张晓伟医生的科普号

双免疫治疗（LAG-3+PD-1）治疗晚期皮肤/肢端型黑色素瘤临床研究患者招募LAG3联合pd1免疫治疗用于黑色素瘤已经获批，百时美施贵宝同靶点药物Opdualag临床试验结果：PFS10.1个月；ORR43%，已于2022年3月18日在美国获批上市。本研究以下4类患者均可入组：1、初治的皮肤黑色素瘤或者肢端黑色素瘤；2、既往接受过化疗/小分子靶向/免疫药物（非PD-1/PD-L1类）治疗后进展3、若既往接受过PD-1/PD-L1治疗，需结束治疗约6个月4、无合并脑转、肝转；

BRAF基因突变患者，药物治疗首选BRAF抑制剂单药或双药治疗。中国人群Ⅲ、Ⅳ期的晚期患者比例高，预后差 肢端、粘膜亚型比例较欧美人群更多，皮肤型较少，皮肤型BRAF突变率与欧美一致约50% D+T在中国患者中明显获益，一线治疗获益显著优于后线治疗 一线治疗人群获益更为显著m PFS 11.2个月 ；m OS 24个月 中国患者更新数据（n=60）：PFS 9.33个月, OS 21.1个月 中国入组人群基线较欧美预后较差：84% 2线及2线+、ECOG PS >0 及 IVM1C期患者均超半数 2020 CSCO指南推荐单靶维罗菲尼，D+T双靶治疗方案为不可切除BRAF突变黑色素瘤患者的一线治疗方案BRAF抑制剂有效率高，其不良反应总体概率很高，如何管理，请关注本视频。

复旦大学附属肿瘤医院病理科十几年蝉联 全国医院病理专科第一名，尤其对于复杂肿瘤的诊断。对于复杂肿瘤需要病理会诊，明确诊断，以免误诊，尤其对于软组织肿瘤，黑色素瘤等少见肿瘤的诊断。具体病理会诊流程：

直播时间：2021年02月02日19:29主讲人：张晓伟副主任医师复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科

软组织肉瘤类型负责，分为12大类，100多种亚型，为了方便了解软组织肉瘤具体亚型，解开其神秘面纱。故按照不同软组织肉瘤类型，撰写科普系列文章。软组织肉瘤科普系列一 ---滑膜肉瘤（Synovial sarcoma ）滑膜肉瘤属于软组织肉瘤中常见类型，常见发病部位: 70%发生于四肢的大关节，滑膜肉瘤多见于成年人，好发于四肢大关节，属于恶性肿瘤，如发生在关节周围，应考虑滑膜肉瘤的可能，应行CT和同位素扫描检查，明确范围和全身状况，确诊依靠活检病理报告。少见也可以临床表现滑膜肉瘤为关节附近的无痛肿块，患者可出现关节周围肿胀或肿块，肿块可沿软组织伸展至整个前臂。在肿块皮肤表面可有静脉怒张。肿块质地为中等，也可偏硬或偏软。出现不同程度疼痛、隐痛或钝痛，后期呈剧烈疼痛，夜间疼痛显著。有些患者局部肢体活动受限。病变在四肢关节附近，以膝关节最常见，腕关节、肘关节、肩关节、前臂软组织、手指、足部等部位亦多见，也可发生于肌腱和筋膜上。诊断： 诊断金标准依赖病理：病理上表现特异性的SS18-SSX基因融合，分为单向性和双向性。部分分化很差类型容易跟部分横纹肌类型相混淆。影像学检查提示肿瘤原发部位和 明确肿瘤出现转移，有利于明确肿瘤分期（不同分期采用不同治疗策略），具体包括 常规X线检查，CT，磁共振MRI、PET-CT检查。治疗：滑膜肉瘤的治疗以手术切除为主，争取广泛切除，如有血管受侵，血管需一并切除，切除不彻底，局部复发率高。本病通过血行易向肺部转移，也有淋巴转移，凡引流淋巴结较大者，在肿瘤切除的时，施行淋巴结清扫术。本病5年生存率在20%～50%。术后辅助治疗: 滑膜肉瘤是恶性程度很高的肿瘤，根据FNCLCC分期均为G3，对于化疗药物，属于比较中高度敏感类型。对于起源于组织深部及肿瘤较大，外科边界不足的患者，均建议术后化疗，局部复发风险高，可考虑局部放疗，降低局部复发风险。滑膜肉瘤容易出现肺转移，以往对于晚期因远处转移，病情轻重不一，预后相对较差。化疗药物对滑膜肉瘤中高度敏感，化疗药物有效率60%左右，目前一线化疗基础上联合PD-1免疫治疗看到较好效果，在好的效果基础上，也期待看到更好的长期效果。1.手术对于早期滑膜肉瘤采用根治性手术，术后考虑辅助化疗和（或）放疗。对于部分肿瘤负荷较大，解剖位置特殊，可以考虑术前的化疗或放疗，以达到较好的手术边界，争取完整切除肿瘤。2.化疗辅助化疗和晚期化疗对于滑膜肉瘤中高度敏感，60%以上患者有比较好的短期效果。3.放疗大部分滑膜肉瘤对放疗敏感。在辅助治疗患者，或者晚期病灶局限患者可以尝试局部放疗。预后滑膜肉瘤既可向区域淋巴结转移，也可向远处肺部转移，切除不彻底有较高的复发率。本病好向肺部转移，淋巴结转移也多见，其发生率20%左右。患者的5年生存率为20%～50%。

软组织肉瘤分型复杂，目前治疗以传统化疗为基础，其特点短期有效，但持续时间短。PD1免疫治疗作为新的治疗药物，其特点作用起效慢，但一旦起效作用持久。如何优化基础治疗化疗药物的效果，是临床上一直在思考和探索的方向，目前pd1免疫治疗与传统化疗联合对于部分类型取得较好的短期及长期效果。目前本中心一项研究开展中，PD-1联合传统化疗治疗软组织类型（脂肪肉瘤，滑膜肉瘤及未分化多形性肉瘤），入组患者数据非常喜人。

PD-1免疫治疗过程中常见不良反应免疫治疗在肿瘤治疗方面取得了突飞猛进的发展。其中抗程序细胞死亡蛋白1（PD-1）及配体（PD-L1）免疫检查点抑制剂，在肿瘤免疫治疗中占主要部分。随着 PD-1/PD-L1 阻断剂在国内外临床试验和应用的逐步推广，越来越多的不良反应引起关注。常见的免疫治疗不良反应有：皮肤毒性、免疫性肠炎、肝脏毒性、免疫治疗相关性肺炎、甲状腺毒性。少见且严重不良反应:心肌炎，免疫性肾炎垂体炎等。理论上可以引起全身各处炎症连锁反应。 因此在应用PD-1/PD-L1患者，应该定期常规复查：肝肾功能电解质，甲状腺功能，心肌酶谱。若出现呼吸胸闷气急等情况，要复查胸部CT除外免疫相关或其他肺炎。若出现乏力及淡漠等情况，及时复查肾上腺激素及甲状腺功能检查。其它情况，即使跟医生沟通，免疫治疗随访发生反应比率较常规化疗低，但一旦出现，如心肌炎，胃肠炎，肺炎，肝炎等情况，治疗相关死亡概率较高，一旦出现，及时跟治疗医生沟通，做到早期发现，早期干预。

推荐剂量为每次12mg，每日1次，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周（21天）为一个疗程。安罗替尼为抗肿瘤药物，具体用药方法建议在医生指导下使用。 1.推荐剂量及服用方法：盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次12mg，每日1次，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周（21天）为一个疗程，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。 2.剂量调整：根据不良反应程度，建议在医师指导下调整剂量： 2.1次调整剂量：10mg，每日一次，连服2周，停药1周； 2.2第二次调整剂量：8mg，每日一次，连服2周，停药药1周，如8mg剂量仍无法耐受，则停药。 建议在医生指导下用药。发生率>1%的3级及以上安罗替尼治疗相关的严重不良反应，包括：高血压（13.3％），低钠血症（4.8％），手足综合征（HFS）（3.7％），咯血（3.1％），谷氨酰转肽酶（GGT）升高（2.7％） ，高甘油三酯血症（2.4％），QT间期延长（2.4％），脂肪酶升高（2.4％），蛋白尿（2.4％），口腔粘膜炎（1.0％），腹泻（1.0％）和高胆红素血症（1.0％）。少部分患者突发胸痛，要除外气胸可能。服用安罗替尼期间要定期测量血压，每天一次，若血压升高，建议心内科服用抗血压药物。定期复查血常规，肝肾功电解质及血脂，尿常规及大便常规加隐血，心电图等，即使检测安罗替尼不良反应。安罗替尼组≥3级高血压，手足综合征和高甘油三酯血症的发生率明显高于对照组。安罗替尼组中分别有24例（8.16％）和31例（10.54％）患者需要减少剂量及治疗中断。导致治疗中断的最常见的与安罗替尼相关的不良反应是咯血（2.3％），静脉血栓栓塞（1.0％），蛋白尿（0.7％），间质性肺病（0.7％）和气胸（0.7％）。导致安罗替尼减量的不良反应注：安罗替尼的剂量调整，根据不良反应程度，建议在医师指导下调整剂量：①第一次调整剂量：10 mg，每日一次，连服 2 周，停药一周；②第二次调整剂量：8 mg，每日一次，连服 2 周，停药 1 周。如 8 mg 剂量仍无法耐受，则永久停药。2这三种不良反应要注意1高血压高血压是抗血管生成药物最常见的不良反应。安罗替尼组64.63%的患者出现了高血压，其中安罗替尼组 39 例（13.27%）报告 3 级高血压，1 例（0.34%）4 级高血压，血压升高在安罗替尼开始用药2周后即出现。高血压会导致很多并发症如出血、蛋白尿等，因此控制好血压可降低其他不良反应的发生率。患者开始用药的前6 周应该每天监测血压。后续用药期间每周检测血压 2～3 次，发现血压升高或头痛头晕症状应需积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗，如果血压过高或控制不良，需考虑暂停安罗替尼的治疗或调低剂量。当发生 3/4 级高血压（收缩压 ≥ 180 mmHg 或舒张压 ≥ 110 mmHg），应暂停用药；如恢复用药后再次出现 3/4 级血压升高，应下调一个剂量后继续用药。如 3/4 级高血压持续，建议停药。患者出现高血压危象如：嗜睡、抽搐、昏迷、眼睛出血、呼吸困难等，应立即停用安罗替尼并接受心血管专科治疗。2出血抗血管生成药物会增加出血风险。临床研究显示，相对于安慰剂组，安罗替尼增加了出血事件的发生，并报告了致死性的出血。ALTER0303 研究中，最常见的出血事件为咯血，其次是大便潜血、消化道出血、鼻出血、支气管出血、牙龈出血、血尿。未观察到脑出血发生率的增加。临床研究者中排除了有症状的或症状控制时间小于 2 个月脑转移患者，不建议这些患者使用安罗替尼。用药时应密切关注出血相关症状。具有出血风险、凝血功能异常患者应慎用安罗替尼，服用安罗替尼期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率（INR）。一旦出现 2 级的出血事件，应暂停用药，待两周内能恢复至 0～1 级，则下调一个剂量继续用药。如再出现，应永久停药。一旦出现 3 级或以上的出血事件，则永久停药。出血是危及生命的不良反应，一旦发现应立即急诊处理，不可掉以轻心。3手足综合征手足综合征是抗血管生成药物的常见不良反应之一，临床主要表现为手指/脚趾的热、痛和红斑性肿胀，严重者会发展为脱屑、溃疡和剧烈疼痛，严重影响患者生活质量，管理好手足综合征有利于患者坚持治疗。对于 1 级的手足综合征患者，可继续观察。2 级手足皮肤反应患者应采取对症治疗处理，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力和摩擦；局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗，建议在皮肤专科指导下使用。如出现 ≥ 3 级的手足综合征，应下调一个剂量后继续用药。如不良反应仍持续，应停药。3不良反应管理，跨学科会诊更有优势安罗替尼的不良反应较多，尤其用于鳞癌患者时有着较高的出血风险，重视不良反应的管理才能有利于患者坚持治疗，并为患者带来生存获益。对严重不良反应的处理，各专科医生可能较肿瘤内科医生更有经验，因此跨学科会诊很有必要。