南海区人民医院肿瘤科科普号

肺癌是我国第一大癌种，其发病率与死亡率均高居恶性肿瘤的首位。在各种肺癌的类型之中，非小细胞肺癌（NSCLC）患者高达50%，ALK是NSCLC常见的一种驱动基因，在我国NSCLC患者中占比大概是3%～7%，虽然占比较少，但由于我国人口基数大，所以ALK阳性非小细胞肺癌其实也不在少数。且其中20%～40%的患者，在初诊时就已经发生脑转移，随着发生时间的延长，脑转移的发生率还会逐步地升高。在过去传统放化疗时代，这些患者的预后往往预后不佳。直到2011年，第一代ALK-TKI克唑替尼被美国FDA批准上市，填补了靶向治疗药物在ALK基因融合阳性NSCLC领域的空白，也大大延长了这类患者的生存期。此后，ALK阳性靶向药物层出不穷，到目前为止已经是三代同堂的局面，也就是说目前一、二、三代ALK-TKI药物已经全部上市，而且也都进入医保，临床可及性大大提高。因此针对ALK阳性晚期非小细胞肺癌，目前有三代六种靶向药物可供选择，还有三代明星药物洛拉替尼。那么ALK-TKI药物该如何选择？一线治疗怎么选？如何合理排兵布阵才能实现最大化生存获益？这是一个很重要的命题，合理排兵布阵将为ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗跟预后带来极大的改善。所以ALK突变又被称为“钻石突变”，也就是说，虽然它是一个发生率比较低的突变，但这种ALK-TKI的疗效特别好，临床上甚至有部分ALK阳性晚期NSCLC已经达到了七年的长生存。因此可以说，一部分患者得了肺癌是不幸的，但如果他通过精准检测，发现有ALK突变，就是不幸中的万幸，因为他们有机会将肺癌变为“慢性病”来长期控制。那么ALK阳性晚期NSCLC该如何治疗？治疗策略的制定，是基于高级别的循证医学证据，根据指南规范使用。比如中国的CSCO指南，国外的NCCN指南、ESMO指南等等很多指南，指南推荐，针对ALK阳性晚期NSCLC患者，一线治疗首选洛拉替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼，其他治疗方案推荐塞瑞替尼和克唑替尼。克唑替尼是全球首个ALK-TKI，基于PROFILE1014研究证实，与标准的含铂化疗相比，克唑替尼可以显著延长患者无进展生存时间，客观缓解率也得到了显著延长。然而，克唑替尼不可避免会出现耐药，而且它对脑转移的疗效也是一个短板，所以为了进一步的延长ALK阳性非小细胞患者的生存，抑制能力更强、血脑屏障通过更高的ALK-TKI，如阿来替尼、布格替尼等二代ALK-TKI陆续上市，惠及了患者，为ALK阳性非小细胞肺癌的后续治疗，也为ALK阳性NSCLC后续治疗提供了更多的“弹药”。但是二代ALK-TKI虽然也延长了PFS，在脑转移患者之中的疗效却还是有待进一步提高。而且与一代的ALK-TKI耐药情况不同的是，二代ALK-TKI的耐药，更多表现为基因突变性的耐药，而且耐药谱更为广泛，耐药之后更为难治，后续的治疗效果有限。所以为了探索一些疗效更优、入脑效果更好、同时又能解决二代ALK-TKI耐药的问题，三代ALK-TKI洛拉替尼应运而生。与前两代ALK-TKI不同的是，三代ALK-TKI洛拉替尼具有独特的小分子大环酰胺环的结构，表现为更强的抗肿瘤活性，更广的抗ALK突变谱，还有更好的血脑屏障穿透性，根据洛拉替尼和克唑替尼头对头来比对的CROWN研究可以发现，选择洛拉替尼做一线治疗，可以大幅度提高肿瘤的缓解率，同时也减少肿瘤细胞，限制了较弱的前代ALK-TKI可能出现的难治性复合突变和肿瘤异质性，并且能够延迟靶内耐药和中枢神经系统复发，为ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者带来一个更好生存的一种局面。而若早期将前代ALK-TKI应用到一线，将洛拉替尼用于后线，那么部分患者由于疾病的快速进展，可能会失去靶向治疗的机会。因此，为了最大限度地克服或者预防ALK-TKI耐药，部分观点认为应该好药先用，如果把更强效的ALK-TKI比如三代洛拉替尼用到一线治疗当中，可能会为患者带来更好的疾病控制、更好的生存。如何实现ALK阳性非小细胞肺癌的长生存？选择合适的ALK-TKI治疗策略是非常重要的。如何选择合适的靶向药物，这种顺序十分关键。在精准诊疗的时代，我们根据患者的病情，来选择一线的治疗药物，并对ALK靶向药物的不同耐药机制进行针对性的治疗，才能够给患者带来一个更加精准、个体的治疗策略。首先，对于接受一代ALK-TKI，就是克唑替尼治疗后出现耐药的肺癌患者，可以选择序贯二代甚至三代的ALK-TKI，以覆盖更多的ALK耐药突变，同时，要提高颅内的疗效；第二，对于接受二代ALK-TKI比如阿来替尼或赛瑞替尼治疗后出现耐药的患者，可以选择序贯三代的ALK-TKI洛拉替尼，就可以克服经典的G1202R等难治性突变；第三，对于接受三代洛拉替尼治疗后出现耐药的患者，其后续治疗仍然有药可选，实际上随着对耐药的研究越来越深入，可以看到，目前四代ALK-TKI已经在路上。总而言之，针对ALK基因突变的靶向药物，有多种方案可选，但具体方案的制定，还需要综合考量患者的个体的情况，选择最合适的ALK-TKI的序贯治疗，才能够提高患者的生存获益，真正实现一个慢病化的管理。