王重韧医生的科普号

在临床工作中，胶质瘤病人及家属最关心的问题莫过于预后了。随着分子病理学和基因学的进步，分子病理诊断对预后及具有指导性的意义，下面一图对指导胶质瘤预后具有非常好的意义。上图中是几种胶质瘤已知的对预后具有明确指导意义的分子学指标，包括IDH、1P/19q、TERT、ATRX等。如图可有以下结论：1、 IDH、TERT、ATRX突变型好于野生型，1P/19q联合缺失好于未共联合缺失，好于无缺失。2、 TERT突变对低级别胶质瘤预后具有较好的指导意义，ARTX则对高级别胶质瘤预后具有较好的指导意义。3、 IDH突变、TERT 或ATRX突变及1P/19q联合缺失称为三阳型，预后最好，相反，IDH野生型、TERT 或ATRX野生型及1P/19q未缺失则称为三阴型，预后最差，其间的则预后介于两者之间。胶质瘤不但要知道怎么治，而且要根据分子病理学知道患者的预后，这对于家属及患者的心理及后续治疗具有非常重要的影响，这也充分体现了分子病理学的重要性，值得引起专科医生及家属的重视。

脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）是由国家卫生健康委员会医政医管局主管，以首都医科大学附属北京天坛医院神经外科江涛领衔的胶质瘤治疗专家组发布的最新版本的胶质瘤诊疗规范，内容详尽、覆盖面广，对临床医生具有很好地指导作用，但内容较多，较为专业，科普性较差，现将重要内容精简如下，以使更多有需要的人获益。全文版本来源：中华神经外科杂志2019 年3 月第35 卷第3 期 Chin J Neurosurg, March 2019, Vol. 35, No. 3一、概述脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。 我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万，脑胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除或活检获取标本，进行组织和分子病理学检查，确定病理分级和分子亚型。分子标志物对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。遵循循证医学原则，采取个体化综合治疗，优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗效益，尽可能延长患者的无进展生存期（PFS） 和总生存期（OS），提高生存质量。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。手术治疗原则在常规神经导航、功能神经导航、术中神经电生理监测和术中MRI实时影像等新技术辅助下实现最大范围安全切除肿瘤。放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，常规分割外照射是脑胶质瘤放疗的标准治疗。胶质母细胞瘤（GBM）术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）同步并辅助化疗，已成为成人新诊断GBM的标准治疗方案。 二、影像学诊断 神经影像常规检查目前主要包括CT和 MRI。这两种成像方法可以相对清晰精确地显示脑解剖结构特征及脑肿瘤病变形态学特征，如部位、大小、周边水肿状态、病变区域内组织均匀性、占位效应、血脑屏障破坏程度及病变造成的其他合并征象等。在图像信息上MRI优于CT。另外，临床诊断怀疑脑胶质瘤拟行活检时，可用PET确定病变代谢活性最高的区域。PET联合MRI检查比单独MRI检查更能准确界定放疗靶区。1. 多模态MRI 检查：包括DWI、PWI及MRS等。DWI高信号区域，提示细胞密度大，代表高级别病变区；PWI高灌注区域，提示血容量增多，多为高级别病变区；MRS中Cho和Cho/NAA比值升高，与肿瘤级别正相关。建议采用氨基酸PET（11C-MET PET）脑显像评价脑胶质瘤级别。必要时建议使用18F-FDG PET动态成像分析以提高对脑胶质瘤的影像学分级。（二）脑胶质瘤鉴别诊断脑胶质瘤需与脑内转移性病变、脑内感染性病变、脑内脱髓鞘样病变、淋巴瘤、其他神经上皮来源肿瘤相鉴别。脑胶质瘤按照复发部位包括原位复发、远处复发和脊髓播散等特殊方式，其中以原位复发最为多见。假性进展多见于放/化疗后3个月内，少数患者可见于10-18个月内。常表现为病变周边的环形强化，水肿明显，有占位征象，需要结合临床谨慎判断。对于高级别脑胶质瘤，氨基酸PET对鉴别治疗相关变化（假性进展、放射性坏死）和肿瘤复发/进展的准确度较高。放射性坏死多见于放疗3个月后，目前尚无特异性检查手段鉴别放射性坏死与肿瘤进展/复发。对于高级别胶质瘤，18F-FDG PET用于评价术后肿瘤复发和放射性坏死较MRI优势不明显，氨基酸PET用于鉴别肿瘤进展和治疗相关反应具有较高的敏感度和特异度。定期MRI或PET检查，有助于鉴别假性进展和肿瘤进展/复发。三、神经病理学与分子病理学诊断 1. 肿瘤组织学分类与分子表型（1）星形细胞肿瘤①弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型：细胞分化程度较高，生长缓慢。以IDH1或IDH2基因突变为特征，可伴有TP53及ATRX基因突变；Ki-67增殖指数常小于4%。肿瘤具有恶变潜能，可进展成IDH突变型间变性星形细胞瘤，甚或IDH突变型GBM。② 弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，具备弥漫性星形细胞瘤的形态学特征，但无IDH基因突变的一类肿瘤。这类肿瘤较少见，被认为是一种暂定的亚型。③ 弥漫性星形细胞瘤，NOS：具备弥漫性星形细胞瘤的形态学特征，但缺乏IDH基因突变信息的一类肿瘤。④ 间变性星形细胞瘤，IDH突变型：具备间变性特征的星形细胞瘤，增生活跃，伴IDH1或IDH2基因突变。这类肿瘤可进展为IDH突变型GBM。⑤ 间变性星形细胞瘤，IDH野生型：这类肿瘤恶性程度高于IDH突变型的间变性星形细胞瘤，与IDH野生型的GBM相似。GBM，IDH野生型 是恶性程度最高的星形细胞肿瘤，无IDH基因突变，占所有GBM的90%。主要见于成人，男性多发。这类肿瘤一旦发生即为原发性GBM。胶质肉瘤：是IDH野生型GBM的一个亚型，具有胶质和间叶组织双向分化的特点。此亚型常与GBM有关，也可由室管膜瘤和少突胶质细胞瘤转化而来。主要见于成人，可原发或继发，预后较差。② GBM，IDH突变型：伴有IDH1或IDH2基因突变的一类GBM，由弥散性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤发展而来，故称继发性GBM，占所有GBM的10%。（3）弥漫性中线胶质瘤：发生于中线的高级别星形细胞肿瘤，伴有H3F3A或HIST1H3B/C基因K27M突变。主要发生于儿童，也可见于成人。最常见的发病部位包括脑干、丘脑和脊髓。预后差，2年生存率小于10%。 （4）少突胶质细胞瘤① 少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型：一种弥漫浸润、生长缓慢的脑胶质瘤，伴IDH基因突变和1p/19q联合缺失。Ki-67增殖指数<5%。② 间变性少突胶质细胞瘤 IDH突变和1p/19q联合缺失型： 具有间变性少突胶质细胞瘤的组织学特征，伴IDH基因突变和1p/19q联合缺失。④ 间变性少突胶质细胞瘤，NOS：定义 具有间变性少突胶质细胞瘤的组织学特征，但缺乏IDH基因突变和染色体1p/19q缺失状态信息的一类肿瘤。（5）少突星形细胞瘤（6）其他星形细胞肿瘤：毛细胞型星形细胞瘤、毛黏液样型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤和间变性多形性黄色星形细胞瘤（7）室管膜肿瘤：① 室管膜下瘤② 黏液乳头型室管膜瘤③ 室管膜瘤④ 室管膜瘤，RELA融合基因阳性⑤ 间变性室管膜瘤 2. 肿瘤WHO分级 II级表现为细胞密度中等，核分裂像少见或缺如，Ki-67/MIB-1增殖指数<5%；iii级表现为细胞密度增高，核异型性明显，核分裂像增多，ki-67>10%。值得注意的是，Ki-67/MIB-1增殖指数只作为肿瘤分级的参考，目前尚无准确的阈值可以用来明确区分肿瘤级别。四、治疗（一）手术治疗1. 概述脑胶质瘤手术治疗原则是最大范围安全切除（maximal safe resection），其基本目的包括：解除占位征象和缓解颅内高压症状；解除或缓解因脑胶质瘤引发的相关症状，如继发性癫痫等；获得病理组织和分子病理，明确诊断；降低肿瘤负荷，为后续综合治疗提供条件。 推荐：神经影像导航、功能神经影像导航和术中MRI实时影像神经导航。多模态神经导航联合术中皮质及皮质下定位，可进一步提高手术安全性，保护神经功能，有利于最大范围安全切除。可推荐：荧光引导的显微手术和术中Ｂ超影像实时定位。强烈推荐：术中脑功能定位技术 直接电刺激定位功能区皮质；推荐：体感诱发电位定位中央沟，持续经颅或经皮质运动诱发电位监测运动通路完整性，直接电刺激定位皮质和皮质下功能结构，神经导航结合术前功能磁共振定位影像。2. 高级别脑胶质瘤：强烈推荐最大范围安全切除。降低肿瘤细胞负荷，为辅助放/化疗创造条件；延长生存期；获得精确病理诊断。与单纯活检相比，尽可能切除肿瘤是影响高级别脑胶质瘤患者预后的重要因素。肿瘤切除程度是高级别脑胶质瘤的独立预后因素之一，肿瘤全切可延长术后肿瘤复发时间和患者生存期。3. 低级别脑胶质瘤对于弥漫性低级别脑胶质瘤，强烈推荐最大范围安全切除肿瘤。唤醒手术技术扩大了在脑功能区实施手术的指征。针对非功能区或邻近功能区的低级别脑胶质瘤，脑功能定位技术可以识别与关键脑功能有关的皮质和皮质下结构，使手术切除范围扩大到重要功能结构的临界，以实现低级别脑胶质瘤的最大范围安全切除。4. 复发脑胶质瘤复发脑胶质瘤的手术治疗必须个体化，应该考虑患者年龄、临床功能状态、组织学类型、初始治疗反应、复发类型（局部还是弥漫性）、第一次手术和再次手术的时间间隔、既往治疗方式等。（二）放射治疗放射治疗通常是在明确肿瘤病理后，采用6-10MV直线加速器，常规分次，择机进行，立体定向放疗（SRT）不适用于脑胶质瘤的初治。1. 高级别脑胶质瘤手术是基础治疗，放/化疗等是不可或缺的重要治疗手段，高级别胶质瘤术后放疗可以取得显著的生存获益。术后早期放疗能有效延长高级别胶质瘤患者的生存期，强烈推荐术后尽早（手术后2-6周）开始放疗。推荐采用三维适形（3D-CRT） 或适形调强技术（IMRT），常规分次，适形放疗技术可提高靶区剂量的覆盖率、适形度及对正常组织保护，缩小不必要的照射体积，降低晚期并发症发生率推荐放射治疗照射总剂量为54-60 Gy，1.8-2.0 Gy/次，分割30-33次，每日1次，肿瘤体积较大和（或）位于重要功能区及WHO III级间变性胶质瘤，可适当降低照射总剂量。 （5）联合放化疗放疗和 TMZ 同步应用：① GBM：强烈推荐成人初治者放疗联合TMZ（75 mg/m2）同步化疗，并随后６个周期TMZ 辅助化疗，在放疗中和放疗后应用TMZ，显著延长患者生存期，这一协同作用在MGMT启动子区甲基化患者中最为明显。② 间变性脑胶质瘤：对于存在1p/19q联合缺失的患者对化疗和放疗更敏感，放疗联合PCV化疗是一线治疗方案，目前TMZ对WHO Ⅲ级肿瘤的治疗初步显示疗效，而且副反应更少。研究TMZ、放疗、1p/19q联合缺失三者关系的２项大型临床随机试验正在进行中，中期结果显示：对于无1p/19q联合缺失者，放疗联合12个周期TMZ化疗，显著改善患者生存期。IDH和TERT启动子区突变与预后密切相关，IDH野生型伴或不伴TERT启动子区突变患者，临床预后最差，应加强放化疗强度。 2. 低级别脑胶质瘤 （1）危险因素：年龄≥40岁、肿瘤未全切除，肿瘤体积大，术前神经功能缺损，IDH野生型等是预后不良因素。对于肿瘤未全切除或年龄≥40岁的患者，推荐积极行早期放疗和（或）化疗。年龄<40岁且肿瘤全切除的患者，可以选择密切观察，肿瘤进展后再治疗。（2）放疗剂量：强烈推荐低级别胶质瘤放疗的总剂量为45-54 Gy，但这个剂量是否适合IDH野生型低级别胶质瘤患者还未知，推荐分次剂量1.8-2.0 Gy。分次剂量超过2 Gy会增加发生远期认知障碍的风险。3. 室管膜肿瘤 手术是室管膜肿瘤首选治疗方法，室管膜肿瘤全切后多数学者主张无需辅助治疗，部分切除的室管膜瘤和间变性室管膜瘤是放疗适应症。而对放疗后短期复发或年幼不宜行放疗者，选择化疗作为辅助治疗，但疗效并不确定。室管膜肿瘤术后三周，需行全脑全脊髓MRI和脑脊液脱落细胞学检查，无脑或脊髓肿瘤播散证据者，局部放疗，反之则推荐全脑全脊髓放疗。（三）药物治疗化疗可以提高脑胶质瘤患者的PFS及OS。对于高级别脑胶质瘤，由于其生长及复发迅速，进行积极有效的个体化化疗会更有价值。其他药物治疗手段还包括分子靶向治疗、生物免疫治疗等，目前均尚在临床试验阶段。1. 高级别脑胶质瘤（1）经典化疗方案 ① Stupp方案：在放疗期间口服TMZ 75 mg/m2/d，连服42天；间隔4周，进入辅助化疗阶段，口服TMZ 150-200 mg/m2/d，连用5天，每28天重复，共用6个周期。② PCV方案：甲基苄肼（PCB）60 mg/m2/d d8-21，洛莫司汀（CCNU）110 mg/m2/d d1，长春新碱（VCR）1.4 mg/m2 d8，d29，8周为一周期。应用于胶质瘤治疗中的药物还有卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、顺铂、卡铂、环磷酰胺等。 （2）间变性脑胶质瘤的化疗对于间变性脑胶质瘤，推荐进行放疗加TMZ辅助化疗，放疗同步加辅助TMZ化疗，放疗联合PCV化疗。对于具有1p/19q联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤，推荐进行放疗和PCV方案化疗，放疗加同步或者辅助TMZ辅助化疗，或接受可行的临床试验。 3. 低级别脑胶质瘤 目前对于低级别脑胶质瘤的化疗还存在一定争议，主要包括：化疗的时机、化疗方案的选择、化疗与放疗次序的安排等。对于有高危因素的低级别脑胶质瘤患者，应积极考虑包括化疗在内的辅助治疗。伴有1p/19q联合缺失的患者，可以优先考虑化疗，而推迟放疗的时间。高风险低级别脑胶质瘤的推荐化疗方案包括：PCV方案；TMZ单药化疗；TMZ同步放化疗。 4. 复发脑胶质瘤 目前尚无针对标准治疗后复发脑胶质瘤的标准化疗方案。如为高级别复发脑胶质瘤，强烈建议接受适当可行的临床试验 （1）低级别脑胶质瘤复发后可选方案：①放疗加辅助PCV治疗；②放疗加TMZ辅助治疗；③同步放化疗加TMZ辅助治疗；④对于以往没有使用过TMZ的患者还可以使用TM；⑤洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；⑥PCV联合方案治疗；⑦以卡铂或者顺铂为基础的化疗方案。（2）间变性脑胶质瘤复发后可选方案：①TMZ②洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；③PCV联合方案治疗；④贝伐单抗；⑤贝伐单抗加化疗（伊利替康，卡莫司汀/洛莫司汀，TMZ，卡铂）；⑥伊利替康；⑦环磷酰胺；⑧以卡铂或顺铂为基础的化疗方案；⑨依托泊苷。（3）GBM复发后可选方案：①贝伐单抗；②贝伐单抗加化疗（伊利替康，卡莫司汀/洛莫司汀，TMZ，卡铂）；③TMZ；④洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；⑤PCV联合方案治疗；⑥环磷酰胺；⑦以卡铂或顺铂为基础的化疗方案。（四）电场治疗肿瘤治疗电场（TTF）是一种通过抑制肿瘤细胞有丝分裂发挥抗肿瘤作用的治疗方法，用于脑胶质瘤的电场治疗系统是一种便携式设备，通过贴敷于头皮的转换片产生中频低场强肿瘤治疗磁场。目前研究显示电场治疗安全且有效，推荐用于新发GBM和复发高级别脑胶质瘤的治疗。弥漫性中线胶质瘤治疗原则：且由于肿瘤的浸润性生长导致做不到完整切除，因此手术切除肿瘤不做常规推荐。推荐肿瘤组织活检手术，活检的目的是明确病理诊断，依据分子病理指导综合治疗。

血管网织细胞瘤(Angioreticuloma)有人称之为血管母细胞瘤，是后颅窝常见的良性肿瘤之一，占颅内肿瘤 的1.3%～2.4%。男性多于女性，约为2：1，多见于青壮年。囊肿型占60%-90%，典型的特征为大囊小结节改变。实质型占10%-40%，部分可侵袭脑干，常见于延髓和脊髓，一部分患者合并有其他脏器的血管瘤性病变或红细胞增多症，视网膜和脑内同时发生肿瘤者称Von Hippel Lindau病。血管母细胞瘤的实质性成分由间质细胞组成，囊性成分由毛细血管网组成 。有研究认为，血管母细胞瘤是由间质细胞分化而来，肿瘤起源于形成第四脑室脉络丛的血管，产生血管、原始血浆和红细胞，在瘤体内，血管的形成是先出现明显的胞浆空泡，再逐渐液化，结果成为原始血浆，从而认定肿瘤囊液为原始血浆。肿瘤基本结构是以海绵状血管网构成的支架，内充满红细胞和血管母细胞，可发生组织变性，液化和血管壁玻璃样变，导致肿瘤囊性变(70%～80%)，周围胶质纤维增生构成囊壁，内壁附有肿瘤结节。临床上多出现行走不稳、共济失调等小脑症状，伴有颅内压增高者或脑积水患者可有恶心、呕吐，头痛、头晕等症状，伴有脊髓压迫侵犯者可出现面瘫、吞咽困难、声音嘶哑等中枢神经症状。手术全切除为首选治疗，全切除肿瘤可以治愈此病。单纯引流囊肿，只能获得一时的症状缓解，常于数年内症状复发。囊性血管网状细胞瘤和实性血管网状细胞瘤的手术方法有所不同，囊性血管网状细胞瘤只切除小的肿瘤结节，无需切除囊壁；实性血管网状细胞瘤要切除整个瘤体。对囊性肿瘤可切开囊壁吸出囊液，沿囊壁仔细寻找结节并予切除。对于囊性有瘤结节者单纯行囊肿切开引流减压术，只可使患者症状得到暂时缓解，数年后仍可复发。应仔细寻找瘤结节予以全切。有的瘤结节可以小到2mm，一旦遗漏将引起术后复发。实质性肿瘤手术切除风险较大，不能随意穿刺或活检，因可引发难以控制的大出血，多以整块分离全切除为主。若肿瘤在脑干附近或与其有粘连，不可勉强全切以免发生危险。当肿瘤被完整切除后，由于原先供应肿瘤的高血流被倒流入肿瘤周围的正常脑组织内，引起瘤床的大量渗血，止血非常困难。对考虑术中可能出血凶猛者，可术前行供血动脉介入栓塞再手术。放射治疗效果不肯定。 完全切除后预后良好，术后复发率为12%～14%，术后5年存活率为50%以上。部分研究认为术后复发多在术后10年以上。复发多因肿瘤切除不彻底或另有新肿瘤所致。多发及合并内脏囊肿或血管瘤者，预后较差。1病例介绍主诉：小脑肿瘤切除术后16年，头痛、呕吐、行走不稳4月余。现病史：患者16年前（2002.06.14）因行走不稳在当地医院行小脑肿瘤切除术，术后病理示：小脑囊性病变，不排除胶质瘤。4月前无明显诱因再次出现头痛、头晕，行走不稳，在当地医院行CT示：小脑占位，门诊以小脑复发性肿瘤收入院。查体：T36.8℃，P78次·min-1，R22次·min-1，BP125/70mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神智清楚，语言清晰，合作。对光反应欠佳，无眼震。颈软，腹软，心、肺听诊无异常。四肢肌力正常，无肢体活动障碍。生理反射正常，病理反射未引出，饮水偶有呛咳，声音嘶哑，鼻唇沟右偏，伸舌居中。指鼻实验（+），轮替实验（+），闭目难立征（+）。辅助检查：红细胞计数5.6×1012L-1，血红蛋白144 g·L-1。MRI示右侧小脑半球巨大不均匀实质性肿块，呈稍长T1及T2混合信号。病灶内部和周围见血管流空现象，对应脑实质及四脑室受压向对侧移位，占位效应较明显，四脑室以上脑室对称性扩大，增强强化明显，期间可见流空血管影，病灶与邻近小脑幕关系密切，局部脑膜增厚、强化，似“脑膜尾征”（图1CD）。MRI诊断为复发性实质性小脑血管母细胞瘤。术前的全脑DSA检查证实了术前的诊断，神经电生理辅助下给与选择性动脉栓塞，与病人充分沟通的前提下，拉开了与肿瘤战斗的序幕。因为肿瘤血供异常丰富，且不能分块切除，分离过程进行的异常缓慢，经过了近7个小时的奋战，综合术中的情况和对手术的预期，果断地选择了终止手术，选择分期手术，同时予以去骨瓣减压和脑室外引流术以保证术后不会因脑水肿、脑积水引起脑疝危及生命。再次与家属进行沟通，最终家属坚定了信念，也为第二次进攻吹响了号角。又是10个小时的鏖战，经过耐心的分离，肿瘤逐渐褪去了狰狞的面目，终于缴械投降了。 这是一场心理与技术的比拼，也是一场体力与耐心的比拼，是对神经肿瘤专业手术医生水平的检验。十七年的生长肿瘤可以变得十分的可怕，同样十七年的历练也可以使一名外科医生变得无比的强大。最终给了患者重生的希望。回看整个治疗过程仍有些许感叹：1、根据当时的出院病历，2002年手术应该是典型的大囊小结节的形态，但很遗憾，手术医生对于该病的认识不够，未能将结节予以切除，留下隐患；2、出院后从未进行复诊，一方面是家属对于病情的大意，但另一方面医生也没有定期的随访，给了肿瘤长成巨无霸的机会；3、接诊后仔细的病史询问和发现，术前充分的思考使得我们做出了正确和关键的决定，如果在没有防备的状态下贸然切开了肿瘤，那或许是一场灾难；4、神经肿瘤是一个专业性极强、手术风险极高应及时寻求正规治疗。

术前对病灶进行三维重建，有助于明确术前诊断及制定术前治疗计划,可指导术前小切口设计术中可进行精确定位，误差在毫米之间以最佳路径发现病灶,缩短手术时间,创伤小、出血少、并发症少