杨雪医生的科普号

背景介绍脆性X综合征(FragileXSyndrome)是最常见的智力障碍遗传学病因之一，其发病率仅次于唐氏综合征，也是目前已知，引起自闭症的最常见的单基因遗传病。脆性X综合征的致病基因是位于X染色体q27.3区段的FMR1，其5’非编码区存在一段CGG三核苷酸串联重复序列，当重复数异常增加时可能导致FMR1基因的启动子被高度甲基化，引起基因沉默，从而无法正常转录和翻译脆性X智力低下蛋白，进而影响后续信号通路，最终影响神经突触可塑性和连通性，导致智力障碍等一系列脆性X综合征的临床表现。FMR1基因CGG重复数的不同会呈现出对应的临床表现，且重复数会随传代过程不断增多：疾病特征不同的CGG重复数表现为不同疾病：◆前突变：~20%女性前突变携带者，表现为脆性X相关原发性卵巢早衰（是最常见的原发性卵巢早衰遗传学病因）、卵巢储备下降、卵巢刺激反应不良、不孕等。~40%男性及~16%女性前突变携带者，在50岁后表现出脆性X相关震颤/共济失调综合征，是一种与意向性震颤、小脑共济失调、神经病变和认知能力衰退相关的神经退行性疾病。有研究发现前突变携带者更易表现出行为异常，如注意力缺陷多动障碍、焦虑、轻微社交障碍，并可能出现睡眠呼吸暂停、偏头痛、纤维肌痛和甲状腺功能减退等症状。◆全突变：男性表现为中重度智力障碍，部分女性表现为轻中度智力障碍60%的男性以及20%的女性存在自闭症、多动症、焦虑、攻击高等临床表现。其他临床表现为面部异常（长脸、宽前额、高上颚、招风耳）、平足、大睾丸；可能伴有不同程度的结缔问题，如关节伸缩性变大，特别是手指、双关节拇指等；还可能伴有斜视、胃肠道问题、肥胖、癫痫等。●筛查建议1  对于卵巢早衰人群，建议进行脆性X筛查，明确/排除脆性X相关原发性卵巢早衰可能性2  对于智力障碍人群，建议进行脆性X筛查，明确/排除脆性X综合征可能性专家指南：考虑到脆性X变异的特殊性，指南建议使用三引物PCR（TP-PCR）作为检测FMR1基因CGG重复数首选检测手段。