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紫杉醇联合顺铂动脉栓塞治疗放疗后复发宫颈癌的临床研究
【摘要】目的探讨紫杉醇联合顺铂(TP)动脉栓塞治疗放疗后复发宫颈癌的近期疗效及毒性。方法采用紫杉醇+顺铂方案动脉栓塞治疗放疗后复发宫颈癌病人33例,每4周重复一次,2个疗程后评价疗效,有效者继续原方案治疗l~3个疗程。结果总有效率57%,其中CR5例(3O%),PR14例(4O%),介入治疗后手术切除11例,可手术率33.3%,临床症状缓解率100%。相关的常见不良反应轻微。结论紫杉醇与顺铂(TP)联合动脉栓塞治疗放疗后复发宫颈癌有较好的近期疗效,明显改善生活质量。值得临床推广应用。【关键词】宫颈癌紫杉醇顺铂化疗栓塞PaclitaxelCombinedwithcisplitinbytranscatheterchemotherapyandembolismforrecurrentcervicalcancerafterradiotherapyQixiaojunliudingJiangyudongDepartmentofinterventionalradiology,dalianmunicipalthirdhospital.Dalian116033china【Abstract】0bjectiveToexploreandevaluatethelatetimeeffectofPaclitaxelCombinedwithcisplitinbytranscatheterchemotherapyandembolismforrecurrentcervicalcancerafterradiotherapy.MethodsTranscatheterchemotherapyandembolismthroughbothsidesofanteriortrunkofinternallilacarteryoruterinearterywasperformedin33patientswithrecurrentcervicalcancerafterradiotherapy.ResultsTheoverallresponseratewas57%,completerecovery(CR)ratewas30%,partialrecovery(PR)ratewas40%,resectableratewas33.3%,thesideeffectwasmild.ConclusionsTheregimenofPaclitaxelcombinedwithcisplitinbytranscatheterchemotherapyandembolismforrecurrentcervicalcancerafterradiotherapyareeffectiveandcanbewelltoleratedbypatientswithcervicalcancer.Itshowspromisingprospectinclinicalapplication.【Keywords】Cervixneoplasms;Paclitaxel;cisplitin;Chemoembolization,宫颈癌是发展中国家最常见的妇科恶性肿瘤,我国宫颈癌死亡率居恶性肿瘤死亡率的第6位。宫颈癌治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移。宫颈癌治疗后,约有31%出现肿瘤复发,75%发生于治疗后2年内。在放疗后复发病例中,约有70%的患者复发部位在原放疗区域,再次放疗疗效差而且并发症多。而手术治疗只适合于放疗后中心性复发的患者。对于放疗后非中心性复发或放疗加手术后复发的患者,治疗起来非常棘手。因此临床医生积极探索宫颈癌放疗后复发的治疗新方法。紫杉醇联合顺铂最早应用在小细胞肺癌、食管癌、乳腺癌及卵巢癌的治疗,但是应用在宫颈癌放疗后复发的研究尚少报道。而髂内动脉灌注化疗用于宫颈癌治疗,有化疗反应轻、疗效好、止血快等优势,已成为宫颈癌的一种有效治疗手段。因此,我院对宫颈癌放疗后复发患者采用紫杉醇联合顺铂的髂内动脉灌注化疗加栓塞术两者结合的治疗方式,取得了显著疗效。1临床资料1.1一般资料收集自2005~2009年于我院住院的宫颈癌放疗后复发患者共33例,年龄32~60岁,平均48岁。治疗前临床分期:IIa期6例,IIb期12例,Ⅲa期8例,Ⅲb期4例,IV期3例,肿块直径≤4cm13例,>4cm20例。其中中心性复发12例,宫旁复发21例。复发时间距离根治性放疗结束1年内9例,1~2年内16例,23~年内4例,4~5年内4例。病理类型为鳞状上皮细胞癌26,腺癌7例。病理分级:G1:4例,G2:15例,G3:14例。治疗前体力状况分级按照世界卫生组织(WHO)≤2,肝肾功能正常,骨髓储备功能良好(外周血白细胞总数>4×109/L,血小板计数≥100×109/L)。具体见表一1.2治疗方法在DSA监示下,采用Seldinger's技术右股动脉穿刺,常规放置导管鞘,以4F或5FCobra导管分别作对侧及同侧髂内动脉插管和造影,根据血管造影结果,观察双侧髂内动脉各分支的开口位置、血管粗细、肿瘤血管丰富程度、子宫颈部及宫旁组织肿瘤染色等情况,确定灌注化疗的位置。一般以导管头端超过臀上动脉开口,于双侧髂内动脉前干灌注稀释的化疗药。化疗药物以紫杉醇(TAXOL135mg/m2),顺铂(DDP60~100mg/m2)生理盐水稀释后,两侧均分,缓慢注入。最后用明胶海绵颗粒(2mm×2mm×1mm)或条块(2mm×10mm)混于造影剂中,透视监视下缓慢注入肿瘤供血最明显的分支,动脉血流速度变慢至完全停滞时视为栓塞成功。为防止紫杉醇引起的液体储留和过敏反应,治疗前1天开始口服地塞米松16mg/d,连续3天。用药前30min常规应用镇吐药物及苯海拉明40mg,介入前后常规水化,保证每天尿量2500~3000ml以上,用药后每周观察血常规、肝肾功能及胃肠道反应并观察患者病灶变化及临床症状缓解情况。拔管后加压包扎。术后平卧12~24h,常规抗生素治疗3~5d。并发症予以对症处理。1.3疗效判断按WHO实体瘤治疗标准观察疗效,治疗两个疗程后评价,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。CR+PR为有效,SD+PD为无效。毒副反应按WHO标准评价,症状缓解为宫颈肿块所致阴道流血、排液和疼痛减轻程度。2.结果2.1疗效:33例宫颈癌放疗后复发患者采用TP方案动脉化疗栓塞2个疗程后,完全缓解5例,部分缓解14例,疾病稳定7例,病情进展7例,总有效率57%。子宫主、骶韧带增厚、增粗消失,质地变软,宫旁无明显转移灶,阴道出血、阴道排液减少或停止。介入治疗后11例患者宫旁至盆壁无瘤间隙≥3cm,行宫颈癌根治术,术中解剖较清楚,病变组织与正常组织分界清楚,创面出血较少,较易操作,可手术率33.3%。术后病理检查11例宫旁组织内未见癌细胞。肿块大小变化见表二,疗效评价见表三。2.2血管造影表现:肿瘤主要由子宫动脉供血,部分患者髂内动脉分支参与供血。供血动脉都有不同程度的增粗和迂曲变形,新生血管增多、紊乱,实质期可见病变区均匀肿瘤染色,可较清楚地显示肿瘤大小及浸润范围。见图一2.2临床症状改变:33例患者术后阴道出血在术后1~5d基本停止,部分患者仍有少许血性分泌物。28腰骶疼痛症状消失,25例患者诉术后一周下腹、肛门坠胀感症状加重,但在进行第二周期化疗前症状基本消失。2.4不良反应与栓塞后综合征:(1)与化疗药物有关的反应:表现为不同程度恶心、呕吐、纳差,白细胞下降以及肝功能、肾功能等一过性损害,症状较轻,经予对症治疗后即可控制。(2)栓塞后综合征:表现为下腹部坠胀、疼痛,部分患者有下肢麻木感,对症处理后恢复正常。具体见表四。3讨论宫颈癌一直以来均以手术或放疗为主要治疗方式,但对放射治疗后复发的宫颈癌患者,治疗手段缺乏.由于局部血管组织放疗后产生狭窄及闭塞,静脉用药达到组织的有效血药浓度较低,无法发挥抗肿瘤作用。因此静脉化疗的作用有限,而宫颈癌局部复发浸润病灶主要是通过髂内动脉前干的分支供血,化疗药物于髂内动脉前干灌注,等于直接向肿瘤的供血血管灌注化疗药物。单纯动脉灌注局部病灶化疗药物的高浓度仅能维持很短的时间,药物转而进入静脉,其疗效较差,甚至可用静脉化疗替代。由于化疗药物的抗癌效果在一定范围内与其浓度成正比,局部药物高浓度比药物作用持续时间更重要,而靶动脉栓塞可使局部组织平均浓度一时间曲线下降速度明显慢于单纯灌注,说明动脉栓塞化疗延长了灌注药物在肿瘤组织内的滞留时间,使其在病灶组织内发挥最大的杀伤作用,可使肿瘤细胞在短期内缺血坏死[1]。常为患者创造了近期手术机会,提高了中晚期宫颈癌患者的生存质量,延长生命。紫杉醇联合顺铂是宫颈癌的常用化疗方案(2),美国NCCN指引(NationalComprehensive.CancerNetwork,2008)中更是将该方案作为复发和转移性宫颈癌的一线治疗方案。紫杉醇作为植物类抗癌药,为细胞周期特异性药物,其抗癌机制在于能够促使微管聚合,形成稳定的无活性微管聚合物,从而影响肿瘤细胞的有丝分裂,造成细胞死亡。研究表明,91.67%的宫颈癌端粒酶表达阳性(3),紫杉醇能抑制宫颈癌Hela细胞端粒酶活性,使细胞走向死亡(4)。顺铂(DDP)是治疗妇科肿瘤广泛使用的最有效药物之一,但其抗癌活性与浓度呈正比,静脉给药后有90%与血浆蛋白结合而排出体外,而动脉灌注后可在其达到癌组织前减少与血浆蛋白结合,提高疗效2~10倍(5)。本组病例的总有效率达到57%,显著高于紫杉醇联合顺铂静脉应用治疗有效率为40%-47.8%(6~8)。本组由于选择子宫动脉灌注化疗后进行栓塞,充分发挥了介入化疗的优势,肿瘤直径≤4cm,>4cm的患者有效率分别为75%,41%。结果说明对于肿块直径≤4cm的患者疗效较好,而>4cm的疗效还有待于提高。髂内动脉分为髂内动脉前干和臀上动脉两个主要分支,髂内动脉前干是盆腔内器官的供血动脉,而子宫及阴道上部的血液供应则主要来自子宫动脉。中晚期宫颈癌由于其向周围组织浸润,其血液供应除子宫动脉外,还有阴部内动脉、膀胱上动脉等髂内动脉前干分支参与。因此应该将导管头端置于髂内动脉前干进行灌注化疗治疗,使药物集中作用于宫颈、子宫旁、子宫颈旁及邻近组织,可以明显提高局部血药浓度,,在取得较好疗效的同时不良反应也较少,有报道采用髂内动脉或子宫动脉插管灌注给药进行宫颈癌的辅助化疗的有效率分别为73%和84%(9).既往文献曾报道高浓度化疗药物进入臀上动脉可导致臀部皮炎的发生(10),因此栓塞时应尽可能进行超选择性插管,导管头端置于子宫动脉和肿瘤供血分支内进行治疗,既可以对出血性病例达到即刻止血的效果及对肿瘤细胞达到阻断血液供应使其缺血坏死的效果,又可以避免大范围栓塞所致的会阴部皮肤坏死、臀部皮炎、溃疡等并发症的发生。总之,紫杉醇联合顺铂采用动脉栓塞治疗具有微创、定位准、见效快、疗效好、并发症少等鲜明的特点,两种治疗方式的结合显著增强临床疗效.应用于临床治疗放疗后复发宫颈癌有较好的近期疗效,可作为宫颈癌患者复发后的常规治疗手段,为宫颈癌的治疗提出了一个新思路,具有良好的临床应用价值。4参考文献1温宏武,陈秀英,朱丽荣,等.子宫颈癌患者术前血管性介入治疗的价值[J].中华妇产科杂志,2006,41:770~771.2MooreDH,BlessingJA,MeQuelonRP,eta1.PhaseⅢstudyofcisplatinwithorwithoutpaclitaxelinstageIV,recurrent,orpersistentsquamouscellcarcinomaofthecervix:agynecologiconeologygroupstudy[J].JClinOncol,2004,22(15):3l13~3119.3乔玉环,张梦真.子宫颈癌及其癌前病变组织端粒酶活性的研究[J].中华妇产科杂志,2001,36(8):483.4焦玉莲,王强修,李建峰,等.人参皂苷Rh2增强紫杉醇诱导Hela细胞的凋亡[J].中华肿瘤防治杂志,2006,13(21):1623~16265浦红,董若凡.宫颈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