MDT病例如下 1、一般情况 患者,男性,51岁,2015年1月份因反复头痛10天来医院就诊,入院查体的一般情况很好,没有明显的阳性体征。 既往史:发现“高血压”3年,口服“卡托普利”,服用不规律,未监测血压。 2、2015年1月 入院后做的术前磁共振(MRI) (磁共振科阎静解读)MRI上可见一不规则团块状异常信号,在T1加权上上呈高、低等混杂信号,DWI病灶部分弥散受限,呈高信号,病灶周边见轻度水肿灶,右侧侧脑室前角受压变窄,增强扫描后,病灶呈明显的结节状强化,初步诊断为高级别胶质瘤可能性大。 3、手术情况 入院后完善术前各项化验、检查,没有明显的手术禁忌。 手术名称:额颞开颅 右侧额岛叶占位切除术。 术中所见:右侧额上回及额中回脑回增宽,脑沟变浅;切开皮层即见肿瘤,呈灰黄色,质地软,血供丰富,边界不清;显微镜下分块全切肿瘤。 术后:患者恢复良好,没有出现任何并发症。 4、术后病理(HE) 4.2 我们又做了免疫组化(IHC)来证实初步的诊断是高级别胶质瘤。 免疫组化:GFAP(+), Oligo-2(+), Ki-67(约50%+), IDH-1(+), S-100(+), CK(-), EMA(灶+), Vimentin(+), CD68(-), NeuN(-), Desmin(-), NF(-), CD34(+) 而免疫组化GFAP和Oligo-2是一个明确阳性,也证实它是一个胶质细胞起源;Ki-67增殖指数高达50%左右,IDH-1呈阳性表现,所以我们根据免疫组化得出来的结论仍然是一个高级别胶质瘤,考虑是胶质母细胞瘤(GBM)。 4.3 然后,我们进一步做分子检测,做了1p/19q FISH(荧光原位杂交),得出结论1p不缺失,19q缺失。 4.4 我们结合免疫组化和分子检测,给出最后的术后病理诊断是(右侧额岛叶)胶质母细胞瘤,WHO Ⅳ级,IDH突变型。 5、术后同步放化疗(后续未行辅助化疗) 5、术后同步放化疗(后续未行辅助化疗) (放疗科张旭东解读)我们根据患者术后的磁共振勾画了GTV再外扩2厘米,根据解剖屏障修改生成CTV,给予放疗剂量是60 Gy,单次2 Gy,共30次,同期给了替莫唑胺75mg/m2的化疗。 治疗结束后,我们建议患者进行后续六周期的化疗,但是由于患者个人原因,不想进行后期化疗,所以患者结束术后同步放化疗后患者就出院了。 6、2015.6术后5个月MRI 这是病人术后5个月第一次来复查的磁共振(MRI),我们可以看到肿瘤切除非常干净,患者恢复也比较好。 7、2016.11术后22个月MRI 但是这位患者依从性非常不好,并没有按照我们的要求按期来复查,他第二次来复查已经到了2016年11月份即术后22个月,幸运的是这时病人情况还很好,没有复发的迹象。 8、2018.2 再次就诊 8.1 一般情况(再次就诊) 主诉:右额岛叶胶质瘤术后3年,头痛2周,无恶心、呕吐,未使用止痛药物。 查体:神志清,对答切题,话多,余无明显阳性体征。 根据RANO标准,可以诊断为复发。 8.2 (2018.2)术后3年复查MRI 入院后,我们做了磁共振 (磁共振科阎静解读)复查MRI显示,右侧颞叶新发囊实性异常信号,病灶实性部分在T 1加权像上呈低信号,在T2加权像上成稍高信号,在FLAIR像上呈高信号,周边未见明确的水肿灶。MR弥散成像(DWI)病灶未见明确的异常受限,增强扫描后病灶实性部分和囊壁明显强化。 8.3 根据RANO标准,可以诊断为复发 根据RANO标准建议,符合以下几项任意一项可以诊断为病情进展:在激素用量不变或增加的情况下,在T1增强像上,病灶和治疗前基线(如病灶未减小)或者治疗反应最佳时的最小强化病灶相比,增强病灶两垂直直径的乘积之和增加≥25%;在T2像或FLAIR像上,非增强病灶有明显增加,或者可见任意的新增病灶,或者临床症状表现明显恶化等。该病例符合RANO标准,所以诊断为复发。 9、复发高级别胶质瘤的N种治疗方法: 手术、放疗、化疗、电场治疗、靶向或免疫治疗,这些方案该怎样选择呢? 方法1:复发高级别胶质瘤的治疗方案之再手术 1)再手术的作用 首先再手术,当然是可以考虑的,可以帮助我们明确诊断病情进展是真的复发还是假性进展?另外,手术可以缓解占位效应,控制病人癫痫,减少肿瘤负荷,有利于后续治疗,手术同时提供局部治疗,减少激素应用。 2)再手术的指征 对于这些病人情况,一般情况比较好,KPS评分>70分的患者,如果肿瘤比较局限,不再重要的功能区,而预计手术可以大部分切除的患者,我们还是考虑要手术切除。当然,还要结合家属的意愿,接受再手术治疗。小结:对于这个病人,其实手术是一个很好的选择,因为它在右侧颞叶局限性的病灶,手术风险并不大,难度也不大,所以,手术应该是首先考虑的一个办法。 方法2:复发高级别胶质瘤的治疗方法之再放疗 (放疗科张旭东解读)这位患者能不能再做放疗呢?根据美国放射肿瘤学会年会(ASTRO)和中国《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》指出,很少有患者能从二次放疗中直接获益;而且,这个患者此次复发的位置和上次靶区有重叠,在充分考虑患者正常组织耐受剂量和脑坏死发生的风险后,我们不建议给这个患者进行再次放疗。 1)中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南(2015)、卫健委脑胶质瘤诊疗规范(2018)指出化疗是治疗复发胶质瘤最重要的手段之一,不管之前有没有经过化疗,其实都是可以再进行的,可以用原有的方案,也可以用新的方案或者联合应用等都是可以考虑的。 方法4:复发高级别胶质瘤的治疗方法之分子靶向 1)靶向治疗是近些年比较热门的话题,很多肿瘤都取得了非常好的效果,甚至某些肿瘤有取代化疗的趋势。 2)目前已经完成胶质瘤Ⅲ期,临床的分子靶向药物众多,如: ●血管生成抑制剂 Bevacizumab(贝伐珠单抗) Cediranib(西地尼布) ●整合素抑制剂 Cilengitide( 西仑吉肽) ●蛋白激酶抑制剂 Enzastaurin(恩扎他林) ●血小板源生长因子受体抑制剂 Imatinib(伊马替尼) ●表皮生长因子受体为靶点的单抗药物 Nimotuzumab(尼妥珠单抗) ●AKT/PTEN/mTOR通路抑制剂 Evervlimus(依维莫司) 而大家比较熟悉和较为关注的是贝伐珠单抗(Bevacizumab)了。 3)贝伐珠单抗作为一种重组人源化免疫球蛋白G1(IgG1)的单克隆抗体,它可以改善人们血管的通透性,抑制肿瘤血管的生成,并且可以减轻肿瘤内部的渗透压,改善化疗药物的作用。 4)但遗憾的是目前对于复发胶质瘤,贝伐珠单抗联合化疗并没有延长总生存时间(OS),只是可以改善无进展生存期(PFS)。 5)所以,欧洲部分国家会推荐贝伐珠单抗用于复发胶质瘤,但是有更多的是不推荐首选用于胶质母细胞瘤,因为它不能够改善总生存时间。 6)对于这个病人,我们应该把靶向治疗作为一个备选方案,如果常规的手术、化疗不能用的情况下,可以考虑用分子靶向治疗。
肠道微生物参与众多生理功能,越来越多的文献表明肠道菌群与癌症相关,近期Nature上线两篇重磅文章,一篇是2月27荷兰乌德勒支研究所Ruben van Boxtel与Hans Clevers合作Nature上线的“Mutational signature incolorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli” 文章发现:携带pks毒力基因岛的大肠杆菌可产生基因毒素colibactin,通过使用肠道微生物产生的colibactin对体外培养的人类肠道干细胞(类器官)进行注射,发现colibactin或pks+大肠杆菌可以导致基因损伤(单碱基替换和插入缺失)进而造成大肠癌的发生,该文章揭示了肠道微生物产生的代谢物可直接引起基因突变,从而引起癌变。为预防和治疗癌症提供研究基础和新的可能。 另一篇是3月11日Rob Knight团队Nature上线的“Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnosticapproach”。 文章分析了33种癌症的全基因组和全转录组数据(1万患者,1.8万样本),鉴定肿瘤和正常组织以及血液中的微生物DNA和RNA;约7.2%的序列为非人类来源,用机器学习模型鉴定出不同癌症和组织类型的微生物特征;对于无基因组改变的癌症,血液微生物DNA(mbDNA)能较好的区分不同癌症类型;分析69例健康人和100例癌症患者证实,mbDNA能用来区分健康人和癌症患者以及不同癌症类型。 该文章首次利用AI预测肿瘤组织微生物,并表明微生物可作为癌症预测的指标,从血液看癌症,并非不可能。 Nature同期还发布了该文章的评论文章,该研究的重要性和意义,不言而喻。 如果说以上两篇文章暗示了在肿瘤微环境中可能存在微生物,近期华人学者的这篇作品则是证实了这一假设。来自芝加哥大学和德克萨斯大学西南医学中心的华人学者联合在Journal Of Experimental Medicine(JEM,IF:10.892)发表题为“Intratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-based immunotherapy via STING signaling”的论文。文章利用微生物肿瘤内注射,发现肿瘤微环境的改变可影响基于CD47的免疫疗法。 文章背景: 传统观点认为肠道菌群对肿瘤的影响主要是通过影响肠道免疫来实现,但微生物是否能直接作用于肿瘤微环境(TME)尚未被报道。 文章内容: 文章首先使用杰克逊实验室(Jax)和Taconic生物科学(Tac)的WT小鼠进行肿瘤移植,并进行CD47阻滞(抗体治疗),Jax小鼠对CD47阻滞有反应,而带有肿瘤的Tac小鼠无反应。而当把两种小鼠共同饲养后,Tac小鼠对CD47阻滞产生反应。提示微生物影响免疫治疗效果。 进一步研究发现,肿瘤越大,肿瘤部位厌氧程度越高,使用双歧杆菌静脉注射后,在肺部未检测到双歧杆菌,但可在肿瘤部位检测到,虽然单独使用双歧杆菌不影响肿瘤生长,却可增强CD47抗体的作用。说明双歧杆菌的肿瘤靶向能力是肠道菌群影响抗肿瘤反应的一种可能机制。 文章总结: 文章通过微生物处理增加免疫治疗效果,肿瘤内注射益生菌和抗生素加以验证,之后证明益生菌的作用依赖于IFN-I信号和T细胞,并受STING信号调节。 文章逻辑清晰,实验完整,从科学假设到实验论证,环环相扣。并颠覆人们常规认识,证明微生物存在于肿瘤微环境,并影响免疫疗法的抗肿瘤效果。
Q:肺癌患者会不会更容易感染新型冠状病毒? 从目前所有的新型冠状病毒的发病情况来看,还不能明确地知道哪些人特别容易感染,哪些人特别不容易感染。总体来讲,如果是免疫力比较低下的人,感染后比较容易发展成重型肺炎。如果是身体素质比较好的人,即使感染了也是病情比较轻的。 一般情况下,我们把患者分成以下几大类来区别处理对待:一类是经过治疗在定期随访中的患者,比如做完手术之后需要每几个月复查一次,这类患者身体状况相对来说还是比较好的。另外一类是正在治疗之中的患者,所有的治疗都会引起身体免疫力下降,这类患者就更要小心。还有一类就是病情比较严重的随访期患者,如果感染,可能会比较容易发展成重症病人。 大家不要担心肺癌患者是不是很容易感染,现在病毒传染力这么高,只要在人群聚集的地方,正常人都有可能被感染,不存在谁更容易感染的说法。关键问题是哪种人群容易发展成比较严重的重症肺炎患者,到目前,我们所看到的重症患者基本上都是有合并病的、年纪大的这一类人群。 Q;疫情期间常规的访视检查是否可以适当降低频率? A: 对于已经康复的早中期患者,如果是做完手术或放化疗在做定期随访的,目前尽量就不要到医院做常规检查。在中国一般规定做手术后的前两年需要每三个月检查一次,这个频率还是偏高的。美国最近刚发布了一个指南,对于已经治好了的患者,包括做过手术、放化疗的患者,建议定期随访是半年一次。因此每三个月、或者每六个月检查一次都是可以的。 所以在目前特殊情况下,经过治疗在随访期的患者,这段时间最好就不要去医院,不要去人群太过密集的地方。 Q:很多医院延长了假期,化疗/PD-1药物可以推迟治疗吗? A: 对于正在免疫治疗或化疗的患者显然必须要到医院接受静脉注射,现在全国除了武汉医院几乎都在全力以赴对付病毒之外,各省市有条件治疗的医院在这方面做的防护还是比较好的,所以可以放心的继续到医院进行治疗,不能够因此而耽误治疗。至于治疗推迟一天或一个礼拜,特殊情况也是允许的。但是,如果是发热的病人,就要十分小心了,首先必须排除是否感染了新型冠状病毒,之后再进一步做治疗。 对于参加临床试验的患者,需要接受的随访比较紧密,这些患者我建议跟自己的研究护士或主管医生电话联系,疫情防疫期间会有特殊的安排,他们会告诉你哪些情况可以在当地医院做,哪些情况是必须在参加临床试验的所在的医院做。 Q: 如果要到医院去化疗、或者注射PD-1,患者和家人应该注意些什么? A: 如果一定要去医院的话,需做到以下几点: 第一,凡是从疫区来的、和来自湖北的人密切接触过的患者,一定要做好自我保护,自我隔离。 第二,即使去医院,也一定尽量避免去人群聚集的地方,不需要太多人陪同,最好一个人陪同就可以了。 第三,现在很多医院都是预约制,要严格按照预约时间,比如预约八点就八点到医院,不用一早坐在医院等。在医院这么人群聚集的高度危险的地方,不能待太长时间。只要掌握以上这几条的话,我觉得不用太过担心的。 Q:疫情越来越严重,肺癌患者万一发烧了,该如何处理? A: 凡是这段时间发烧或咳嗽的患者,要先去发热门诊排除是不是病毒感染,再考虑后续治疗的问题,因为新型冠状病毒属于急病,而肺癌肿瘤是属于慢病,这两者的轻重缓急要区分好。 Q:如果一旦肺癌患者感染新型冠状病毒,在治疗用药上应该注意些什么? A:现在针对新型冠状病毒是没有特效药的。从我个人的角度来讲,没有特效药就不要乱吃药,这是最关键的。现在所有有效的办法都是属于支持治疗,比如咳嗽严重,判断有没有合并肺部细菌感染,是否可以用抗生素治疗缓解。所以一定要遵照医嘱用药,不要轻易的乱用药。 所有的肺癌患者不要太担心和恐惧。在所有的传染病面前,不管是肺癌患者还是普通人,都是一样的,没有肺癌患者比别人更危险的说法。最关键的是要严格按照目前的传染病预防方法保护好自己。
就在昨天,肿瘤免疫治疗领域就传来一则重磅消息: 英国当地时间2月26日,由肝癌肿瘤学大家秦叔逵教授和任正刚教授共同牵头的卡瑞利珠单抗单药用于晚期经治肝癌的研究结果正式发表于《柳叶刀·肿瘤学》,客观缓解率14.7%,6个月生存率74.4%,12个月生存率55.9%,中位生存期13.8个月. 这是中国肝癌免疫治疗领域首个登顶《柳叶刀·肿瘤学》(IF 35.386)的临床研究,也是迄今为止全球范围内样本量最大的PD-1抑制剂治疗乙型肝炎病毒(HBV)高感染率的晚期肝癌临床研究,一共有来自全国13家医院的220位肝癌患者参与。 肝癌一直是中国人心中永远的痛。据统计,我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%,也就说我们以全球20%的人口认领了超50%的肝癌患者。更严重的是,多数国内肝癌患者确诊的时候就是中晚期,失去了手术治疗的机会,结果导致我国肝癌患者5年生存率仅为12.1%。 近两年来,随着多个新型靶向药和免疫治疗药物的出现,肝癌患者有了更多新的选择。然而,与欧美国家不同的是,中国约77%的肝癌源于乙肝病毒(HBV)感染。因此,我们亟需更多专门针对“中国肝癌患者”的临床研究,以彻底解决“中国化肝癌”问题。 对此,秦叔逵教授强调:我国肝癌治疗不能生搬硬套欧美经验,必须基于中国人群取得高级别循证医学证据,从而指导临床实践,这也正是此项我国自主研发PD-1抑制剂治疗晚期肝癌Ⅱ期临床研究最重要的意义之所在。 早在2018年,秦叔逵教授就在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)做口头报告,向全世界公布卡瑞利珠单抗在晚期肝癌二线及以上治疗的II期临床研究数据;2019年9月,在中国临床肿瘤学会CSCO年会期间,秦教授再次做口头报告更新数据,获得国内外专家的广泛关注。 如今,该临床研究登顶国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》,这是世界对我国学者研究成果的肯定,也是对我国创新药研发实力以及卡瑞利珠单抗的肯定。 临床设计:自2016年11月15日至2017年11月16日,全国13家研究中心共入组220例患者(研究纳入标准患者基线与其他同类药物研究相比情况更差),按照1:1的比例,随机分配患者接受卡瑞利珠单抗3 mg/kg 2周一次或3周一次进行治疗。对于HBV感染者,在研究期间继续或开始进行全程、规范化的抗病毒治疗。 临床数据: 有效率方面:经过中位12.5个月的随访,在可评估的217位患者中,32位患者的肿瘤显著缩小,达到客观缓解,客观缓解率14.7%;2周用药一次的患者的客观缓解率11.9%,三周一次的缓解率17.6%;根据盲法独立中心评估(BICR),所有患者疾病控制率(DCR)为44.2%。 生存期方面:6个月的生存率74.4%,中位生存期13.8个月,其中2周一次为14.2月,3周一次为13.2月。具体如下: 副作用:卡瑞利珠单抗单药的不良反应(AE)发生率较高但均较轻微,3级及以上的严重不良反应发生率仅为22.2%,患者耐受性良好。其中,反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)为特殊不良事件,但发生情况多为1~2级,且RCCEP的发生与客观缓解率成正相关。 所以,在入组基线较差的情况下,卡瑞利珠单抗取得了不弱于同类PD-1抑制剂的疗效,首次证实了以HBV为主的中国肝癌患者可以从免疫治疗中获益。特别值得一提的是,在卡瑞利珠单抗治疗发生进展后,持续使用卡瑞利珠单抗仍可为患者带来获益,为治疗选择寥寥无几的晚期肝癌提供了更多生存的希望。 据悉,恒瑞医药已向国家药品监督管理局(NMPA)提交了卡瑞利珠单抗单药治疗晚期二线肝细胞癌的适应证申请,药品审评中心(CDE)现已承办并将其纳入优先审评。卡瑞利珠单抗有望成为国内第一个获批肝癌适应证的PD-1抑制剂。 除此之外,卡瑞利珠单抗在肝癌领域现已开展多项临床研究。在联合治疗领域,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心临床研究正在开展;卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4对比标准疗法(索拉非尼或FOLFOX4)一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心III期临床研究也已开展。 我们期待,有更多“中国人”的研究来解决中国癌症患者的问题,卡瑞利珠单抗已经做出了示范,期待早日获批上市。 最后,我们一起回顾一下目前晚期肝癌的治疗药物。2年前,晚期肝癌患者仅有的药物只有索拉非尼,这两年随着多个靶向和免疫治疗药物的上市,肝癌患者的选择更多: 一线:索拉非尼和仑伐替尼,都已经在国内上市。值得一提的是仑伐替尼中国患者的数据显示优于索拉非尼,可以显著提高生存期(也是秦叔逵教授的研究成果); 二线:包括靶向药卡博替尼和瑞戈非尼,以及免疫治疗药物O药和即将获批的卡瑞利珠单抗。其中瑞戈非尼已经在国内上市,而卡瑞利珠单抗拥有目前最多中国肝癌患者的临床数据,更代表了中国患者对PD-1药物的疗效。 除此之外,肝癌的临床进展持续不断,以PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向在肝癌一线治疗中最为夺目,有效率屡创新高。相信未来以卡瑞利珠单抗为代表的国产免疫抑制剂联合靶向或化疗模式,有望带来更多的一线治疗选择。
胸腺是负责多种类型T细胞成熟的器官,而T细胞则是保护我们免受感染的免疫系统。胸腺在儿童时期最大、最活跃,随着年轻的增长会逐渐萎缩,到35岁时几乎消失了。了解胸腺的发育过程,可以帮助我们揭示衰老以及免疫系统在生命中的变化。 2月21日,来自英国Wellcome Sanger 研究所、纽卡斯尔大学和比利时根特大学的研究人员宣布,成功绘制了首个胸腺组织的全寿命图谱,为癌症和自身免疫性疾病新疗法打开了大门。相关研究结果以“A cell atlas ofhuman thymic development defines T cell repertoire formation”为题发表在《Science》杂志上。 具体来说,研究人员利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析了来自胚胎、婴儿和成人时期的胸腺的20万个细胞,根据基因表达结果,识别出50多种不同的胸腺细胞状态。人胸腺细胞状态在整个发育过程中以及在童年和成年期间,丰度和基因表达谱都发生了动态改变。同时,研究团人员确定了人胸腺成纤维细胞和上皮细胞的新亚群。根据从单细胞转录组中获得的标记基因,研究人员通过单分子荧光原位杂交技术(smFISH)在空间上定位了新细胞亚群。此外,他们还使用计算方法预测了人类T细胞发育的轨迹,包括从胎儿肝脏的早期造血祖细胞分化为多种成熟的T细胞类型。 文章共同通讯作者、纽卡斯尔大学和Wellcome Sanger研究所高级临床研究员Muzlifah Haniffa教授表示:“通过胸腺细胞图谱,我们可以解释正在发育中的胸腺的细胞信号信息,探索将早期免疫前体细胞转化为特异性T细胞需要启动的基因。这项发现未来可以用作参考图谱,为T细胞找出最正确的攻击、杀死特定肿瘤的治疗方法。” “人类胸腺图谱”是2016年启动的“人类细胞图谱计划”的一部分,目的是促进对人体健康与疾病有更深入的理解。”人类细胞图谱计划组织委员会、Wellcome Sanger研究所的Sarah Teichmann博士说道,“最新的这项成果有助于我们了解体内的发育途径以及解释与年龄相关的免疫系统下降的原因,为再生医学制造人造胸腺提供了可能性。”
大家好,这周带来nature communication上的一篇文章,Pyridoxine induces glutathione synthesis via PKM2-mediated Nrf2 transactivation and confers neuroprotection,文章通讯作者是来自南京中医药大学校长胡刚,他的实验室主要研究方向是重大神经精神疾病(神经退行性疾病、脑卒中、抑郁症等)的病理机制与药物药理学研究。 帕金森病(Parkinson's disease,PD)是最常见的神经退行性疾病,氧化应激即活性氧ROS的过度产生是帕金森病的主要致病原因,它们会对核酸、脂质和蛋白质造成氧化损伤,同时因为多巴胺神经元产生的多巴胺大量被活性氧氧化,从而导致溶酶体功能障碍造成脑损伤。因此,消除大脑内过量的ROS是PD治疗的重要任务。谷胱甘肽(GSH)是一种普遍存在的巯基三肽,它作为一种重要的细胞抗氧化剂,会平衡细胞中自由基含量,保护神经元免受氧化损伤。帕金森综合症(PD)患者脑内GSH水平明显降低,对氧化应激的抵抗能力十分脆弱。因此,阐明GSH缺乏的分子机制有助于加深对PD发病机制的认识。 在之前的报道中已知治疗帕金森病药物――多巴胺激动剂会诱导大脑中GSH合成,这表明多巴胺受体参与调节GSH的合成,而多巴胺受体DRD2在神经元和胶质细胞中均有表达。在PD发展过程中存在着这样的恶性循环:多巴胺释放减少――多巴胺受体DRD2信号降低――降低GSH合成――氧化应激――多巴胺神经元坏死。丙酮酸激酶(PK)是糖酵解途径的最终限速酶,PKM2除了其本身催化活性外,还参与转录调节和作为磷酸激酶等作用。 本文就报道了星形胶质细胞中多巴胺受体(DRD2)通过PKM2介导的Nrf2激活调节GSH合成。作者通过敲除以及加入激动剂等生化实验证明了胶质细胞中DRD2会促进GSH产生,并且基因测序显示DRD2激活时,Nrf2基因含量显著增加。 结合质谱和免疫印迹证明,DRD2激活诱导PKM2二聚化并结合到Nrf2上,促进ROS产生。接下来作者用纯化的PKM2蛋白筛选了863个天然产物小分子,通过内源色氨酸差示扫描荧光法(nanoDSF)筛选能与PKM2结合的分子,筛选得到维生素B6,发现它能显著促进PKM2二聚,在体外和细胞内部推荐下均可,并且可以促进与Nrf2的结合,促进GSH产生,减弱药物的神经毒性。在帕金森模型动物体内进一步的实验表明,补充维生素B6能增加多巴胺神经元对药物诱导的神经毒性抵抗能力,无论是野生型小鼠还是星形胶质细胞Drd2敲除小鼠中都能有此效果。 本文的结论是PKM2的二聚化是帕金森类疾病的一个潜在靶点。这对帕金森疾病治疗具有重要意义。
ECMO——体外膜肺氧合 当前,新冠肺炎疫情出现向好态势,但形势仍较严峻,广大医务工作者昼夜奋战,冲锋在前。全国的医疗力量往武汉、湖北集结。面对疫情,医护人员和科研工作者始终工作在一线,在实践中总结,不断探索出新的疗法和技术,诊疗方案也更新至第六版,这些对于危重症患者的救治,对降低病死率至关重要。ECMO,即体外膜肺氧合,简称膜肺,鉴于其对重症呼吸衰竭的独特疗效,也被称为“魔肺”,是抢救垂危生命的顶尖技术。复旦大学附属华山医院副院长马昕表示,呼吸机和ECMO在新冠肺炎治疗中意义重大。武汉大学中南医院也用ECMO成功救治了一名重症患者。接下来,本期我们就来简单介绍一下ECMO。 1、概述 ECMO是一种有创的心肺支持技术,最初由Hill 于1972 年发明并用于治疗呼吸衰竭患者,1976年,Bartlett为一名婴儿成功进行床边心肺支持治疗,拉开了ECMO技术在临床上应用的序幕。之后欧美国家广泛应用于新生儿胎粪吸入性肺炎、先天性膈疝、儿童ARDS 和暴发性心肌炎等可逆性严重心肺功能不全,能有效地对危重症患者心肺功能进行支持,提高生存率。它是代表一个医院、一个地区,甚至一个国家的危重症急救水平的一门技术。 2、ECMO原理 ECMO 是以体外循环系统为基本设备,采用体外循环技术进行操作和管理的一种辅助治疗手段,是体外循环技术范围的扩大和延伸。ECMO 是将静脉血从体内引流到体外,经膜式氧合器氧合后再用血泵将血液灌入体内。临床主要用于呼吸功能不全和心脏功能不全的支持,使心脏和肺脏得到充分休息,有效地改善低氧血症,避免长期高氧吸入所致氧中毒,以及机械通气所致气道损伤;心脏功能得到有效支持,增加心排血量,改善全身循环灌注,为心肺功能的恢复赢得时间。同时也为呼吸机和心脏起搏器等其他辅助治疗不能改善的心肺功能衰竭提供有效的治疗手段。ECMO 主要用于循环支持、呼吸支持、替代体外循环三方面。 3、ECMO治疗目的 ECMO 是治疗方法还是单纯的支持方法,专家们的意见各不相同。从临床实践来看,ECMO 在一定程度上起到治疗的作用。 (1) 保障组织灌注 ECMO 支持时,血液经过膜肺进行气体交换,体外循环氧合的血液可改善肺功能。ECMO 可通过机械进行血液灌注,明显减少正性肌力和血管活性药物的用量,改善微循环,从而保障组织灌注。 (2) 为心肺功能恢复赢得时间 重症呼吸衰竭患者,如ARDS、新生儿呼吸衰竭等,在ECMO 支持过程中肺组织可以得到充分休息,呼吸机参数可调至较低范围,肺组织结构或病理状态得以改善,最终得以恢复。重症心力衰竭患者,ECMO 支持可有效降低心脏前、后负荷,减少正性肌力药物或血管活性药物的应用,使心肌氧耗减少,氧供增加,因此对心肌功能的恢复有重要的作用。另外,心肌的这种休息状态对于缺血再灌注损伤心肌功能的恢复也起着至关重要的作用。 (3) 等待心肺移植 重症肺功能和心力衰竭的患者,ECMO 支持帮助可维持充分的组织灌注和内环境稳定,为等待移植赢得宝贵的时间,并且在心肺移植术后可使其功能尽快恢复。 (4) 供体捐献 对于脑死亡患者,进行器官捐献需要履行一系列法律手续,进行一系列临床检验。ECMO 支持可保障组织灌注和内环境稳定,阻断病理生理过程,提高移植供体的质量。 4、ECMO治疗特点 ECMO 治疗期间,膜式氧合器进行有效排除二氧化碳和摄取氧气,体外循环机使血液周而复始在机体内流动,心脏和肺得到充分休息,全身氧供和血流处于相对稳定的状态。呼吸和心脏支持的优点在于: (1)有效改善低氧血症 氧合器能将静脉血(氧分压40mmHg)氧合为动脉血(氧分压100mmHg 及以上),满足机体组织细胞对氧的摄取,并排出二氧化碳。 (2)有效的循环支持 ECMO 可进行右心、左心及全心辅助,心脏射血由体外循环机代替,同时可调节静脉回流,减轻心脏负荷。心脏前、后负荷减轻,心肌充分休息,能量储备增加。 (3)避免长期高浓度氧吸入造成氧中毒 膜式氧合器在给空气时就可以达到正常肺氧合效果。 (4)避免机械通气造成气道伤害 ECMO 支持可保证氧合,机械通气只是避免肺泡萎陷,不需要很高的压力。 (5)为心肺功能恢复赢得时间 ECMO 为仿生肺呼吸模式,对血液的损伤轻,材料生物相容性明显改进,目前ECMO可进行相当长时间的支持灌注,为心肺功能恢复赢得时间。 ECMO 治疗期间不同阶段机体氧代谢的特点是患者进行ECMO 治疗前往往处于非常危重的状态,脏器和器官灌注不足,必须借助氧代谢的动态观察对患者进行评估和制订治疗策略。 i. 氧债偿还期:ECMO 建立前各种原因导致组织缺氧,维持正常组织氧合需要充足的全身供氧。在ECMO 建立初期的一个重要特点就是偿还氧债。超正常供氧是指以纠正氧债为准,增加氧运输值达到超正常水平,以偿还氧债。但目前这一观念存在争议,大量研究表明,复苏至超正常氧运输水平对危重患者并不能降低病死率。 ii. 氧代谢平衡期:机体依赖ECMO 辅助,氧供需平衡,组织氧代谢改善,机体各项氧代谢指标正常,等待心肺功能恢复,预防并发症。 iii. 储备恢复期:患者对ECMO 的依赖逐渐减少,心肺功能逐渐恢复,氧代谢进入正常储备期,可考虑ECMO 的撤离。 ECMO连接示意图 5、ECMO建立需要注意的问题 (1) 抗凝 ECMO 期间必须保持全身肝素化,达到充分抗凝与过度抗凝之间的平衡分别是预防ECMO 回路血栓形成和出血并发症的关键。 (2) 全血细胞分析 每天1 次,如有变化随时急查。凝血功能及血生化全项包括肝功能、肾功能、心肌酶、电解质等,每天1次。 (3) 血管活性药物的调整 ECMO 开始运转后正性肌力药物逐渐减量至停用,目的是使心脏得到充分的休息,以便发挥人工心肺的辅助作用。注意观察动脉血压和中心静脉压,必要时给予小剂量多巴胺和多巴酚丁胺,维持较为满意的血流动力学指标。如外周阻力较高,可适当给予扩血管药物。 (4) 营养 营养支持对ECMO 患者是很重要的,除了传统的静脉营养外,尽早开始肠道内营养是安全有益的。 给予适当镇静、镇痛,具体药物及用量根据患者精神状态调节,但总原则是尽量减少阿片类和苯二氮?类药物的应用。
根据澎湃新闻消息,日前,美国国立卫生研究院(NIH)的作者发布了一篇新研究,表示新型冠状病毒可能攻击睾丸,从而威胁男性生殖功能,感染新型冠状病毒之后,人类男性的生精功能就会受阻甚至受损。两个论文作者,Xiaojiang Xu和Zhengpin Zhang,分别来自NIH下属的环境健康科学研究所和国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所。 当地时间2月21日,一篇论文被发表在预印本网站Preprints上,该论文研究集中在生殖系统,而且分析的“分辨率”达到了单细胞水平。论文的结果表明,新冠病毒的靶点主要富集于睾丸中的精原细胞、间质细胞和支持细胞。新冠病毒感染可能会使具有靶点的细胞与生殖相关的功能被抑制,从而生精失败。论文认为,该项研究可能会对治疗新冠病毒导致的生殖功能障碍提供启发。 新型冠状病毒导致肺炎的原理,是伸出表面的“刺突蛋白”攻击肺部上皮细胞表面的ACE2靶点蛋白,ACE2的形状结构因此发生变化,病毒趁机进入细胞内。随后,病毒以肺部细胞里的分子为原料,通过化学反应合成新的病毒释放到细胞外,继续攻击其余的肺部细胞。 而人类的精原细胞、支持细胞和间质细胞上也富集ACE2。而鉴于近期另一项新研究提及新冠病毒除了攻击ACE2,也会利用细胞丝氨酸蛋白酶TMPRSS2进入细胞。研究者们就顺带研究了睾丸细胞TMPRSS2的表达水平,发现集中在精原细胞和精子细胞中。 因此,睾丸在新型冠状病毒面前是一种高危器官,一旦感染,生精功能就会受阻甚至受损。
三阴性乳腺癌(Triple-negativebreast cancer, TNBC)由于多种受体(ER, PR, HER-2)的表达缺乏治疗方法有限,一直是乳腺癌研究的热点和治疗的难点【1】。随着对三阴性乳腺癌的研究深入,研究人员一直在寻找三阴性乳腺癌治疗的分子靶点,试图开发出更为有效的三阴性乳腺癌治疗方案。 近日,复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院柳素玲团队在Science Advances杂志在线发表了题为Interfering MSN-NONOcomplex-activated CREB signaling as a therapeutic strategy for triple-negativebreast cancer 的研究性论文,揭示了三阴性乳腺癌特异性高表达的MSN(moesin蛋白)可以通过与核蛋白NONO相互作用促进激酶PKCζ的核定位,从而磷酸化CREB并激活了其下游信号通路,为基于MSN和下游信号通路开发新的针对三阴性乳腺癌的治疗方法提供了有力的证据。 为了寻找在三阴性乳腺癌中富集表达的基因以期发现新的三阴性乳腺癌治疗的分子靶点,柳素玲团队的博士研究生秦媛媛等人通过对三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌的细胞系和临床样本进行了RNA测序分析发现MSN(moesin蛋白)在三阴性乳腺癌中特异性高表达。MSN属于ERM家族蛋白,蛋白的558位点的苏氨酸残基能够发生磷酸化修饰【2】,体内外实验发现MSN显著促进乳腺癌的进展,并且这种现象强烈依赖于其558位点苏氨酸残基的磷酸化。 机制上,他们发现MSN能够与核蛋白NONO相互作用。以往研究报道MSN主要分布于细胞质和细胞膜突起的内侧,而NONO是一个核定位的蛋白。他们通过观察MSN蛋白在细胞中的分布情况发现细胞中的MSN蛋白不仅存在于细胞质中,还具有较强的入核倾向,并且实验证实MSN和NONO的相互作用是MSN入核的关键。 NONO是cAMP响应的信号通路中的一个组成部分,他们通过实验发现MSN通过与NONO的相互作用促进CREB的蛋白磷酸化及上调下游基因的表达水平。据相关报道,NONO参与cAMP信号通路的过程是通过缩减RNA聚合酶和带有CREB响应元件的下游基因的启动子区域来促进基因的转录,这个过程并未涉及CREB的磷酸化水平的改变【3】。CREB是一种核定位的蛋白,其蛋白磷酸化需要细胞核内的激酶发挥作用。他们在MSN过表达细胞系的蛋白质免疫沉淀样品中检测到了激酶pPKCζ存在。进一步探究pPKCζ在MSN-NONO相互作用促进CREB磷酸化过程中的作用,他们发现pPKCζ的核定位水平在MSN或者NONO敲低的细胞系中被显著下调。此外,在利用PKC的小分子抑制剂Go6983处理乳腺癌细胞之后MSN过表达促进CREB磷酸化的现象被显著回补。综上所述,当MSN与NONO发生相互作用在NONO的帮助下进入细胞核时,激酶pPKCζ也通过与MSN的相互作用被带入细胞核中,pPKCζ入核之后使得核内的CREB磷酸化,激活了CREB信号通路并进一步促进了乳腺癌的进展。 另外他们利用来自临床三阴性乳腺癌患者的异种移植瘤模型评估了CREB作为三阴性乳腺癌治疗靶点的效果。结果显示,CREB抑制剂666-15单独施加就对体内实验中乳腺癌的生长有更好的抑制作用,而与化疗药物多西他赛联合使用抑制肿瘤生长的效果更加显著。总结来看,本研究表明磷酸化的MSN及其激酶PKCζ在核蛋白NONO的帮助下进入细胞核。pPKCζ的核定位上升使得CREB磷酸化,从而CREB信号通路被激活,增强了含有cAMP响应元件的相关基因的表达如ALS2及CCNA1,最终促进乳腺癌的进展。