龚辉医生的科普号

精选浆细胞的相关疾病

意义未明的单克隆免疫球蛋白血症，巨球蛋白血症，系统性AL淀粉样变性，以及浆细胞相关性疾病的诊断和治疗在早先的关于血液系统恶性疾病专题讨论会上就已经得出了关于多发性骨髓瘤的诊断标准和治疗方法。本篇文章重点讨论的是其他克隆性浆细胞疾病的诊断和治疗。它包括了相对较为常见的意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）以及较为少见的POEMS综合症（周围神经病变，内分泌疾病，脏器肿大，单克隆免疫球蛋白以及皮肤改变）。意义未明的单克隆免疫球蛋白血症MGUS是一种没有任何临床症状的恶性疾病前期状态，骨髓中单克隆浆细胞增生数量有限，缺乏终末器官受损的表现。10，12这是一种最常见的浆细胞疾病，50岁以上人群的患病率可达3%13。随着年龄增长患病率也在增加：50-59岁人群的患病率为1.7%，70岁以上人群患病率可超过5%。在各年龄组，男性患病率均高于女性。MGUS除与年龄相关外，美国黑人的发病率比白人要高3倍以上。14 MGUS终身都有向多发性骨髓瘤或其他相关疾病转化的风险。MGUS每年转化为多发性骨髓瘤或其他相关的恶性病的比例为1%。 4，15MGUS疾病进展的风险并不会随着时间推移而消失，所有的病人都需要终身随访。4，17事实上，疾病进展的风险无论诊断MGUS时间的长短都不会改变，这就强烈提示我们这是一个随机转化为恶性疾病的模型，而不是一个因为对器官累积损害，随着疾病时间延长而导致疾病进展风险增加的模型。12有证据表明MGUS存在基因的不稳定性：主要染色体易位集中在免疫球蛋白重链的位置14q32（50%），多倍体（40%），及其他未知的基因异常（10%）。12,18-23白介素-6是浆细胞的主要生长因子，24与正常浆细胞相比MGUS过度表达CD126（白介素-6受体α-链）。25，26与多发性骨髓瘤相比，相当大一部分浆细胞在MGUS阶段表达CD45.27诊断MGUS的诊断标准见表格1。2，3MGUS与多发性骨髓瘤不同，主要在于是否存在由于浆细胞异常增生所导致的器官损害。在疾病早期区分MGUS与多发性骨髓瘤或其他相关疾病较为困难，因为MGUS相对在５０岁以上人群中常见，并且大量临床和实验室异常是相似的。区分MGUS和其他浆细胞疾病必要的实验室检查是全血细胞计数，血肌酐水平，血钙水平，以及全身骨扫描。如果这些检查存在异常，还需要其他检查手段来明确导致这些异常的原因；只有这些异常被证实与浆细胞增生有关才能考虑为骨髓瘤或相关性疾病。如果Ｍ蛋白水平大于或等于１.５ｇ/ｌ，同时全血细胞计数，血肌酐水平，血钙水平，及全身骨扫描存在异常时需要进一步完善骨穿刺及活检。对于非ＩｇＧ－MGUS，血浆游离轻链异常以及怀疑MGUS但诊断证据不足的病人都需要进一步完善骨穿及活检。预后在一项包括１３８４例病人的关于MGUS的大样本临床研究中，只有Ｍ蛋白的大小及类型对疾病向骨髓瘤或相关疾病进展有预测作用。４在另一项研究中，骨髓浆细胞比例在６％－９％的病人疾病进展的风险是浆细胞比例在５％以下病人的２倍。２８利用敏感的流式细胞仪方法检测到循环中浆细胞的存在也提示了疾病进展的风险，２９但是这一检测方法还没有在临床中得到广泛的应用。利用血浆游离轻链分析得到的血浆游离轻链比例异常也是MGUS疾病进展的重要危险因素。在一项包括１１４８例病人的研究中，在诊断MGUS时游离轻链异常的病人疾病进展的风险明显高于游离轻链正常的病人（危险度３.５，95%可信区间２.３－５.５，ｐ＜.００１），并且与Ｍ蛋白大小及类型无关。１６游离轻链比例异常的病人１０年内疾病进展的风险为１７％，而比例正常的病人风险仅为５％。MGUS疾病进展的危险度分层包括以下３个危险因素：血浆Ｍ蛋白大小，免疫球蛋白的类型，血浆ＦＬＣ比例（表格２）．１６同时具备３个危险因素即血浆ＦＬＣ比例异常，非ＩｇＧ－MGUS，高血浆Ｍ蛋白水平（≥１５ｇ/ｌ）的病人２０年内疾病进展风险为５８％（高危MGUS），只有任意２项危险因素的病人疾病进展风险为３７％（高至中危组MGUS），只有１项危险因素的病人风险为２１％（低至中危组MGUS），不具备上诉危险因素的病人风险仅为５％（低危组MGUS）。事实上，低危组低危组MGUS终身疾病进展风险仅有２％。治疗目前MGUS治疗标准仍以观察为主，不需治疗。３０，３１MGUS病人可以从危险度分层中收益，指导随访。低危组MGUS可以每６个月评估一次，随后每２年评估一次，或者仅在疾病进展出现症状时再评估。１６所有其他组的病人需要每６个月评估一次，随后每年评估。冒烟型多发性骨髓瘤冒烟型多发性骨髓瘤（ＳＭＭ）大约占新诊断的多发性骨髓瘤的１５％。９，１０关于ＳＭＭ发生率的估计研究并不可信，因为部分研究包括了一些没有任何临床症状但在骨骼检查后发现有小的溶骨性破坏或者在ＭＲＩ检查中发现异常的病例。与MGUS相似，ＳＭＭ也是没有任何临床症状。然而，ＳＭＭ进展为多发性骨髓瘤或相关疾病的风险比MGUS高得多：每年进展比例分别为１０－２０％比１％。４，１５，３２，３３疾病进展风险不同意味着ＳＭＭ与MGUS在随访频率，化疗方案的制定以及进入临床试验方面有所不同。与MGUS及骨髓瘤相似，几乎所有的ＳＭＭ也存在基因的不稳定性，证实有ＩｇＨ易位和多倍体。３４大多数的ＳＭＭ病人最终会进展为有症状的疾病。９然而，一些病人可以很多年疾病不进展。３５疾病进展时间（ＴＴＰ）大约为３－４年，但是根据ＳＭＭ定义又有很大不同。３３在骨髓浆细胞≥１０％的ＳＭＭ病人中中位ＴＴＰ大约为２－３年。３６Ｋｙｌｔ３７等进行的一项大型临床试验得出的初步数据显示在最初５年内每年疾病进展风险大约为１０％，明显高于MGUS。诊断冒烟型骨髓瘤是无症状的。诊断需要有血浆ＩｇＧ或ＩｇＡＭ蛋白水平≥３ｇ/ｌ，或者骨髓浆细胞≥１０％，而并没有存在贫血，高钙血症，溶骨性破坏，或肾功能异常等由于精细胞异常增生所致的异常表现。２，３（表格１）。鉴别ＳＭＭ与多发性骨髓瘤同ＭＧＵＳ。预后与ＭＧＵＳ相似，外周血异常的单克隆浆细胞，即利用流式细胞仪检测到的数量和增殖速度异常的循环浆细胞数是提示ＳＭＭ疾病进展的高危因素。３６然而，这一检测技术还没有在临床得到广泛应用。Ｗｅｂｅｒ等３２证实与ＭＧＵＳ相似，免疫球蛋白的大小和类型也是疾病进展的重要危险因素。（表格３）。存在ＭＲＩ可测知的溶骨性破坏增加了ＳＭＭ疾病进展的危险性。９Ｗａｎｇ等３３在最近的研究中评估了７２例病人疾病进展的风险性，所有病人都进行了ＭＲＩ检查。ＭＲＩ检查异常的病人中位ＴＴＰ明显短于ＭＲＩ检查正常的病人（１.５年：５年）。治疗治疗原则是观察直至疾病进展至骨髓瘤。３０ＳＭＭ病人和ＭＧＵＳ相比需要加强随访（最少每３－４个月一次）。１２两个小样本的随机试验显示与疾病进展时再开始治疗早期治疗并不能获益。３８，３９初步数据显示反应停可以延长ＴＴＰ，４０，４１但是再该治疗治疗方案在推荐之前还需要从随机临床试验中获取更多的数据尤其是药物不良反应方面。随着治疗骨髓瘤的口服靶向治疗药物的应用，４２－４４正在进行临床试验证实早期应用新药及帕米磷酸二钠是否可以延长ＳＭＭ的疾病进展。巨球蛋白血症巨球蛋白血症是淋巴样浆细胞异常增生并且分泌单克隆免疫球蛋白IgM，目前还包括实体瘤即指以前的淋巴瘤。诊断时平均年龄大约为65岁，男性略多于女性。典型症状为贫血所致的虚弱和乏力。其他临床表现还包括发热，盗汗，体重减轻，，肝脾肿大，淋巴结病，高粘滞综合症，冷球蛋白血症及周围感觉神经病变。45与多发性骨髓瘤不同，巨球蛋白血症的患者中未见到IgH基因易位。46诊断巨球蛋白血症的诊断标准见表1。第二届International Consensus Panel并没有制定骨髓侵润的具体水平来鉴别IgM型MGUS和巨球蛋白血症。5表格1中要求诊断巨球蛋白血症骨髓淋巴样浆细胞侵润大于或等于10%。4，6-8淋巴样浆细胞侵润不足10%同时缺乏终末器官受损表现的为IgM MGUS，而不是巨球蛋白血症，这类病人疾病进展风险每年只有大约1.5%。6事实上，IgM MGUS和冒烟型巨球蛋白血症总的生存率与普通人相似，因此不应视为恶性疾病。7传统意义上，符合巨球蛋白血症诊断标准IgM水平低于3g/dl的病人应该被划分为“淋巴样浆细胞合并IgM M蛋白。然而，除了高粘滞综合症，它的临床表现，治疗及预后与IgM水平大于等于3g/dl的巨球蛋白血症没有差别。47根据目前的定义，巨球蛋白血症的患者不再考虑血浆M蛋白的大小。预后中位生存时间大约为5年。45不良预后因素包括年龄大于70岁，血红蛋白水平低于9g/dl，体重减轻，和冷球蛋白血症。48More et 等49建立了危险度分层，包括以下3个不良因素：年龄大于等于65岁，白蛋白低于4g/dl，血细胞减少。（表4）治疗与冒烟型骨髓瘤相似，符合巨球蛋白血症诊断标准但缺乏临床表现的病人也应被认为是冒烟型巨球蛋白血症，不需要立即治疗。治疗的指征是出现与巨球蛋白血症相关的贫血，（血红蛋白水平＜10g/dl）或者血小板减少（血小板数＜100×109）；或者出现乏力，盗汗，体重减轻；高粘滞综合症；症状性的冷球蛋白血症；以及明显肝脾肿大或淋巴结病。45，50，51初始治疗初始治疗有以下4种选择：美罗华，嘌呤核苷类似物，烷化剂，以及联合化疗。很遗憾，目前还没有随机试验的数据显示哪一个是最佳选择；治疗的选择主要是根据病人的年龄，疾病的侵袭性。美罗华单药治疗，即CD20单克隆抗体，对于既往未接受过治疗的病人有效率可达50%。52，53 疗效主要与CD16受体基因的多态性有关。54 起效可能延迟或在初始治疗几个月后才开始起效。常用剂量为375mg/m2，每四周静脉注射一次，53根据疗效来决定是加量还是维持治疗。嘌呤核苷类似物，氟达拉滨或cladribine，用于初始治疗也有效。56-61这两类药物同样有效；目前还没有随机实验进行比较。我们cladribine采用剂量为5mg/m2静脉注射5天，每次大于2小时，如果需要每28天重复一次。根据头2个周期药物的治疗反应和观察到的毒性反应来决定是否继续治疗。烷化剂例如苯丁酸氮芥也是一种治疗选择，尤其适合老年人作为初始治疗。苯丁酸氮芥口服6-8mg/dl，根据血细胞数来调整剂量。病人可以一直治疗直至达到平台期，治疗可以停止密切观察。很多联合化疗的初步结果已有报道，有效率可大于75%。50很多联合方案包括氟达拉滨联合rituximab，氟达拉滨联合苯丁酸氮芥，cladribine联合环磷酰胺及美罗华，和R-CHOP。51，62我们还是希望大多数病人能采用单药治疗，而将联合治疗留给进展期的病人。复发病人和支持治疗病人复发时仍可以选用初始治疗时的方案。事实上，如果停止治疗和复发间隔时间足够长的话，病人复发时仍可选用完全相同的初始治疗方案。有报道单用反应停治疗有效率为25%63。其他选择还包括干细胞移植64，干扰素-α65，66，以及万柯67。一小部分化疗耐药的病人可能切脾有效。复发贫血的病人或者化疗导致贫血的病人，可通过应用EPO或输注红细胞获益。血浆置换可用于高粘滞综合症的治疗。51AL系统性淀粉样变性淀粉样物质是一种纤维蛋白样的物质，它能够沉积在不同组织，可以通过刚果红染色监测出来。69根据沉积的淀粉样物质的不同我们对几种不同类型的淀粉样变性进行了分类（表5）。诊断 AL系统性淀粉样变性的诊断需要有组织活检证实为淀粉样物质沉积，并且有证据证明淀粉样物质来源于免疫球蛋白轻链（见表10）。系统性AL淀粉样变性与局灶性淀粉样变性不同，后者也可来源于免疫球蛋白轻链（局灶性AL淀粉样变性）。69局灶性淀粉样变性通常都是良性的，并且可以表现为孤立的腕管综合症；孤立的输尿管，尿道，膀胱，肺，支气管，或气管的损害；或者为非紫癜的皮肤损害。局灶性淀粉样变性，不管淀粉样物质是否来源于免疫球蛋白轻链或其他蛋白，治疗都已缓解症状为主，而不是进行系统的治疗。系统性AL淀粉样变性诊断的平均年龄为65岁。临床表现根据受累主要脏器而有很大不同。肾病综合症，限制性心肌病，外周的或自主的神经病变都是常见的综合症状。病人还可以出现相关的巨舌，腕管综合症，还有紫癜症，可累及颈部，脸和眼睛。诊断时大约90%的病人免疫固定电泳显示血浆或尿中有M蛋白成分。大多数免疫固定电泳阴性的病人血浆游离轻链比率异常。系统性AL淀粉样变性和有症状的多发性骨髓瘤可在一个病人身上共存，但是通常两者之一决定了其临床特征。预后根据受累的主要器官（心脏淀粉样变性预后最差）和受累主要脏器的数量不同生存期有很大差别。69，76不能进行干细胞移植的病人中位生存期大约只有18月，而可以进行干细胞移植的病人中位生存期则可达40多个月。76心脏肌钙蛋白T水平水平升高示预后不良的指标。肌钙蛋白监测阳性（≥1ug/l）病人中位生存期明显短于阴性的病人（6：22个月）77。血浆肌钙蛋白I和N-terminal pro-brain natriuretic缩氨酸水平也是有价值的预后因素。77，78治疗 AL淀粉样变性的治疗效果很难评估。具体的疗效的评估标准近期已经公布。81很多年来，马法兰和强的松一直是主要治疗药物，但是结果并不令人满意82。目前我们的方法是根据病人能否进行干细胞移植对病人进行危险度分层。不能进行干细胞移植的病人治疗建议进入临床试验或采用马法兰联合高剂量地塞米松治疗83。马法兰推荐剂量为0.22mg/kg，第1-4天口服，高剂量地塞米松40mg/kg，也是同样第1-4天口服。每28天一个周期，治疗大约9个月。试验表明该治疗方案血液学缓解率为67%，33%的病人可达到完全血液学缓解84。大约50%治疗有效的病人器官功能可得到改善。大约50%进行自体干细胞移植的病人可获得长期的和显著的器官缓解。85-88然而，法国一项随机试验的初步结果显示干细胞移植病人与马法兰联合高剂量地塞米松治疗的病人相比，总生存率没有优势89。该试验随机选取了100名病人；马法兰联合高剂量地塞米松组病人众位生存时间为57个月，而移植组病人中位生存时间为49个月（P=.20）然而，该试验的解释由于随访期较短（29月）和移植组很高的治疗相关死亡率受到质疑（24%）。我们还需要进行临床试验来比较这两种治疗方法。在Mayo，一项比较自体干细胞移植和马法兰联合高剂量地塞米松的随机试验正在进行。对于经过选择适合进行自体干细胞移植作为初始治疗的病人来说最好选择专门的中心来做该治疗，因为与骨髓瘤移植不同，它的治疗相关死亡率很高(13%)。早期进行移植的病人不需要进行诱导治疗90。在干细胞动员过程中Excessive Fluid accumulation预示着死亡率增加。91严格筛选的肾脏淀粉样变性和心脏淀粉样变性的终末期病人可分别考虑连续进行肾脏干细胞移植治疗和心脏干细胞移植。92，93 最近研究发现，反应停联合地塞米松可作为AL系统性淀粉样变性病人的二线治疗选择，31例病人中血液学缓解率为48%，包括完全缓解19%，器官缓解26%。94然而，淀粉样变性病人对反应停的耐受性不如骨髓瘤病人，95并且治疗有明显的副作用。Lenalidomide，毒性降低，可用于AL淀粉样变性病人，但仍需进一步研究。96淀粉样变性病人根据受累器官也需要强有力的支持治疗，例如治疗肾病综合症，吸收不良，神经病变，心衰。孤立性的浆细胞瘤孤立性的浆细胞瘤指局限于骨（孤立的骨浆细胞瘤），或发生于髓外部位（髓外浆细胞瘤）97。髓外浆细胞瘤80%以上发生于上呼吸道（鼻腔，鼻窦，鼻咽部以及喉部），但也可发生于消化道，中枢神经系统，泌尿膀胱，甲状腺，胸部，睾丸，腮腺或淋巴结。孤立性浆细胞瘤的患者有进展为多发性骨髓瘤的风险。在初次诊断的组织标本中检测到增加的微血管密度可能与疾病进展为多发性骨髓路有关，这就提示向系统性疾病的演变可能与血管源性改变有关。98诊断和预后诊断标准可见表1。除了常规骨骼检查，还应进行脊柱和骨盆的MRI检查，因为有大约1/3的病人由于缺乏MRI检查，一些可测知的损害被遗漏掉了。99基础血浆M蛋白大于1g/dl的病人在受损部位进行放疗后仍有持续存在M蛋白的高分险。100放疗后持续存在M蛋白≥1年的骨浆细胞瘤患者进展为多发性骨髓瘤可能性大大增加101。血或尿中M蛋白持续存在的患者10年不进展为骨髓瘤生存的大约有29%，而放疗后监测不到M蛋白的患者则为91%。治疗治疗主要由病变部位的放疗组成，剂量范围为40-50GY。9符合孤立性浆细胞瘤诊断标准而缺乏骨髓克隆型增生证据的病人也可接受病变部位的放疗，随后观察直至疾病进展，与MGUS（骨髓浆细胞＜10%）和SMM（骨髓浆细胞≥10%）相似。50%以上孤立的骨浆细胞瘤病人可存活10年101，10年无疾病生存为25%-50%97。疾病进展为骨髓瘤通常发生于3年内，但是病人必须密切随访。孤立的髓外浆细胞瘤预后相对较好，10年无疾病生存率大约为70%-80%。97POEMS综合症 POEMS综合症是少见的，不典型的浆细胞恶性增殖性疾病。几乎所有的POEMS综合症患者的免疫球蛋白轻链都是λ。诊断目前中位年龄是51岁。POEMS综合症诊断标准见表1１１。几乎所有的POEMS综合症患者都兼有骨硬化的损害和Castleman疾病。POEMS综合症的主要临床特征是慢性炎性脱髓鞘的多神经病变，硬化性骨损害，以及其他大量相关的异常表现，例如肝肿大，色素沉着，多毛症，男子女性型乳房，睾丸萎缩，杵状指，红细胞增多，血小板增多和Castleman疾病。病人可能存在呼吸道问题，从神经肌肉无力到一氧化碳弥散量下降到肺高压。骨硬化损害的病理活检对诊断是很有必要的。该综合症发病机理尚不清楚，但至少与细胞活素的调节，血管内皮生长因子水平的上调有部分关系。102，103预后和治疗POEMS综合症可能是一个惰性或急性过程。在一项包括99例病人的研究中，中位生存时间为13.8年104。如果未经检查，，临床可表现为进展性的神经病变，衰弱，全身水肿症，以及肺毁损。临床症状的数目并不能预测生存期，但是如果存在杵状指及血管外容量超负荷则提示预后不良。POEMS综合症的患者临床特征与典型的多发性骨髓瘤不同。在POEMS综合症的患者，进行性的贫血和骨痛是不多见的。当POEMS病人发生肾损害时，主要是由于血管外超负荷，膜增生性改变，以及内皮损害而不是由于轻链沉积所致。105，106POEMS综合症的治疗还没有得到很好的研究。如果损害比较局限，放疗（40-5-GY）可以使50%的病人在相当程度上改善临床症状。如果病人出现了广泛的硬化性损害，治疗可类似于骨髓瘤，并且依赖于是否可以进行干细胞移植。可以进行移植的病人，自体干细胞移植可以取得很好疗效；在一项研究中，14例可移植的病人临床症状全部得到改善，并取得了神经病变的稳定。107支持治疗，包括积极的康复和专业治疗是治疗的重要组成部分。表1疾病疾病诊断标准MGUS血浆单克隆蛋白水平