山东第一医科大学第三附属医院...科普号

乳腺动态增强MR作为继乳腺X线和超声之后又一重要的检查被许多学者所认同。对于原发性和继发性乳腺肿瘤MRI能够提高其敏感性和特征性，并且对治疗后也能做出较准确的评价。ACR制定的乳腺病变标准包含形态学与动力学两方面；然而阐述乳腺增强形态和动态变化方面还存在一定的挑战，影像学的不足应该为大家所认识。新的乳腺MR成像技术是基于恶性肿瘤分子探针的应用，能帮助提高病变的检出。注射对比剂2分钟或更短时间后采集的MR图像中病变的信号增强特点和边缘形态被认为是诊断乳腺疾病的重要特征。引言乳腺动态增强MR作为继乳腺X线和超声之后又一重要的检查，能够提高原发性和继发性乳腺肿瘤的检出率和特征表现，并且较准确的评价治疗效果。MRI通常用于检查多灶性和多中心性乳腺肿瘤，以及保乳手术治疗后的瘢痕组织与复发肿瘤的鉴别（1）；高风险人群筛查（如：BRCA1基因携带者）（2）；乳腺假体植入者；病理证实转移性乳腺癌但未见原发病变者（3）；另外患者一侧有乳腺癌，检查对侧乳腺是否存在隐匿性癌（4）。MRI检测乳腺癌的敏感性较高，据报道可以达90%（5，6）。但是对于小管原位癌（DCIS），MRI的敏感性变化较大从40%-100%不等（7），主要是存在DCIS假阴性或浸润性小管或小叶癌中。也有报道存在37%-100%的特异性，而大多数在50%-70%之间（5）。乳腺MRI如此低的特异性是其缺点，但是描述乳腺MRI应该有严格的标准（8）。另外基于分子和细胞成分的MR新技术已经得到应用（9，10），计算机辅助诊断（CAD）对于乳腺MRI的诊断也提供了有益的帮助。ACR乳腺MR学组分别就乳腺病变的形态学和动力学两个方面制定了诊断标准（8）。所有可疑病变分为结节（直径＜5mm）、肿块（向周围突出，具有占位效应）和非肿块三类。描述肿块时包括其形态（圆形，椭圆形，分叶，不规则），边缘（光滑、不规则、毛刺）和内部增强的表现（均匀的，不均匀的，环状，中心性，强化分隔）。描述非肿瘤性的包括其形态特征（局灶性或多灶性，线状，管状，片状，区域性，多区域性，弥散性），内部的增强（均匀的，不均匀的，点状，块状，网状）和对称性与否。其他相关的如水肿、淋巴结肿大、囊肿、皮肤和胸壁的变化等。增强的动力学曲线包括起始峰值（缓慢升高型，中速升高，快速升高）和延迟相（永久型，平台型和冲蚀型）在本文中，我们探讨乳腺疾病诊断中具有特征性的增强表现。该讨论是基于多中心的研究报道：在乳腺动态增强MRI中，一些特殊的影像学表现对于诊断乳腺疾病是具有重要的价值。另外还讨论容易误诊和一些影像学存在的不足以及应用恶性肿瘤分子探针提高乳腺疾病诊断的价值分析。强化的表现增强的不足对于触诊或乳腺X线摄影异常的病例，在增强MRI中未强化的往往被看作是良性病变，然而这些未强化的并不能除外原位癌或者浸润癌。一些未强化的浸润癌可能是因为体积过于小或者仅仅一小部分浸润（12）。增强的不足对恶性肿瘤的阴性预测值（NPV）达88%-96% (12,13)，在未强化的肿瘤中，大约48%是小管原位癌DCIS (7,12)，52%是浸润癌（12，13）。良性病变的形态学表现一些良性的乳腺病变可以出现强化，包括非增殖性的病变（轻度增生，纤维腺瘤），典型的增生性病变（硬化性腺病，轮辐状或复杂的硬化病变，中度增生，小管内乳头状瘤）和非典型的小叶或小管增生。正常的乳腺组织，特别是育龄期妇女，也可以出现部分强化，这些表现可以导致出现假阳性（14）。典型的良性肿块表现为边缘光滑（NPV, 95%），内部低信号的分隔提示良性病变（NPV, 98%）（13）（图1）。然而Schnall等近期的研究发现47%的恶性病变也存在未强化的内部分隔。如果肿块呈分叶状，没有强化或者仅仅轻度强化，则偏良性（NPV, 100%）。如果肿块分叶，中度到明显强化（NPV, 67%）,则注意远期随访，高度警惕恶性的可能（13）。病变的强化部分和T2加权信号相互结合，可以帮助提高诊断（15）。T2WI表现为高信号，T1WI中强化明显，则考虑良性的可能性大，尽管不是所有T2WI中高信号的肿块都为良性病变。轻度强化的局限性没有明显占位效应的病变也考虑为良性病变（NPV, 92%）。恶性病变的形态学表现乳腺MRI评价局限性肿块时主要是其边缘特征。不规则或毛刺状边缘的病变则其阳性率可能为84%-91%（13）（图2）。环形强化与乳腺癌高度相关（NPV, 84%）（12）；然而此类典型特征并不常见，仅有16%的出现率。其他一些与恶性病变相关的表现包括内部不均匀的强化和内部强化的分隔。据MR影像研究会的报道，线状或枝状小管的强化评价较为困难，不易达成共识（16），此征象出现时的PPV变化较大，从24%-85%不等（5）。非占位性的中等到明显强化的局限性肿块，其PPV达59%（13）。局部强化伴有小结节者既可以出现在良性病变（纤维囊性病）中，也可以在恶性病变（如DCIS）中存在（13）。柄状强化通常与低度恶性的病变相联系。簇状的、不均匀的、均匀的强化与恶性病变相关性分别为60%，53%，67%（12）。局部强化伴有结节的病变其PPV为81%；然而此类表现并不多见，在结节性恶性病变中出现率仅为14%。节段性强化与乳腺癌的相关性为78%，而局限性强化的相关性则为21%。轻度柄状强化局限性分布者表现为良性病变，节段性或簇状强化更倾向于恶性病变（12）。其它表现T2加权信号特征病变强化的部分在T2加权像中表现为高信号，则高度建议为良性病变（15）。对不规则或分叶状肿块T2加权为等信号则不考虑为良性病变。胶样癌在T2WI中表现为高信号，轻度强化（13，17）。在T2WI肿，与正常的乳腺实质信号相比，乳腺癌多表现为等或低信号（图2）（18）。在T2WI中病变内低信号的分隔是良性纤维腺瘤的典型特征（图1）。对于少见的囊腺癌，也可以存在低信号的未强化的分隔（13）。T2WI对评价年轻患者存在的病变是最有帮助的。发生于年轻女性的乳腺粘液腺瘤典型的表现是T2信号增高。然而发生于老年女性的乳腺纤维腺瘤随着年龄的变化而发生硬化，超过50岁的患者仅仅依据T2信号变化标准正确诊断纤维腺瘤的可能性就越小（18）。硬化型纤维腺瘤可以表现为低信号，类似于乳腺癌。在纤维化的过程中，纤维腺瘤的强化率下降，因而最初的强化可以避免不必要的相关活检。髓样癌好发于年轻女性，有环形强化。T2加权像中信号强度高低对于鉴别粘液性纤维瘤和髓样癌并无太大的帮助。基于这样的原因，乳腺病变的T2信号常作为一个辅助诊断的标准，用以确定良性病变的形态学表现而不是用来排除乳腺癌。病变周围的局限性水肿病变周围局限性的长T2信号区域常被高度怀疑恶性病变，信号强度增高可以考虑在肿瘤相关血管形成中，其通透性增高所致。结构变形结构发生变形，如果没有强化，可能是放射状疤痕；如有强化，则高度怀疑浸润癌。治疗前结缔组织牵拉（钩征）出现，可被高度怀疑恶性病变（15），此征像是由于胸肌方向上Cooper韧带受浸润造成，T2加权像是最佳的评价方法。在非浸润性癌中，不出现“钩征”。皮肤增厚与水肿在未治疗的乳腺病变中，皮肤增厚和水肿可看作是恶性病变；在治疗以后，此种表现在放射治疗后经常出现。淋巴结发现腋窝淋巴结既可以出现在良性病变中，也可存在于恶性病变中，或者两类病变都不出现也窝淋巴结肿大，因此，淋巴结肿大与否不是鉴别乳腺病变良恶性的标准（15）。另外，淋巴结门的脂肪缺失可以考虑恶性侵犯。增强动力学在注射对比剂之后，每一时刻乳腺组织的信号强度组成增强动力学曲线，对乳腺疾病进行量化评价。曲线显示从基点到峰值的强化斜率，以及其后的走行趋向。在信号强度-时间曲线的基础上，分为三种类型。I型是渐进增强型，在强化的图像中，随着时间的延长，信号强度持续增高（图3）。这种强化类型偏向于良性病变中（83%为良性，9％为恶性）（19）。相对而言，对良性病变的敏感性和特异性分别为52.2％和71％，然而，Schnall等关于一个多中心实验研究报道增强动力学中，持续增强型的45％被证明是乳腺癌（12）。Ⅱ型是平台型，信号强度在初始升高后，曲线保持呈一平台状（图4）。这种类型的曲线诊断为乳腺恶性病变的敏感性为42.6％，特异性为75％（6）。Ⅲ型为速升速降型，信号初始升高后，又迅速下降，此型在乳腺良性病变中并不常见（特异性为90.4％）但其敏感性仅为20.5％（6）。Schnall等报道76％此型曲线与乳腺癌相关。Ⅱ、Ⅲ型曲线应该建议诊断为恶性病变。无论从形态学还是动力学方面，乳腺MRI的特异性被证明是较高的检查（26）。由于良性病变和恶性病变其增强特性有部分重叠，仅仅依靠动力学评价显然是不够的，单纯依靠Ⅰ型曲线排除乳腺癌会导致假阴性结果（12）。据报道的定量评价包括最大强化率（每秒强化的百分比）和1分钟强化的百分比，快速强化的考虑为恶性病变。影像技术获得有价值的乳腺MR图像应该采用多种MR序列。文献中的大部分报道都应用1.5T的磁共振，最小的为1.0T的。标准的序列包括快速T2自旋回波（TR/TE:4000/90ms，层厚≤4mm），3D-T1加权梯度回波（20/4.5ms，翻转角30°－45°，层厚≤3mm）；静脉团注对比剂，剂量0.1mmol/kg，10－20ml生理盐水冲洗（手推或高压注射器）。取乳腺矢状面成像，矩阵256×192，用0°填充内插至512×512，小的FOV（16－18cm），化学脂肪抑制。对于双侧乳腺，增大FOV至30cm，高分辨矩阵（256或512）以降低象素大小。乳腺表面线圈常规采用乳腺表面线圈，单侧线圈或双侧线圈皆可。典型的单侧线圈是双通道的，每次只能检查一侧乳腺，若注射对比剂查双侧只能第二天分次进行。现在大多数乳腺线圈都是相控阵线圈，可以优化检查乳腺、胸壁和腋窝。双侧乳腺线圈大多是4通道或8通道，16通道的不久即可面世。随着通道数的增加，图像信噪比明显提高，图像的采集时间更短，患者更宜耐受。在同一FOV内双侧乳腺可以对比，在同一幅图像中方便的观察双侧乳腺的对称性。然而单侧乳腺影像能获得较高的空间分辨力，因为对于给定的矩阵数，减小FOV则可提高空间分辨力。重要的是采集横断面和矢状面图像上将编码方向置于左右方向和上下方向可以减少运动伪影。多数线圈都是开放式的，利于在侧方进行介入操作，旁边还配有压迫器。在影像介导下穿刺活检应用压迫器可使病人减少运动，减薄乳腺厚度，从而缩短成像时间。不过，过度的压迫可与乳腺肿瘤的强化相混淆，导致假阴性（21）；因此，在常规乳腺MR检查中可以仅用小的力量压迫或不用压迫固定乳腺。对比增强多数肿瘤需要静脉注射对比剂。应用高分辨力T1W脂肪抑制/或不用抑制脂肪、薄层、无间隔扫描可以提高敏感性。采用3D－GRE序列，采集时间小于2分钟。多种强化得快速成像序列的应用既可以分析病变的形态学特征，也可以分析其动力学曲线。在乳腺病变和周围腺体以及脂肪组织的适时强化是非常重要的；强化与非强化图像的减影对于疾病的诊断也是非常有帮助的。建议采用小的FOV和薄的层厚，以获得高分辨力的图像评价形态学特征是最佳的检查方法。若分析其结构特征则选择在注射对比剂4分30秒时采集图像。空间和时间分辨力之间的权衡增加空间分辨力（图像矩阵512×512），降低时间分辨力，提高形态学精细结构的显示，对乳腺病变能够作出精确的诊断。作为以强化率研究动力学信息尚有一定的缺陷，与形态学相比，强化率对于发现恶性病变仅起辅助诊断作用。反映强化时间和强化形态的动力学信息其采集时间约为2分钟或更少（22）。存在的不足采集时间过长如果增强扫描时间超过2分钟，强化峰值后首次采集的图像就迟了一些，在信号强度时间曲线的下降部分，就不会出现冲蚀形状。ROI选择过大和位置的不恰当选取适当大小的ROI放置在病变首次强化最明显的部位，在强化最大斜率的彩图中，就能清晰地显示一些特征表现，如果在肿瘤中将ROI随意选取，强化曲线就有较大变化，其特异性就较低。复合的影像学表现（生理学的或术后变化）育龄期妇女正常乳腺实质可以出现局部强化，这种特点易导致假阳性出现。在健康女性乳腺中亦可出现暂时性的强化结节，特别是月经周期的下半过程，因此为了降低假阳性的出现，乳腺影像检查应在月经周期的上半过程（3－14天）进行（24）。为了评价微小病变，需要采用多平面成像对肿块过程进行定位，之后还要强化的图像与T2WI相结合；否则小的病变在不同的序列上容易遗漏。为评价病变术后残留与否，乳腺MRI应在手术之后28天进行。手术与乳腺MRI之间的时间间隔对于MRI的NPV和特异性有较大的影响，不过对于手术边缘阳性表现的 患者应立即进行术后的MRI检查以确定病变的范围，而不应延期手术。前瞻性的研究对术后检测都有详细的方案：术后无放疗则6个月，术后放疗则18－24个月，均需强化扫描观察术后情况（5）。MRI对于排除残留的小结节并无太大的帮助，但有助于鉴别较大的残留或确定多灶性或多中心性的病变。可疑的残留包括超过5mm的强化的壁结节和不规则或结节状的环绕残腔的环形强化（25）在乳腺肿瘤切除术定位方面，如果手术边缘浸润，强化扫描并不能预测是否避免再次手术。乳腺MRI的应用指征增强乳腺MRI的一些应用指征已经得到证实和评价（5）。MRI广泛用于普查和帮助制定治疗方案以及随访。在体检中，乳腺MRI用于乳腺癌高风险者（BRCA1和BRCA2基因携带者），有乳腺癌家族史或一些乳腺X线摄影提示异常者。有乳腺癌家族史者，其罹患乳腺癌的几率增高20％或更多。与乳腺X线摄影和超声相比，MRI对于小管内癌或侵袭性癌在敏感性、特异性和PPV方面都有明显的优势（26）。MRI可以检查对侧乳腺是否有新的病变，查找致

乳腺癌化疗常用的细胞毒药物（1） 自第1个细胞毒药物氮芥（HN2）应用于乳腺癌治疗之后，化疗药物的开发研制得到不断发展，已经开发出许多对乳腺癌有效的化疗药物。综合文献资料，对乳腺癌较为有效而常用的药物单药有效率为20％～40％，其中CR率<5％，中位缓解期4～6个月。单药化疗毒性相对较轻，而且有效者的生存状况与联合化疗有效者大致相当，所以，对年老体弱等不能耐受联合化疗的晚期乳腺癌患者可考虑首选单药化疗。 传统上根据药物的来源和作用机制，将化疗药分为烷化剂、抗代谢、抗癌抗生素、植物和杂类5大类。 烷化剂含有1或2个烷基，分别称为单功能或双功能烷化剂，所含的烷基可以使DNA、RNA和蛋白质的亲核基因烷化，产生多种生物效应的细胞毒作用。核酸鸟嘌呤等7位氮原子是最易烷化的部位，烷化后导致：①鸟嘌呤发生改变，使得和胸腺嘧啶错误配对；②鸟嘌呤之间联合导致DNA双链交联，使DNA不能复制；③DNA分子解嘌呤使DNA链断裂，结果抑制或杀灭癌细胞。烷化剂类药物属周期非特异性的药物，对增殖周期和非增殖周期内的癌细胞均敏感，具有显著的剂量-效应关系，为骨髓移植支持下的大剂量化疗方案中的首选药物。烷化剂类药物分为氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝基脲类、甲基磺酸酯类及环氧化物类5个亚类。对乳腺癌有效的烷化剂有CTX、HN2、苯丙氨酸氮芥（L-PAM）、TSPA以及卡氮芥（BCNU）等。 抗代谢物的化学结构与机体内某些正常代谢物相似，但不具有正常代谢物的功能，以相似的化学结构干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用，导致肿瘤细胞死亡。该类药物的作用机制虽不相同，但均系作用于细胞周期中的某一时相，属细胞周期特异性药物。根据其作用机制可分为叶酸抗代谢类、嘧啶抗代谢类和嘌呤抗代谢类3大类。应用于乳腺癌的叶酸抗代谢类主要为甲氨喋呤(MTX)；嘧啶抗代谢类主要为5-氟尿嘧啶（5-FU）及其衍生物，如喃氟啶（FT-207）、氟脲脱氧核苷(5′-DFUR)、优福定(UFT)和卡莫氟(HCFU)等；嘌呤抗代谢类类药物如6-巯基嘌呤（6-MP）目前主要用于治疗白血病，较少用于治疗乳腺癌。 抗肿瘤抗生素是微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。抗肿瘤抗生素的研究始于20世纪40年代初，迄今已筛选1 500多种，是抗肿瘤新药的主要来源之一。现已有近10种广泛应用于临床，在肿瘤化疗中占据重要地位。抗肿瘤抗生素的作用机制各异，主要作用于遗传信息传递的不同环节，甚至生物大分子本身，从而抑制DNA［如博来霉素（BLM）和链黑霉素（SYN）等］、RNA［如多柔比星（ADM）、柔红霉素（DRN）和放线菌素（Act.D）等］和蛋白质（如嘌呤霉素等）的生物合成。抗肿瘤抗生素大多为周期非特异性抗肿瘤药，临床上具有广泛的抗瘤谱，对多种实体瘤都有一定疗效。用于乳腺癌的治疗主要有ADM、表柔比星（表阿霉素，EPI）、吡柔比星（吡喃啊霉素，THP）、米托蒽醌（MA）和丝裂霉素（MMC）等。抗肿瘤植物药临床用于治疗乳腺癌的药物主要有长春碱类和鬼臼类两种，新近开发的紫杉醇类药物也属于抗肿瘤的植物药。它们共同的作用机制是作用于细胞的微管和微丝系统而抑制细胞的分裂。长春新碱类药物是从夹竹桃长春花中提炼出来的具有抗癌活性的生物碱，在已提取的70多种生物碱中，有抗癌活性的有6种，其中长春新碱（VCR）、长春花碱（VLB）、长春地辛（VDS）和长春瑞滨（诺维本，NVB）均已应用于临床。紫杉类药物提取于紫杉树的树皮，因此得名。是新近开发出来的一类化疗药物，主要作用于细胞的微管及微丝系统阻断细胞的有丝分裂，达到阻止癌细胞分裂的目的。该类药物主要有紫杉醇（PTX）与多西紫杉醇（TXT）两种药物。 铂类化合物是重金属抗肿瘤药物，特点是抗肿瘤谱广，活性强。目前临床广泛应用的是顺铂（DDP）与卡铂（CBDCA）。主要的作用机制是药物水解为阳离子水化物，具有烷化剂双功能基团的作用，与细胞内亲核基团结合，主要与DNA上的碱基发生作用，改变其作为正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍，抑制肿瘤细胞的分裂增殖。4.1 环磷酰胺环磷酰胺（Cycophosphamide，CTX）化学名为N,N-双-（2-氯乙基）N′-丙撑基一磷酸脂二胺，分子式为C7H15Cl2N2O2P，化学结构式见图50-1。CTX是最常用的烷化剂，不但疗效肯定，而且用法灵活，既可口服又可静脉应用。CTX治疗乳腺癌单药疗效为35％～40％，联合化疗方案CMF（CTX＋MTX＋5-FU）有效率为43％～82％，CR 9％～23％，缓解期8～11个月。CMF作为4个以下淋巴结阳性、绝经前乳腺癌患者的术后辅助治疗，能明显延长无瘤生存期，常用于这类乳腺癌患者的术后辅助治疗。CTX对乳腺癌的疗效与卵巢的功能有关，对绝经前或绝经后＜1年的乳腺癌患者的有效率为38％，对绝经后患者的有效率为18％。4.1.1 药代动力学 CTX在体内外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环为中间产物醛磷酰胺（alolophosphamide），经血液循环到达肿瘤细胞内，分解出有强大作用的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化，形成交叉联结，影响DNA的功能，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。CTX 口服易吸收，约1 h后达血浆峰浓度。血浆半衰期4～6.5 h，48 h内经肾排除50％～70％，其中30％以原形由尿排出，对肾和膀胱有一定的刺激性，代谢产物丙烯醛也有刺激作用。本药在肝脏中分布较多。CTX有明显的量／效关系，提高药物的剂量强度，能明显增加疗效。4.1.2 性状及剂型 CTX为白色结晶，室温中稳定，易溶于水，但溶解度小，水溶液不稳定，应在溶解后短时间内使用。注射粉剂：100 mg，200 mg；片剂：50 mg（肠溶糖衣片）。4.1.3 用法 （1）静脉推注或从输液器滴管冲入：单药1次用15～20 mg／kg+生理盐水30～40 mL静脉推注，也可加5％葡萄糖液200 mL静脉滴入，每周1次。联合化疗1次用500～600 mg／m2+生理盐水60 mL，静脉推注，每周1次，连用2次，休息1～2周重复。 （2）口服：2～4 mg／（kg·d)，分3次服用，连用10～14 d，2～3周重复。4.1.4 不良反应 （1）骨髓抑制：白细胞、血小板减少，严重时全血细胞减少。该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7～14天。 （2）胃肠道反应：包括食欲减退、恶心和呕吐。单药常规剂量应用时，消化道反应多数在中等程度以下。 （3）出血性膀胱炎：大剂量静脉推注缺乏有效预防措施时，可致膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿，系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致。长期严重刺激可致膀胱纤维化。 （4）其他：脱发是CTX的常见不良反应，发生率大约50％，一般在用药后3～4周出现，停药后可恢复；偶见皮肤色素沉着、中毒性肝炎；长期使用可致无月经、无精子和不育及肺纤维化；大剂量应用可导致心肌炎。CTX化疗与膀胱癌发生有关，有文献报道该药100 mg/（m2·d)，口服2～4年，膀胱癌累积危险性在8年为3.5%，12年为10.7%，发生膀胱癌的相对危险性为6.8［10］。4.1.5 注意事项 ①CTX水溶液仅能稳定2～3 h，最好现配现用，加热溶解时温度不宜超过60 ℃。②由于CTX大剂量应用时有明显的不良反应，尤其是非血液学毒性如出血性膀胱炎，大剂量使用时应水化利尿，同时应用尿路保护剂，如美安（美斯钠，Mesna），以预防出血性膀胱炎。如果出现血尿应立即停药。4.2 异环磷酰胺异环磷酰胺（Ifosfamide，IFO）商品名有匹服平（国产）、和乐生（Holoxan，进口）等，化学名为（±）N，N′-双-（2-氯乙基）-N′-O-丙撑磷酰二胺，分子式为C7H15Cl2N2O2P。化学结构式如图50-2。图50-2 IFO的化学结构式 IFO抗瘤谱广，是乳腺癌的二线治疗药物，单药有效率为48％，与EPI或MTX、5-FU联合应用，有效率可达80％。应用时必需同时与美安Mesna并用，以减少对尿路的不良反应。4.2.1 药理学 IFO的作用机制类似于CTX,静脉滴入很快分布在各组织中。先在肝脏内经酶激活后，变成4-羟异环磷酰胺，再进一步经酶活化，转化成有细胞毒作用的异磷酰胺氮芥，同时产生具有尿路毒性的丙烯醛。异磷酰胺氮芥干扰完整的细胞核中的DNA-RNA交叉链的形成。IFO的代谢活化过程见图50-3。与药物接触后DNA的修复过程可在细胞分裂G1和G2期中检出。血浆半衰期为程序依赖性，一次大剂量用药（3.8～5.0 g／m2）的半衰期为16 h，而分次小剂量（1.6～2.4 g／m2）的半衰期为6.9 h。给药72 h后，原药以代谢物的形式从尿中排出。图50-3 IFO的代谢活化4.2.2 性状与剂型 IFO为白色结晶或结晶状粉末。溶于水，其水溶液性质稳定。注射粉剂：匹服平，0.5 g／瓶和1.0 g／瓶；乐生，200 mg／瓶、500 mg／瓶、1 g／瓶及2 g／瓶。4.2.3 用法 （1）单一用药：每次2.5 g／m2溶于林格氏液或生理盐水500～1 000 mL静脉滴入3～4 h，d1~d5，21 d为1个周期。用上述剂量时必需同时给予尿路保护剂。 （2）联合用药：IFO与其他化疗药物联合应用时，剂量应相应减少，1.5～2.0 g／m2，静脉滴入，1次/d，连用5 d。同时应用美安解毒。4.2.4 不良反应 （1）出血性膀胱炎：在缺乏有效的尿路保护剂美安时，其为剂量限制性毒性，随美安、水化利尿及分次剂量的应用，出血性膀胱炎显著减轻或消失。美安通过与IFO毒性代谢产物丙烯醛结合，发挥尿路保护作用，不影响IFO的疗效。 （2）骨髓抑制：白细胞、血小板减少。尿路保护剂应用后，骨髓抑制已成为其剂量限制性毒性。 （3）中枢神经系统毒性：精神错乱、嗜睡、昏睡和表情淡漠，偶有短暂性癫痫发作，停用药物可消失。 （4）其他：中等程度的胃肠道反应，包括食欲下降、恶心和呕吐。中等程度的脱发，偶尔发生低钠血症。4.2.5 注意事项 （1）禁忌证：对IFO过敏、严重骨髓抑制、肝、肾功能不佳、双侧输尿管阻塞或只有一个肾脏的患者应慎用或禁用。 （2）尿路保护：应用时应给以水化、利尿，同时应用美安，是减轻或消除出血性膀胱炎的有效措施。美安又名美斯纳和疏乙磺酸钠等。化学名为2-巯基乙烷磺酸钠（HS-CH2-SO3Na），分子式为C2H5O3S2Na。巯乙磺酸钠是一种含有半胱氨酸的化合物,对肿瘤无治疗作用。静脉注射主要浓集于肾脏，能与CTX和IFO的毒性代谢物丙烯醛结合成无毒化合物，降低这两种药物的膀胱刺激症状及出血性膀胱炎症状。美安对IFO代谢产物灭能与灭活示意图见图50-4。巯乙磺酸钠用常规剂量毒性很低，大剂量连续应用可有恶心、呕吐及加重IFO的中枢神经统症状。美安对IFO的其他不良反应无治疗及预防作用。每支400 mg（4 mL）。一日剂量为IFO一日用量的60％，于给IFO开始的0、4、8 h，分3次静脉推注（例如IFO一日用量为2.0 g，美安一日用量为1 200 mg，分3次静脉推注）。图50-4 美安对IFO代谢生产物的灭能与灭活作用 （3）药物相互作用：尽可能减少镇静药、镇痛药、抗组胺药及麻醉药与IFO同时使用，可减少中枢神经系统毒性。4.3 苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥（L-phenylalanin mustard）又称为米尔法兰（melphalan）、米法仑、左旋苯丙氨酸氮芥、左旋溶肉瘤素（L-sarcolysin）和爱克兰（Akeran）等，简称L-PAM，MEL。L-PAM化学名为（S）-4-对-［双（2-氯乙基）氨基］苯丙氨酸，分子式为C13H18Cl2N2O2。化学结构式见图50-5。L-PAM抗瘤谱广，有口服剂型，使用方便。对乳腺癌单药有效率为22％～25％，多作为二线用药。图50-5 L-PAM的化学结构式4.3.1 药代动力学 L-PAM是双功能的烷化剂类细胞毒药物，由2个双2氯乙烷基族中的一个，形成带正电的中间产物，再通过脱氧核糖核酸中的硫鸟嘌呤第7氮的共价结合产生烷化，使两股脱氧核糖核酸链交叉连接，从而阻断DNA的复制。口服生物利用度差异很大，进食后立即口服可延迟达到血药峰值浓度和减少血浆浓度时间曲线下面积至39％～45％。药物在血浆中呈双相消除，t1/2α为70 min，t1/2β为160 min，20％～50％由粪便排出，约50％的剂量以代谢产物随尿排出，10％～15％以原形排出，药物与血浆蛋白结合率为60％。4.3.2 性状及剂型 白色或乳白色粉末，可溶于水。片剂：2 mg／片；注射剂：2 mg／支。4.3.3 用法 口服0.15 mg／kg或6 mg／m2，1次/d，d1~d5，3周重复。静脉或动脉注射，20～40 mg/次＋生理盐水30 mL。4.3.4 不良反应 （1）骨髓抑制：为剂量限制毒性。该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7～14天。 （2）消化道反应：食欲减退、恶心及呕吐。静脉大剂量使用可致腹泻及口腔黏膜炎。 （3）其他：长期使用可致脱发、皮炎及肺纤维化。4.4 塞替哌塞替哌（Thiotena，TSPA或TEPA）化学名为N，N，N-三乙撑硫代磷酸胺，分子式为C6H12N3P5。化学结构式见图50-6。治疗乳腺癌有效率为30％。主要用于晚期乳腺癌的二线用药。图50-6 TSPA的化学结构式4.4.1 药代动力学 该药能抑制核酸合成，从而改变DNA的功能。在组织培养液中可抑制动物胚胎细胞、人体细胞及肿瘤细胞的有丝分裂。腹腔注射时可使卵巢滤泡萎缩并可影响睾丸功能。近年来证明TSPA对垂体促卵泡激素含量有影响。其作用机制为细胞周期非特异性药物。进入人体后在各组织中均有分布，静脉推注后34 h药物浓度明显下降，24 h内大部分随尿排出。4.4.2 性状与剂型 常温下为白色鳞片状结晶性粉末或几乎无色黏稠澄明液体。有异臭，可溶于水、乙氯仿、乙醚和苯。5 mg／支和10 mg／支。4.4.3 用法 （1）肌肉注射或静脉推注：TSPA+生理盐水4 mL溶解后肌肉注射；或将TSPA溶解在2 mL无菌注射水中，再稀释在500 mL生理盐水中，或5％葡萄糖液或林格液中静脉滴入。TSPA在碱性溶液中稳定，在酸性环境下不稳定。每次0.2 mg／kg或10 mg，1次/d，连用5 d后改为每周3次；或每次20～30 mg，每1～2周1次，总量200～300 mg为1个周期。 （2）动脉注射：每次10～20 mg，用法同静脉推注。 （3）术野冲洗：40 mg＋蒸馏水500 mL术野浸泡10 min。4.4.4 不良反应 （1）骨髓抑制：白细胞和血小板减少，该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7～10天，有的患者可在疗程结束后下降，多数停药后可自行恢复。 （2）胃肠道反应：一般较轻，可有食欲减退、恶心、呕吐，个别有腹泻。 （3）其他：偶见发热或皮疹等症状。 4.5 甲氨喋呤 应用于乳腺癌的叶酸抗代谢类主要为甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）。MTX化学名为（±）-N-{对［N-（2,4-二氨基-6喋啶基甲基）-甲氨基］-苯甲酰}谷氨酸，分子式为C2OH22N8O5。其化学结构式见图50-7。1949年由Seager合成。1953年开始用于治疗白血病。MTX单药治疗晚期乳腺癌有效率为28％，与CTX、5-FU联合（CMF方案）应用是治疗乳腺癌最常用的方案之一，对晚期乳腺癌的有效率为30％～50％。图50-7 MTX的化学结构式4.5.1 药理学 MTX是一种二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂，通过与DHFR结合，阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸（FH4），后者是机体合成嘌呤及胸苷酸不可缺少的中间代谢产物，从而导致DNA、RNA及蛋白质合成受阻。MTX与DHFR有高度亲和力，在高浓度时（＞10 μmol／L）可以抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断脱氧脲嘧啶核苷酸（dUMP）转变为脱氧胸嘧啶核苷（dTMP），直接影响DNA的合成。由于FH4作为一些辅酶参与某些氨基酸代谢，因此，MTX的作用也影响了氨基酸的代谢，使蛋白质合成障碍。本药主要作用于细胞周期的S期，对G1／S边界有延缓作用，增殖较快的细胞如肿瘤细胞、上皮细胞对本药敏感。MTX的作用可被甲酰四氢叶酸（CF）所对抗，临床常用CF作为解毒剂。 MTX口服易吸收，但大剂量（＞30 mg／m2）吸收不完全。静脉给药或肌肉注射0.5～2 h后可达血药峰浓度，注射时血浆浓度直接与剂量相关。药物进入血液后50％与血浆蛋白结合，不易透过血脑屏障，脑脊液中浓度为血浓度的5％，但大剂量可透过血脑屏障。MTX血浆消失曲线呈三相，半衰期分别为0.75、3.5及2.7 h。药物在肝、肾及小肠上皮中浓度较高，与这些器官中DHFR含量高有关。药物也可分布至胸、腹腔等体腔中，当有胸腔积液或腹水时，可作为MTX储库。药物以原形随尿排泄，大部分药于前8 h内排出。48 h内排出40％～90％。小量MTX可通过胆道随粪便排出。另有少量可在肝、肾组织中存留数周至数月。DHFR浓度增高是瘤细胞对MTX产生耐药的重要原因，当细胞被短暂地阻滞在S早期时，在DNA复制过程中会产生较大量的DHFR。MTX与不同类型抗癌药（如ADM或DDP等）合用时产生的交叉耐药，与DHFR增加及多药耐药基因扩增有关。此外，MTX在机体内的转运障碍，以及与DHFR和谷氨酸的亲和力降低，也可能产生耐药性。尤其是MTX的内在耐药性（intrinsic resistance），与某些瘤细胞产生的MTX多谷氨酸盐水平低下密切相关［11-13］。4.5.2 性状与剂型 常温下为黄色至橙色结晶粉末。溶于稀酸、稀碱溶液，几乎不溶于水、乙醇、氯仿和乙醚，较不稳定。片剂：2.5 mg／片和5 mg／片。针剂有5、10、25、50、100、500、1 000和5 000 mg等不同的分装。4.5.3 用法 常用剂量为6～10 mg／m2+生理盐水3～5 mL肌肉注射，每周2次；或每次12～30 mg／m2，1次/周。口服每次10～20 mg，2次/周。鞘内注射剂量为每次10～15 mg，每周1～2次。MTX与VCR合用时，先用VCR能阻止MTX从细胞内流出，提高疗效。另外，先用MTX后用5-FU能增加细胞杀伤。先用MTX后用L-ASP，能降低MTX细胞毒性。4.5.4 不良反应 MTX的剂量限制性毒性是骨髓抑制和黏膜炎。白细胞和血小板减少发生在用药后4～14 d，21 d恢复。胃炎、腹泻和口腔溃疡较常见。恶心、呕吐等胃肠道反应一般较轻。有些人用药后出现一过性肝功能异常。长期低剂量口服易致慢性肝纤维化。5％～8％可出现间质性肺炎，机制不清，见于任何给药途径，为自限性，激素治疗有效。鞘内给药部分患者出现化学性蛛网膜炎。另外，有些患者出现皮炎、皮疹和皮肤色素沉着等。4.5.5 注意事项 使用MTX应注意以下事项：①与弱酸性药物，如阿司匹林或磺胺类药合用时，能增加MTX的活性。②静脉滴入本药后应大量补液，碱化尿液，同时注意避免摄入酸性食物。③大剂量使用时应与CF联合使用。4.6 氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）化学名为5-氟-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮，分子式为C4H3FN2O2，其化学结构式见图50-8。1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。1963年Heidelberger等复习27篇文献，其中乳腺癌472例，151例有效（32％）。缓解期1～3个月。另外，也有报道5-FU可作为放疗增敏剂。5-FU是乳腺癌一线联合化疗方案的主要药物之一。图50-8 5-FU的化学结构式4.6.1 药理学 当5-FU进入体内，即被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），抑制胸腺酸合成酶（thymidylate synthetase,TS），使不能合成脱氧胸苷酸（dTMP），FdUMP代替dUMP与TS及5,10-甲酰四氢叶酸（CH2FH4）形成的三联复合物（ternary complex）不易分离，结果使TS失活，不能合成dTMP，也就不能合成DNA。FdUMP对TS的抑制程度，取决于FdUMP与dUMP库存量的比值，也取决于CH2FH4的库容，FdUMP的量大，则争先与TS结合，外源给予醛氢叶酸（5-CHOFH4）在体内转变成CH2FH4，可增加不可分离的三联复合物，即增加5-FU的疗效，这是近年来叶酸（CF）与5-FU并用提高疗效的原理。其次，5-FU对RNA的形成有轻微的抑制作用，也影响了细胞增殖［14］。 细胞动力学研究表明，5-FU对增殖细胞中各时相均有作用，而以DNA合成期（S期）的作用最佳。因为肿瘤组织内的细胞不是同步的，即在同一时间内存在细胞周期各时相的细胞，当用5-FU一次性静脉推注时，其所形成的高峰能杀伤的S期细胞是有限度的，如果采用静脉持续点滴，则血液内维持一定的药物浓度，持续较长时间，就可以杀伤不断增殖的更多的S期细胞，取得更好的疗效。而且由于缓慢进入体内，使5-FU的分解、代谢等一系列作用均较缓慢，其毒性较之一次性静脉推注为低。 静脉给药后，5-FU分布于体液内并于4 h内从血液中消失，转化成核苷酸后优先被分裂活跃的组织及肿瘤吸收。5-FU在体内分布以恶性肿瘤组织内浓度最高，用药后12 h达高峰，其次为肝、脾，其他组织含量低。约20％以原形从尿中排出，余下的大部分在肝脏代谢成尿嘧啶。4.6.2 性状与剂型 5-FU为白色或类白色结晶性粉末，略溶于水，在生理盐水中稳定。微溶于乙醇。片剂：50 mg／片；针剂：250 mg／支（10 mL）。4.6.3 用法 （1）静脉滴入：单一用药，每次10～20 mg／kg或300 mg／m2加入500 mL 5％葡萄糖液中，静脉滴入，3～4 h，1次/d，总量8～15 g。联合用药每次400～600 mg／m2，静脉滴入，1次/周，或300 mg／m2，静脉滴入，24 h，连用5 d。 （2）口服：单一用药，50～100 mg/次，3～4次/d，总量10～15 g。 （3）动脉灌注：如肝转移癌用肝动脉灌注（置泵或保留导管），每次400～600 mg／m2，加5％葡萄糖液1 000 mL，滴入6～8 h或持续24 h，3次/周，4周为1个周期。4.6.4 不良反应 5-FU给药途径不同，疗效及毒副反应亦不同，如口服胃肠道反应重，而对骨髓影响较轻；静脉一次性注射，毒副反应较重；静脉滴入4～24 h，毒副反应较轻；动脉滴入的局部反应较明显。 （1）局部作用：注射局部可有疼痛、静脉炎、皮肤色素沉着，多见于面部、双手皮肤皱裂、指甲等处。 （2）消化道反应：如食欲不振、恶心、呕吐、口腔黏膜炎及溃疡、腹泻和腹痛等。 （3）骨髓抑制：表现为白细胞和（或）血小板减少，该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7～14天，停药后2～3周可恢复。 （4）肝毒性：因在肝内代谢，故可有肝脏功能可逆性损害。 （5）其他：偶有发生小脑病变，如出现共济失调等症状。也可致脱发等。用药期间如果出现心血管反应（心律不齐、心绞痛和ST段改变等）时，存在突然死亡的危险。4.6.5 注意事项 5-FU由肝脏代谢、分解、经肾脏及呼吸道排出，因而治疗前需了解肝、肾功能，并于每周期开始前查肝、肾功能等。4.7 喃氟啶喃氟啶（Ftorafur，FT-207）又称为呋喃氟尿嘧啶、替加氟（Tegafur）,化学名为1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶。分子式为C8H9FN2O3，相对分子质量为200.17。化学结构式见图50-9。FT-207于1966年由Hiller合成，1968年用于临床。FT-207为5-FU的衍生物、其优点是在人体内缓慢释出5-FU，在血液及组织内浓度维持12 h以上，除静脉给药外，口服及直肠给药吸收完全，其治疗指数是5-FU的2倍，毒性比5-FU轻，为其1／7～1／4；抗瘤谱与5-FU相同，临床使用方便。单药应用治疗乳腺癌的有效率为11％～38％。图50-9 FT-207的化学结构式4.7.1 药理学 FT-207在体外无抗肿瘤作用，不抑制核酸合成。当进入体内后，在肝内经微粒体酶P-450催化，脱去四氢呋喃环，放出氟尿嘧啶入血而起细胞毒作用，其作用机制与5-FU相同。FT-207口服、直肠给药或静脉给药均易吸收。口服后吸收较好，在体内缓慢释出氟尿嘧啶，血中浓度不很高，维持时间较长等特点，使FT-207在体内毒性较低。FT-207进入体内后，均匀分布于肝、小肠、脾、肺、肾和脑组织，以肝肾中浓度最高。在血及组织中能维持12 h，这种较长时间的停留可提高疗效，减低毒性，待24 h后，各组织中含量才明显降低。另外，FT-207为脂溶性，可透过血脑屏障，试验表明，静脉给14C标记的FT-207后4 h内，脑内的放射性含量几乎与脾、小肠相等。FT-207毒性较低，小鼠的LD50为1 000 mg／kg，而5-FU的LD50为250 mg／kg。 用5-FU 200 mg／kg，FT-207用5-FU的6倍即1 200 mg／kg，引起小鼠腹泻情况在FT-207仍较5-FU为轻。FT-207的半衰期为5～18.6 h，远比5-FU（1／2 h）为长。主要随尿排出，少量为原型，余为转化物如5-FU、氟尿嘧啶核苷和氟尿嘧啶核苷酸等。 FT-207与5-FU均属于时间依赖性细胞抑制剂，即药物与肿瘤细胞接触的时间越长，杀伤瘤细胞越多，因之口服后药物在体内保持较长时间的浓度，有利于提高疗效。4.7.2 性状与剂型 FT-207为白色结晶性粉末。无臭，味苦。易溶于水、乙醇和二甲基甲酰胺。对热、光及湿较稳定。片剂：50 mg／片，100 mg／片；针剂：200 mg／支（5 mL）。4.7.3 用法 ①口服：800～1 200 mg／d，分3次服用，可连续用3～6个月。②静脉滴入：15～20 mg／kg或400～600 mg／m2溶于5％葡萄糖液或生理盐水500 mL静脉滴入。单药应用1次/d，总量20～40 g为1个周期。在CMF或CAF联合方案中，d1和d8，静脉滴入。4.7.4 不良反应 FT-207毒副反应较轻微，用药后可能出现轻度骨髓抑制，少数患者出现食欲减退、恶心、呕吐和腹泻，也有转氨酶升高及引起皮疹的报道。分次给药或延长给药时间可减轻毒副反应。4.7.5 注意事项 ①FT-207由肝脏解毒，经肾脏排出，因而肝、肾功能异常者慎用或不用；用药期间应每4周复查肝、肾功能，明显损害者停药。②本药能透过血脑屏障，尤其是注射剂，故应注意神经症状，如出现头晕、目眩和共济失调等，应立即停药。③用注射剂应避免与含钙、镁离子及酸性较强的药合用。4.8 脱氧氟尿苷脱氧氟尿苷（Doxif1uridine）商品名有氟铁龙（Furtulon，罗氏）等，简称5′-DFUR。化学名为5′-脱氧-5氟尿嘧啶核苷。分子式为C9H11FN2O5，相对分子质量246.20，化学结构式见图50-10。5′-DFUR于1989年在日本批准上市，1994年在我国和欧美国家注册。5′-DFUR为5-FU类抗癌药，抗瘤谱与5-FU相似。其特点为肿瘤组织内药物浓度较高，口服方便，不良反应较轻，但其药价很高。日本多中心协作Ⅱ期临床研究资料，综合的结果，5′-DFUR治疗乳腺癌的有效率为35％～40％［15-17］。日本报道联合用药可提高疗效，5′-DFUR与CTX和TAM并用治疗乳腺癌，有效率44.8％。我国5′-DFUR协作组观察56例恶性肿瘤患者，结果乳腺癌单药有效率为38.5％（5／13），与ADM和MTX并用，有效率46.7％（7／15）。主要不良反应为胃肠道反应和骨髓抑制。图50-10 5′-DFUR的化学结构式4.8.1 药理学 1976年由Cook合成。药物进入人体后通过嘧啶磷酸化酶（PyNPase）活化，转变成5-FU而起作用［18,19］。嘧啶磷酸化酶是嘧啶核苷加磷酸分解酶的总称，与核酸合成系统相关，嘧啶磷酸化酶中含胸苷磷酸化酶和尿苷磷酸化酶两种，人体中主要含有前者，脱氧氟尿苷的结构与胸苷相似，在嘧啶磷酸化酶的作用下可以分解出5-FU。动物实验表明，嘧啶磷酸化酶在肿瘤组织中含量较正常组织高，因而5′-DFUR更容易在肿瘤组织中被活化为5-FU。术前给予患者连日口服5′-DFUR，测定肿瘤组织及周围正常组织中的5-FU浓度，发现乳腺癌组织中5-FU的浓度明显高于正常组织。5′-DFUR对小鼠S180、Lewis肺癌和化学致癌物所致的皮肤鳞癌均有很强的抑制作用。此药的治疗指数是5-FU和其他氟尿嘧啶类药物的10～15倍以上，并可改善动物的一般状况。5′-DFUR能通过胃肠道很好地吸收，口服后血中5′-DFUR和5-FU水平较高，未转换体的血清中浓度1～2 h后达到最高值，之后迅速下降，5-FU的浓度也在1～2 h后达到最大值，肿瘤组织中5-FU的浓度在2～3 h达到最高值，4～6 h后下降，给药24 h后浓度可维持在0.05 μg／g。主要通过尿液排泄，排泄物是原形、5-FU及其代谢产物和5-脱氧-D-核糖醇。此药的最大耐受剂量为每日2 100 mg。4.8.2 性状与剂型 白色结晶粉末，无臭，易溶于二甲基甲酰胺，较易溶于水或甲醇，较难溶于乙醇，极难溶于乙醚，熔点约191 ℃。胶囊：100 mg／粒，200 mg／粒。4.8.3 用法 ①单独应用：800～1 200 mg／d，分3～4次于饭后服用，6～8周为1个周期。②联合应用：与ADM等联合应用， 5′-DFUR 300 mg，口服，3次/d，d1～d14，21 d为1个周期。4.8.4 不良反应 胃肠道反应为该药的剂量限制性毒性，按发生的频率主要有腹泻、食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、腹部不适、腹痛和腹胀等。骨髓抑制轻微，可表现为白细胞减少，有时出现血小板减少和贫血。其他不良反应包括脱发、皮肤色素沉着、皮疹、乏力、定向障碍、听觉障碍、感觉障碍和发热，有时有转氨酶和尿素氮升高及心电图异常。4.9 优福定 优福定简称UFT，是FT-207与尿嘧啶（Uracil）的复方制剂。FT-207与Uracil的比例为1∶4，用药后4 h肿瘤组织中5-FU浓度最高，其他正常组织如脾、肺、脑、肌肉和肾等的浓度均较低。即用小剂量FT-207与尿Uracil配合，收到与FT-207较大剂量单用相同的抑瘤效果。用小剂量FT-207与Uracil配合，提高疗效的原因可能是两者配合后，抑制了5-FU在肿瘤组织中的分解，达到了相对提高5-FU在肿瘤中浓度的结果。 UFT为白色粉末状结晶。每片含FT-207 100 mg。2～4片/次，3次/d，口服，6～8周为1个周期。做放射治疗增敏剂，2片/次，3次/d,口服，共4～6周。在联合化疗方案中，每次2～4片，3次/d，连服14 d为1个周期。4.10 卡莫氟卡莫氟（Carmofur）又称嘧福禄（Mifourol），简称HCFU。化学名为1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶，1-Hexylcarbamoyl-5-Fuorouracil。为5-FU的又一衍生物，分子式为C11H16FN3O3，相对分子质量257.26，化学结构式见图50-11。实验研究表明，给小鼠喂服HCFU后，使6种生长迅速的动物肿瘤如NFS和Ca-755-S-180A等得到抑制，其抗瘤谱及治疗指数也均高于5-FU及FT-207。小鼠的LD50为1 260 mg／kg（FT-207的LD50为1 510 mg／kg，5-FU为332 mg／kg）。图50-11 HCFU的化学结构式 HCFU的作用机制与5-FU类似，但该药在体内经过代谢缓慢释放出5-FU而起抗肿瘤作用，与FT-207的不同处，在于HCFU不需经过肝脏药物代谢酶的作用就能释放氟尿嘧啶。由于该药缓慢释放氟尿嘧啶，使5-FU在血液、淋巴液、腹水及肿瘤组织内保持较高浓度，持续时间较长。口服HCFU，1 h后血液中浓度最高，半衰期为1 h。由HCFU转化而来的5-FU也在1～2 h达到最高血药浓度，半衰期1.3 h，其保持时间比普通的5-FU长久，并容易达到普通5-FU不易到达的淋巴液、腹水中，体内分布以胃、膀胱、肾、肝、肺及小肠之浓度较高。服用HCFU后48 h，随尿排出80％，胆汁排出4.9％、粪便排出1.2％，呼吸排出4.9％～6.3％。 HCFU为白色结晶性粉末，无臭、无味，易溶于二甲基酰胺、丙酮及氯仿等，几乎不溶于水。固体状态时很稳定，为水溶液时，在酸性溶液中稳定，中性、碱性溶液中不稳定，易分解释出5-FU。片剂：100 mg／片。单药应用9～18 mg／（kg·d)，分3次口服，或140 mg／m2，3 次/d；联合化疗应用时，200 mg/次，3次/d。 不良反应：①精神神经系统：首先是下肢肌力低下，步行时摇晃，说话不清，头晕，健忘等。此外偶见意识障碍、记忆力低下、头疼、嗜睡或失眠等。罕见辨别力（定向力）障碍、锥体外系症状、四肢麻痹和脑白质病。②热感与尿频：为HCFU特有的不良反应。HCFU之代谢产物CPEFU刺激湿热中枢而引热感，刺激脑干排尿反射中枢而引起尿频。CPEFU也能刺激大鼠膀胱，加速膀胱收缩而引起尿频，使用抗胆碱药，如氯丙嗪和安定（地西洋）等可改善。HCFU可使第三脑室壁上产生许多大空泡，有染色体畸变现象及有一定的遗传毒作用。③其他不良反应与5-FU相同，但较5-FU轻。用药期间不宜饮酒，以免出现深度醉酒现象。4.11 卡培他滨卡培他滨(Capecitabine),商品名有希罗达(Xeloda)等,化学名为N4-戊氧碳酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶,是近年来开发的治疗恶性肿瘤的新药,对乳腺癌、胃癌及肠癌等多种实体瘤具有良好的疗效。其分子式为C15H22FN3O6，相对分子质量为359.350，化学结构式见图50-12。图50-12 卡培他滨的化学结构式4.11.1 药理学 卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-FU，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-FU对正常人体细胞的损害。 口服后吸收迅速，并能以完整药物经肠黏膜进入肝脏。在肝及脏，卡培他滨经羧基酯酶转化为无活性中间体5′-DFCR（脱氧氟胞苷），接着在肝脏和肿瘤组织胞苷脱氨酶的作用下，产生最终中间体5′-DFUR（脱氧氟尿苷）。最后，在肿瘤组织中，经胸苷磷酸化酶催化，转化为5-FU。 动物模型已表明，给卡培他滨后，与正常组织相比，肿瘤组织内5-FU浓度显著增高。在HCT116动物模型中，给予最大耐受剂量（MTD）卡培他滨和5-FU后，肿瘤组织内5-FU的AUC值分别为39.4和1.11 μg/mL。另外，给予卡培他滨后，肿瘤组织内5-FU浓度显著高于血浆（127倍）和肌肉（22倍）内浓度。相比之下，给予5-FU之后，未观察到有何选择性分布。 使用所推荐的剂量时，卡培他滨、5-脱氧-5-氟胞苷、5-脱氧-5-氟尿苷和5-FU的平均血清曲线下面积分别为7.40、5.21、21.7和1.63 (mg·h)/mL。5-FU的血清曲线下面积大约比静脉注射（剂量为600 mg/m2）后低10倍。尚未发现有别于5-FU的其他细胞毒性，用药2 h后，卡培他滨、5-脱氧-5-氟胞苷和5-脱氧-5-氟尿苷的血药浓度达到峰值。然后以半衰期为0.7～1.14 h的指数逐数降低。用药3 h后，5-FU的分解产物a-氟-b-丙氨酸达到峰值，5-FU半衰期为3～4 h。 单药化疗时，卡培他滨比5-FU静脉给药更为有效，对荷乳腺癌（5种细胞系）与结肠癌（两种细胞系）等7种无胸腺小鼠肿瘤模型的肿瘤生长抑制率>50%，相比之下，5-FU仅对两种肿瘤模型的疗效超过卡培他滨。在12种人肿瘤移植物中，卡培他滨联合用药组12/12有相加作用，而5-FU联合用药组只有7/12有相加作用。另外，卡培他滨对5-FU敏感和耐药的细胞系有抗肿瘤活性，在5-FU耐药的结肠癌26小鼠中，给卡培他滨480 mg/(kg·d)，可使80%动物的肿瘤完全消退，相反，应用最大耐受剂量5-FU，未观察到肿瘤消退。 口服后，卡培他滨迅速和完全地转化为最初两种代谢物5-DFCR和5′DFUR，其后浓度呈指数下降，t1/2为0.5～1.0 h。卡培他滨蛋白血浆结合率低，卡培他滨、5′-DFCR、5′-DFUR和5-FU分别为54%、10%、62%和10%。给药后，70%经尿排除。卡培他滨与其他药物相互作用的可能性很小，这是因为卡培他滨及其代谢产物并不与血浆蛋白广泛结合，也不诱导或抑制细胞色素P-450酶活性。4.11.2 性状与剂型 薄膜包衣片剂。每片150 mg，每瓶60片；每片500 mg，每瓶120片。4.11.3 用法 在乳腺癌Ⅱ期临床试验中，卡培他滨2 510 mg/（m2·d)，分两次口服，连用14 d后休息7 d，有效率20%，中位有效期8.1个月，中位生存期12.8个月，特有的不良反应为手足综合征，少数患者有腹泻，约1/5患者有Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制。 2004年美国临床肿瘤学会（ASCO）全球年会上，与卡培他滨相关研究的热点是卡培他滨与紫杉类联合作为一线治疗及在老年患者的一线卡培他滨单药治疗。尽管乳腺癌的一线治疗方案以联合为主，但老年患者，合并其他慢性内科疾病而不能耐受联合化疗的患者，症状不明显，脏器侵犯较少的患者较适合单药化疗。如ER阴性，病灶进展不快的乳腺癌骨转移患者，就可以使用卡培他滨一线单药口服治疗。卡培他滨是一种在肿瘤组织与正常组织中有选择性分布的化疗药，因此可以服用较大剂量而毒性不严重，适合长期单药治疗。卡培他滨一线单药的疗效与PTX单药一线治疗的疗效相当。 美国FDA批准的卡培他滨剂量是2 500 mg/（m2·d）。意大利国立癌症研究所Bajetta等［20］在中位年龄73岁（65～89岁）的转移性乳腺癌患者中，比较了卡培他滨2 500 mg/（m2·d）（30例）和2 000 mg/(m2·d)（43例）的治疗结果，发现疗效差别不大。但后者的不良反应明显减少，3～4级腹泻的患者，由13%降至2%，因卡培他滨毒性需要调整药物剂量的患者由30%减少至5%。4.11.4 不良反应 (1)消化系统：最常见的不良反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛和口腔炎等。严重的（3～4级）不良反应相对少见。 (2)皮肤：在几乎一半使用本品的患者中发生手足综合征。表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。 (3)全身不良反应：常有疲乏但严重者极少见。其他常见的不良反应为黏膜炎、发热、虚弱及嗜睡等，但均不严重。 (4)神经系统：头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见，但严重者少见。 (5)心血管系统：下肢水肿较轻且不常见。尚未见其他心血管系统不良反应。 (6)其他：常见厌食及脱水，但重者极少见。4.12 吉西他滨吉西他滨（Gemcitabine），商品名健择，化学名称2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷盐酸盐（dFdC）。分子式为C9H12CIF2H3O4,相对分子质量299.66，化学结构式见图50-13。在一个全球性Ⅲ期临床研究中证实，健择对晚期乳腺癌具有良好的治疗效果，Albain［21］2004年报道了19个国家98个研究中心对529例可评估患者的研究结果，随机分为两组，GT组：泰素175 mg/m2（3 h），d1，吉西他滨1 250 mg/m2，d8，每21 d重复，T组为单药泰素175 mg/m2（3 h），21 d重复，两组患者特征相似，GT组有效率40.8％，T组为22.1％（P＜0.000 1＝，中位TTP分别为5.2和2.9个月（P＜0.000 1＝，6个月无进展率分别为37％和23％（P＝0.002 7），18个月OS分别为50.7％和41.9％（P＝0.018）。结果充分证实，吉西他滨与泰素联合显著优于单药泰素的疗效，可以作为晚期乳腺癌的一线治疗方案，美国FDA于2004年9月批准吉西他滨可以作为晚期乳腺癌的一线用药。图50-13 吉西他滨的结构式4.12.1 药理学 健择在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。吉西他滨的细胞毒作用就是由于dFdcDP和dFdCTP抑制DNA合成。dFdCDP能够抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷，特别是三磷酸脱氧胞苷（dCTP）受到抑制。dFdCDP还会取代dCTP掺入到DNA链中产生“自增强作用”；dFdCDP掺入DNA链后延长的DNA链多出1个核苷酸，从而完全阻止了DNA链的延长，最终抑制DNA合成（掩蔽链终止）。吉西他滨属于细胞周期特异性药物，主要作用与DNA合成期，即S期，在一定的条件下，可以阻止细胞由G1期向S期的进展。按1 000 mg/m2用药30 min，血浆峰浓度立即由10 μg/mL变为40 μg/mL。终末半衰期17 min（11～26 min）。蛋白结合率可忽略且组织分布不广泛，平均总清除率为每小时90 L/m2（40～130 L/m2）,女性的平均总清除率较男性约低30％，不到10％的药物以原形经尿排泻，1％经粪便排泻。4.12.2 性状与剂型 为白色疏松块状物，易溶于水。注射粉剂：200 mg/支，1 g/支。4.12.3 用法 一般用生理盐水10 mL溶解后，加入100 mL生理盐水中静脉滴入。①单药化疗：1 000 mg/m2，静脉推注30 min，1次/周，连续3周，休息1 d，每4周重复；②联合化疗：可与DDP、蒽环类药物等联合，一般有3周疗法和4周疗法，3周疗法是最常用的治疗方案，推荐剂量1 250 mg/m2,静脉滴入，d1、d8，21 d重复。4周疗法剂量为1 000 mg/m2,静脉滴入，d1、d8和d15，28 d重复。4.12.4 不良反应与注意事项 血液系统毒性是常见不良反应，可出现贫血，白细胞和血小板下降，一般轻到中度。肝脏毒性可出现一过性转氨酶升高，多为轻度，极少需停止化疗。少数患者可出现皮疹、瘙痒，及恶心呕吐等。应用期间应注意对血液毒性的监测，肝功能损伤者需慎用。

乳腺癌的二级预防——早诊早治 乳腺癌的二级预防是以提高患者生存率、降低死亡率为主要目的，在无症状、无主诉的“健康”女性中寻找出微小乳腺癌或早期乳腺癌患者。对乳腺重度增生性病变、乳腺癌的临床前期和原位癌（0期）开展积极的防治工作，即肿瘤的早期发现、早期诊断和早期治疗（三早）。二级预防内容包括乳房保健自我检查（BSE）和乳腺肿瘤的普查。要做好二级预防工作，必须是全社会及广大妇女共同参与才能完成。乳腺癌死亡率的下降很大程度上取决于乳腺癌的早期发现和早期治疗。临床研究证明，乳腺癌二级预防中的“三早”是提高患者的生存率、降低死亡率，挽救患者生命惟一可靠的方法。在经济发达国家中，初诊检出的乳腺癌，多数为局限于乳腺的导管或小叶内的早期病变，即临床Ⅰ和Ⅱ期。这些病例5年生存率可达85%～90％，如被检出时乳腺癌已经播散到区域淋巴结或更远者，其预后往往不良。Ⅲ期患者的5年生存率为50％左右，Ⅳ期患者一般为10％～18％。研究资料表明，临床的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期乳腺癌5年生存率分别是80％、52％、42％和14％。从图24-1~3显示的病期与预后的关系可以看出病期越早生存率越高［1，2］。因此，加强二级预防，是乳腺癌防治的有效手段。 乳腺癌是一种发展相对缓慢的恶性肿瘤，从单一细胞的形成，到发展成临床能触及的0.1 cm大小的肿块，需经30次分裂倍增，长到直径为1 cm大小的肿块时，需要有5～8年的时间。因此，有足够的时间空间来进行乳腺癌的早期检出。1 乳房保健的自我检查 每一位妇女对自己的乳房变化最了解，对各种异常现象最敏感。事实上，在临床所检查到的乳腺肿块中，有90％左右是由妇女自行检查出来的。当然自行检查出来的病变不一定就是恶性肿瘤，但是只要普及正确的检查方法，认真及时地请专科医师鉴别，乳腺恶性肿瘤是不难早期检查出来的。1.1 研究现状 现阶段妇女开展“乳房保健自检及行为干预”现状不容乐观。近20年来，上海市同济大学附属同济医院在华东及上海地区举办了系列“乳腺防癌健康教育”报告会，应用投影、电影、动画、电脑多媒体以及发放宣传漫画小册子和模型示教等方法，采用大会宣讲、集中辅导及大批骨干培训等手段，在无症状、无主诉妇女中开展“乳房保健自检”活动。对其中225场“健康教育辅导报告会”中有完整记录资料的68 450位女性，进行了“健康教育及行为干预前、后改变”的问卷调查、试卷测试等多种形式的检测。调查结果显示，宣教前，有82.4％的知识妇女、机关妇女和89.9％的企业女职工对乳腺防癌知识“不了解”；有89.7％的知识妇女和96.4％的农村妇女从未开展过乳房保健“自检”。在接受了宣教后的6个月内，再对上述对象进行测试，有97.1％的知识和机关妇女及87.3％的企业女职工对乳腺防癌知识获得“了解”的评估，有82.1％的知识妇女和65.5％的农村妇女开展了乳房保健“自检”。 但随着时间的推移，坚持“自检”者逐渐递减。在听讲的6个月后，乳房保健“自检”率明显下降，机关妇女从82.1％下降到45.1％，企业及农村妇女从65.5％下降到27.6％［3］。由此提示，开展“乳腺防癌健康教育及行为干预”，必须持之以恒、警钟长鸣。 乳腺防癌自我检查是一种简易、无伤害的乳房保健方法，其优点显而易见，除了经济原因外，更可由妇女本人选择每月月经周期的最佳时间进行检查，并能进行自我对比的动态观察和追踪，检查方法简单易行，尤其适合乳房较小的我国妇女。但是，文献对乳房自我检查（BSE）作为检测方法的效果报道不一，两项随机临床试验（randomized controlled trial, RCT）回顾性研究表明，BSE缺乏对自检者有益的直接证据。资料显示，定期进行BSE的女性乳腺良性活检率高于不经常进行BSE者［4，5］。在最新的美国预防服务部（United States Preventive Service Task Force,USPSTF）乳腺癌普查指南中，认为没有足够的证据建议支持或反对实施定期BSE［6］。加拿大健康防护组织（the Canadian Task Force）更进一步认为BSE弊大于利，反对在定期健康体检中常规介绍BSE。加拿大特别小组建议应教给女性将对乳腺的任何变化和担心及时报告给医生，那些选择进行BSE 的女性应接受仔细的指导，并应被告知BSE的风险、优点及局限性。但加拿大的Nekhlyudov等［7］认为，由于RCT资料的局限性，目前的研究没有提出取消BSE的合理理由。美国外科医师学会（ACS）的指南建议应该将BSE的优点和局限性告知女性，由她们选择是否用BSE。根据ACS的观点，每月进行BSE、不定期或根本不行BSE都是可以接受的，但所有的女性都应知道将乳腺的新症状及时报告给医生的重要性。而选择进行BSE的女性应该获得技术指导和定期检查。 20世纪90年代初，历时5年的大型亚洲乳腺“自我检查”研究结果提示，在133 375名受训的中国女性，与未受训的人数相似的对照组中，未见到明显的优越性。然而，从总体来看，研究结果支持乳腺癌患者定期地进行“自我检查”，其所发现的较小的肿瘤和较小的腋下淋巴结比不进行“自我检查”的多，并有较高的生存率［8］。 上海纺织系统在美国乳腺癌研究团体的支持下，在纺织女工中进行应用自我检查方法，以降低乳腺癌死亡率或乳腺癌早期诊断的研究。1989年～1991年期间，由美国和中国的研究人员共同参加，在上海进行的对520个工厂267 040名在职或退休的纺织女工的研究，将其随机分为“自我检查”受训组或对照组。受训组接受“自我检查”训练，对照组参加预防或减轻腰部疼痛的课程教育。各组均接受乳腺摄片检查。“自我检查”组惟一的收获是检查出较多的良性乳腺病变，反映了干预组中高度的怀疑水平。“自我检查”组妇女也比对照组能更熟练地检出乳房肿块，说明训练是有效的。至1994年发现的病例的最后1年，两组所发现的乳腺癌病例数大致相同：“自我检查”组为331例，对照组为322例。然而，“自我检查”组诊断的肿瘤既不是早期也不是较小的。“自我检查”组对5年死亡率也无明显的影响：“自我检查”组有1 436例死亡，对照组有1 648例死亡，两者均都为1％。由此，必须进行进一步的随访研究，才有可能作出更肯定的评价［8］。 世界卫生组织在莫斯科和圣彼得堡进行了12万人次“自我检查”的观察。圣彼得堡的8年随访结果令人失望，对照组中有74人死亡［9］，在“自我检查”组中却有81人死亡。世界卫生组织在上海的研究观察，未能显示出理想的“自我检查”的效果，此事实有可能鼓舞“自我检查”的怀疑者，有可能使“自我检查”的支持者失去信心，但对“自我检查”下结论的时间还为时过早［8］。在肿瘤工作者的不懈努力下，正在总结经验排除干扰因素，将“自我检查”的临床观察更深入地进行下去，相信定会有令人信服的结论。 开展此项工作的关键是，如何保证受检妇女坚持每月一次的自我检查，并能持之以恒。如何指导、考核受检妇女的自检水平和阳性检出情况的及时汇总。研究者曾经采取发放小册子、做乳房模型、放映自检示范录像、示范操作和乳腺自检日历等方法，但收效并不大。在一般妇女中能坚持进行1年自检的人数仅有25％，受教育程度高的妇女比文化水平较低的妇女易坚持开展自检。 分析国内、外有关对BSE持否定态度者的相关报道，结合我国的妇女的实际情况认为，我国妇女开展BSE的成功因素比欧美妇女高。亚洲女性的乳房明显小于欧美妇女，BSE检查难度要比欧美妇女小，乳房内较小的改变即可被及时发现。虽然我国的卫生资源及经费投入不如欧美国家，但近年来我国的健康教育及疾病控制事业有了长足的发展，乳腺癌的高发已引起了全社会的重视，一个全国范围内的乳腺防癌健康教育活动正在各地兴起。 开展乳腺防癌自我检查比不开展自我检查有着以下优点：①症状出现到组织病理确诊时间缩短，延误者较少。②检查出来的肿块普遍较小，腋下淋巴结转移更少，故检查出来的患者临床分期较早。③自我检查者和未自我检查者，治疗后死亡率(死亡于乳腺癌者)分别为14％和26％。两者的5年生存率分别是75％和57％。1.2 方法 乳腺防癌自我检查已在世界上许多国家中广泛开展，由于其简便，深受各国妇女的欢迎。无论是发达国家，还是发展中国家，在他们开展的乳腺癌防治工作中都将健康教育和自我检查宣教放在第1位，并逐渐形成一套完整的制度。仅美国就有27个乳腺癌防治机构和各种系统的防治网络，正热诚地将自我检查活动推向更广泛、更深入的阶段。1.2.1 参加对象 成年已婚妇女，一般要求年龄在30岁以上者。因为从近年来乳腺恶性肿瘤发病曲线分析，原来发病高峰年龄是＞40岁，但是当前乳腺癌流行病学研究提示，＞30岁已出现了峰坡，从而说明乳腺恶性肿瘤发病年龄已提前。1.2.2 检查时间 原则上要求每月1次，如有各种客观因素，如住房条件、工作环境等原因也可改成2～3个月1次，但要求持之以恒。检查时间应选择在每次月经干净后1周进行，因为女性乳腺随体内内分泌激素周期变化而发生变化。经期前乳腺组织中腺体处于充血状态，常使乳腺组织增生肥厚，伴有压痛和胀痛，此时检查不易反映腺体真实情况。在经常变化着的状态中，如果没有相对固定的时间为依据，所得出的结论就缺乏可比价值。妇女经后1周左右的时间正好是腺体最松软，触痛最轻微的时间，是最佳的检查时期。对于已手术切除卵巢后人工绝经的妇女，或已进入更年期后自然停经的妇女，则可每月固定在最易记忆的日期进行自我检查。第一次检查时应详细记忆自己乳房各部位情况，以后每月均以此为标准作比较，稍有改变应引起重视。1.2.3 检查方法 有条件的情况下，要求上半身完全坦露，直立或端坐在穿衣镜前，面对镜子对比观察双侧乳房。仔细观察乳房各部分的外形轮廓是否对称，大小有无改变，如有无肿胀、萎缩、膨出和皮肤皱折等情况。观察两侧乳头是否位于同一水平线上，注意乳头有无凹陷、上抬和回缩等情况。然后再抬头挺胸，双手掌在胸前握拳并用力相互挤压，使胸大肌紧张、收缩，再比较两侧乳房外形有无改变。接着注意乳头有无分泌物溢出，并经常注意自己更换下来的内衣、胸罩等衣物，在相对乳头的位置上有无血渍或水渍存在。具体检查步骤如下（图24-4）。(1) 乳房外形的观察：手上举过头，然而再双手下垂插腰，稍稍转动上身再细细观察。 (2)检查体位：平卧于床上，用枕头或毛巾折叠后垫于肩部下面，使肩部抬高。将手臂举过头，这样使乳腺向胸壁移动，腺体平坦于胸壁上，最容易检查。 (3)触诊：将左手指并拢，平坦地放在右乳房表面，利用自己指端掌面触觉，轻柔地平贴着进行触摸乳腺各部位。可以从“外上”开始，沿顺时针方向依次检查，仔细触摸。检查一圈后回到原处，手指向内移动3 cm左右，再依次检查一遍。一般进行3圈即可全部检查完一侧乳房。用右手同样方法检查左侧乳房。 (4)病变的定位：将乳房划成四个区域。方法如下，以乳头为中心，垂直划一个十字，将乳房分成四部分，称为“内上”、“内下”、“外上”和“外下”4个象限。检查时4个象限不要遗漏，尤其是注意“外上”象限向腋下突出的腺体“尾状”部分。还要注意检查双侧乳头、乳晕和两侧腋下部分。 乳房自检还需要注意以下方面的问题：①除定期检查外，洗澡时，潮湿的手在乳房上滑动，手指并拢平坦地触摸乳房各个部分，很容易发现病变。右手检查左乳房，左手检查右乳房，认真辨别有无肿块或肥厚改变。两侧乳房的外上方是检查的重点，因为从大量的病例分析中看到，乳腺恶性肿瘤中，有60％左右均发生于“外上”象限内。②如有乳头溢液，要用手指轻轻挤压双侧乳头和乳晕，观察乳头周围有无红肿、糜烂及有无液体从乳头溢出。如果乳头有液体溢出，还要注意其性质是牙膏样、乳汁样和鸡蛋清样，还是淡血色、鲜红或紫黑色，它们各自均提示可能存在的不同病变。③对于发育良好的乳房和丰满或下垂的乳房，可用手掌托起后再进行检查。也可弯腰屈体，让乳房下垂后进行检查。这样对于乳腺深部变比较容易检查出来。④在检查时双侧乳房的触摸感觉应该是一样的，倘若发现一侧腺体较另一侧肥厚或有结节、肿块等情况，都应引起重视。本次检查如同上月的检查情况相比，发现有异常变化者，必须及早请医师检查作出诊断。正常乳腺中有时也可触到较软的“结节”和“肿块”，这并不一定就是恶性肿瘤。如果肿块质地象自己的“嘴唇”一样较柔软，往往属于良性增生的可能性大。如果肿块质地如同“鼻尖”韧中带硬，则应引起重视。如果肿块质地坚硬如同“额头”一样，应尽早请医师检查为妥。⑤注意皮肤的改变：位于乳腺深部的恶性肿瘤，在生长过程中会侵犯到它周围组织的韧带和影响局部的淋巴回流，往往可在相应部位的皮肤上出现凹陷和水肿，可称此为“酒窝症”和“橘皮样变”。2 乳腺癌的普查 对无症状的人群进行普查，需要建立科学的筛选标准，包括与疾病相关的问题和检查手段的可行性。对个人或人群进行乳腺癌普查的对象是区分哪些人可能患病，哪些人可能没有患病，也就是说普查的重点限于发现患病可能性，普查检查不是诊断性检查。普查发现异常的人将会做进一步诊断性检查，以确定病变是否存在。证明疾病的可能性是非常重要的。因为普查的对象是在可承受的花费下检查大量的无症状者。在乳腺癌普查中，大部分检查结果是准确的，但不可避免一些健康人被误诊为乳腺癌，而一些癌症患者又被漏诊。乳腺防癌普查是一项涉及一定地区和人群、工作量相当大的群众性科学实践工作。需花费大量人力、物力，有时需较长时间才能看出结果。必须得到广大群众和各级行政领导的理解和支持。乳腺防癌普查应走专业医务人员、广大妇女群众和行政领导相结合的道路，朝着低费用、低成本和高检出率的方向努力。 乳腺防筛普查能大量地发现患者，据天津市乳腺普查资料的分析，普查检出的患者数是当年该市乳腺癌患者数的50％。两者的标化率基本相同。普查能做到乳腺癌的“早期诊断”，经普查发现的乳腺癌，比由门诊自行就诊发现的乳腺癌的病期早。由普查诊断的乳腺癌0/Ⅰ期的比例为78.7％，而门诊检出者仅为58.6％。前者Ⅲ/Ⅳ期的乳腺癌患者仅为21.3％，门诊检出的患者为41.4％，减少了48.6％(P<0.005)。由于患者得到了早期诊断，争取到了及时治疗的时间，也就是争取到了生的希望。在对254例由普查检出的乳腺癌患者，和由门诊检出的111例乳腺癌患者进行的为期5年的随访中，证明了普查检出乳腺癌的生存率比门诊检出的患者高28.75％。有文献报道，对795例乳腺癌患者进行了回顾性分析，普查组的5年生存率为84.0％，而门诊组仅为66.7％（P<0.01）［10］。在对普查发现和自行就诊发现的的乳腺癌患者的生存期比较研究中，可以明显地看出两者有较大的差别，普查组所发现的患者生存年限明显高于自行就诊所检出患者的生存年限（表24-1、2）。 另一方面，乳腺普查为乳腺肿瘤的病因学研究提供了有价值的线索。在对乳腺癌患者患病因素的配对调查中发现，患病妇女的经济文化生活和生活习惯等因素，是乳腺癌发病的重要因素，为肿瘤防治工作的进一步开展提供了有价值的依据。2.1 研究现状 乳腺癌防癌普查是疾病筛选（screening for disease）方法中的一种，是应用检出、测试和其他快速易行的方法对特定人群如乳腺癌的“易患人群”和“亚临床期”患者进行推测性鉴定。疾病筛选不一定需要具有作出明确诊断的意义，但需对检测结果为阳性者和有“临床恶性病变可疑”者，提供进一步的诊断和治疗。乳腺防癌普查是乳腺肿瘤二级预防中的重要组成部分，在无症状的自然人群中，进行早期乳腺癌的检出和防癌知识的宣传普及，以期达到提高乳腺癌患者的生存率、降低死亡率，是普查工作的最终目的。目前，对乳腺癌普查意义的评价是，普查降低了乳腺癌患者的死亡率，但不能使乳腺癌的发病率降低（图24-5）［10］。20世纪末多数研究的结论是，普查可能带来的效益为可改善检出肿瘤患者的预后，可增加保留乳房治疗的比例。国际抗癌联盟(UICC)指出：“除了戒烟以外，大规模乳腺普查的成功应用，比近30年癌症研究中提出的任何其他方法，对公众健康具有更大的潜在益处”。并指出：“所有肿瘤中，只有子宫颈癌和乳腺癌是两种可能通过普查获得确切效果的恶性肿瘤”。2.1.1 国外乳腺癌普查的状况 乳腺癌防癌普查最初起源于美国，近30多年来积累了大量的有价值的经验和资料。美国纽约健康保障计划（health insurance plan of New York, HIP）始于1963年12月［11］，它是第一个评估临床检查联合乳腺X线摄影检查进行普查效果的RCT。大约62 000名40～64岁的妇女被随机分为两组，研究组每年进行1次临床乳腺查体（clinical breast examination, CBE），并拍两张乳腺X片（轴位与斜位），持续4年，对照组进行常规检查。刚开始时，使用的是普通的X线机，到1970年以后使用高分辨率X线设备。经过10年的初步研究，普查组的乳腺癌死亡率比对照组低了大约30％。在14年的观察、随访中发现，对照组有153位妇女因患乳腺癌而死亡，而普查组中只有118人死于乳腺癌，发现有1/3的患者从普查中获益。随访18年后，研究组比对照组乳腺癌死亡率低了23％。乳腺X线摄影检查和CBE检查都有助于乳腺癌的早期诊断，其中33％的患者是单独由X片检查发现，45％患者是由CBE检查发现，22％的患者是由2种方法联合检查。美国国立癌症研究院有一项常规的、被称为SEER（surveillance epidemiology and end results）的工作程序，即流行病学和最终结果的监测计划。自1973年起开展了对28万妇女的乳腺癌普查工作，共检查出3 500例乳腺癌，其中1／3为直径＜1 cm的非浸润早期癌。其研究结果表明，乳腺癌病变能在尚属局限的早期被及时地检出，所检出的乳腺癌患者5年生存率为85％。 1973年，美国国立癌症研究所和美国癌症学会合作，在HIP计划结论的基础上，又组织了称为“乳腺癌检测示教计划”（breast cancer detection demonstration project，BCDDP）的大规模工作。其目的是向医务人员和广大妇女群众介绍乳腺普查的方法。在全美国设立了27个观察点，采用由临床医师的CBE、乳腺X线摄影和乳腺热图像检查相结合的方法，对28万名35～74岁的无主诉的妇女进行了每年一次连续5年的普查，此后又进行了5年的追踪随访工作。在对以上资料作进一步的分析中发现，普查对年龄≥50岁的妇女明显有益，使该组妇女乳腺癌的死亡率降低了40％以上，在＜50岁的妇女中差异不明显。认为这一差异的原因是因为20世纪60年代，作为普查主要检查手段之一的乳腺X线摄影技术较为落后，未能将≤50岁的妇女乳腺的内部结构清楚地显示出来，从而影响了普查的检出率。 1997年报道的BCDDP研究20年随访的结果显示［12］，28.6%的乳腺癌＜1.0 cm。在对280 000人为期5年的随访过程中，共发现了4 051例乳腺癌，其中2 658例患者（66％）仍存活，1 393 例患者(34%)死亡。大部分乳腺癌单纯由乳腺摄片发现。共发现2 812例浸润性癌，其中，60.3%淋巴结阴性，39.7％淋巴结阳性。非浸润性癌调整的生存率和观察的生存率分别为97.2%和78.5%。浸润性癌调整的生存率和观察的生存率分别为78.2%和59.3%。40~50岁患者的生存率高于50~60岁和60~70岁组的患者。 最大的RCT试验是瑞典的两郡研究（Swedish Two-County Study）［13］。该研究将2个郡的妇女分成研究组和对照组，这两个郡是Koppqrberg（现称Dalarna郡）和Ostergotland，参加人数大约为133 000名，年龄40～74岁，其中大约77 000名妇女进行了乳腺癌普查。普查周期因年龄段不同而不同，40～49岁妇女的普查周期为24个月，≥50岁为33个月。普查仅使用斜位一个角度拍片，没有进行CBE检查。经过8、11、14和20年随访，研究组比对照组死亡率下降约30%。 在瑞典马尔摩，于1976年始开始了一项乳腺癌RCT试验，命名为马尔摩乳腺癌普查试验-Ⅰ（Malmo Mammographic Screening Trial-Ⅰ）［14］。大约42 000名45～69岁的妇女被随机分为研究组与对照组。研究组进行轴位和斜位两个角度的乳腺X线摄影检查，18～24个月1次，共5次，不进行CBE检查。经过8～11年的随访，研究组整体死亡率未见降低，但在≥55岁妇女中乳腺癌死亡率下降约20％。研究者对这个结果的解释是，造成这样结果的原因是由于对照组中有25％的人在此期间内自行进行了乳腺X线摄影检查检查，而研究组中同样有25％的人未行乳腺X线摄影检查，此消彼长，使结果相近。还有一个原因是筛选登记时间过长，而随访时间过短。第二次研究（马尔摩乳腺癌普查试验-Ⅱ）对生于1933年～1945年的妇女进行乳腺癌普查，普查时间是1978年～1990年。结果只有年龄＜50岁者研究组比对照组死亡率下降约36％，差异有统计学意义。 斯德哥尔摩RCT试验［15，16］始于1981年，大约6万名年龄约40～64岁的妇女加入随机分组，其中研究组大约4万人，对照组大约2万人。这项试验以28个月为1周期，共2个周期，单角度摄片（斜位），不进行CBE检查。经7.4年随访，研究组比对照组乳腺癌死亡率下降约29％，差异无统计学意义，经11.4年的随访，差别为26％，仍差异无统计学意义。 哥德堡RCT试验［17］始于1982年，总共51 600名妇女参加，年龄39～59岁。研究组进行5个周期的普查，普查间期为18个月，使用轴位及斜位双角度拍片，如果第一次双片摄影检查未发现任何异常，则以后可使用单片摄影检查（比例大约占30％），不进行CBE检查，经过11年随访，发现在39～49岁组乳腺癌死亡率下降约44％，有统计学意义，但全体死亡率研究组比对照组下降约21％，差异无统计学意义。在除去50～54岁年龄组数据后，其他各年龄段两组数据差均有统计学意义。 爱丁堡试验［18］始于1979年，主要目的是评估CBE检查的效果。由87个医疗单位筛选出大约45 000名妇女，年龄45～64岁。研究组每年进行一次CBE检查，每2年进行1次乳腺X线摄影检查。初次摄影检查时行双角度拍片，根据结果以后部分妇女可使用单角度摄片。经过7年的随访，研究组比对照组死亡率下降约17％，差异无统计学意义。14年后再次随访，研究组比对照组死亡率下降约21％，仍无统计学意义。但是研究人员发现，在研究结束后的3年内，研究组比对照组死亡率下降约29％，有统计学意义。对此可能的解释是这些患者正好处于潜伏期之前，不能全部被普查方法发现。 1980年，加拿大开始了一项加拿大国民乳腺癌普查研究-Ⅰ（National Breast Screening Study-Ⅰ, NBSS-Ⅰ）试验［19］，其针对40～49岁妇女的RCT试验，对受试对象进行每年1次的CBE检查及乳腺X线摄影检查，共4～5个周期。在研究开始时，妇女先经过包括CBE检查的体格检查后，合格的女性志愿者被随机分为研究组和对照组，大约50 000名妇女参加了这项试验，基本上被平分为两组。经过7年的随访，发现研究组乳腺癌死亡率较对照组高36％，10.5年时再次随访，研究组比对照组仍高14％，11～16年再次随访，研究组比对照组仍高7％（相对危险度RR=1.07，95%CI=0.75～1.52）。这项研究结果与其他研究相反，目前有以下几种解释：其中包括初始设计问题（所有志愿者在分组之前都进行一次高质量的CBE检查）、随机分组的问题、乳腺X片摄影检查质量的问题等，种种原因导致研究组进展期乳腺癌过多。回顾随机分组过程，也发现了诸多不合理之处。 加拿大NBSS-Ⅱ试验（National Breast Screening Study-Ⅱ, NBSS-Ⅱ）［20］也始于1980年，目的是估测50～59岁妇女乳腺癌普查的效果。设计思路是将乳腺X片摄影检查与CBE检查联合应用与单独应用CBE检查相比较。研究组与对照组每年进行1次检查。同NBSS-Ⅰ一样，志愿者首先进行包括CBE检查在内的查体，合格后则被随机分为研究组和对照组。大约39 000名妇女参加了这项试验，两组人数基本相同。7年后随访，研究组比对照组死亡率仅低3％。这项研究比NBSS-Ⅰ试验影响要小很多，但仍然遭到许多类似的批评。经过13年的随访，研究组比对照组死亡率要高2％。 Blanks等［21］研究了1990年～1998年英国的乳腺癌死亡率，以此来评价英国实施的国民乳腺癌普查保健服务计划（U.K. National Health Service Breast Cancer Screening Program） 的效果。报道显示，乳腺癌死亡率下降了21.3％，其中大约14.9％的死亡率下降是由于治疗的进步及国民保健意识的提高造成的，而乳腺X线摄影检查的直接影响只有大约6.4％。这个数字相比其他地区比较低，可能与没有区分出那些在普查前已诊断为乳腺癌病例的影响有关。 在意大利弗罗伦萨普查项目中，经过同期的对比可以看出普查能降低乳腺癌的死亡率。Paci等［22］通过比较在人群中宣传普查前后，普查参加者和未参加者中乳腺癌患者的死亡率，时间分别是1985年～1986 年和1990年～1996年。乳腺癌相关的死亡率在普查后比普查前下降了50％。在排除第一次检查时诊断为乳腺癌的病例后，参加普查的女性比未参加普查而诊断为乳腺癌的女性Ⅱ期以上乳腺癌的发生率低42％。分析1970年～1981年对33 037名40～70岁的妇女每隔2～3年进行1次乳腺摄影检查的数据，发现对50～69岁的妇女有保护作用，平均提前时间可达6.5年，而对40～49岁的妇女未显示出保护作用。 乳腺癌普查试验与荟萃分析［23］：HIP研究与瑞典两郡研究显示，乳腺X线摄影检查可以降低50岁以上妇女乳腺癌死亡率，使乳腺癌普查有了理论依据。但是，很多后继的研究并没有得到相同的结果。到了1997年，乳腺癌普查对40～49岁的妇女的诊断价值遭到质疑。虽然有间接的证据显示乳腺X线摄影检查有益于妇女，但是没有一个试验能够证明对于40～49岁的妇女，乳腺癌普查能显著降低乳腺癌死亡率。鉴于缺乏明确的证据，使人们对乳腺癌普查产生了争论。反对者认为乳腺癌普查无效，支持者则认为许多没有得出显著性差异的试验是因为设计和筛选的缺陷造成的，特别是分组分析的样本过少，得出的统计学数据说服力差。 综合各项RCT试验资料，按年龄分组分析。在荟萃分析中有4个重要观察指标：第一项，≥50岁妇女的早期随访结果及40～49岁妇女的长期随访结果；第二项，40～49岁年龄组妇女随访的累加年限及研究组乳腺癌死亡率的相对危险度；第三项，根据筛选标准选出合格样本及随访时间，荟萃分析计算出可信区间；第四项，荟萃分析除了对40～49岁年龄组做主要研究外，同时附带对50～69岁年龄组也计算出结果进行研究。截止到1997年，所有RCT试验的荟萃分析结果显示，对于≥50岁妇女，乳腺癌普查可以降低乳腺癌死亡率约26％，这一数字比HIP及瑞典两郡试验结果要小，但仍有统计学意义。而对于40～49岁妇女，Kerlikowske等［24］经过10～12年的随访，发现研究组的死亡率较对照组下降约17％，差异无统计学意义。后来，经过延长随访时间（10.5～18年），又加入了一些马尔摩和哥森堡试验的新资料后，Hendrick［25］发现，40～49岁年龄组乳腺癌死亡率下降约18％（RR=0.82，95%CI＝0.71～0.95），50～74岁年龄组死亡率下降约24％（RR=0.76，95%CI=0.67～0.87），两组均有统计学意义。瑞典的5个RCT试验的荟萃分析（排除了HIP，爱丁堡及NBSS试验）结果则显示，40～49岁年龄组研究组较对照组死亡率下降约29％（RR=0.71，95%CI=0.57～0.89），50～74岁组则下降了约26％（RR=0.74，95%CI=0.64～0.86）。虽然所有的荟萃分析均使用95%CI，但是全部RCT试验的荟萃分析得出的两组死亡率差别是极小的，这是因为受NBSS-Ⅰ和NBSS-Ⅱ两个试验结果的影响，特别是NBSS-Ⅰ试验中乳腺癌死亡率过高。瑞典5个试验的荟萃分析参考价值较大，因为它们试验标准类似，往往有多阶段的观察（如哥森堡或马尔摩试验），摄影检查方法较仔细（双角度摄片，而且检查间隔时间短）等，种种原因导致瑞典的试验结果较理想。荟萃分析数据还显示，对于研究组来说，40岁组与≥50岁组的死亡率下降程度是相似的。美国预防医学会的乳腺癌普查指南课题的一部分，随访年限为11～19年，并排除了参加爱丁堡试验的人群，他们设定的RR值对于40～49岁年龄组为0.85（95%CI=0.73～0.99），对于≥50岁组为0.78（95%CI=0.70～0.87）。 对于＜50岁与≥50岁年龄组筛查使死亡率改变明显不同的具体原因尚在争论之中。①一些人认为上由于＜50岁年龄组往往肿块较小，所以预后较好，造成其死亡率低于≥50岁组，使乳腺癌普查效果相对减小。②另一种观点认为这种差别是试验方法本身造成的假象，因为年轻女性患乳腺癌往往在50岁以后才能确诊时，而≥50岁组不存在这一问题。③另一个对不同年龄组死亡率下降值不同的解释来源于病理类型方面。认为由于大多数试验对40～49岁妇女的普查间期为24个月左右，而这个年龄段妇女乳腺癌进展较迅速，这样导致了这一年龄段妇女普查效果比≥50岁妇女差。 不少学者对美国开展的普查提出了异议，认为对所有适龄妇女毫无选择的进行普查有否有必要；普查的花费有否过高；普查的检查方法是否正确可靠。提出问题的核心也就是乳腺普查的最佳方案是什么？ 也有人认为，在参加普查的妇女中，有不少是属乳腺癌高危因素的妇女，如有乳腺癌的家族史等；也有的是已知自己患有乳腺肿块而没有及时检查的妇女。因此，这并不是真正意义上的自然人群和无症状妇女，其乳腺癌的检出率高于自然发病率，发现和诊断的时间早于正常人群是必然的，这不能计为普查的成绩。由于普查早期发现了乳腺癌，将提前治疗的时间也计算在治疗后的生存期内，这必然延长了普查组患者的生存期。更由于恶性程度高的乳腺癌生长迅速，常常等不到普查而被发现，其预后往往较差，生存期往往也短。所以，普查组的生存期较长也不足为奇了。2.1.2 我国乳腺防癌普查现状 20世纪70年代初我国开始了健康妇女的乳腺防癌普查工作。通过普查检出了不少乳腺癌患者，积累了不少宝贵的经验和资料，取得了可喜的成绩，受检人数不断增多，受检的覆盖面不断扩大，检测的方法越来越多，检测水平也越来越提高。在政府卫生部门和妇女组织的大力支持和配合下，已将乳腺防癌普查列入到关心妇女健康，为妇女办实事的服务范围中去。尤其是近年来许多地区将乳腺防癌普查和常年坚持的妇科病普查有机地结合起来，成为基层卫生部门的日常工作之一，有力地推动了乳腺癌防治工作的进一步开展。 原上海市纺织工业局在对妇女宫颈癌开展大规模普查的基础上，开展了乳腺肿瘤的普查工作。在由普查检出后，又经病理证实的乳腺癌300余例中，有83％的患者均无自觉症状，其中Ⅰ/Ⅱ期患者＞90％。在对795例乳腺癌患者进行回顾性分析的研究资料表明，按普查组和门诊组比较，其中5年生存率分别为84.0％与66.7%(P>0.01)。全组10年生存率为58.6％，普查组明显地高于门诊组。1977年～1980年，由天津市总工会、市妇联和市卫生局联合组织，由天津市人民医院派出专业医护人员技术指导。历时3年半的全国第一次乳腺癌大面积普查工作在天津市开展，利用原有的市、区二级妇女保健网，发动了全市≥25岁的妇女参加乳腺防癌普查。发动面之广，受检人数之多，普查资料之完整，普查效果之明显，至今仍被乳腺外科学术界称道。3年间共检查无症状妇女999 075人次，筛出乳腺癌为282例，占当时天津市全年乳腺癌总发生数的1／2。普查诊断为0～Ⅱ期的比例占78.7％，比自行就诊检出的乳腺癌增加了34.4％；普查出Ⅲ～Ⅳ的晚期患者为21.3％，比自行就诊者减少48.6％；普查组患者的5年生存率比自行就诊者增加28.75％，从而明显体现出普查防治乳腺癌的效果。更可贵的是通过普查建立了一个过硬的基层防治网络和开展了大规模人群的乳腺癌健康教育，增强了广大妇女群众的防病抗癌和自我保健意识(表24-3) 。 为了更好地开展乳腺癌普查工作，上海市同济大学附属同济医院以装载了高清晰度乳腺钼靶摄影机的流动检查车形式，下工厂、学校、企业和机关，对基层妇女开展乳腺防癌普查，是乳腺防癌工作的一大特色。自20年前国内第一辆乳腺流动体检车问世以来，至今着手组装了四代共五辆乳腺特种检查车。在流动性能日益改进的同时，车载设备的检出性能不断提高。 对于我国乳腺癌普查现状进行剖析，也不容回避的存在着一定的问题。我国目前尚没有政府行为（民间社团组织除外）的乳腺癌普查计划的开展，但我国各地的医疗机构自发进行的普查的势头与日俱增。然而，目前的现状却并非令人满意，各地开展的所谓“普查”现状令人担忧。某些医疗单位开展乳腺防癌普查的目的偏重于经济效益，往往将普查作为一次性的健康服务，只重视一次普查乳腺癌的检出率，以及医疗服务的收益。普查从业人员的组成杂乱、普查手段的技术含量低、普查的方法落后，尤其是各自为政地自定不规范的检测标准，普查所得出的“数据”和所谓“结论”，在其他医院无法得到证实，普查的报告缺乏参考价值。在经济利益的驱动下，只管收费而检查质量无承诺、无保障，普查后又无进一步诊断、治疗的安排，无严密的追踪观察制度等等。这些都是不同程度实际存在的现象。从作者参与组织的“华东地区乳腺肿瘤诊治技术协作组”所开展的人力资源调查资料的分析中可以看出，目前各地训练有素的乳腺专科医师数量明显不足，医疗业务水平参差不齐，专业知识老化，继续教育开展不够，不重视、不了解乳腺癌前期病变的演变及其危险性，不重视乳腺增生性病变的治疗，尤其是缺乏必要的检查设备和早期发现的措施，仅仅依靠临床简单的触诊来诊断乳腺癌，导致早期乳腺癌的检出率低下，误诊、漏诊时有发生。另一种现象是将乳腺癌普查和妇科普查相结合，尽管这种结合有利于普查的顺利开展。但这无疑将乳腺癌普查的间隔时间也定位了妇科普查的3年，显然缺乏理论依据。乳腺防癌筛普查是一项技术性很强的工作，尤其对从事物理检查的临床医师的要求很高，如果普查中的物理检查由非专业医师临时替代，则普查的漏诊率将明显增加。目前，不少乳腺普查由妇科医师兼任，这种跨科执业明显地违反了有关医疗法规，更造成了乳腺癌误诊、漏诊的频频发生。 乳腺普查时能发现大量的乳腺增生患者，对这一人群随访和复查的工作量巨大。尤其是患有重度增生的患者，除了其本身有潜在的恶性变可能外，还可能因乳腺结节样团块掩盖了早期乳腺癌的及时检出。乳腺增生常常采用中药为主要的治疗手段，但增生的治愈和好转的标准有待于进一步研究。大面积的普查工作需投入大量的人力、物力和必须的经费；普查可能发生的漏诊和误诊给临床医师很大的精神压力等，都是乳腺防癌普查中需要解决的难题。 如何正确地评价普查的实际效果，其主要的指标应是受检人群中的乳腺癌死亡率是否通过普查而下降。同时应设立有较高可比性的对照组，在相同的条件下进行评价诊断和治疗和效果，评价普查的收益和可行性。在我国开展乳腺癌的普查应从实际出发，不能脱离我国的具体国情，应克服盲目性和无计划性。如在我国经济欠发达和尚未脱贫地区，动用大量的人力和财力开展普查是否合适；与欧美经济发达国家相比，我国属乳腺癌低发地区，其中大中城市和沿海经济发达地区乳腺癌的发病率明显高于内陆地区，如无选择的开展乳腺防癌普查是否有利；虽然物理检查和乳腺X线摄片的合理组合能有效地发现乳腺癌，但由于其较高的普查费用也常常遭到非议。如果我国的乳腺癌普查套用欧美各国的方法，那么我们医疗费用的支付能力是否能承受；尽管新型乳腺X线摄影机的放射剂量已降低到了较安全的水平，但是如果对受检妇女的年龄不加控制，无原则地扩大摄片范围，同样能造成危害等。因此，我国乳腺癌的普查应先于乳腺癌高发的大中城市中开始，尤其是在乳腺癌多发的女性人群中开始，如受教育程度较高的机关妇女和知识妇女等，取得经验后逐步地推广。在普查的同时，认真开展乳腺癌的流行病学调查，研究我国妇女乳腺癌的流行病学特点，进一步筛选、确定适合我国妇女的乳腺癌高危因素范围，从而拟定合理的普查间隔时间和方案。组织普查的医疗应本着微利保本的原则，合理地组合普查的检测手段，不将乳腺普查当作盈利的手段，积极利用无损伤和低成本的检测方法，努力降低普查费用。积极地依靠当地的卫生行政部门，热情地组织基层医务人员共同参与，充分地调动各方面的积极因素，努力走出一条适合我国国情的乳腺防癌普查的道路。 自2006年起至2010年止，为期5年的“全国妇女健康教育大课堂暨乳腺防癌普查活动”，正在全国逐步展开，大批热心于此项工作的乳腺外科专家，自愿组成了大型“乳腺防癌健康教育讲师团”，下农村、工厂、机关和到学校，乳腺防癌健康教育活动正逐步在全国推开。由卫生部疾控司委托中国抗癌协会主办的“百万妇女乳腺普查工程”于2006年已经进入具体实施阶段。相信在提高广大妇女的健康意识，普及乳腺防癌知识的基础上，应用现代高清晰乳腺检测手段，开展高质量的“乳腺防癌普查”并结合以往乳腺疾病普查的实践经验，预期这些活动能为我国乳腺癌普查提供有价值的信息资料。2.2 普查原则 流行病学对适合于普查疾病的基本要求：①该疾病是当前重大公共卫生问题；②对被普查所诊断出的病例应有被接受的治疗方法，且所普查出的早期病例，治疗方法与中晚期病例有明显不同，前者治疗后的生存质量高；③有能达到普查目的的切实可行方法，并且易为人群所接受，方法简便易行且无明显的毒、副效应；④应对可疑病例提供诊断与治疗的方便；⑤普查的疾病有可识别的早期症状；⑥对疾病的自然史有足够的了解；⑦要考虑整个普查、诊断和治疗的成本效益。Wilson等［26］提出，适合进行大规模的无症状人群进行普查必须满足以下标准：疾病应为影响健康的重要疾病；疾病发作前应有一定时间的潜伏期；早期治疗效果要明显优于晚期；普查方法必须有效准确及经济，至少不能是昂贵的，且检查应有较高的灵敏度和特异性和准确性，但必须考虑到由此带来的假阳性和假阴性结果；所需要应用的检查方法还必须被人群及医生所接受。 目前对肿瘤普查的总体结论是：①普查有肯定意义的肿瘤只有宫颈癌，20～70岁的妇女，宫颈检查和刮片检查，宫颈癌的死亡率下降；②普查效果尚不明确、还有争议的肿瘤包括乳腺癌、胃癌、大肠癌和肝癌等；③大多数肿瘤的普查没有效果，包括肺癌和食管癌。 当然普查并不是必须满足上述所有条件，只要能符合其中的多数项目也可以进行普查。Wilson等［26］对判断某疾病是否适合于普查简化为如下标准；①该病是常见的严重的疾病（即发病率、死亡率高和死亡年龄较轻），疾病的自然发展史清楚，有肯定的治疗效果；②检查方法便宜、可行、可信、可靠、可重复、特异性和灵敏性高及对人体无害；③能及时得出检查结果，对检出的疾病有公认的治疗方法，且可进行及时的治疗或能对受检查提出进一步的检查信息，即普查后防治工作有效。依据这三条标准，可以看出乳腺癌可否进行普查的关键在于发病率。如果假设乳腺癌的人群发病率是100／10万，从10万人群检出这100例患者，其经济／效益比将是不言而喻的。同时，由于普查的灵敏性与特异性等因素的影响，投入巨资进行普查卫生行政部门是不会接受的，即使是在美国，也难以接受这种普查的巨额经费开支。因此，世界卫生组织提倡对肿瘤知识的宣教而不提倡普查，就是因为尽管绝大多数肿瘤的所谓高发，在与其他常见病相比时则实属低发。因此，乳腺癌的普查，目前主要在高危人群中试验进行。2.3 普查人群的确定 “癌症普查原则”之一是确定人群中有足够多的潜在患病者。按照理论，乳腺癌的危险因素的评估可能会提高普查的效率。最理想的情况是，考虑危险因素设计的普查方案应把真正的低危人群排除在常规检查之外，同时根据医学组织的建议制定合适的个体化普查方案。还要充分考虑费用效率比和受试者个人的意愿。 对流行病学调查发现的乳腺癌高危因素的危险强度评价主要通过病例-对照和人群的流行病学研究，也就是暴露于某因素的人群和非暴露于某因素人群的疾病发生率的比较，称为相对危险性（RR）。如果RR是２，我们就认为暴露于某因素的人群患病可能性是未暴露于某因素人群的2倍。 那么暴露于某种因素的人群发病率（P某因素）=RR某因素×P0（无因素人群发病率）。 通常的群体中不只是存在某一单一的危险因素，这时人群的RR已不再是某单一的RR。例如某人有乳腺癌家族史并且自己有乳腺囊性增生病史，相对应的RR分别是3和2，那么总的危险因素的RR是3×2=6。当然并不是所有的危险因素同时存在时都是相乘关系，有时是相加的，也可能是递增关系。这只能从适当的统计分析运算中得到真实的多种危险因素共同作用的RR，经计算可得出多种危险因素共同作用时的发病率（Ii）。 Ii=Ri（多种因素的RR）/RP（平均RR）×IP （平均发病率） 当有家族史、良性乳腺病史、初潮年龄小、首次生育年龄和绝经年龄5种因素时，总平均危险因素的RR为6.53。对于高危因素的分析发现，其一级亲属绝经前患乳腺癌提示有乳腺癌遗传倾向，或有乳腺癌相关基因的遗传变异，是否采取更进一步的监控要根据专家的意见（表24-4）。以前诊断为乳腺癌、DCIS、小叶瘤或不典型增生患者应与医生讨论后制定更进一步的监控方法。对非高危人群女性，进行普查也要考虑多方面的利弊（如时间和费用的支出、假阳性结果引起的焦虑和不可避免的活检带来的痛苦）。所以，医生要向患者详细说明乳腺癌的风险，普查的优点，普查的预期及相关的危害。由于大部分女性一生中不会患乳腺癌，他们可以选择不参加普查，或减少检查次数，延后初次普查的年龄，以减少假阳性诊断带来的危害，当然，同时会带来乳腺癌早期检出概率的下降。 因为乳腺癌的风险随着年龄增加，乳腺癌普查相关的风险和优点也随着增加。在乳腺癌的风险相对比较低的年龄，Gail等［27］提议使用女性的风险因子来决定在50岁前是否开始普查。常规乳腺X线摄影检查对具有以下条件的≥40岁的女性是合适的：①有乳腺癌病史；②上次乳腺活检是非典型增生、2次以上乳腺活检是良性；③母亲、姐妹或女儿有乳腺癌病史；④45～49岁时的乳腺密度仍＞75％。根据他们的计算，在这个模型中40岁女性只有大约10％应参加普查，45岁的有68％，49岁的有95％。尽管该模型在发现大部分乳腺癌病例时是有效的，但在决定对某一个体是否应用摄影检查仍有争议，因为按照该模型，建议不进行乳腺X线摄影检查的女性中乳腺癌患者比例占总数的1/4。另一个有助于了解妇女个体乳腺癌风险的工具是称为“风险盘”的人机交互式乳腺癌风险测定系统。评估的考虑因素包括当前年龄、月经初潮年龄、第一胎生育年龄、生育数目、直系亲属中的乳腺癌家族史、乳腺组织活检史和是否存在非典型性增生等（表24-5）。 Wolfe［28］提出了乳腺钼靶影像分类标准（mammographic parenchymal pattern），其分类如下：N1 代表正常乳腺组织，表现为低密度的基质伴有大量脂肪；P1 代表乳腺导管凸突，面积小于乳房的1/4；P2 代表乳腺导管突出大于乳房1/4，并常伴有结节；Dy 代表乳腺基质密度增加，有或无结节区域。Wolfe最初将P2及Dy型划规为乳腺癌的高危人群，但颇有争议。de Stavola等［29］于1991年报道，他们采用这种标准对4 954名妇女从1977年～1985年进行了前瞻性研究，在P2和Dy型妇女中有11例在造影检查后，半年内发生乳腺癌。有58例在6～126个月内发生乳腺癌，平均发病月数为65。发现Wolfe的划分等级与月经状况、年龄、产次、月经初潮年龄、初产年龄和口服避孕药史有关联，而与乳腺癌家族史无关联，按绝经前和绝经后二组多因素分析表明，绝经后组与年龄、肥胖、产次有关联。在绝经前组，P2、Dy二型随年龄增加而增加，绝经后组则随年龄增加而下降。表明仅用Wolfe分类划分高危人群尚欠合理，但对发现乳腺有异常病变是非常有用的。 胡永升［30］将女性乳腺X线表现分为致密腺体型（Ⅰa、Ⅰb）、透亮脂肪型（Ⅱa、Ⅱb）、索带导管型（Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc)和中间混合型（Ⅳa、Ⅳb和Ⅳc），共4种10大类。认为其中患病危险度较高的乳腺类型有Ⅱb、Ⅲc和Ⅳc。为了进一步探索上述研究的可能性，研究者随访分析了714例在门诊首次摄片为非乳腺癌的病例，进行了1.5～8年的随访，发现其中有25例乳腺癌发生，其中有16例发生于首次摄片为高危险类型组的患者中，有9例发生于首次摄片为低危险类型组。 金宗浩等［31］本着临床实用和方便操作的原则，对乳腺分型作了新的改进。提出我国妇女乳腺的分型方法：即脂肪型（N）、致密型（AD）、团块型（Dy）、导管型（P）和萎缩型（T）五型。在每一种类型中，又将主要代表该型的X线征象的分布和数量的多与少，再细分1型和2型。经1978年～2002年近40万人次乳腺防癌普查的实际应用，显示出其实用、方便和更符合我国妇女实际情况的特点。近年来，高清晰度的乳腺高频摄影机的临床应用为临床检测提供了较为满意清晰度的乳腺X线片，能穿透既往被认为属“致密型”结构的乳腺组织，并能显示＜0.2 mm的细微钙化灶，配合三维立体定位、自动穿刺活检仪的使用，不少早期乳腺癌被及时地检测出来（图24-6）。因此，在广泛应用高清晰度的乳腺高频摄影技术后，有可能对原有的乳腺高危类型进行新的划分，这将对推进乳腺癌早期检测工作的开展有很大的积极意义。将乳腺癌普查的范围限定于乳腺癌高危人群是提高乳腺癌普查的经济/效益比的有效措施。高危因素分析将为乳腺肿瘤的预防和早期检出提供有价值的参考依据。但是否能将其作为乳腺癌防癌普查对象的初筛指标以限制普查对象还尚有争议。据国内外的研究和临床应用，其效果并不十分理想。 1984年，Solin报道在对17 543例妇女的乳腺普查试验中，收集了这些妇女8个高危因素的数据（包括任何的家族史、乳腺活检史、月经史、妊娠史和激素使用情况等），总结认为在诊断出的246例乳腺癌患者中，如果筛选时仅考虑乳腺活检史和家族史两个因素，将会有超过1/2的患者不能被检出，如果只考虑任何一个高危因素，将有超过40％的患者被遗漏。爱丁堡试验［32］的分析得出了相似的结论。在考虑了乳腺活检史和家族史两个因素后，筛选出大约20％的高危人群，他们中的乳腺癌患者只占总体的30％,当再加上月经状况和首次生育年龄＞30岁两个因素后，筛选出的乳腺癌新病例增加了29.6％。所以，过多关注于危险因素将会导致遗漏大多数无症状人群里的癌症患者。Madigan等［33］应用国民健康与营养情况调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）的流行病学随访研究数据，对乳腺癌各种危险因素的总体归属进行了评估。使用已确定的各种危险因素，例如高龄初产、无生产史、高收入家庭和直系亲属中有乳腺癌病史等等。发现这些危险因素只与接近41％的乳腺癌患者有关系。所以，如果以这些已确定的危险因素为基础进行普查的话，将有超过1/2的病例被漏诊。因此，在开展乳腺癌防癌普查时，应考虑“高危因素”的选择可能，但不能拘泥于“高危因素”，需结合临床物理检查和其他辅助检测的结果，进行综合判断。有关乳腺防癌普查开始的年龄时间的依据是乳腺癌的年龄流行病学特点。在美国，大多数乳腺癌普查指南建议女性在≥40岁时开始普查，40岁是大多数RCT试验应用的年龄下限，Shapiro［34］观察了≥40岁的女性，发现超过1/3的乳腺癌死亡患者是在40～49岁时确诊的。2002年，美国外科医师学会（ACS）和美国预防服务部（PSTF）制定了最新的乳腺癌普查指南，根据1997至今发表的资料，两个组织都建议女性在40岁时开始常规的普查。美国国立癌症研究院（NCI）建议不要强行规定一个特定的年龄开始普查，并建议40多岁和50岁以上的女性的普查间隔为1～2年（表24-6）。由于在随机研究中缺乏足够的证据（仅有一个研究包含≥70岁的女性）和经济/效益过低，对≥70岁的女性是否还需要普查仍有异议。 由于我国妇女的生活习惯、社会环境和人文背景的不同，乳腺癌的流行病学调查已提示了我国妇女的发病情况与美国妇女有明显的差异。我国妇女的发病高峰年龄为40～49岁，而美国妇女则为50～59岁，与其相比我国妇女要提前10年；在30～39岁年龄组间的发病率比较中可以发现，我国妇女为21.4％，美国妇女仅为7.3％；在＞70岁的年龄组中，我国为4.8％，美国为24％。在北京妇女发病年龄的研究中发现，尽管30～64岁的妇女人数只占全部女性人数的39.9％，但却有83.1％的乳腺癌发生在这一阶段中，上海的研究资料显示出，乳腺癌发病年龄平均47.9岁，发病范围是20～86岁，发病数从30岁开始上升，以40～54岁为高峰。可见，我国妇女的乳腺防癌普查年龄应早于美国，以30～64岁为宜。 何时结束普查取决于本人生存预期和患其他疾病的情况。尽管美国女性的平均寿命是79.8岁，但在70岁时，妇女对自己的平均生存预期是15.4年。对老年女性进行乳腺X线摄影检查的决定应因人群不同的健康状况、摄影检查普及的情况、人群数量、和伴发疾病的不同而适时调整，单纯根据年龄制定的指南是不完善的。Walter等［35］根据四分法计算了美国女性不同年龄时的生命预期，例如，75岁的女性中生活质量最高的1/4可以再活超过17年，50％的人可以活至少11.9年，最低的1/4低于6.8年。最低的一组包括患充血性心力衰竭、依赖氧气的慢性阻塞性肺病、依靠透析的晚期肾病、中重度痴呆的女性等。四分法的分析显示要综合考虑健康状况，单纯年龄只是预计寿命的一个很弱的指标。ACS的观点是，只要她身体健康，就是乳腺癌普查的侯选者。2.4 普查的方法 乳腺防癌普查应是有特定的普查目的和任务，在特定的地区、时间和人群中，采用特定的调查诊断方法，对预先确定的对象进行乳腺疾病、尤其是乳腺恶性肿瘤的检测，同时对受检者进行健康指标和流行病学的调查。专门组织的一时性调查，即在特定的时间内进行不连续的登记和检测，其结果属“时点现象”。全面调查检测，即在普查前已确定了覆盖范围，对范围内的所有女性人群进行检测称为“普查”。其中为了了解乳腺疾病的发病情况，在总体人群中根据随机化原则抽取一定数量的检测对象（抽样样本）进行检测试验，用于估计总体疾病的情况称为“抽样调查”。在对女性人群的发病情况做了全面分析的基础上，有目的的选定典型如高危人群、年龄分组和职业分组等进行检测调查的方法称为“典型调查”。如果有可能将普查和抽样调查、典型调查合理地结合起来，做到点面结合，既了解了较全面的区域女性乳腺疾病的发病情况，又有较详细的局部地区的发病资料，从宏观及微观上掌握了当地妇女乳腺疾病发病的实情，才能更好地完成乳腺疾病的防治任务。 开展乳腺防癌普查必须有经验的专科医师主持；必须有高敏感度、高清晰度的普查设备；必须有可靠的治疗技术和手段作保证；必须有严密的随访、复查制度；必须长年开展，持之以恒；必须有实实在在的承诺。普查的具体步骤与注意事项如下。2.4.1 建立普查档案 普查的第一步，由专业医务人员做详尽地作问卷调查。包括患者的月经史（包括初潮年龄、绝经年龄）、分娩史、哺乳情况、个人史和家族史等，建立普查对象的详细病史档案。并对乳腺癌高危人群作重点检查，由专人作长期跟踪随访。2.4.2 专科医生体查 普查的第二步由专科医师对受检人员作详细的物理触诊。专科医师对受检妇女进行认真、细致的CBE，不遗漏乳腺内的微小结节和细微改变，包括乳头溢液、乳晕皮肤改变等。详细周密的触诊包括双侧乳房的四个象限、各区域淋巴结等。经专业训练的专科人员能检查出＜1 cm的早期乳腺癌。对腺体组织片膜状增厚和孤立性小结节仔细检查。注意肿块大小、形态、活动度及肿块表面和边缘情况、与皮肤和深部组织关系等。为了保证普查质量，要求参加了乳腺防癌健康教育暨普查的妇女建立与专科医师的热线联系，并遵照普查定点医疗单位的安排，认真参加定期约定的随访和复查。普查定点医院必须向受检妇女提供满意的健康教育后的医疗服务，并对受检者做出的实实在在的质量承诺。 在乳腺癌普查实践中发现，CBE的作用明显弱于乳腺X线摄影检查。对最近的资料的分析，CBE的敏感性只有54％。USPSTF目前认为，尚无充分的证据说明CBE加入到乳腺X线摄影检查后能改善普查效果。Oestreicher等［36］通过468位1年内经CBE诊断为乳腺癌的女性，来评估CBE的敏感性，总的敏感性是35％，但大多数病例（83.6％）是通过乳腺X线摄影检查发现的。在乳腺X线摄影检查的假阴性组中，37％通过CBE诊断，但总体上只有5.7％（n=27）的乳腺癌是仅通过CBE诊断的。CBE对于＜0.5 cm的肿瘤的敏感性是17.2％，对＞2.0 cm的肿瘤的敏感性是58.3％，对年轻女性和肥胖者的敏感性降低。尽管缺少明确的证据表明CBE可降低乳腺癌的死亡率，但CBE仍作为重要的补充形式被广泛接受。有些乳腺癌不被乳腺X线摄影检查发现，如果CBE发现有一个可触及的包块，影像检查会更仔细。因此，ACS推荐CBE应该在进行影像摄影检查之前或之后短时间内进行。2.4.3 乳腺的辅助检查 辅助检查是指各种无损伤和非侵入性仪器检查，用于乳腺疾病普查的检查技术较多，曾经试用的方法包括X线摄片、B型超声、红外热图像和强光透照或近红外光扫描等检查。各种检查都是利用恶性肿瘤细胞的不同生物学特点进行的，各自都有一定的适用范围和不足之处，作为辅助手段相互合理配合，能起到互补和提示作用，有利检出率的提高。目前公认的有价值检查方法只有超声及钼靶摄影检查。 尽管乳腺钼靶摄影检查的受照量极小，但X线对人体作用有累积效应。乳腺癌普查开展的初期，由于受当时乳腺X线摄影技术的限制，即使是到了20世纪70年代初期，乳腺X线摄影的每次照射剂量还高达15 cGy，比如今高清晰度的乳腺高频摄影中的0.2 cGy的照射剂量高出数十倍，对受检妇女可能造成伤害。美国科学院等应用数学模型研究估计，乳腺接受1 cGy的辐射量，经过10年后，可使每百万名妇女每年产生6例新的乳腺癌。Bailar［37］认为，应用X线普查乳腺癌，由于X线引起的乳腺癌新病例数可能与普查防止的乳腺癌患者死亡数大致相符（但当考虑到继续普查对于早期检出辐射诱发肿瘤的作用时，辐射诱发肿瘤对期望寿命的纯影响则并非如此严重）。因此，对X线摄影的适宜年龄和间隔有不同看法。随着乳腺X线摄影技术的不断发展，设备的更新换代使检查者所接受的X线量也明显地下降（每次检查接受的辐射剂量＜0.2 cGy），乳腺摄片而对患者可能带来的伤害已大大减少；X线片的清晰度较前大大地提高，同时，计算机辅助技术等的联合应用，使乳腺X线摄影检查在普查中的效果也大幅度的提高。在HIP计划的普查中，全部检出的乳腺癌中的33％由X线摄片单独检出，其中75％患者的淋巴结未发生转移；40～49岁的乳腺癌患者中，19％由X线单独检测出来。而在BCDDP计划的普查中，由X线摄片单独发现的乳腺癌病例增加到42％，其中近80％的患者未发生淋巴结转移；40～49岁的乳腺癌患者中，有35％的乳腺癌由X线摄片单独发现的。说明乳腺X线摄片技术的进步，提高了中青年乳腺癌患者的检出率，当然，年轻妇女乳腺组织处于敏感期，应尽量避免或减少X线摄影检查。 2003年ACS的乳腺癌普查指南建议如下［38］：①40岁开始进行乳房摄片检查；②建议20～40岁的女性定期进行健康查体，最少每3年1次；③将CBE作为≥40岁的女性健康查体的一部分，最好每年1次；④应当告知≥20岁的女性BSE的优点和不足，让其自行选择是否进行BSE；⑤应当依据老年女性的健康状况和预期寿命确定乳腺摄片的可能益处和危险，健康的女性应当继续进行乳房摄片；⑥对于患乳腺癌危险增加的女性，应当更早开始普查，缩短普查间期，应用除乳房摄片之外的普查模式，例如体格检查、超声和磁共振检查等，但目前还不清楚这些检查手段的效力如何。 美国放射学会则建议，每位健康妇女应拍摄乳腺的资料X线片，以供今后普查和诊断时作参考［39］。但摄片的年龄不宜迟于40岁。若受检妇女本人有乳腺癌病史，或有乳腺癌家族史者，拍片的年龄应提前。以后根据物理检查、X线检查情况和患者的高危因素等，再决定拍片的间隔时间是1年还是2年。除非临床诊断需要，两次拍片的间隔时间不宜太接近。但是，所有＞50岁的妇女至少每年进行1次乳腺X线摄影检查。美国妇产学会认为，＞50岁妇女应接受乳腺物理检查和乳腺X线摄影检查，乳腺资料片的拍摄结合物理检查在35～50岁进行。由临床医师根据乳腺X线片的表现类型和其他检查情况，再决定今后摄片的间隔时间。 由于受美国HIP计划对≥50岁的受检妇女有降低死亡率效果的影响，也考虑到大剂量X线对健康妇女的危害，20世纪开展乳腺癌普查的初期，普遍主张在≥50岁的妇女中进行。到了20世纪80年代初期，随着HIP计划的长期随访及BCDDP计划的进一步研究，提示普查对40～49岁的妇女同样有效。而且随着放射技术的不断改进，明确了应用的乳腺X线摄影对妇女的危害，尤其是诱发乳腺癌的可能性已是极小。因此，目前国内多主张乳腺防癌普查年龄应掌握在≥35岁。 在美国，为了降低乳腺癌的死亡率，定期的乳腺X线摄影检查作为一项重要的公共卫生方针，已经被广泛接受。1981年，伊利诺州第一个通过立法要求保险公司将乳腺X线摄影检查列入服务内容。目前，几乎全美国所有的州都立法将常规乳腺X线摄影检查作为基本保障服务［40］。现在，美国卫生保险财政委员会（Health Insurance Financing Administration,HCFA）对所有＞40岁的女性参保人提供每年一次的乳腺X线摄影检查，而不再有任何限制条款。美国质量保障委员会也已将50岁以上的妇女行乳腺X线摄影检查作为其职工健康资料信息库（Health Plan Employer Data and Information Set, HEDIS）的核心内容之一，以使妇女参加乳腺X线摄影检查有较高的依从性。临床研究也表明乳腺X线摄影检查对乳腺疾病的普查是有价值的。最近的行为风险因素监控系统（Behavioral Risk Factor Surveillance System, BRFSS）资料显示，2002年，40～64岁的妇女行乳腺X线摄影检查的比例为60.5%，＞65岁的妇女比例则为63.7%［41］。2.4.4 定性诊断的检查 在普查中，对某些病例可使用穿刺细胞学或组织学诊断。穿刺的特点是敏感性高、特异性强和诊断迅速准确，尤其对有肿块或结节性病变难以定性时，穿刺显得更为重要。是乳房X线摄影后有选择性应用的措施，其选择指征为：①对乳腺肿物的定性诊断；②对乳腺组织增生程度的测定；③对可疑乳腺肿瘤病理的组织学和细胞学诊断；④进行乳腺组织或乳腺肿瘤组织的激素受体测定。2.5 普查的影响因素与效果评价2.5.1 时间领先偏差 时间领先偏差（lead-time bias）是指由于乳腺普查组比非普查组诊断提前而造成的生存率提高的假象。在大多数情况下，普查发现的病例要比症状发作时才确诊的病例存活时间长，因此，我们就要从生存时间延长的表面现象中分辨出对预后改善的真正意义。普查的目的是获得诊断提前时间，如果在症状发作前就开始对患者进行诊断和治疗能够取得很好的效果，则普查组的预后改善就应与提前时间有相关性，而且普查组死亡率会明显下降。反过来说，如果提前时间只是提前了诊断的时间，而没有延长患者的寿命，普查组与非普查组都在自然病程的同一时期死亡，即普查组只是表面上延长了患者的寿命。普查延长的生存时间，可能正是被提前诊断的领先时间，使由普查检出的肿瘤患者仅延长了“患病期”，并不是真正改变了患者的预后（图24-7）。 由于早期乳腺癌缺乏明显的自觉症状，一旦肿瘤被临床扪及而诊断时，肿瘤细胞已经过了无数次的分裂，可能早已进入了周围淋巴结，甚至已经发生了血行转移，因此此类乳腺癌已不能称为早期。普查的真正意义是，希望在肿瘤患者出现临床症状前，或乳腺癌发生浸润前，采用多种方法将其检出来。也就是说，对于乳腺癌的普查，只有在其自然发病期前被及时地检测出来，才有可能被临床“治愈”，并最终达到降低死亡率的目的。由于疾病的普查存在“临界点”问题，即某一疾病通过现代检查手段可以检出的最低限度的临床表现，如肿瘤必须生长到某一大小，临床才有可能检出。如果肿瘤在临界点前被检出，那么有可能改变疾病的自然演变过程。有时虽然乳腺肿瘤在患者出现自觉症状前的自然发病期前被检出，但是已超过了此临界点，则仍不能改变其预后。所以，乳腺防癌普查的目的不但要求在自然发病期前，而且希望在临界点前早期及时地发现，才能真正地达到预期的普查目的。 当然，临界点不是固定的，随着检查技术的进步，临界点发生明显的变化，如在没有CT及MRI等现代影像检查技术的时代，肝实际内≤1 cm的肿瘤是难以检出的，目前影像技术已经可以检出直径0.5 cm的微小病变。同时，各种肿瘤的临界点各不相同，即使同一肿瘤，也可因肿瘤细胞的分类、生物学特性和已经接受的治疗方法的优劣而不同。生物学行为较好、细胞倍增时间较长、发展较慢的肿瘤，其临界点的位置在患者发病过程中的部位常常后移，普查由此可获得降低死亡率的理想效果。反之，肿瘤细胞的恶性程度较高、细胞的倍增时间较短和发生远处转移较早者，那么即使是体积＜1 cm的早期乳腺癌的病例中，也可能早已发生了远处转移，则临界点的位置就前移，普查往往难以取得理想的效果。因此，要提高乳腺防癌普查的实际效益，就必须采用灵敏的检测方法，正确把握普查的间隔时间。如通过普查检出浸润期前的乳腺肿瘤，则无疑可防止乳腺肿瘤浸润的发生。如普查检出的肿瘤虽已发生浸润，但由于其病期较患者的自然发病为早，只要检出时仍在临界点之前，则仍有降低乳腺恶性肿瘤所引起的死亡可能。2.5.2 病程长度偏差 病程长度偏差（length-biased sampling）是指普查更容易诊断出生长缓慢、侵袭性小的肿瘤，而容易漏诊生长迅速和侵袭性强的肿瘤，这样会导致经乳腺普查诊断出的乳腺癌死亡风险偏小，从而夸大了普查的作用，影响最终结果。由于某些肿瘤本身发展缓慢，即使普查时未检出，未予治疗，患者也不会死于本病。如年轻女性隐匿性乳腺原位癌的发生频率为18％，老年妇女浸润性乳腺癌的检出率为8％，隐匿性原位癌的检出率为18％，死于临床诊断为乳腺癌的患者，对侧乳腺的恶性病变(转移、浸润或原位癌)高达80％，通过普查，可能造成过度诊断继而进行过度治疗问题［39］。普查还常常可发现一些肿瘤的临界性疾病，也易导致施行过激治疗。2.5.3 自我选择偏差 自我选择偏差（self-selection bias）或称志愿者偏差（volunteer bias）是指由于普查组与对照组人员自身条件差异所造成的。由于肿瘤普查常常在自愿人群中进行，因此，实际的受检人群并不能代表真正的自然人群。这种自我选择的群体有恶性肿瘤高发危险因素者往往较自然人群相对多（如有高危家族史等）。2.5.4 标签效应 通过普查，常常可在自然症状出现之前发现肿瘤，已被检出的肿瘤患者早早地被带上了癌症患者的帽子，由此而造成的心理影响称为“标签效应（labelling affect）”。其后果表现为一部分临界病变的“过度治疗”，假阳性患者徒受虚惊的心理精神压力，假阴性患者因此放松了警惕而延误诊断。2.5.5 过度诊断偏差 过度诊断偏差（over-diagnosis bias）的结果是“过头治疗”。普查组人群的癌症检出率及检出病例中早期病例的比例，常作为评价普查工作是否有效的指标，但这一结果也并不绝对可靠。因为通过普查常可发现一些处于临界状态的肿瘤，这种病变常是仅有轻度恶变甚或是非恶性的，普查的方法越灵敏，被检出的这种病变也就越多，而这些病变常很可能终其一生也不出现症状，更不导致死亡。由于过度诊断导致了治疗过头，增加了医疗费用的支出及患者不必要的精神及肉体损害。2.5.6 普查的伦理学问题 关于普查所涉及到的伦理学问题不得不引起我们的重视。患者就诊是建立在正常的医患关系基础之上的——在接受解除痛苦治疗的同时，发生在某一特定时期内的“新痛苦”是必然的，是患者为了以后更好的活着所必须付出的代价。普查是医生与“健康人”之间的关系，接受普查的大多数人不仅没有得到好处，还会遭受一些痛苦。因此，普查方法的选择显得尤为重要。2.5.7 经济/效益比 在美国，30 年来癌症的防治经费持续上扬，仅美国国立癌症研究所（NCI）的年预算已达40亿。我国如何将有限的人力、物力公平的分配给整个社会以便取得最大的效益是不得不考虑的问题。乳腺癌普查合理的年龄界定就充分体现了这一问题，如北美洲对＞50岁的妇女不进行常规乳腺癌普查，其原因之一就是经济／效益比问题。2.5.8 间期癌问题 于两次普查间歇时间内发现的癌在流行病学调查中称为“间期癌”。由于间期癌的问题，两次普查的间隔时间是一个有争议的问题，国外一般认为1～2年为宜。普查的间隔时间的取舍与潜伏期（又称可检测的临床前期）有关。潜伏期是指从估计发生突变的时间到有临床症状的这段时间。“提前时间”是指乳腺普查发现病变到有临床症状的这段时间。如果普查间期大于平均潜伏期，就会使得到的数据偏低，因为会有较多的病例在间期内由潜伏期发展到临床症状期。 乳腺癌的潜伏期与提前时间因妇女的年龄和组织学类型不同而有较大的个体差异。Tabar等［42］估测，40～49岁女性乳腺癌的潜伏期大约是1.7年，50～59岁为3.3年，60～69岁为3.8年。在理想条件下，提前时间应与潜伏期一致，而在实际工作中确是难以实现的。但了解潜伏期的数值有助于我们确定乳腺普查的周期。潜伏期决定了提前时间的理论上限，即我们能够获得的诊断乳腺癌的最大提前时间。从理论上看，≥2年周期的乳腺普查，对≥50岁的妇女是合理的，但对＜50岁的妇女就显得太长了。 乳腺癌虽然有较长的临床可检出阶段，但由于乳腺癌的生物学行为往往不尽相同，少数生长较快、预后不良的的肿瘤，可于2次普查的间隔时间内发病。根据我国“七五”攻关课题的研究，普查的间隔时间为1.5～2年为宜，在此期间乳腺癌的发生率为全部乳腺癌的16.9％，其中有5.6％的病例可在适当放宽手术活检的指征后，由病理检测出。因此，普查的漏诊率以及“间期癌”的实际发生率为5.6％，而且，此类的间期癌无论Ⅰ期癌的比例或患者腋淋巴结转移情况均与普查检出的相仿。所以，有理由认为目前我国乳腺普查的间隔时间可定为2年。对其中高危人群每年进行1次检查是适宜的。如果受检对象在普查的间隔内能坚持开展自我检查，则更有利于“间期癌”的早期发现。2.5.9 普查结果评价指标 普查最终有正常（阴性）和异常（阳性）两种结果。根据在普查时有或没有患乳腺癌，结果可以分为四种情况。阴性的结果可能是真阴性或假阴性，阳性的结果可能是真阳性或假阳性。每个原始结果将根据患者1年后的情况最终界定。①真阳性（TP）：乳房X射线照片异常，同时患者在1年内行活检确诊为乳腺癌；②真阴性（TN）：乳房X射线照片正常，1年内未发现癌症；③假阴性：X线照片正常，但1年内经活检证实为乳腺癌；④假阳性（FP）：乳房X射线照片异常，但1年内未发现患乳腺癌。假阳性有３种情况：FP1指乳腺X线照片异常，同时或在随后的其他影像学检查中未发现异常，观察1年，未发现癌症。FP2指乳房X线照片异常，并建议做活检或手术治疗，1年内未发现癌症。但是只是建议做活检，患者可能做也可能未做。FP3指乳房X线照片异常，1年内做活检发现是良性疾病。 （1）敏感性：是指真患有乳腺癌在检查时被发现的可能性，是指在普查时有异常且发现后1年内发现患乳腺癌的比例［敏感性=TP/（TP+FN）］，Day等［43］提出另一种计算敏感性的方法，是基于研究组和对照组检出率之比，研究组的数据要除去初次普查检出的患者。乳房X线检查的敏感性在≥50岁的女性中要比40～49岁的高。40～49岁的女性的敏感性是53％～81％，而对于≥50岁的女性的敏感性是73％～88％。如果使用合适的间期检查，青年和老年组间的敏感性差别会显著降低。可以影响敏感性的另一个因素是乳腺的密度。青年女性比老年女性的密度一般要高，而老年女性使用激素治疗可能降低敏感性。 （2）特异性：是指诊断结果正常的人没有发生癌症的可能性，也就是在普查时检查正常的人在1年内没有发生乳腺癌的比例［特异性=TN/（TN+FP）］。特异性也是一个重要的评价普查项目效率的指标，特异性很小的变化往往意味着项目效率和花费巨大的差异。根据疾病预防和控制中心（CDC）国家乳腺和颈部癌症早期监测项目的资料，这个项目有美国上百个机构参与，超过200 000名女性参加，提供出了不同年龄组妇女的特异性数据。特异性在40～49岁乳房X线摄影检查异常的女性是5.8％，50～59的是5.6％。 （3）阳性预测值：是指根据标准修正的阳性异常结果中，乳腺癌患者的比例［PPV1～3=TP/（TP+FP1～3）］。PPV1是指在所有乳房X线检查异常的女性中癌症患者的比例。PPV2是指有异常的乳房X线表现并建议行活检或手术治疗组中癌症患者的比例。PPV3是指在所有的经活检诊断为癌症的患者比例。根据卫生保健研究和监控部门，PPV1合适的目标是5％～10％，而PPV2和PPV3的目标分别是25％ 和40％。阳性预测值受接受普查人群实际发病率高低的影响，随着发病率的上升，阳性预测值增高。2.6 评价普查效果的原则 评价普查工作的最终指标，必须是以目标人群中开展普查的某一种肿瘤的死亡率的变化为准。由于上述诸多需予以排除的干扰因素，因此在评价某一肿瘤的普查工作效益时，必须遵循下列原则。2.6.1 设立对照组 ①设立有可对比性的随机对照组，以对普查方案进行评价，是避免各种偏性的最好的方法。②在设立严格随机对照组有困难时，也可在条件相类似的不同地区间作为对照进行对比。③如上述两条件均不能做到时，则也可考虑以同一地区在开展普查工作的前后进行对比评价。④除上述的最终指标外，还可对比两组病例的病期早晚、生存期的长短以及检出病例是否增多，与检出时的年龄是否提前等作为参考。2.6.2 评价时间 由于普查工作常需持续一较长的时期，因此除按上述原则进行最终评价外，还可进行阶段性的评价。 （1）即期指标：是指第一轮普查工作结束后，即可就该次普查的普查率、检出病例的病期比例、诊断时的年龄以及初筛检测的假阳性率进行评价。 （2）中期指标：是指首次普查工作后的1～3年期间，由于在此期间普查的漏诊病例将会自然发病，故可就其假阴性率及全部病例的病期比例进行评价。 （3）远期指标：普查工作开始后的3～5年，可对比全部病例的相对生存率以作评价。 （4）最终指标：一般指普查工作开始5年以后，可将普查人群的该肿瘤死亡率、全部病例的死亡率、发病例数和死亡例数之比作为评价指标。 另一很重要的评价有效性的指标就是生活质量的提高，但遗憾的是目前尚未建立此一很重要的度量指标。3 结语 乳腺普查是控制乳腺癌发病的一个里程碑式的措施。从美国HIP计划和BCDDP计划的实施中，已确定了乳腺物理检查和乳腺X线摄影是普查的合理的组合。但临床医师的物理检查并不能扪及无肿块形成的早期乳腺癌，即使对1 cm左右乳腺癌的确诊，临床触诊常常也感到困难。虽然乳腺X线摄影是有效的检查手段，但对每一位受检者都进行双侧乳腺的X线摄影，除了由X射线带来的危害外，所增加的普查费用支出和普查工作量的上升，就连经济发达的西方国家也难以承受。因此，研究和寻找更合理的应用现有的资源，减少摄片数量，正确掌握普查的间隔时间，并积极寻找经济、敏感而又无伤害的检查方法，以提高普查的经济效益和社会效益，是今后开展妇女乳腺防癌普查的探索和努力的方向。

乳腺癌保留乳房治疗 近30年来, 随着人们对乳腺癌生物学特性的深入认识、乳腺癌早期诊断技术的改进、综合治疗的日渐重视以及患者对治疗方法的选择, 乳腺癌外科从以局部解剖学为基础追求手术彻底性的根治手术向全身生物学改变为指导理论的防治方向发展,使乳腺癌的局部治疗发生了很大变革,保留乳房术已成为乳腺癌手术治疗的重要方式之一。保留乳房治疗的目的就是通过保留乳房手术及术后综合治疗使乳腺癌患者既达到与根治性手术相同的生存率,又得到良好的生活质量和美容效果。近年来,早期乳腺癌诊断比例不断增加且出现发病的年轻化,其原因之一是由于人们对乳腺癌早期发现的重视和钼靶X线乳房摄像的普及应用，以及B超分辩率的提高等先进技术的运用,使乳腺癌早诊率大大提高。环境的变化以及妇女生活习惯的改变也是使乳腺癌发病出现年轻化的原因。随着社会的发展、人们生活水平的普遍提高,乳腺癌患者对手术后生活质量的要求,特别是对术后形体的完整和美容愿望的不断加强, 以及放疗设备的改进和技术的普及,新化疗药物的问世和内分泌药物治疗以及免疫生物治疗序贯地、合理地运用。以上诸多因素奠定了开展保留乳房手术的基础,使乳腺癌保留乳房治疗成为治疗乳腺癌主要术式［1，2］。1 适应证 保留乳房手术应严格掌握手术适应证,病例选择是否合适,将直接影响疗效和保留乳房形体美容效果。选择保留乳房手术首先应考虑肿瘤的大小与乳房大小的比例。由中国医学科学院肿瘤医院牵头,全国十家“三甲”医院参加的“十五”国家攻关课题“早期乳腺癌规范化保留乳房综合治疗的临床研究”规定乳腺癌原发肿瘤大小≤3 cm，腋窝淋巴结未触及,且无远处转移。目前欧美国家对保留乳房手术选择肿瘤大小指征较我国制定指征宽，其原因是西方国家妇女乳房偏大,且对保留乳房要求迫切,故对瘤体直径≤5 cm也行保留乳房手术,甚至瘤体直径≥5 cm,术前先行化疗或放疗后,仍行保留乳房手术。中国医学科学院肿瘤医院乳腺疾病中心对瘤体>3 cm者,先行2～4个周期化疗,若肿瘤缩小为≤3 cm者,仍可行保留乳房手术,否则行乳腺癌改良根治术。选择保留乳房术时也应考虑瘤体与乳头的距离,选择肿瘤距乳头2 cm以上。选择临床腋窝淋巴结阴性病例,可以减少术后腋窝局部复发概率。选择保留乳房术前患者必须行钼靶X线乳房摄像,以排除多原发病灶或乳房内弥漫性微小钙化且伴有恶性特征的病例。乳腺癌患者对术式的选择也非常重要,医生应与患者对局部复发和远期生存率、心理调节及对美容效果期望进行充分讨论［1，3-6］。2 禁忌证2.1 绝对禁忌证 多中心乳腺癌或多灶性乳腺癌、钼靶摄片提示乳房弥漫性微小钙化且伴有恶性特征;患侧乳腺曾接受放射治疗;妊娠期间禁止行保留乳房手术以防造成胎儿的畸形及孕妇流产,但妊娠后期乳腺癌患者可行保留乳房手术,待分娩后行放射治疗;保留乳房手术标本切缘无法达到阴性者。2.2 相对禁忌证 对于乳腺癌伴免疫性疾病、胶原血管性疾病者不宜行保留乳房手术,但类风湿性关节炎不是保留乳房手术治疗的禁忌证;对于保留乳房术后可能对美容影响较大者选择保留乳房应慎重;因其他因素，如经济条件、医疗设备条件，尤其无放疗设备等不能保证保留乳房手术后的续贯治疗不宜行保留乳房手术;有家族史的乳腺癌患者并不是保留乳房手术的绝对禁忌;有的医生认为如肿瘤位于晕周围也为保留乳房手术的禁忌,我们认为如保证切缘阴性,也可行保留乳房治疗。3 手术技术要点 保留乳房手术目的就是保证生存率的前提下保证患者生活质量。这就要求我们在治疗中严格遵照治疗的规范性、多学科协作团队精神。术前要求检查全面,诊断仔细认真,术前一定行乳腺钼靶检查,以排除多中心病灶或微小钙化灶。因保留乳房手术较根治性手术复杂,因而手术操作要细致认真,以免造成肿瘤病灶残留或造成血管神经损伤等。3.1 切口的设计手术切口的设计一般应以尽量保持乳房外形为原则,但也考虑手术的操作方便。肿瘤扩大切除术的切口设计：若肿瘤位于乳头上方做平行于乳晕的弧形切口,也有做横切口的报道,并以据自然皮纹(Langer线);若肿瘤位于乳头下方行沿乳晕的放射状切口或弧形切口,其切口选择取决于患者乳房的外形轮廓、肿瘤距皮肤的距离以及切除乳腺组织的量。腋窝淋巴结清除的切口做沿皱褶的前后弧形切口,切口前端不应超过胸大肌外侧缘,后端不超越背阔肌外侧缘。若肿瘤位于外上象限,可与腋窝淋巴结清除采用同一切口,既切除肿瘤又可行腋窝解剖。中国医学科学院肿瘤医院目前已不采用此切口,因206例保留乳房术中有33例采用一切口,观察表明其术后乳房形体美容不如独立切口。目前我们采用的两切口与美国NSABP推荐的保留乳房手术切口相同,也是“十五”国家攻关课题推荐的手术切口(图40-1)［7，8］。图40-1 保留乳房手术3.2 肿瘤病灶扩大切除术 保留乳房手术目的就是减少肿瘤术后局部复发的机会，同时达到乳房美容最佳效果。目前对于保留乳房手术肿物扩大切除范围尚无统一标准，其术式有两种：一种术式为肿瘤病灶扩大切除术(lumpectomy),该术式较为常用,另一种术式为象限切除术(quadrantectomy),现较少应用,此术式可以保证切缘无癌残留,但由于切除大量正常乳腺组织导致乳房外形美观不佳。中国医学科学院肿瘤医院手术切除肿瘤切缘距瘤缘在2～3 cm，少数病例在1 cm,临床实践结果证实，肿瘤扩大切除如果能保证切除标本肿瘤及其周围至少1 cm正常乳腺组织及基底到胸肌筋膜,病理证实切缘阴性为最佳术式。意大利学者比较了肿瘤切缘距瘤缘2～3 cm与1 cm两组的预后，结果表明局部复发率分别为2.2%和7.0%。保留乳房术病灶残留是局部复发的重要原因，同时也是影响预后的重要因素。所以保留乳房术应保证切缘阴性的同时，可根据肿瘤的位置决定切除方式。如肿瘤位置较深，可直接切开浅筋膜,而不必分离皮瓣,基底应至胸大肌表面，切除胸大肌筋膜。游离皮瓣仅在潜行分离切除时要求，避免分离薄皮瓣以保证术后的美容效果。在切除标本后应对切缘进行标记，在手术标本上标记上、下、内、外及基底,以便明确切缘阳性的部位,这样有利于病理医师对标本的判断,同时也可以防止再次行切缘切除时切除残腔大量的正常组织。在一般情况下,建议对乳腺残腔处理不做乳腺腺体间断缝合,否则会造成乳房外形变形,影响美容效果。允许肿块切除的残腔由血清及纤维蛋白渗出充填,这样会使术后美容效果更佳。肿瘤切除的残腔尽量避免引流,切口建议行皮内缝合。对于瘤床应做金属标记瘤床6点或4点,以便放疗时的靶区定位［9-17］。3.3 腋窝淋巴结清除 目前,腋窝淋巴结清除仍是保留乳房手术治疗的重要组成部分。因为即使临床早期乳腺癌也有部分发生区域淋巴结转移,所以为了尽可能取得根治性的效果、为术后治疗提供依据选择治疗最佳方案,不同范围的腋窝淋巴结清除术仍是保留乳房治疗的内容之一。腋窝清除范围解剖定位在外侧是背阔肌,上方腋静脉,内侧与胸小肌深面。淋巴结清除应清除至Berg腋淋巴结分级标准Ⅰ、Ⅱ水平。腋淋巴结的数目个体之间差异较大,但平均要求在10个以上,这样才能准确反映腋窝淋巴结状况。中国医学科学院肿瘤医院380例保留乳房术每例切取淋巴结为5～29个,平均每例切除16个。Axelssos比较了腋窝淋巴结均无转移的两组预后,一组为切除淋巴结数目≥10个,一组为≤10个,结果表明，局部复发率和远期生存率,前组均优于后组。 从另一角度看，在目前推荐的治疗方法下,腋窝淋巴结的复发危险为1%～3%,这往往与全身性转移有关而非局部问题,因而我们在手术中应避免过度手术所造成的不必要损伤。在腋窝清除时要注意保护胸外侧神经、胸长神经及胸背神经等,在操作中尽可能保留支配上臂内侧的肋间臂神经分支,该神经常有2～3个分支,欲拟行保留，必须仔细解剖。3.4 前哨淋巴结活检 乳腺癌前哨淋巴结活检（SLNB）是近年来兴起的一项新技术, Beechy-Newman认为此举是乳腺癌外科治疗史上的又一次革命。其目的在于通过检测前哨淋巴结来了解腋窝淋巴结的转移情况,以便在临床早期乳腺癌治疗中以SLNB替代腋窝淋巴结清除术,从而缩小腋窝清除范围，以降低上肢淋巴水肿等并发症的发生率,提高患者生活质量。目前此技术已趋于成熟,国外现已进行随机前瞻性临床研究,国内上海和山东等少数医院开展了SLNB替代腋窝淋巴结清除术的临床研究。SLNB技术要严格掌握适应证，SLNB的主要问题是假阴性,文献报道假阴性率为0～ 12.5%,如前哨淋巴结的假阴性率控制在＜5%时，方可考虑SLNB替代腋窝淋巴结清除术。相信不久的将来, SLNB会成为乳腺癌外科治疗领域的一项重大突破(详见有关章节)。3.5 病理检测技术 病理学检测在乳腺癌保留乳房治疗中的地位非常重要,它的配合是确定肿瘤分期及验证手术方式选择正确与否的重要保证。肿瘤扩大切除切缘的病理检测,要求不同切缘快速病理检测,以判断切缘是否有癌细胞存在。腋淋巴结的病理检测,要求尽可能将切除的标本寻找淋巴结,逐个进行组织学检查。SLNB标本要求做快速病理组织学检测和免疫组化微小转移灶的检测,以判定是否行腋窝淋巴结解剖和指导术后治疗［18，19］。3.5.1 切除标本的常规组织学检查 保留乳房手术标本为肿物扩大切除标本,无方向性位置。因此临床医生应用缝线做部位标记,中国医学科学院肿瘤医院的经验只对标本标明内外和上下(单双线标记)即可。首先应记录标本大小，在标本表面涂抹墨汁，然后经过肿瘤切开标本，观察肿瘤大小、颜色、质地，边界是否清楚，是否有出血及坏死等，并记录肿瘤距手术切缘最近距离。取材应包括肿瘤、周围乳腺6个切缘（上、下、左、右、浅和深）。对于肿物扩大切除的冰冻余下的标本应分次石蜡包埋,再次仔细组织学检测。如有腋窝清除标本,要求仔细认真地寻找淋巴结,且逐个进行组织学检查,有时需与脂肪球相鉴别,一般在清除标本应找到10个以上淋巴结。SLNB标本要求做快速病理组织学检测,如果前哨淋巴结阴性,也要做石蜡包埋标本。目前对前哨淋巴结微小转移的检测还有争议,但如有条件尽可能做免疫组化微小转移灶的检测,病理报告应包括组织学类型、分级、肿瘤大小、切缘情况，如切缘有肿瘤残存，应标明具体部位，如切缘干净，应记录距最近切缘距离，肿瘤周围乳腺情况等。3.5.2 免疫组化检测 乳腺癌激素受体检测方法很多，包括生化法及免疫组化法、原位杂交法等，目前最为常用的是免疫组化法（SP法）。 (1)雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）：乳腺癌组织ER和PR表达状况是乳腺癌重要的预后因素和预测内分泌治疗反应的重要参数，是乳腺癌常规检测项目。ER和PR表达状况与临床病理分期、肿瘤增殖活性及远期生存率密切相关。一般来说，ER和PR阳性肿瘤缓解率高，复发率低，生存时间长。ER和PR均阳性的肿瘤绝大多数内分泌治疗有效。因而，ER和PR是临床选择内分泌治疗的依据。 (2)c-erbB-2(HER-2/neu):最初是从化学诱发的大鼠成神经细胞瘤中分离出来的一种癌基因。HER-2/neu位于17q21，该基因编码一种分子质量为185×103的跨膜蛋白质，与表皮生长因子受体（EGFR）在结构和功能上均有类似之处。具有细胞内酪氨酸激酶样活性，可以促进细胞分裂和蛋白水解酶的分泌，并增强细胞的运动能力，从而促进肿瘤侵袭和转移。在乳腺癌中阳性率为25%~30%。William等报道腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者c-erbB-2过表达者易早期复发，其病死率较低表达者增加了5倍。因此，c-erbB-2高表达（3+）时表示预后差,对Herceptin治疗有效，且呈量效关系。对HER-2/neu高表达者，应加大治疗强度。 (3)p53基因：位于17号染色体（17p13.1），其基因产物是一种相对分子质量为53×103的核蛋白。在乳腺病变中，p53过表达仅见于癌细胞中，正常乳腺上皮和乳腺良性病变通常为阴性，即使乳腺上皮不典型增生也无p53表达。p53在乳腺癌发生早期就有改变。25%~40%的乳腺导管原位癌表达p53蛋白。p53与乳腺癌多种预后因素有关。一般来说，p53阳性乳腺癌分化较差，增殖活性较高，ER和PR通常为阴性，说明p53阳性肿瘤更具有侵袭性，是预后差的标志，可作为判断预后的独立指标。 (4)Ki-67：与细胞增殖有关的核抗原。Ki-67标记指数高的患者淋巴结转移率高，无瘤缓解期和存活时间短，与乳腺癌组织学分级、核分裂指数和淋巴结转移情况密切相关。 (5)nm23：一种抑癌基因，定位于17q22，距离p53基因的位点不远。nm23基因产物是由152个氨基酸组成的蛋白质，相对分子质量为17×103。人类nm23基因有nm23H1和nm23H2 2个亚型，两者有88%同源性。nm23具有抑制肿瘤转移的功能，尤其是nm23H1与乳腺癌预后关系更密切。正常乳腺上皮表达高水平的nm23，在乳腺癌进展过程中，nm23表达水平降低，nm23表达降低的肿瘤分化较差，ER表达水平低，常常出现淋巴结转移，提示预后不良。 (6)EGFR：EGFR与c-erbB-2结构类似，两者均有酪氨酸激酶活性。大约30%的乳腺癌组织表达EGFR。EGFR阳性患者的预后明显差于EGFR阴性患者。研究结果提示，EGFR和c-erbB-2均阳性的乳腺癌患者预后最差。EGFR阳性的患者通常对激素疗法不敏感。目前针对EGFR靶向新药Iressa已用于临床治疗。 (7)TopoⅡα（拓扑异构酶Ⅱα）：此种酶除与细胞产生耐药有关外，还与细胞信号传导、细胞增殖周期以及细胞凋亡等过程中的障碍有关。在乳腺癌组织中TopoⅡα表达率大约64%，凡是有TopoⅡα扩增的乳腺癌都有HER-2/neu的扩增。TopoⅡα扩增与组织学类型、淋巴结转移有关。TopoⅡα基因扩增提示对多柔比星敏感。 (8)E-cadnerin（上皮性钙黏附蛋白）：是相对分子质量为120×103的跨膜糖蛋白，属于钙离子依赖的黏附分子家族，在组织生长发育中发挥重要作用，其功能的降低/丧失可导致细胞连接的破坏，与肿瘤的浸润和转移相关。表达水平与乳腺癌的组织类型有关。在浸润性小叶癌阳性表达率为4%，导管原位癌阳性表达率接近100%。主要用于乳腺小叶癌和导管癌的鉴别诊断，与乳腺癌预后无关。 (9)GCDFP-15（囊泡病液体蛋白15）：是一种相对分子质量15×103的单链蛋白，常见于囊泡病的囊泡液中。该抗原在上皮、泪腺、耵聍腺、下颌腺和食管支气管腺体等胞质中均有表达。GCDFP-15是一种高度特异和敏感的乳腺癌标志，也可用于乳腺癌的鉴别诊断。4 手术后辅助治疗4.1 放射治疗 放射治疗是预防保留乳房手术后局部复发的重要手段。放疗可以消灭亚临床癌灶。NSABP-B06试验验证了保留乳房术后加用放疗可明显减少局部复发,目前已成为常规治疗。但日本学者对切缘阴性者术后不加放疗,679例进行4年随访,结果表明，复发率为3.4%。乳腺癌保留乳房手术后放疗指征,目前仍然没有达成共识,但对于浸润性乳腺癌保留乳房术后需行放疗已达成共识。对于原位癌保留乳房术后是否行放疗仍存在争议,但大多数学者认为应行放疗。对于低危险的高龄患者、ER阳性和HER-2阴性的乳腺原位癌是否行放疗正在研究之中。乳腺癌放射治疗方法包括全乳房照射、追加瘤床野照射以及部分乳腺照射。对于全乳房照射应照射乳腺区域和区域淋巴结引流区。追加瘤床野补充照射(术野补量照射)对原肿瘤区域进行照射,但照射野必需准确,为了避免照射部位的偏差,可在手术中在瘤床四周缝置金属标记,以保证照射部位的准确［20-29］。 瘤床补量照射的另一种方式是组织间插植放疗,此技术主要适用于乳腺体积较大、肿瘤位置较深以及切缘阳性或近切缘阳性者。有学者认为，如果肿瘤直径≤1 cm,阴性切缘≥2 cm或行象限切除者可不行瘤床野追加补充照射;如果患者年龄>50岁且肿瘤直径≤1 cm、切缘阴性,无明显坏死及低度恶性均可不行瘤床野追加补充照射。 部分乳房照射是近年放疗技术进步的结果,部分乳房照射能否较传统全乳照射降低乳腺复发率,现仍在临床研究之中，目前掌握的指征为:原发肿瘤直径≤1 cm,肿瘤分化程度较好且单发病灶,腋淋巴结转移阴性或前哨淋巴结转移阴性。此照射技术理论依据是80%以上的保留乳房术后复发部位位于原瘤床区域,瘤床以外的复发概率仅为1%～6%。部分乳房照射技术可以大大减轻放疗损伤,缩短放疗时间,减低放疗费用。部分乳房照射包括适形调强放疗和近距离照射技术［30］。 关于腋窝区照射和内乳区照射应慎重考虑,因这两个区域复发率相对较低,而且这两个区域的照射很容易引起放射性心脏损伤或上肢水肿,影响患者的生存率并且降低患者的生活质量。内乳照射指征为：①腋淋巴结转移≥4个;②广泛的血管和淋巴管癌栓;③肿瘤穿破淋巴结包膜。如果不具备上述指征,尽管肿瘤位于内象限也不给予照射。腋窝区照射指征为：①腋淋巴结转移≥4个,而且分布在≥2个腋水平;②腋窝淋巴结转移≥10个或腋窝淋巴结转移率≥50%;③腋窝淋巴结转移穿破包膜。 适形调强照射技术是乳腺癌放射治疗的理想模式,它在全乳照射的同时实现了瘤床补充照射,使乳腺、瘤床和区域淋巴结的一体化照射。避免了常规全乳房与瘤床序贯照射所带来的部分乳腺不必要的重叠照射,且缩短了整体放疗时间。 乳腺癌保留乳房术后放疗时间有3种顺序:先放疗后化疗或先化疗后放疗(序贯),化疗、放疗再化疗(三明治式),同时行放疗和化疗(同时进行)。对于保留乳房术的患者同时行放疗化疗方法较少采用。先放疗主要对腋淋巴结转移<4个的保留乳房术的患者。有研究表明，无淋巴转移的临床早期乳腺癌患者,先放疗组比先化疗组可以提高患者的肿瘤局部控制率和远期生存率。先化疗后放疗主要适用于淋巴结转移>4个以上,并且有脉管瘤栓,以及高危患者［31］。4.2 化学治疗 在保留乳房术后是否应用全身辅助治疗应根据病理组织学结果。在NSABP-B06临床试验中,如腋淋巴结转移阳性,患者实行肿块切除加辅助化疗后12年的复发率为41%,肿块广泛切除加放化疗后12年复发率为5%。如腋淋巴结阴性者,单纯肿块广泛切除12年局部复发率为32%,而肿块广泛切除加放疗12年复发率为12%。这说明保留乳房术加放疗后应用全身辅助治疗可明显减低局部复发率。但对于腋淋巴结阴性者,应根据受体情况及c-erbB-2 等标志物表达情况给予个体化治疗。对于高危因素者，如年龄≤35,淋巴结转移≥4个,病理组织学可见脉管瘤栓,HER-2/neu阳性,骨髓微转移等,应考虑行术后先行密集化疗再放疗或先化疗后放疗再化疗［32-34］。4.3 内分泌治疗 对于乳腺癌行保留乳房手术后经放疗或放化疗治疗后,如果激素受体阳性应行内分泌治疗,应用时间一般为5年。对于绝经期前的患者应服用TAM类药物,绝经后可服用AIs。但对于乳腺癌行内分泌治疗时，需要注意几个问题。4.3.1 绝经期的界定 由于绝经与否对于乳腺癌内分泌药物的选择至关重要,2006年NCCN指南对此作了明确的界定，既往接受了双侧卵巢切除术。年龄≥60岁。若年龄＜60岁,必须具备如下条件才可界定为绝经:在不接受化疗、TAM、托瑞米酚治疗或卵巢抑制干预下,闭经≥12个月;FSH和雌激素水平处于绝经期范围。如果患者在服用TAM或托瑞米酚过程中出现闭经,并且患者年龄＜60岁,只有FSH和雌激素达到绝经期水平,才可界定为闭经。化疗常常导致绝经期患者出现闭经,这主要决定于化疗方案的选择和患者的年龄。但已有的研究表明化疗引起的闭经,并不意味着卵巢功能的障碍,不少化疗所致的闭经患者,其雌二醇水平仍处于绝经期前水平。有研究发现，当AIs用于绝经期前患者时,会反馈引起患者促性腺激素的分泌,在月经周期后用来曲唑3~7 d,就可有效诱发卵巢排卵,有意外妊娠可能。因此绝经的界定对内分泌药物的选择非常重要,一定要严格掌握标准。4.3.2 HER-2对内分泌治疗的指导作用 HER-2表达状况指导内分泌治疗的选择目前尚在探讨中。尽管有两项新辅助治疗的随机对照研究结果，对于HER-2过度表达激素受体阳性的绝经患者服AIs较TAM获得临床更好的缓解率。但样本量较少,因而专家建议不宜推荐应用HER-2状态来指导辅助性内分泌治疗方案设计。4.3.3 注意事项 AIs必须应用于绝经后（自然闭经或人为干预）、受体阳性的患者；应用内分泌治疗时应严密监测其不良反应等［13，33,35-37］。4.4 靶向治疗 靶向治疗是利用肿瘤细胞可以表达,而正常细胞很少或不表达特定基因或基因的表达产物,形成相对或绝对靶向,最大限度地杀伤肿瘤细胞,而对正常细胞损伤很少。乳腺癌分子靶向治疗是近年来研究热点,已有部分靶向药物应用于临床,如曲妥珠单抗应用于早期乳腺癌的辅助治疗。据文献报道，HER-2阳性早期乳腺癌患者应用曲妥珠单抗能使乳腺癌复发风险下降46%～52%,死亡风险下降1/3。无疑曲妥珠单抗是临床早期乳腺癌有效治疗选择药物,但应如何应用是与化疗药物联合还是序贯、应用多长时间、是否可单独应用以及毒副反应还需更多临床研究提供。5 术后美容效果5.1 美容效果评估方法 保留乳房手术的另一项评估指标是术后形体的美容效果。早期乳腺癌保留乳房治疗后美容评级应达到完好和良好在80%～85%,一般应在10%～15%,差应限在5%左右。目前评价乳房保留乳房手术后的外形美观与否有多种评价方法并以此对保留乳房治疗中的技术方法进行比较。 Rose等提出根据患侧乳房水肿、皮肤凹陷、纤维化、毛细血管扩张、上臂水肿对患者进行评分,分为“正常”即无放疗后改变、“微小变化”指专业人员才能发现其变化、“中度变化”较明显的变化或缺损、“重度变化”为严重的外形与功能障碍。 JCRT标准：优秀(excellent)：患侧与健侧乳房相似。好(good)：患侧与健侧乳房有细小差别。一般(fair)：患侧与健侧乳房相比有较明显差别。差(poor)：患侧乳房出现较严重的并发症。依据乳房的顺应性进行评价:乳房顺应性(compliance)指患者站立与仰卧时,从乳房正面观,两侧乳头与乳房下皮肤皱褶距离的差值(图40-2)。有文献报道，100例正常对照妇女上述差值平均数为1.8 cm。此评价方法与JCRT标准判断结果一致,测量简单并可以客观地评价保留乳房治疗后乳房的外形美观程度。Guys医院比较51例保留乳房治疗后患者的乳房顺应性差值1.5 cm,乳房外观满意者占85%;11例(15%)乳房外观不满意者差值为0.8 cm。图40-2 乳房矢状面乳头中点与乳房下褶的距离A.乳头中点B.乳房下皱褶 米兰试验组测量方法:保留乳房治疗后18～24个月起,给患者摄取正面照,然后通过计算机测量两侧乳头水平高度的差值、乳房下皮肤皱褶高度的差值、锁骨中线与两侧乳头水平距离的差值。 中国“十五”国家攻关课题“早期乳腺癌规范化保留乳房综合治疗的临床研究”中制定的保留乳房治疗后美容评定标准为：“优”为双乳对称,双乳头水平差距≤2 cm,外形与对侧无明显差异,外观正常,无瘢痕所致乳腺上提或变形,手感与对侧无差别,皮肤正常。“良”为双乳对称,双乳头水平差距≤3 cm,外形基本正常或略小于对侧,手感略差,皮肤颜色变浅后发亮。 “差”为双乳明显不对称,双乳头水平差距>3 cm,外观变形较对侧明显缩小,手感差,皮肤厚,呈橡皮样,粗糙。中国医学科学院肿瘤医院对206例保留乳房患者中的167例患者应用此方法进行复查评估,优良占83.2%(139/167)［38-40］。5.2 美容效果影响因素 乳房外形美观的改变与肿瘤大小、位置、手术切除肿瘤方式以及放疗治疗的技术有关。因此，在乳腺癌保留乳房治疗过程中,应严格掌握适应证,在保证手术安全情况下尽可能少地切除乳腺组织;合理选择放射治疗方式以及照射区域范围。5.2.1 手术技术对乳房外形的影响 保留乳房手术中切除乳腺组织量的多少是影响保留乳房治疗后患侧乳房外形美观的最重要因素。 但保留乳房手术时还应考虑其他一些因素,如患者乳房的大小、肿瘤大小、肿瘤位置、肿瘤位于乳腺的深度,以决定切除乳腺组织的量。如乳腺组织切除较多时可考虑背阔肌和脂肪组织修复缺损。5.2.2 放射治疗对乳房外形的影响 乳腺癌保留乳房手术后放射治疗的照射范围和照射剂量是影响保留乳房治疗后乳房美学的重要因素。据文献报道，单纯全乳、全乳+同侧锁骨上区和全乳+同侧锁骨上区+同侧腋窝三种术后放疗方式放射治疗后乳房美容效果评级为一般及差的比例分别为15%、17%和27%。因而在保留乳房术后行放射治疗时,拟定方案应慎重,对手术切缘阴性、腋窝淋巴结无转移的病例应尽量缩小照射范围。目前,标准的保留乳房放射治疗中,全乳照射剂量为45~50 Gy,每日剂量不超过2 Gy。如果超过50 Gy会严重影响乳房的美学,使乳房皮肤出现严重纤维化。对于保留乳房术后腋淋巴结有转移的病例,术后是否行区域淋巴结照射是有争议的问题。大部分学者认为区域淋巴结照射后,局部复发可能会减少,但是不能延长总生存期。尽管瘤床加量照射的使用尚存争议,但对切缘阳性病例必须应用加量照射,加量照射剂量一般低于18 Gy。 化疗对保留乳房术后的美容无明显影响,如果化疗同时放疗,那么就会有一定的影响［41-43］。5.2.3 年龄 保留乳房治疗的美容效果与年龄因素也相关。一般40～60岁年龄组保留乳房后美容评级比较高,而<40岁年龄组行保留乳房术治疗后,美容效果不佳且局部复发率高。6 并发症处理 保留乳房手术的并发症很少见。偶尔可出现局部感染;再者5%～20%患者出现一定程度的上肢水肿,这与腋窝淋巴结清除有关。SLNB技术的应用,大大减少了上肢淋巴水肿的发生率。7 特殊情况下的保留乳房治疗7.1 隐匿性乳腺癌 对于隐匿性乳腺癌临床上是触诊不到的，经乳腺钼靶照相或核磁共振检查可发现微小钙化灶。如果钙化灶不是散在，较局限（非多发），可行保留乳房手术，但术中应保证切缘干净，至少切缘阴性在10 mm以上。如果术后石蜡病理报告切缘不净，应积极采取补救措施，或是行改良根治手术，或是强化术后放化综合治疗强度［44，45］。7.2 局部进展期乳腺癌 局部进展期乳腺癌一般肿瘤大小＞3 cm,可伴有腋淋巴结转移,对于这类患者应行新辅助化疗,如果患者要求保留乳房手术,而且经新辅助治疗后,肿瘤直径缩小至<2 cm且肿瘤距乳晕>2 cm可行保留乳房术。欧美国家此标准更宽,肿瘤直径<4 cm也可行保留乳房术。7.3 乳晕周围的乳腺癌 由于乳晕下肿瘤易累及乳头乳晕区,加之切除乳头乳晕后美容效果差，过去常视为保留乳房手术禁忌。但目前由于技术的进步,在特定情况下，如果患者有强烈的保留乳房意识，也可行保留乳房手术。7.4 导管原位癌 在乳腺钼靶摄片广泛被应用于临床之前，乳腺导管原位癌一般均是以乳腺包块被发现的，而现在多是在钼靶摄片（多为普查或体检）发现触不到肿块的钙化灶，多表现为簇状砂砾钙化影。因其病变局限于导管内，因此部分病例可表现乳头溢液，随其发展可出现乳腺肿块和向乳头表面蔓延而表现为Paget病。据文献报道，在美国，乳腺导管原位癌发病比例上升，最高可达30％，乳腺钼靶检查诊断检出率为30％，在全部乳腺导管原位癌病例中，80％是单凭乳腺钼靶诊断的。由此可见，并非所有乳腺导管原位癌均适宜保留乳房手术，只适于病变局限簇状砂砾钙化影，非多中心钙化灶；若为弥漫性恶性钙化，范围应<4 cm，确保切缘至少在10 mm以上阴性。对于乳腺微小钙化灶切除，术前应钼靶定位，活检应沿定位针进行切除，切除标本应再行钼靶定性，以确保钙化灶完全切除。乳腺导管原位癌无需行腋窝淋巴结清除术，除非伴有浸润病灶。乳腺导管原位癌行保留乳房术后是否行放疗，目前缺乏多中心临床资料，建议对可能存在高危因素的病例行放疗。对于是否行内分泌治疗，目前无临床证据［46-52］。7.5 小叶原位癌 乳腺小叶原位癌是指癌细胞局限于小叶内末梢导管基底膜内的非浸润性乳腺癌。尽管本病有部分会发生浸润，但绝大部分不会发生转移，甚至有些小叶原位癌在绝经后会自行消失，因此，2003年WHO《乳腺肿瘤病理学分类》把其列入癌前病变。小叶原位癌比较少见，如发生多为多中心发生。多见于中年妇女，临床无特殊症状和体征，少数病例有轻微疼痛或乳头溢液表现。病变区常表现局限性增厚，并常与乳腺纤维瘤或乳腺增生等良性疾病并存。本病另一特点是多为双侧多发。乳腺钼靶对其体检有意义，可见簇状微小钙化灶，但并非处在病灶内，而是分布在正常周围小叶中。对此病治疗目前多数学者主张行保守治疗并给予TAM治疗，如怀疑伴有浸润且病灶局限可考虑行病灶扩大切除的保留乳房手术。对于双侧病灶而且病灶也局限，也可行单纯病灶扩大切除术的保留乳房手术［53，54］。7.6 高龄乳腺癌患者 乳腺癌保留乳房手术除了美容等心理因素考虑之外，手术创伤小，对患者机体影响较其他手术也小。故从此方面考虑较适用于老年乳腺癌患者。Deutsch报道对80～89岁48例老年乳腺癌患者行病灶局部切除术和局部切除术加腋窝淋巴结清除术，术后给予放射治疗。随访43个月无一例局部复发。48例患者42例为浸润性导管癌，5例导管原位癌。建议对于老年患者为减少手术对机体的应激负担，可行保留乳房手术来缩小手术范围，而且并不影响术后生存率［55，56］。【参考文献】［1］宣立学，张保宁.保乳术在乳腺癌治疗中的应用.中国实用外科杂志，2003，23(10)：589-591.［2］Morrow M, Strom E, Bassett L W, et al. 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乳腺癌的危险因素 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，在欧美国家，女性乳腺癌是仅次于肺癌的第二大死因，占新诊断的女性所有恶性肿瘤的32％。研究乳腺癌的易感因素，进行“有的放矢”的干预性预防及早期发现和有效的治疗是降低乳腺癌死亡率的措施之一。乳腺癌的病因学尚不完全清楚，但从目前研究的现状看，乳腺癌是机体内外多种危险因素共同作用的结果。女性乳腺癌的易感因素包括年龄因素、家族史、某些分子生物学因素、先前的乳腺病史、影响内源及外源性雌激素变化的因素、生活环境及生活方式等。1 年龄因素对一般人群，乳腺癌的发病率与死亡率的危险性随年龄的增大而增加，70岁乳腺癌的危险性是40岁的3倍，70岁乳腺癌的年死亡率是40岁的5倍。50岁妇女随后10年诊断乳腺癌的危险性是1／40；70岁的妇女是1／25；而如果妇女活到90岁，则乳腺癌的发病率是1／8。65岁以上的妇女，随后的10年因乳腺癌死亡者上升为1％。但因老年妇女随后死于其他原因逐步增加，因此65岁以后乳腺癌的死亡率上升不明显（表22-1、2）［4-6］。2 家族史2.1 相关性研究关于乳腺癌家族史对乳腺癌危险性影响的报道见于20世纪上叶，第一个关于乳腺癌与家族史关系的大量人群研究在瑞典进行，包括2 660名妇女［7］。在该研究中，家族史成员患乳腺癌危险性比无家族史者高1.7倍。随后加拿大［4］和美国护士健康研究［8］报道的结果相似。加拿大乳腺癌研究的大样本分析表明，20％乳腺癌患者其一级亲属患乳腺癌，49％乳腺癌患者其亲属中至少有1人患乳腺癌［9］。队列病例对照研究资料表明，11％乳腺癌的患者其一级亲属患乳腺癌，而对照人群为5％［10，11］。Ciatto等［12］报道大约36％的 20～29岁乳腺癌患者的发病与单个显性易感基因有关，而80岁以上的女性患者低于1％。对40岁以前的女性乳腺癌患者的研究结果表明，大约10％的美国妇女有BRCA1基因突变［13，14］，而BRCA2基因突变率降低［15］。BRCA1和BRCA2突变的大样本研究结果表明，这些基因突变在随机女性患者占2％～3.3％［9，16］。总之，从目前的资料分析，乳腺癌因遗传因素致病的发生率为5％～10％。综合文献资料表明，乳腺癌家族史对家族中女性成员患乳腺癌的影响见表22-3～5［8-27］。2.2 遗传方式与特点 1984年，Williams等［28］研究200个丹麦家系，并提出了常染色体显性乳腺癌遗传易感基因，该基因的外显率为年龄相关性。这些发现被Newman等［29］在1988年研究结果证实。目前对乳腺癌遗传因素研究资料主要来自西方白人，对其他人群了解很少，对非洲、亚洲、阿拉伯和西班牙妇女的调查结果，似乎与在白人中的表现一致，遗传性因素在这些人群中也起了重要作用。目前的研究认为，常染色体显性遗传（autosomal dominant， AD）是遗传性乳腺癌的主要遗传方式。 女性乳腺癌患者中，5％～10％的病例属于AD遗传方式传递的；30岁以前诊断的乳腺癌的患者中，36％～85％为遗传性的［30］。具有以下特征的病例提示为常染色体显性遗传的病例：①患癌倾向的垂直传播。②男性和女性都可以遗传和传播常染色体显性遗传的患癌易感性。③遗传的危险性为50％。④其他：如具有常染色体显性遗传性患癌倾向的人患肿瘤的时间通常较散发性癌症患者（指无遗传危险性的患者）发生早；患卵巢癌及其他恶性肿瘤的危险性升高；也可能增加患同一器官或不同器官多原发恶性肿瘤的危险性。与遗传性乳腺癌相关的常见疾病有Li-Fraumeni 综合征（LFS）和Cowden 综合征（CD）等。2.3 相关基因的研究已知与遗传性乳腺癌相关的基因主要为BRCA1及BRCA2等。Anderson［31］第一个提出乳腺癌的发生不是由单一的遗传因素引起的。尽管对遗传基因的研究目前已取得了一些进展，但多数研究结果表明，环境因素比遗传因素更为重要。总之，乳腺癌的家族聚集性现象，可能与遗传因素和环境因素均有关，用单一的遗传因素或是环境因素都不能圆满地解释乳腺癌在家族中的聚集倾向。相关基因研究太复杂，如有兴趣在单独发3 生育因素3.1 月经史3.1.1 初潮年龄 初潮年龄小是乳腺癌的重要危险因素。许多研究证实，初潮年龄小，患乳腺癌危险性大。认为初潮年龄在12岁以前者,比在13岁以后患乳腺癌危险性增加4倍以上。通常认为，初潮年龄推迟1年，患乳腺癌的危险性减少20％。 月经进入规律状态时间的年龄小，乳腺癌危险性大，认为月经在初潮后1年内规律者比在5年才规律者，患乳腺癌危险性大2倍。 初潮年龄处于遗传因素有关外，与少儿期的营养及饮食结构有密切联系。随着儿童期的营养改善，月经初潮逐渐提前。这一现象可能与乳腺癌发病率上升有关。3.1.2 绝经年龄 绝经年龄迟，增加乳腺癌危险性。45岁绝经比50岁绝经者，患乳腺癌的危险性减少30％～50％。人工绝经后，乳腺癌发病降低。更年期长、月经不规律时间长的妇女，乳腺癌危险性增加。研究发现，乳腺癌病例组比非病例组行经期总的时间长。月经总时间是从初潮到绝经期间的年数，从中减去妊娠和哺乳期。这期间是与性激素作用时间有关。 临床乳腺癌患者绝经前后的分布国际间是不一致的。在高发的欧美国家，绝经后诊断的乳腺癌的比例约占全部病例的2／3；而在我国，绝经前乳腺癌危险性大，绝经后乳腺癌危险性小。绝经后诊断的乳腺癌仅占全部病例的1／3。这也是我国乳腺癌内分泌治疗策略有其特点的因素之一。 行经中妇女乳腺癌发病率与高雌激素的作用有关。患乳腺癌的妇女，循环雌激素浓度比普通人高2倍。 研究结果表明，初潮年龄小、绝经年龄晚及行经年数长为各自独立的乳腺癌危险因素。3.1.3 人工绝经 卵巢切除可降低乳腺癌的危险性，卵巢切除的年龄越小，对乳腺癌发病的保护作用越大。在35岁以前切除卵巢的妇女患乳腺癌的危险性为45～54岁自然绝经妇女的1/3，这种保护作用可保持终生。但卵巢切除后给予雌激素替代治疗，这种保护作用的意义就复杂化了，需要进一步研究使用雌激素的时间与乳腺癌危险性的关系，即必须进行混杂因素控制的研究。3.2 孕产史3.2.1 初产年龄 至20世纪70年代末，多数研究结果表明，初产年龄早可降低乳腺癌的危险性，而且足月妊娠是发挥保护作用的必需条件。最早提出这一假设的是MacMahon等［88］，认为初产年龄＜18岁，患乳腺癌的危险性约为初产年龄≥35岁的1/3。多数研究发现，初产年龄早对任何年龄组的妇女都有这种保护作用，初产年龄越早，危险性越小；但初产年龄非常小，与初产年龄为25～29岁相比，并不会进一步降低危险性。20世纪80年代初期，随着多因素统计分析方法（logisticl 回归）和计算机软件的创立及应用，进一步的研究仍支持了初产年龄小对妇女患乳腺癌的保护作用。3.2.2 产次 产次是否为直接影响乳腺癌的因素，研究结果尚不一致。到20世纪70年代末，多数研究认为，多产次降低乳腺癌的危险性与初产年龄早相联系，仅少数研究者认为它是一个独立的保护因素。如Lilienfeld等［89］认为，产次≥4乳腺癌的危险性非常低。最近多数研究者认为，产次的确是个独立起作用的因素［90］。Leon［91］1989年进行的前瞻性研究结论是，产次≥5次与只有1次生产史者相比，危险性为0.6。同时少数研究者报道多产次的保护作用仅仅是对＞50岁可能患癌的妇女有作用，对年轻者，多产次反而增加其患乳腺癌的危险性［92，93］。3.3 哺乳史 早期人们认为哺乳月数多对乳腺癌的发生有保护作用。后来很多研究结果表明，在考虑产次的作用后，哺乳的作用消失。因此，哺乳时间长不是乳腺癌的独立保护因素。近年来，又有一些研究认为，哺乳是个独立起作用的保护因素，尤其对绝经前妇女。如有人认为，泌乳＞5年，可使乳腺癌的危险性降低30％。对这一问题，同样尚未取得一致的认识［94-96］。 Meng等［97］2004年报道用RT-PCR 测定15份匹配的正常与癌的细胞和组织，显示癌细胞和组织的人哺乳受体短臂与长臂的比值低，对10例乳腺癌患者测定其中8人比值低。提示人哺乳受体短臂与长臂的比值低与乳腺癌的发生有关联。3.4 婚姻 未婚是乳腺癌危险因素。事实表明，修女、独身女性、结婚迟和婚姻持续时间短的女性，乳腺癌发病高。但这方面因素有许多流行病学调查困难的因素影响，缺乏有意义的统计学资料。3.5 其他 人工和自然流产史，末次产龄或末次妊娠年龄，怀孕次数，行经时乳房胀痛，月经周期短，行经不规则等因素，均有报道与乳腺癌的危险性有程度不同的相关性，但有关这方面的研究争议比较大，尚需进一步证实。4 既往乳腺疾病史4.1 乳腺良性疾病史 乳腺良性病变（benign breast lesions，BBL）与乳腺癌发生的危险性有一定的相关性。如Colditz等［98］报道，自1980年开始，对58 520位30～55岁妇女随访至1994年，共诊断出浸润性乳腺癌患者1 761例，有乳腺良性疾病史者，至70岁时，乳腺癌发生的累积危险性增加57％ （95%CI＝4.3～7.3）。4.1.1 组织学特征与乳腺癌的相关性 BBL组织学表现类型与乳腺癌发生危险的相关性研究，目前研究的结论基本一致，即BBL中，组织学表现有非典型增生（atypical hyperplasia，AH）者发展为乳腺癌的危险性明显增加。患有AH的BBL的妇女患乳腺癌的危险性是没有AH良性乳腺疾病的妇女的2.5～5.3倍；有增生性病变（proliferative breast disease，PD）但非AH的妇女的危险性为1.6～1.9倍［99］；如果有AH并有家族史，随后发生乳腺癌的危险性接近乳腺原位癌（in situ carcinoma），为8～10倍［100，101］。日本学者Nomura等［102］对428例BBL患者活检后应用年龄匹配（age-matched）进行队列研究，按BBL∶正常乳腺∶乳腺癌以1∶2∶2配对，中位随访8年，发生乳腺癌21例，7例发生在BBL组，4例发生在正常乳腺组，10例发生在乳腺癌组，BBL组与正常乳腺组比较，RR是3.5 （95%CI＝1.03～11.9）。这种相关性仅表现在有组织学AH的BBL患者中。有AH的乳腺癌的危险性与增生的类型也有显著的相关性。有非典型导管增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）者的乳腺癌的危险性OR为2.4（95%CI＝1.3～4.5）；非典型小叶增生（atypical lobular hyperplasia，ALH）的OR是5.3（95%CI＝ 2.7～10.4）。ALH绝经前乳腺癌的危险性 （OR＝9.6， 95%CI＝3.3～27.8）比绝经后乳腺癌的危险性 （OR＝3.7，95%CI＝1.3～10.2）更高。而ADH者与月经状况关系微弱［103］。Boyd等［104］报道，乳腺组织活检有增生（hyperplasia）RR是13.85 （95%CI＝2.65～72.49），有非典型增生和／或原位癌（atypical hyperplasia and/or carcinoma in situ）的RR是9.23 （95%CI＝1.66～51.48）。这种危险性增加在绝经前和绝经后的妇女均有意义。 Levshin等［13］回顾性随访分析了1982～1991年10 776例组织学或细胞学诊断的乳腺良性疾病（benign breast diseases，BBD)患者登记资料， 全组人-年（person-years）随访为60 872。随访期间发现乳腺癌35例，全部BBD患者，年龄调整（age-adjusted）的乳腺癌的发生率（1.16）较一般人群没有增加。根据形态学及细胞学诊断进行亚组分析，仅导管内乳头状瘤（intraductal papilloma）和囊肿（cyst）组发生乳腺癌的危险性增加；纤维腺瘤（fibroadenoma）、囊性增生病（fibrocystic disease）、乳头溢液（breast nipple discharge）和其他病变组乳腺癌的发生率没有增加。 Lee等［105］研究了乳头溢液细胞学表现及钼靶摄影影像学表现两者与乳腺的相关性，证明致密型乳腺及细胞学异常与乳腺的危险性有关。当控制年龄、体型指数、先前的乳腺活检、钙化、致密型乳腺的OR＞50％；乳头溢液细胞学检查有细胞非典型增生表现者与细胞学检查正常的妇女比较，乳腺癌的危险性OR是4.4 （95%CI＝0.9～21.5，P＝0.08）。 有研究提示，乳腺囊肿内液体的K＋含量、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）的含量高，随后发生乳腺非典型增生及癌的危险性增加［106］。 Page等［20］研究了组织学检查有乳头顶浆分泌（papillary apocrine change，PAC）者与乳腺癌的关系，单因素分析，有此现象者随后发生乳腺癌的危险性略有增加；但结合有无非典型增生（atypical hyperplasia，AH）等其他组织学因素分析时，PAC不是乳腺癌危险性相关的因素。 辐射状瘢痕（radial scars）是乳腺良性病变不常见的一种组织学表现，研究认为,辐射性瘢痕是独立的乳腺癌组织学危险因素。Jacobs 等［11］复习了1 396例乳腺良性病变活检标本，包括活检后发生乳腺癌者255例。良性病变活检后中位随访12年， 1 396例活检标本中，有radial scars表现者99例（7.1％），其中60.6％为一处，多数为镜下所见（中位大小为4.0 mm）。无论良性乳腺病变得组织学类型如何，有这一表现者随后发生乳腺癌的危险性是没有者的近2倍（RR＝1.8，95%CI＝1.1～2.9）。有增生但没有AH者与没有增生者比较，有无radial scars组织学表现者，乳腺癌的危险性RR分别为3.0（95%CI＝1.7～5.5）和 1.5 （95%CI＝1.1～2.1）；有AH者与有增生者比较，有无radial scars组织学表现者，乳腺癌的危险性RR分别为5.8 （95%CI＝2.7～12.7）和 3.8 （95%CI＝2.4～5.9）。4.1.2 病种与乳腺癌的相关性 BBD的类型与乳腺癌发生危险性的研究提示，乳腺纤维腺瘤、导管内乳头状瘤和囊肿发生乳腺癌的危险性增加。如意大利托斯卡纳区癌症登记资料的30～69岁 3 938例组织学诊断 （n＝1 335） 或临床诊断 （n＝2 603）乳腺纤维腺瘤患者，排除癌与纤维腺瘤并发或纤维腺瘤诊断后6个月内发生了乳腺癌的病例，观察随后乳腺癌的发生率。切除和没有切除的腺瘤患者，标化发生率（standardized incidence ratio，SIR）是1.38 （95%CI＝1.1～1.7）；经组织学确诊的腺瘤患者SIR是2.0 （95%CI＝1.4～2.7）；没有切除的腺瘤患者乳腺癌的发生危险性不增加 （SIR＝0.97, 95%CI＝0.7～1.4）［12］。对于纤维腺瘤与乳腺癌危险性的危险性研究结论基本是：有临床诊断纤维腺瘤病史者，乳腺癌的危险性没有增加，而有手术切除病理诊断纤维腺瘤病史者，则乳腺癌的危险性有轻微增加。这种现象，是流行病学统计中的“混杂因子”因素所造成的。4.1.3 与其他易感因素的协同作用 BBL与AH共存者，乳腺癌的危险性增加。Page等［107］研究了乳腺活检标本有乳头状瘤表现者随后发生乳腺癌的危险性，结果发现，乳头状瘤内或周围有AH者与没有者比较，随后发生浸润性乳腺癌的比率增加4倍；乳头状瘤外有AH或AH显著者，这种危险性更大。随后发生的乳腺癌绝大多数为同侧乳腺，且多发生在原肿瘤附近。伴有单纯增生者则无这种效应。 BBL和乳腺癌的相关性在不同的人群中不同。如有研究结果表明，乳腺AH和乳腺癌在绝经前妇女中（OR＝5.9）比在绝经后妇女中（OR＝2.3）有更强的相关性；研究还发现，增生性良性疾病（不论是否为不典型）与乳腺癌的相关性在自述有家族史（母亲或姐妹）的妇女中比自述无家族史的妇女中更强［108］。一个关于6项研究的荟萃分析（meta-analysis）表明，对于一个有阳性家族史（母亲或姐妹患有乳腺癌）和以前行活检治疗发现存在乳腺AH的妇女，50岁以前发展成为乳腺癌的累计危险性为19％［109］。4.2 乳腺原位癌4.2.1 小叶原位癌 长期随访发现确诊为小叶原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）的妇女发展为乳腺癌的RR为6.9～12.0（表22-6）。诊断为LCIS时年轻和伴有乳腺癌家族史的妇女发展成为乳腺癌的危险性大，之后发生的乳腺癌组织学上大部分为浸润性导管癌，双侧发病机会相等。说明LCIS本身更像是乳腺癌的一种癌前病变，因此，有人认为将其称为“小叶瘤（lobular neoplasia，LN）”更合适。Bodian等［110］报道，2 000例有良性上皮增生（benign epithelial proliferative）活检标本，236例LN患者，中位随访18年。活检有LN的病例，远期随访发生乳腺癌（任意一侧）的概率大约是1/3，是一般人群的5.4倍 （95%CI＝4.2～7.0）；大约是有乳腺良性上皮病变（benign epithelial breast disease）的2倍 （RR＝1.8， 95%CI＝1.1～3.2）；这种危险性显著增加至少保持20年，但随着诊断年龄的增加，RR呈下降趋势；如果2次手术有LN者，比单次手术有LN者危险性显著增加，两者的危险性分别为RR＝16.1（95%CI＝6.9～31.8）和RR＝4.9 （95%CI＝3.7～6.4）。一侧LCIS患者经处理后，对侧乳腺癌的发生率在15％以上。如Walt等［111］对250例LCIS患者平均随访93.1个月，初次治疗行乳房切除术212例，行病变切除术65例。随后发现LCIS患者对侧乳腺癌的发生率为14.8％（37／250），其中25例发生在术后第1年。所有38个随后发生的肿瘤，13个肿瘤是浸润癌（占全组病例的5.2％），13例浸润癌中11例为原发于导管癌。4.2.2 导管内癌 导管内癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）患者接受肿块切除加放疗后5年所有乳腺癌（同侧和对侧）的发生率是13.4％，明显高于患有小叶原位癌LCIS和AH者。Page等［118］ 回顾性研究可触及肿块的DCIS的自然病史资料表明，在1952年～1968年行乳腺活检11 760例，其中28例经临床检查发现的DCIS（非粉刺型）未行治疗，在随访的30年间，9例（32％）发展成浸润癌。9例中7例是发生在DCIS活检诊断后的10年内，2例是发生在10～30年，9例中4例最终死于乳腺癌。一侧DCIS患者治疗后，对侧乳腺癌的发生率较LCIS略低。Kestin等［119］报道，经钼靶摄影检查发现的172例177个乳腺DCIS，所有病例行单纯肿瘤切除活检术，31个病灶（18％）未行放疗，146（8％）个病灶进行术后放疗，前者中位随访时间为5.9年，后者为7.2年，11例随后发生对侧乳腺癌，5、10年累积发生率分别为5.1％和8.3％。4.3 乳腺癌病史 患有一侧乳腺癌的妇女对侧患乳腺癌的危险性增加3～4倍。大部分报道发展为乳腺癌的危险性每年增加0.5％～0.7％。一侧乳腺原发肿瘤确诊后生存满30年的病例，原发性乳腺癌和对侧乳腺癌发生的中位间隔时间为4年。一侧患浸润性癌和导管内癌病例患对侧乳腺癌的危险性相似［120］。最近有研究结果表明，第一次原发乳腺癌手术治疗加化疗可减少再患乳腺癌的危险性，但手术加放疗则没有此保护作用。5 其他原发癌患病史 曾患卵巢癌和子宫内膜癌的患者，患乳腺癌的危险性比较高，患乳腺癌后再患卵巢癌的危险性增加2倍，而患卵巢癌后再患乳腺癌的相对危险性RR为1.2～4.0； 患子宫内膜癌后再患乳腺癌的危险性为1.2～2.0，子宫内膜癌确诊后10年内，60岁以上的妇女易发生乳腺癌。患结肠癌、直肠癌后也有易继发乳腺癌的趋势。许多地域乳腺癌和结肠癌及卵巢癌死亡率之间有相关性。这些癌可能在个体身上或对某一地区有共同的联系。对个体来讲，可能患有其中一种肿瘤则对另外的相关肿瘤有易感性，对地区来讲，可能有共同的暴露因素存在。也有报道称,患乳腺癌后易发生急性粒细胞性白血病、唾液腺肿瘤、口腔咽喉部肿瘤、脑膜瘤、眼恶性黑色素瘤、甲状腺癌和软组织肉瘤等。这种联系机制尚不清楚。其中也有可能是与乳腺癌治疗措施有关，如放疗后引起的白血病。甲状腺癌、脑瘤和眼恶性黑色素瘤之间的联系可能与共同的激素因子有关［121-125］。6 内源性激素水平 内源性激素是乳腺癌发生于发展的关键性因素之一，但是，目前还不能通过测定体内激素水平的绝对值或相对值的变化来预测个体患乳腺癌的危险性。6.1 雌激素 雌激素中，雌三醇对乳腺癌具有保护作用，这一结论是基于20世纪70年代MacMahon等［126］对雌激素与乳腺癌的关系进行了国际间比较的流行病学研究。该研究发现尿中雌激素比率［（E3/E1＋E2；E1（estrone）雌孕酮；E2（estradiol）雌二醇；E3（estriol）雌三醇）］，亚洲青年人比北美青年人高而在夏威夷的日本和中国移民中的测值又介于日本人和美国人之间。有研究发现，这种雌激素比率从低发区移居到以色列的移民尿中的测值高于从高发区移来的移民。在赞比亚的非洲和亚洲妇女尿中该雌激素比率比在该国的欧洲妇女高。不同种族女性雌激素的水平比较显示，绝经前的日本妇女的测值高于绝经前的英国妇女，显示雌激素水平高与乳腺癌的发生有关联［127-130］。6.2 甲状腺素 研究报道甲状腺肿高发区乳腺癌死亡率高，后来一些研究证实了两者之间有一定的关联性。乳腺癌患者多伴有低碘血症。Smyth等［131］1993年报道，乳腺癌患者甲状腺的大小平均值比正常者大。 Kravdal等［132］1991报道产次与甲状腺癌有关联，共对1935年～1969年出生于挪威的110万妇女进行了队列观察，有976例15～54岁发生甲状腺癌，产次为1、2、3、4及其以上者与未生育者相比，相对危险性RR分别为1.13、1.30、1.39和1.45，而且对任何年龄都有作用。临床观察也表明甲状功能低下，患有甲状腺疾病的乳腺癌患者预后不良，对病情稳定的乳腺癌患者施行甲状腺手术可引起癌症突然播散。推测甲状腺癌和乳腺癌可能有共同的内源激素致病因素［133］。6.3 雄激素Bulbrook［134］发现25～55岁妇女雄激素（androgen）、雄脂酮（androsterone）和睾丸酮（etiocholane）的分泌水平低与乳腺癌高发有联系，但随后没有进一步支持的报道。Secreto等［135］进行了血及尿中雄激素水平与乳腺癌关系的病例对照研究，血清测定指标为睾酮（testosterone）、二氢睾丸脂酮（dihydrotesterone，DHT）、雄烯二酮（androstenedione）、脱氢异雄酮（dehydroepiandrosterone,DHEAS）和性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin,SHBGb），尿中指标为睾酮和二氢雄脂酮（androstanediol,SHBGd）。结果表明,乳腺癌与血中睾酮和DHEAS，尿中的睾酮和SHBGd有关联。血及尿中的所有雄激素的平均值都是病例组高于对照组（表22-7），表明雄激素水平高者增加乳腺癌的危险性［136-140］。7 外源性激素的摄入7.1 乙烯雌酚Greenberg等［141］于1984年综合了12个研究报道，认为怀孕期服用乙烯雌酚（diethylstilbestrol，DES）增加乳腺癌的危险性，RR一般在1.5左右，随DES服用剂量的增加乳腺癌的危险性增加。为预防流产短期服用不会引起危险性增加，但在关键时期，如在乳腺迅速增长期，短期暴露于高剂量也可增加乳腺癌的危险性（表22-8）。7.2 口服避孕药7.2.1 危险性 目前研究的基本结论是，对于整个人群来说，口服避孕药（oral contraceptive，OC）不是乳腺癌的危险因素。Thomas等［142］对OC与乳腺癌的关系进行了回顾性调查研究，自1974～1986年通过16份病例对照研究和4份前瞻性研究，发现有OC史的妇女并没有显著增加乳腺癌的发病率。病例-对照研究比较了12年或更长时间OC者，乳腺癌的危险性略有增加，相对危险性OR是1.4（95%CI＝0.8～2.4），没有统计学差异。一个关于54个研究的回顾性综述分析研究结果表明，正在使用者的OR为1.24 （95%CI＝1.15～1.33），停止使用10年或10年以上者未发现有差异。此外，使用与未使用激素OC者的乳腺癌患者比较研究发现，前者诊断乳腺癌时病程偏早，提示使用者危险性轻度的增加是检出率增加所致［143］。当然，也有使用OC仅对某些人群稍微增加乳腺癌危险性的报道。Newcomb等［144］1996年报道美国大规模观察使用OC与乳腺癌关联研究结果，病例组6 751例、对照组9 311例，过去使用OC的RR为1.1，95%CI＝1.0～1.2；使用者的危险性与没有使用者的危险性非常接近。使用期长短与危险性也无关联，但近期使用稍微增加。其中只是35～45岁年龄组的RR=2.0, 95%CI＝1.1～3.9。第一次妊娠前或无排卵（不孕）者使用没有增加危险性。在最近使用OC者中，对非肥胖的女性（BMI＜20.4 kg/m2）乳腺癌的危险性增加研究，RR 为1.7, 95%CI＝1.1～2.8。 关于OC与女性健康关系的研究很多，结论也并非一致。Burkman等［145］2001年报道，研究发现短效和长效OC有非避孕的健康效应，例如，可以调整月经周期，减少月经出血量。经过使用数10年的观察发现，它可以显著减低卵巢癌的危险性达80％；子宫内膜癌的危险性达40％～50％；几乎消除了功能性卵泡囊肿。长期使用OC可以对良性乳腺病和结、直肠癌有保护作用，可以减少宫外孕和盆腔炎，可以增加骨密度减低骨折的发生。广泛研究发现，没有高血压、不吸烟健康者服用OC 没有增加心肌梗死和脑卒中的危险性，虽然使用者静脉血栓的危险性增加了3～4倍，但归因危险性很小，其中近半数还与妊娠有关。所有生育期妇女包括更年期妇女使用OC可能有很多好处，包括改善后半生的健康状况［146，147］。7.2.2 协同作用 （1）乳腺疾病与OC：有研究提示，有乳腺良性增生病史的妇女，随着服用OC时间的延长而增加乳腺癌的危险性。在绝经期前妇女有轻度的剂量/效应关系［148］。关于40岁以前患有原位或浸润性乳腺癌的犹太妇女的小组研究发现，BRCA1或BRCA2突变携带者（14/50，28％）第一次妊娠前使用OC患乳腺癌的危险性增加［149］。 （2）年龄及生育因素与OC： Thomas等［150］于1982年～1988年WHO进行了世界性肿瘤与甾体激素关系的协作研究，发现OC与乳腺癌有一定的相关性，轻度增加女性乳腺癌发生的危险性，估计相对危险度为1.15，95%CI＝1.02～1.29。35岁以前服用者相对危险度为1.26；35岁以后服用者为1.12；生育者服用比不育者相对危险度略增高。 （3）地域及服用时间与OC：Thomas等［150］的资料表明，有OC应用史的妇女，乳腺癌的危险性在乳腺癌的低发区为1.24，高发区为1.07。低社会阶层比高社会阶层高。观察到第一次服用后间隔若干年不增加乳腺癌危险性，而持续服用或近期服用则增加乳腺癌危险性，在35岁以前这种趋势有所上升。在低发区还观察到首次服用OC后随停药时间的延长，乳腺癌的危险性下降。但是妇女在第一胎分娩后，服用OC时间越长，乳腺癌的危险性越高。7.3 激素替代疗法7.3.1 危险性 关于绝经后激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）和乳腺癌的关系还存在争论。Kelsey等［151］引证15份病例对照研究资料，7份研究结论是绝经期服用雌激素者减低了乳腺癌的危险性，3份报道增加了乳腺癌的危险性，5份报道无关联。Brinton等［152］ 1976～1980年进行的普查研究没有发现两者有何关系。同时期有6份病例对照研究探讨了绝经期服用雌激素期限与乳腺癌的关系，4份研究报道增加危险性，2份报道减少危险性，但未见剂量/效应关系(表22-9)。 进一步的分层分析研究发现，绝经后接受HRT 5年或5年以上者患乳腺癌的相对危险度为1.35（95%CI＝1.21～1.49），这种危险性5年之内大部分消失；HRT增加乳腺癌发生的危险性，主要是近期应用者；与应用的持续时间有关，短期使用激素治疗停经后症状对乳腺癌的危险性很少或者没有影响，在用药5、10及15年后，乳腺癌的发生率分别增加0、0.6％和1.2％。服用本身有无卵巢对乳腺癌发生的影响可能有所不同，多数的数据显示，无卵巢者服用雌激素增加乳腺癌的危险性；而有卵巢者短期服用与乳腺癌无相关性［153,154］。 基于两组病例对照研究资料，雌孕激素联合应用的HRT比单用雌激素治疗的HRT（ERT）的乳腺癌的危险性大。其中的一项研究结果表明，联合应用HRT与不应用者比较，多变量综合OR（multivariate adjusted odds ratio）是1.24（95%CI＝1.07～1.45）；雌孕激素序贯治疗（OR＝1.38，95%CI＝1.13～1.68）比持续的雌孕激素联合应用（OR＝1.09，95%CI＝0.88～1.35）的危险性高，但差异无统计学意义。该研究还表明，ERT乳腺癌的危险性仅在用药≥15年才有统计学意义，当在进行病期分析时，仅与原位癌有关，而与浸润癌无关［143,155］ 。Colditz等［98］报道，50～60岁时应用雌激素替代治疗者，至70岁时，乳腺癌发生的累积危险性增加23％ （95%CI＝0.6～4.2）；雌孕激素联合应用10年者，至70岁时，乳腺癌发生的累积危险性增加67％（95%CI＝1.8～13.6）。绝经后应用孕激素不增加乳腺癌的危险性。 HRT对乳腺癌发生率的影响可被其全面降低应用者的死亡率所抵消［156,157］。正像应用OC一样，患乳腺癌的HRT患者较患乳腺癌的非HRT患者诊断时病期早，这支持使用者危险性轻度的增加是检出率高的原因［158-160］。7.3.2 协同作用 HRT与乳腺癌家族史的协同性研究结论不一致，多数研究结论支持HRT乳腺癌的相对危险性RR在有无家族史的妇女中差异无统计学意义［40,155,156,161-165］。在纵向研究（longitudinal studies）发现，与大年龄组致密性乳腺（greater age-specific mammographic density）与乳腺癌危险性增加有关。随机分组对照研究激素对乳腺密度的远期影响发现，单独应用结合马雌激素（conjugated equine estrogens，CEE）乳腺密度增加仅8％；雌孕激素联合应用乳腺密度增加为19％～24％；单独应用孕激素乳腺密度增加差异无统计学意义［166］。7.3.3 HRT 者乳腺癌的临床特点 1976年，Burch 等报道了用 HRT 者的乳腺癌患者较未用者的死亡率低。20余年来，多数研究资料表明，与未用 HRT 者相比较，HRT 者乳腺癌的发病年龄稍偏早，早期乳腺癌所占比例、肿瘤细胞高分化率及肿瘤细胞雌激素受体阳性率明显增高，腋淋巴结转移率明显低，预后也较好［167,168］。O’Connor 等［169］报道，用 HRT 者与未用 HRT 者的免疫组织化学标记Bcl-2、p53 及E钙黏蛋白有差异。护士健康研究(Nurse’s Health Study)中的病例对照研究结果表明，HRT 组乳腺癌死亡的RR低于未用 HRT 组，目前用 HRT 组及既往用 HRT 组分别为0.76及0.83。上述结果可能与HRT 组有严密监测从而能发现早期病例有关。然而，来自乳腺癌普查中心的前瞻性观察，在排除监测的偏倚后，仍发现 HRT 组乳腺癌中肿瘤细胞高分化率较未用 HRT 组为高，表明 HRT 对乳腺癌的预后可能还有直接的作用。7.3.4 乳腺癌患者的HRT 由于单侧乳腺癌患者为有乳腺癌高危因素的人群，这类人群是否有HRT指征？近年来不少学者对乳腺癌患者是HRT的禁忌证提出质疑，认为乳腺癌妇女绝经后的生活质量理应受到关注，一律禁忌用 HRT 未必十分妥当。有研究报道，HRT 对他莫昔芬（三苯氧胺，TAM）及细胞毒化学治疗药物的抗癌作用没有干扰。Verheul 等［167］综合14份资料的结果显示，采用 HRT 的953例乳腺癌患者中，有59例复发(6.2%)；未用 HRT 的600例中，有88例复发(14.7%)，HRT 降低了复发率，改善了预后，与其他学者报道的 HRT 降低了乳腺癌患者的死亡率相一致。Marttunen 等［170］及 Beckmann 等［171］的资料表明，乳腺癌患者用与未用HRT者相比较，乳腺癌复发及对侧乳腺癌发生率没有显著差异。至少可以认为，HRT 对乳腺癌患者的预后没有明显的负面影响。美国妇产科学会的意见是，绝经后已经治疗的乳腺癌患者绝非不能考虑用 HRT，而是要慎重，需全面衡量利弊，并向患者交代有关情况。至于哪些乳腺癌患者可以用 HRT，以及何时开始，还需要探索。在关于乳腺癌患者用 HRT、设计完善的前瞻性随机试验结果发表后，可望得到明确的结论。8 环境因素 某些环境因素与乳腺癌的发生有弱的相关性，如电离辐射、某些职业（药厂工人、美容师）、氯化物［如含氯的消毒剂及杀虫剂、多氯化联苯（polychlorinated biphenyl，PCB）］和低频磁场（low-frequency electromagnetic fields）［172］等环境。Coogan等［173］通过对职业与乳腺癌关系的多参数调整研究发现，仅管理业（administrative support occupations）妇女乳腺癌的危险性增加，OR＝1.15（95%CI＝1.06～1.24）。8.1 电离辐射 日本广岛原子弹爆炸后，存活者的随访研究；急性乳腺炎接受放射治疗；肺结核患者采用气胸荧光细胞治疗都显示了高剂量放射线可引起乳腺癌。美国钟表制造业工人乳腺癌发生率高。这种现象可能是由于表盘上的夜光照明用的镭所发生的射线所致。动物实验也证明了这种因果关系。估计每年0.01 Gy的照射剂量可使每百万妇女中发生6例乳腺癌，与医学放射有关的乳腺癌占全部乳腺癌的1％，由于这只是通过对某些人群的研究得到的数据，实际上这只是理论上推测［174］。8.1.1 危险性 （1）原子弹爆炸区域幸存妇女乳腺癌的危险性：日本放射调查基金会（radiation effects research foundation，RERF）对广岛和长崎幸存妇女随访调查发现，电离辐射是肯定的乳腺癌危险因素，但多参数分析其危险性的大小受辐射的剂量强度、辐射的时间、接受辐射的年龄、家族史及BRCA1基因（辐射易感人群，radiation-susceptible subgroup）等因素的影响，也受月经婚育史的影响［175-178］。 （2）接受放射线检查妇女乳腺癌的危险性：通过对患结核病多次接受胸部X线透照人群调查的研究证实，暴露于电离辐射与乳腺癌的发生有肯定的相关性［179,180］，Howe等［181］报道加拿大资料，对1930～1952年的31 917例肺结核患者进行随访，1950～1987年因乳腺癌死亡688人。乳腺癌的死亡率随放射线剂量的增加呈线性上升趋势 （P＜0.001），在相同暴露时的年龄比较，随着累积剂量增加，乳腺癌的危险性相应的增加，这种效应可持续至暴露后5～39年，暴露后40～57年，这种效应呈现下降趋势。Bone等［182］对1980～1993年因脊柱发育畸形多次接受放射检查的儿童资料回顾性分析，发现乳腺癌的危险性较一般人群增加2.1％，认为放射检查的致癌性是微弱的。 （3）接受放射治疗妇女乳腺癌的危险性：通过对接受放射治疗Hodgkin病（HD）患者的人群调查研究同样证实，暴露于电离辐射与乳腺癌的发生有肯定的相关性。高剂量（对乳腺癌患者，40 Gy是中等剂量）照射颈和(或)胸部治疗10～16岁HD 病患者，有相当高的随后发生乳腺癌的危险性。对16岁HD 病患者用放射线治疗比对40岁患者治疗随后患乳腺癌的危险性增加35％。与放疗相关的乳腺癌大多数（85％～100％）是发生在照射野内或照射野的边缘［183-185］。Bhatia 等［183］随访1 380儿童HD患者，88例患第2恶性肿瘤，是一般人群的4.4倍。其中乳腺癌是最常见的实体瘤（SIR＝75.3，95%CI＝44.9～118.4）；随访至40岁，女性患者乳腺癌的发病率接近35％（95%CI＝1.74～5.26）；HD发病年龄为10～16岁与＜10岁比，RR＝1.9；放射治疗剂量20 Gy与＜20 Gy比，RR＝5.9。 斗篷野（mantle field，是治疗HD常用的放射治疗计划）或远期生存的HD患者，乳腺癌的发病率上升。Tinger 等［186］报道，1966年～1985年152例HD患者接受斗篷野放疗， 所有病例至少随访5年，随访期间发生乳腺癌10例，其中8例发生在外上象限（与腋区照射有关）。经多参数综合分析，乳腺癌的发生率与腋区接受的放射剂量有关，早年 （1966年～1974年） 治疗的病例，由于放射技术与放射设备的限制，乳腺接受的辐射剂量大，乳腺癌的发病率高；随着放射治疗技术的提高与放射治疗设备的改进，近年来（1975年～1985年）腋区放射治疗而累及乳腺的辐射剂量显著的降低，中位随访13年乳腺癌的发病率没有提高。Green 等［187］报道，1960年～1989年诊断的≤20岁的HD患者182例， 28例在诊断HD后中位随访14.93±8.09年（2.65～29.88年）时发生了继发恶性肿瘤（second malignant neoplasms, SMNs），在诊断后的30年，SMN累积发生率是（26.27±6.75）％。最常见的肿瘤是甲状腺癌、乳腺癌、非色素性皮肤癌、非HD（NHL）和白血病。 良性疾病放射治疗对乳腺癌危险性也有相应的影响。Lundell 等［188，189］报道，1920年～1959年9 675例患皮肤血管瘤的婴儿接受低／中剂量的放射治疗，接受第一次放射治疗时的中位年龄是6个月，乳腺原基接受的中位剂量是0.39 Gy （0.01～35.8 Gy），1958年～1986年发生乳腺癌75例，乳腺癌的危险性与放射剂量有关，乳腺接受中位放射剂量是1.5 Gy时，SIR是1.24（95%CI＝0.98～1.54）。这种效应与接受放射时的年龄或卵巢接受的放射剂量无关，与暴露后的随访时间有关，暴露1 Gy后≥50年，ERR（excess relative risk）是2.25（95%CI＝0.59～5.62）。进一步随访分析了1958年～1993年17 202例血管瘤婴儿接受放射治疗的临床资料，主要的放射源为镭（226Ra），乳腺的受量中位剂量是0.29 Gy （0.01～35.8 Gy），随访期间发生乳腺癌245例， SIR为1.20 （95%CI＝1.06～1.36）。 20世纪20～50年代，由于对放射线致癌的危险性认识不足，当时曾对一些胸部非乳腺良性疾病，如痤疮、癣、胸腺肥大及乳腺良性疾病进行放射治疗。对这些病例进行回顾性研究，可以了解放射线与乳腺癌的关系。Mattsson 等［190，191］将1925年～1954年1 216例（中位年龄40岁）乳腺良性疾病接受放射治疗［放射治疗者放射中位剂量是5.8 Gy（0.003～50.1 Gy）］患者的临床资料进行回顾性分析，与同期1 874例（中位年龄 36 岁）乳腺良性疾病没有给予放射治疗患者的临床资料进行对比分析。接受第一次放射治疗后至少随访至60岁。两组随访期间发生乳腺癌分别为198和101例，辐射相关的乳腺癌的危险性RR为3.58 （95%CI＝2.77～4.63）；这种危险性与接受放射的剂量有关；第一次暴露25年后危险性相对地降低；第一次暴露时的年龄＞40岁危险性相对地降低。 乳腺在妇女一生中有对放射线敏感期，这个时期刚好是在初潮年龄,即10～19岁。该期是乳腺迅速发育期， 亦即妇女初产前期。急性乳腺炎放疗后增加乳腺癌的危险性，表明授乳期也是乳腺对放射线的敏感期。20世纪70年代末，认为10岁以前乳腺受放射线照射不增加乳腺癌的危险性，20世纪80年代末的研究结论是10岁以前乳腺受放射线照射同样增加乳腺癌的危险性，直到乳腺发育正常后的初期，表现出超危险性；第一次妊娠期暴露于射线的危险性比在此之前和之后要高；未生育妇女，乳腺暴露于射线而产生乳腺癌的危险性比曾生育妇女高。总的来讲，乳腺处于有丝分裂期如月经期和妊娠期对放射线敏感［192］。 另一个重要发现是低剂量多次暴露射线有累积作用，多次小剂量暴露的危险性与相同剂量一次暴露的危险性相同，而且射线的作用表现持久，可长达30～40年，剂量与效应之间是否有线性关系尚存在争议，但不能排除，因低剂量多次照射的观察研究对象很少。关于乳腺暴露射线潜伏期的研究结果表明，估计最短潜伏期为5年，一般研究结论为10～15年。年轻人受照射后产生乳腺癌的潜伏期比老年人长。 近20年来乳腺钼靶摄影检查技术得到迅速的普及，在高发区对早期发现乳腺癌、降低乳腺癌的死亡率意义是肯定的。然而，对乳腺癌高危人群进行钼靶摄影检查是否增加这种危险性尚无定论。对≤35岁的妇女和低发区，一般不提倡进行每年1次的乳腺钼靶摄影检查［193］。8.1.2 协同作用 电离辐射致乳腺癌的危险因素在遗传性乳腺癌易感妇女中的意义尚不清楚。小组研究资料表明，有阳性家族史患乳腺癌危险性增高者17名妇女中12人X线诱导的DNA损伤不能得到完全修复，而对照组19人中仅有6人（OR为5.2，95%CI＝1.04～28.57），提示乳腺癌是机体由遗传易感性与放射线产生诱导效应共同作用的结果［158，194］。 体外试验表明，BRCA1和BRCA2可能在X线诱导的DNA修复中发挥作用。缺乏BRCA1蛋白的小鼠细胞表现出缺乏修复氧化造成的DNA损伤（一种由离子射线造成的损伤）的能力，并且暴露于放射线之后生存期缩短。缺乏BRCA2蛋白的人肿瘤细胞不能修复放射线诱导的DNA突变，但是携带变异的或者正常的BRCA2基因拷贝的细胞能够正常修复。这些初步的研究结果表明，放射敏感性增高会导致BRCA1和BRCA2突变携带者患乳腺癌的易感性。 放射敏感性也在Li-Fraumeni综合征（LFS）中有所表现，该类患者患多原发恶性肿瘤的危险性大大增高（第一原发肿瘤确诊后30年确诊第二原发肿瘤的累计可能性为57％）。 电离辐射与接受辐射时的年龄关系的研究发现，对绝经前乳腺癌，中／高水平的暴露与电离辐射乳腺癌的 SIR 是1.3 （95%CI＝0.7～2.5）；对绝经后乳腺癌低或中、高水平的暴露与电离辐射乳腺癌的 SIR分别为1.2 （95%CI＝1.1～1.3）和1.4（95%CI＝1.1～1.8）［43］。8.2 低磁场环境 长期暴露于低磁场环境似乎可增加乳腺癌的危险性。挪威对暴露于50 Hz磁场（magnetic fields）人群进行调查，暴露的剂量时间用两种方法进行评价。第一种方法是小时／每周暴露于0.1 microT的磁场环境；第二种方法是依据人口普查有暴露于低磁场环境的工种。结果第一种方法低磁场环境与乳腺癌的RR是1.14 （95%CI＝1.10～1.19）；第二种方法则RR是1.08 （95%CI＝1.01～1.16）；＜50岁与≥50岁的妇女，相同暴露的条件下RR分别为1.20 （95%CI＝1.11～1.29）和1.12 （95%CI＝0.98～1.28）［195］。8.3 化学因素 化学暴露对乳腺癌危险性影响的研究受一定的限制，尽管有些研究提示有机氯化物（如某些氯化物的杀虫剂）可能与乳腺癌危险性的增加有关，而一些病例对照研究没有证实［196-200］。某些氯化物具有弱的雌激素样活性可能是影响乳腺癌危险性的原因。因此，美国分别在1972年和1977年禁止生产应用二氯二苯三氯乙（dichloro-diphenyl-trichloroethane，DDT）和多氯联二苯（polychlorinated biphenyls，PCBs）。染发对乳腺癌的影响研究发现，由于一些暂时性或永久性染发液可引起实验细菌发生突变，因此，染发是否为乳腺癌的危险因素为人们所关注,研究结论不一致，多数研究没有发现两者之间存在联系，少数研究发现使用10年以上者增加乳腺癌的危险性。但因为染发液多种多样，其化学成分不一，使用者很难知道其中的化学成分，也很难回忆用过哪几种染发液和每种使用的时间，目前的研究多为将各种染发液混合统计分析，此类研究设计尚需进一步完善。2002年Zheng等［201］调查了608名已经确诊为乳腺癌，并已经开始给予治疗的患者，调查其染发的情况，并与609名同龄的健康女性进行了对比。结果显示，在暂时和长期应用染发制品与乳腺癌的发生之间并没有相关性。在研究中发现使用半长期染发制品的女性中，乳腺癌的发病危险会有轻度上升，上述差异在统计学上还不具备显著意义。另外，女性使用染发剂频率、应用时间的长短、开始使用的时间都不构成乳腺癌的发病危险。并未发现使用染发剂与乳腺癌的发病之间存在什么相关性。认为个人使用染发剂不是导致乳腺癌发病的危险因素。8.4 其他环境因素 芬兰通过大组人群和乳腺癌患者的调查，对乳腺癌与环境和职业暴露等因素与乳腺癌危险性关系的研究发现，暴露于中／高水平石棉和手工制造玻璃光纤的环境，SIR为 1.3 （95%CI＝1.1～1.7）［53］。9 生活方式相关的因素9.1 饮食因素9.1.1 脂肪动物 实验表明，给动物高脂饮食，不管这些动物原先有无乳腺癌，都使乳腺肿瘤发病率增加，而且增加饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸在饮食中的含量都有相应的效应。这与饮食中其他成分和总热量无关。病例对照研究结论不一致，有的显示脂肪与乳腺癌有弱的关联，有的则显示没有关联。1979年Gray［202］报道的世界部分国家和地区乳腺癌死亡率与平均日脂肪消耗量的关系见图22-1。但对其研究的各国脂肪摄入量的代表性有疑义。法国南部进行了病例对照研究，乳腺癌组409例，对照组515例。通过饮食对比分析表明，总脂肪摄入的相对危险性为1.6，95%CI＝1.1～2.2。其中，单一饱和脂肪酸相对危险性为1.7，95%CI＝1.2～2.5，饱和脂肪酸的相对危险性为1.9，95%CI＝1.3～2.6［203-205］。Zaridze等［206］于1991年在前苏联进行的病例对照研究则没有发现饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸与乳腺癌的危险性有关联，而多不饱和脂肪酸对绝经后妇女倾向有负相关。London等［207，208］进行病例-对照研究的结果不支持摄入特殊脂肪酸，尤其是不饱和脂肪酸（polyunsaturated）和反式脂肪酸（trans fatty acids）是乳腺癌或乳腺良性病变的重要危险因素。Howe等［209］对12个国家进行的病例对照研究进行了综合分析，认为脂肪主要与绝经后妇女乳腺癌的危险性有关联。由于饮食成分复杂，准确确定人每日不同类脂肪的摄入量尚难做到，对照研究存在的偏性难以克服，所以其结论尚难以令人信服，类似从高发区移到低发区居民的饮食成分逐步改变一样，可能需2～3代人方可看出效果，需25～50年。对降低脂肪含量的干预研究尚需很长时间方可得出结论［210-212］。 乳腺癌发生率高的美国居民的饮食构成与乳腺癌发病率低的中国居民饮食构成的对比分析发现，总的脂肪每人每日消耗量，美国人是中国人均2.5倍。从两国恶性肿瘤构成谱比较可以看出，美国肺癌、前列腺癌、结肠癌及乳腺癌高发，而中国这几种肿瘤相对低发。移居美国的中国移民第二、三代后裔，这些低发肿瘤逐渐增加，可能与移居后饮食成分逐步改变有关。 低脂饮食可能通过激素机制影响乳腺癌的危险性。例如，有研究报道，西方妇女肥胖和高脂／低纤维饮食与雌激素水平升高有关，而雌激素升高与乳腺癌的发生有关，其机制是肥胖和高脂／低纤维饮食刺激胰岛素抵抗（insulin resistance），导致雌激素生物利用度水平增加。过量胰岛素对近绝经期妇女（＞40岁）瘤前病变（pre-neoplastic lesions）刺激发展的作用与雌激素有协同作用。纤维素相关的营养素的摄入可降低胰岛素的抵抗，从而降低循环中雌激素水平［213-215］。Goodwin 等［216］研究了不同患者［①没有上皮增生 （n＝102）、②不伴非典型的增生（n＝53）、③非典型增生或原位癌 （n＝53）、④淋巴结阴性的浸润性乳腺癌（n＝102）］4组病例与胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂的关系，发现腋淋巴结阴性浸润性乳腺癌组的妇女甘油三脂的水平［（0.94±1.04） mg/mL］比没有上皮增生组［（0.83±1.04） mg/mL］高，P＝0.03，这一相关性经过年龄、体型、血脂、生育史、家族危险因素及先前良性乳腺疾病史等调整，是一独立的乳腺癌危险因素。9.1.2 对乳腺癌有保护作用的饮食 高低发区饮食成分对比分析及病例对照研究分析表明，其中鱼类蛋白及维生素D可能对乳腺癌有保护作用。如日本人平均每周摄入鱼蛋白为1 000 g，每日摄入的维生素D为800～1 000 U，远远超过北美人的水平。β-胡萝卜素、维生素C、纤维素、单糖与多糖、钾、钙、镁等均对乳腺癌有一定的保护作用。如Tavani 等［217］对≤40岁的妇女激素与生活方式与乳腺癌的关系进行对比研究，结论是新鲜蔬菜与β-胡萝卜素的消费量与乳腺癌的发生率呈负相关，高低消费者比较，OR分别为0.57和0.67。 最近有不少报道关于微量元素对很多种肿瘤有预防作用的报道，但一项研究在39 876例妇女中，β-胡萝卜素与安慰剂对2年内乳腺癌发病率的影响没有差异。摄入高叶酸食物、β-胡萝卜素、维生素A和C可抵抗乙醇与乳腺癌的相关性［218-221］。 Iscovich等［222］用病例对照专门研究了整个饮食谱对乳腺癌的影响。研究的饮食种类很多，有肉类、蔬菜、水果和饮料等,研究结果证明，食物中有肉类、煎蛋、黄油、奶酪、谷物、甜食和动物脂肪等可增加乳腺癌危险性。减少乳腺癌危险性的食物有绿色蔬菜、水果、鲜鱼和乳制品。 对于饮食成分的研究，流行病学和实验研究提示，植物雌激素似乎对乳腺癌的发生有一定的保护作用。植物雌激素主要包括异黄酮（isoflavone）和木酚素(lignan)两大类。通常植物雌激素指大豆异黄酮，其主要成分是三羟异黄酮（genistein，染料木黄酮）、二羟异黄酮（daidzein，黄豆苷原）和6-甲氧基大豆素（glycitein）［223］。他们大多以无活性的前体形式存在于植物中，异黄酮主要存在于豆类作物（大豆及其制品中含量最高）和齿状植物（如苜蓿和三叶草）中。木酚素是植物细胞壁中木素形成的基础，分布于富含纤维的种子植物如油籽、全豆和谷糠中，以亚麻籽中含量最丰富。亚洲传统饮食中大豆异黄酮含量高，而北欧饮食以木酚素为主。 食物中的异黄酮与葡萄糖结合成糖苷。大豆的主要糖苷是染料木苷（genistin）、黄豆苷（daidzin）和6-甲氧基大豆素，经胃肠道菌群水解脱掉葡萄糖基，分别形成染料木黄酮(genistein)、黄豆苷原（daidzein）和glycitein。水黄酮进一步代谢为对乙苯酚，黄豆苷原则分解为二氢黄豆苷原（dihydrodaidzein）、去甲基安哥拉紫檀素（DMA）和雌马酚（equol）。木酚素的主要成分是开环异落叶松树脂酚（secoidsolariciresinol）和鸟台树脂酚（metairesinol），经肠道微生物酵解转化为肠内脂(enterolactone)和肠二醇(enterodiol)，经肠肝循环被吸收到肝脏，大部分与葡萄糖醛酸结合，小部分与硫酸盐结合，最后大多由肾脏排出体外。 体外实验研究发现，体外植物雌激素对乳腺癌有保护作用。流行病学调查发现，日本及其他亚洲国家与西方国家比较，乳腺癌的死亡率偏低的因素之一可能与植物雌激素的高消费量有关。经气相色谱法检测尿中异黄酮和木酚素的排泄量，发现日本人尿中异黄酮水平高，是其他国家的 5～100 倍，而芬兰人尿中木酚素的水平高于日本和美国［224］。 植物雌激素对乳腺癌的保护作用可能的机制有：①雌激素和抗雌激素样作用：植物雌激素是杂环多酚类化合物，结构与 17β-雌二醇相似，带有2个或3个芳香环，每一个环上都有一个羟基取代［225］。植物雌激素可与雌激素受体（ER）结合，发挥微弱的雌激素效应，其活性相当于雌二醇的 1×10-5～1×10-3；也可与雌二醇竞争性结合雌激素受体，发挥雌激素拮抗作用。另外，体外实验显示，植物雌激素对 ERβ 的亲和力高于 ERα，尤其是三羟异黄酮对 ERβ的亲和力与 17β-雌二醇相同［226］。②抑制 5α-还原酶活性：动物实验已证明，雄激素对乳腺癌细胞的生长有一定的作用。5α-还原酶可使睾酮转变为活性更强的双氢睾酮（DHT）。③抑制酪氨酸蛋白激酶的活性：研究发现，生长因子与细胞核表面的受体结合能激活受体本身固有的酪酸蛋白激酶(PTK)活性，调节细胞的增生与凋亡。体外实验证实，三羟异黄酮是一种有效的 PTK 抑制剂，其 IC50 为 7.4～22.2 μmol/L，对表皮生长因子受体（EGFR）的PTK活性具有强抑制作用，IC50 为 2.6 μmol/L，并存在剂量-效应关系，1 mg/g 浓度的三羟异黄酮使 EGFR 酪氨酸磷酸化降低 50%，这提示三羟异黄酮可通过抑制 EGFR 的 PTK 活性阻止细胞增生［227］。④抑制细胞增生和血管形成：肿瘤的生长和转移，新血管形成是一个关键的因素。Fotsis 等［228］发现，异黄酮成分能抑制血管内皮增生，其中三羟异黄酮的作用最强，体外抑制血管内皮细胞增生和血管形成的 IC50 分别为 5和150 μmol/L，并能抑制多种肿瘤细胞的扩增。作用机制可能为抑制表皮生长因子受体的 PTK 活性，减少 S6 激酶的活性，或抑制拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的活性。有研究结果表明，三羟异黄酮抑制细胞增生与细胞周期 G2/M 停止有关。三羟异黄酮显著抑制 CyclinB1,诱导 cdk 抑制剂 p21。用三羟异黄酮处理的细胞，p21 和 cdc2 的结合增强，cdc2 和 cdk2 激酶活性相应下降，而 cdc2 和 cdk2 的表达不变，还诱导 p21 启动子的活性［229］。另外，三羟异黄酮的生物前体可降低抗凋亡蛋白Bcl-2 水平，改变 Bcl-2/bax 比例，诱导凋亡［230］。⑤抑制拓扑异构酶的活性：拓扑异构酶Ⅱ参与 DNA 的转录、复制和细胞有丝分裂。Ji 等［231］研究结果表明，三羟异黄酮是通过 DNA-拓扑异构酶Ⅱ复合物抑制细胞生长的。此复合物可使 DNA 的双链或单链断裂。Mitchell等［232］研究发现，三羟异黄酮和和二羟异黄酮抑制 LNCaP 和PC-3细胞增生的同时，可造成 DNA 损伤。⑥促进性激素结合球蛋白的合成：体外实验表明，肠内脂、三羟异黄酮、二羟异黄酮和雌马酚促进 HepG2 肝癌细胞系合成 SHBG，其中二羟异黄酮和雌马酚能升高细胞内外SHBG的水平，而三羟异黄酮只升高细胞内 SHBG 的水平，与雌二醇的作用相似。9.2 吸烟 吸烟与乳腺癌的关系文献报道的结论不一致，癌基因代谢的异质性可能是其原因之一。有些研究提示，吸烟的危险性受N-乙酰基转移酶-2等位基因多态性（N-acetyltransferase 2 genetic polymorphisms，NAT2）的影响［172］。Marcus 等［233］病例-对照研究探讨20～74岁妇女（病例864例，对照790例）乳腺癌相关的病因学，结果显示，10～14岁开始吸烟者，乳腺癌的危险性略增加（OR＝1.5，95%CI＝0.9～2.5）；出生后至18岁生活在吸烟环境［environmental tobacco smoke，ETS］（被动吸烟）的家庭中，OR＝1.1（95%CI＝0.9～1.3）。 而另有研究，乳腺癌的危险性与NAT2水平无关。吸烟状况（从不吸烟、过去吸烟、目前吸烟）、吸烟持续时间、每日吸烟的量与NAT2水平无关。相反的研究结论是，吸烟，尤其是当前吸烟者，纤维腺瘤的发病率降低［234，235］。9.3 饮酒 流行病学调查发现，饮酒似乎与乳腺癌的发生有一定的弱相关性。但因饮酒类型、量的等级划分不同，其结果也不一致，有些研究认为开始饮酒的年龄小与乳腺癌的危险性有联系。病例-对照研究提示，乙醇的消费可增加乳腺癌的危险性，RR 是1.3～1.6（95%CI＝1.1～2.0）。在89 538名美国护士的队列研究中，4年后有601例诊断为乳腺癌，患乳腺癌的护士中，每周喝3～9杯（drinks），即每日消费5～14 g 乙醇［236-239］。Colditz等［98］报道，自18岁每天饮酒者，至70岁时，乳腺癌发生的累积危险性增加7％ （95%CI＝0～13）。Marcus 等［233］病例-对照研究探讨20～74岁妇女（病例864例，对照790人），10～15岁开始饮乙醇饮料，OR＝1.1（95%CI＝0.6～1.8）。Zaridze等［206］在莫斯科的研究结果表明，饮酒与绝经前妇女乳腺癌的危险性无关联，对绝经后的妇女则增加危险性（OR=3.19,95%CI＝1.37～8.36）。Ferraroni等［240］在意大利北部进行的研究结果表明，饮酒量每日≥24.35 g，OR为2.1，95%CI＝1.1～2.9。Hiatt等［241］在美国进行的前瞻性研究结果表明，日饮酒量5～15 g，RR为1.5～2.0。Rosenberg等［242］在加拿大进行的607例乳腺癌病例与1 214名邻居对照研究结果表明，近期饮酒量与乳腺癌的危险性无关联。近些年的研究结果表明，少量饮酒（偶尔饮酒）不影响乳腺癌的危险性，中度饮酒（每日少量）轻微增加危险性，但大量饮酒增加危险性［243］。生物学研究认为，乙醇影响细胞膜的通透性，其代谢产物对乳腺有刺激，但至今尚未确定由酒引起的乳腺癌归因危险性有多大，是乙醇本身作用还是酒中的其他成分起作用。10 其他危险因素10.1 体型与体质量 体型与乳腺癌的相关性尚无公认的结论，体型的测量指标包括体质量、体质量与身高比率等，但没有发现其中哪一项指标为最好的指示标准，可能与这些指标之间密切相关所致。对绝经前后的妇女单独分析发现，绝经后妇女体型与乳腺癌危险性有关联，而绝经前则无相关，少数研究甚至发现呈负的相关性。Tavani 等［217］研究的结论是，体质量指数（body mass index）与乳腺癌的危险性呈负相关，≥30 kg/m2 与＜30 kg/m2 比较， OR＝0.51 （95%CI＝0.26～0.97）。关于体型与年龄的关系，资料显示，在年龄＜50岁时，无论体质量多少，多么肥胖，对乳腺癌几乎无影响，但年龄到60岁以后，体质量每增加10 kg，乳腺癌危险性增加80％。是体质量影响乳腺癌危险性，还是脂肪过量影响乳腺癌危险性，现在还不十分清楚。对于脂肪的周边性和中心性分布与乳腺癌危险性之间是否有联系目前尚不清楚。对于身高与乳腺癌危险性之间的联系也没有一致的结论［244-246］。10.2 乳腺密度类型 研究发现，钼靶摄影乳腺X线形态类型与乳腺癌的危险性有关，致密性乳腺患癌的危险性相对高。如果75％或更多的乳腺实质呈致密性（high-density parenchymal patterns），患乳腺癌的危险性增加4～6倍［247-249］（详见相关章节）。10.3 种族与宗教信仰 有研究提示，乳腺癌的发病率与死亡率也与文化背景、种族及人种（race， ethnicity）和社会经济状况等有关。描术性流行病学研究结果表明，不同地区比较，乳腺癌以白种人高发，而这可能有环境因素的作用，但在同一社会环境中，如美国白人比黑人高发。以前认为这与种族差异有关，但近年来从乳腺癌发病率的观察表明，这种观点难以解释两者的发病率曲线交叉现象（≤40岁的黑人发病率超过白人，而＞40岁的白人则超过黑人）。Krieger［250］对美国旧金山1979年～1981年发生的4 259例白人和405例黑人乳腺癌的社会阶层分析表明，40岁以下有工作的妇女，黑人与白人比为1.08（95%CI＝0.74～1.56），没有工作的妇女，黑人与白人比为1.96（95%CI＝1.17～3.26）；在40岁以上，两种情况黑人与白人的比率分别为0.78（95%CI＝0.68～0.89）和0.98（95%CI＝0.78～1.23），表明从事工作的妇女中，白人显著高于黑人，即白人妇女在高社会阶层占的比例高于黑人妇女，说明种族和社会阶层高低可能潜在着某些乳腺癌的危险因素。如有人认为，40岁以下美国黑人妇女流产率高，服用OC的百分比高，估计为40％，而白人人均为20％。 黑人比白人乳腺癌的发病率低，但黑人妇女的乳腺癌诊断时的病期较白人晚，预后差。1986年～1993年黑人与白人的乳腺癌患者相比，局限期病变（localized disease）是49％对60％。对于该类病变，两者的5年生存率分别是89％和97％；对有淋巴结转移的区域性病变（regional disease）分别是61％和77％；对于有远处转移的病例（distant disease）分别是21％ 和16％。相似的预后差异也表现在西班牙族妇女。对于这一现象的解释，认为与社会经济状况、受教育的水平、普查开展的状况及治疗水平有关［251-255］。另外，文化程度与乳腺癌没有直接的联系［256-258］。 宗教信仰与乳腺癌的发生率研究的结论不一致，这种不确定的、微弱的种族与乳腺癌的相关性原因，可能是生育或者其他已确定的乳腺癌的危险因素未经控制混杂因子的研究造成的。10.4 器官移植 器官移植者（长期应用免疫抑制剂）乳腺癌的发病率是否增加尚不肯定。Campbell等［259］1987～1996年例12～47岁的妇女接受器官移植，没有乳腺疾病史，移植术后至少1年，所有患者联合应用3种免疫抑制剂（cyclosporine, steroids and azathioprine），中位随访（4±1.2）年（1～6年）， 21例（24％）中位年龄（38±10）岁，乳腺钼靶摄影检查发现、病理证实的纤维腺瘤9例，纤维囊性病4例，低度恶性叶状囊肉瘤1例，T-细胞淋巴瘤1例，随访期间没有发生乳腺癌。研究的结论是，短期免疫抑制药物的应用不增加乳腺良性病变的发生率，与同年龄的人群发病率是一致的。10.5 病毒 1939年Bittner等发现患乳腺癌小鼠乳汁中存在一种致癌物质，并可通过乳汁传给下一代。后来从这种乳汁中分离出一种RNA病毒，称小鼠乳腺癌病毒（MTV），这种病毒在电子显微镜下属B颗粒，直径80～110 μm，偏心位的核样体较中心位的多见，病毒表面有许多规则的突出物。1950年Gross等从有乳腺癌家族史的妇女乳汁中发现类似颗粒，以后又在人乳腺癌患者乳汁中及人乳房恶性肿瘤中均发现有属于B颗粒的RNA病毒。此种颗粒正常妇女和乳腺癌患者乳汁中的阳性率分别为5％和39％。1972 年Axel等报道在乳腺癌小鼠乳汁中和乳腺癌妇女乳汁中发现了一种依赖RNA的逆转录酶，而这种逆转录酶只能在有B颗粒的乳汁中发现。1971年Gharney等发现乳腺癌患者血清中有中和MTV的抗体，由此推测病毒为乳腺癌的病因。从目前的研究看，即使是有乳腺癌病毒，鼠乳腺癌病毒要诱导肿瘤发生也必须有雌激素作用作为前提条件。小鼠乳腺肿瘤病毒到底会不会传染人尚需进一步研究［260］。 10.6 性格与精神因素 精神紧张、压力过大和精神刺激与乳腺癌的相关性是目前非常重视的研究方面。在动物实施中，给实验鼠接种乳腺肉瘤细胞，一组置于正常的安静、舒适的环境饲养，另一组则置于可致使其精神紧张的环境（不断给予燥音、惊吓刺激）饲养，后者乳腺肿瘤的发病率明显高于前者，且患瘤鼠的存活时间显著短于前者患瘤鼠的存活时间。在人类,如此研究是不可能的，但通过乳腺癌患者主诉，似可领略到精神刺激的意义（患者常主诉其在患病前半年至1年以上，曾有来自家庭或社会的重大精神刺激事件）。进一步证实心理精神因素对癌症发生率影响的意义，需要广泛的、合理的病例对照研究予以证实［260］。10.7 其他 影响激素状况的其他生活方式可以影响乳腺癌的危险性，如锻炼（阻止排卵周期）和绝经后体质量增加等。积极的锻炼可以降低乳腺癌的危险性，尤其对年轻的经产妇女［261,262］。挪威一项对25 000名妇女的前瞻性研究结果表明，每周从事重体力劳动或进行锻炼时间≥4 h 的妇女乳腺癌的危险性降低，在绝经前妇女、体质量正常或稍低于正常体质量的妇女降低的更为突出［263］。 总之，我们对于妇女群体乳腺癌的危险因素有大概的了解，但对于妇女的个体，“我是否会得乳腺癌？”、“我为什么得了乳腺癌？”，是没有肯定的回答的。

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男性乳腺癌是少见的恶性肿瘤，占男性全部癌肿的 0.2%～1.5%，占乳腺癌的 1% 左右。因此，长期以来，比起女性乳腺癌，我们对于男性乳腺癌的了解并不多。 乳腺癌的发生是由于乳腺组织内出现恶性肿瘤组织。男性也具备乳腺组织，所以同样也可能导致乳腺癌。与女性乳腺癌比较，男性乳腺癌发现时往往为中、晚期，所以肿瘤会比较大，也常伴随有淋巴结的转移。 为什么男性也会发生乳腺癌呢？ 和女性一样，男人乳房内也有乳腺组织。乳腺组织的生长受到人体内激素浓度的调节，雌激素水平升高后会刺激乳腺组织增生。而且男性体内也有雌激素分泌，只不过正常情况下雄激素占优势，所以男性的乳腺组织基本不会发育。不管是先天因素还是后天因素，如果导致了雄性激素缺乏、雌性激素分泌过多，这样的男性，都更容易罹患乳腺癌。这些原因主要包括： 1. 遗传因素：大概有 20％ 的患乳腺癌的男性病人，其家族中都有亲人患有类似的疾病。因此，遗传因素是男性乳腺癌发生的重要原因。 2. 睾丸病变：男性睾丸的各种病变导致的雄激素水平低或缺失。 3. 雌性激素：如果服用一些含有一定的雌性激素的药物，这种治疗可能会增加乳腺癌的患病机会，成为男性患乳腺癌的一个重要的诱发因素。 4. 肝脏病变：性激素的分解主要在肝脏完成，当肝脏功能受损后导致人体内雌激素不能灭活，在体内大量蓄积，而造成雄性激素水平相对较低。 5. 肥胖：脂肪细胞可以将雄激素转化为雌激素。所以肥胖男子的体内含有较高的雌性激素。常规的锻炼和保持体重能够减少此类癌症的罹患机会。 6. 环境因素：比如接触了放射性物质，长期的湿热工作环境，或是长期的酗酒等等不良的外部环境影响也能从各种不同的机制影响人的激素水平，从而引发乳腺癌变。 男性乳腺发生癌变有哪些表现呢？ 1. 男性乳腺增生是重要的征兆。 男性一侧或双侧乳房会急剧增大，且伴有局部疼痛，有肿胀感，拍片显示有腺体组织分布。这就是乳腺增生，和女性一样，男性的乳腺增生也和乳腺癌有着千丝万缕的联系，所以一旦发现就必须到医院查清病因并进行治疗。 2. 无痛性肿块是男性乳腺癌的最主要表现。 不疼痛，位于乳晕下方，生长比较快，肿块边界不清晰的肿块常常被高度怀疑恶性肿瘤。因为男性的乳房小，很容易被觉察，所以一旦发现此类问题，应该尽快去医院就诊。 3. 其他值得怀疑的胸部情况还有：乳头的异常变化，如内陷，肿胀，溢液还有出血。胸壁皮肤的异常比如变得粗糙，类似桔子皮样的改变。或是腋窝的肿块或肿物。 以上这些均提示了男性乳腺的恶性病变的可能，不容忽视。 医生如何应对男性乳腺癌？ 总的来说，男性的乳腺癌与女性在医疗过程上没有特别大的区别。主要分成诊断和治疗两步走。 第一步使用 X 线检查，超声检查和病理等手段达到确诊的目的。 检查乳腺所用的 X 线是一种特殊的 X 线，被称为：钼靶平片，这是一种专门为了检查乳腺而设计的 X 线能分辨乳腺的腺体和肿瘤。超声表现与女性乳腺癌超声表现差异不大。当然，如果能取到病理标本便可以最终确诊。 一旦确诊，第二步就是治疗，首选的方法就应该手术。再辅助以放疗，化疗，以及内分泌治疗还有靶向治疗近年来也发展很快。 总结：早发现、早诊断、早治疗 和所有的恶性肿瘤一样，影响男性乳腺癌预后的因素，主要是病理类型、分期、治疗方法及有无淋巴结转移。尽管男性乳腺癌患者往往年龄较高、预后差，多数报道也认为，治疗后总的 5 年生存率比较，男性 5 年、10 年生存率均低于女性。但如早期发现，及时治疗，治疗预后仍旧能与女性趋于相同。 男神们，戒掉不良生活习惯，注意职业保护，自己乳房有问题不要害羞，有问题及时就医。早发现、早诊断、早治疗是关键。