安徽医科大学第一附属医院儿科科普号

本周门诊遇到一例临床较为典型的神经纤维瘤Ⅰ型的患儿神经纤维瘤和结节性硬化都属于常见的神经皮肤综合征；一般情况下，神经纤维瘤Ⅰ型（NF1）通过典型的临床特征和家族史即可诊断；该患儿母亲代诉：患儿父亲身上有相同色素斑块，并且“胳膊、身上长了很多小瘤子”目前临床NF1的诊断主要参考美国国立卫生研究院（NIH）于1987年共识会议上制定的临床标准:1、6个或以上咖啡牛奶斑：在青春期前直径＞5mm或在青春期后直径＞15mm；这里强调咖啡牛奶斑的数量和大小，部分小朋友出生就有1-2块的咖啡牛奶斑，也是正常现象，咖啡牛奶斑不等于神经纤维瘤，有的家长因为此就诊，不必因此焦虑2、2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；3、腋窝或腹股沟区雀斑；4、视神经胶质瘤；5、2个或以上Lisch结节（虹膜错构瘤）；6、特征性骨病变，如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节；7、有一级亲属（父母、同胞或子女）根据上述标准被诊断为NF1。如患儿存在2种或以上临床特征，可诊断为NF12021年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组（I-NF-DC）对1987年制定的NF1诊断标准提出了建议，加入了基因学诊断；临床中，基因检测可在临床确认前，确认疑似诊断；NIH的诊断标准对成人NF1有较好的特异性和敏感性，但是对小年龄段且无家族史的患儿无法达到早期的诊断，同时也可对下列临床特征类似的疾病进行较好的甄别，因为当出现较多的咖啡牛奶斑时，也需要考虑:Legius综合征(鉴别要点：典型的NF1样咖啡牛奶斑；轻度雀斑等);McCune-Albright综合征（鉴别要点：锯齿状咖啡牛奶斑；无神经纤维瘤等）Noonan综合征（鉴别要点：身材矮小，面部特征明显，颈蹼）

先说结论：目前针对ASD的核心症状没有药物治疗的即针对：重复刻板行为、兴趣狭窄以及社交沟通障碍，目前没有特效药物但在临床当中会使用了一系列精神药物来缓解常见的相关症状、行为问题，以及合并症等一是为了减轻照顾者和教师治疗负担，二是希望帮助儿童在限制较少的环境中发挥潜力，提升治疗效果因为孤独症患儿常存在的易怒、攻击性、自残、多动与冲动、注意力缺陷、抽动障碍等例如：利培酮用于改善存在的自伤、攻击行为等；阿立哌唑，改善孤独症患儿烦躁不安、易怒等；硫必利缓解抽动障碍症状等药物的治疗需要专科医生的指导下使用

抗组胺药，西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定干混等，联合孟鲁斯特钠效果最好，如果有严重鼻塞、流鼻涕加鼻用激素如布地奈德鼻喷剂、氟替卡松鼻喷剂，如有脓鼻涕需要口服抗生素疗程2周，如阿莫西林克拉维酸钾或阿奇霉素两个疗程 ，有脓鼻涕再鼻腔清洗，冲洗鼻子早晚各一次

很多儿童哮喘发作时具有很典型的临床症状，但家长不能及时发现，也无法进行辨别。那么典型哮喘的临床症状有哪些？家长如何进行甄别？哮喘发作前有先兆症状如打喷嚏、流涕、咳嗽、胸闷等，如不及时处理，可因支气管收缩加重而出现喘息、气促、胸闷甚至呼吸困难发生而危及生命，假如出现以下临床表现或症状需要引起重视，如被迫采取坐位或呈端坐呼吸，三凹征明显、精神萎靡、口周紫绀等均需要立即就医。大多数未经过正规治疗的哮喘儿童处于慢性持续期，假如患儿夜间或清晨咳嗽、运动后咳嗽、反复咳嗽持续超过10天以上不易好转，总是感觉孩子嗓子里有呼呼痰声，每每到换季时特容易咳嗽、既往有湿疹及鼻炎情况等，均提示孩子可能有哮喘，需要进行过敏原及肺功能检测，以期尽早抗哮喘治疗。

我的孩子能长多高?每个妈妈心里都藏着这样一个问题.那么,就让我们来看看是哪些关键因素决定着孩子未来的身高!做为父母又该做些什么呢?如何预知孩子的成年身高一种是遗传靶身高，根据父母的身高粗略计算由遗传背景所决定的孩子的最终身高。具体地说，就是取父母身高的平均值，加6.5厘米用于估计男孩的身高，减6.5厘米用于估计女的孩身高。这种预测方法不十分精确，仅作参考。还有一种是用的较多的身高预测公式是：男孩成人时身高（㎝）＝（父亲身高＋母亲身高）/2×1.08；女孩成人时身高（㎝）＝（父亲身高×0.923＋母亲身高）/2。到三岁时,通常情况下,你的孩子的身高应该已经达到他成年后最终身高的一半了.孩子是怎样长高的？人体从出生时50厘米左右生长到180厘米,其实是一个细胞不断分裂增殖和营养物质代谢的过程.人体长高,是骨骼长长的结果.骨细胞由一变二,二变四,四变八,不停地分裂生长,从而带来骨骼的生长.这一过程,医学上称为细胞增殖.人体生长的速度取决于细胞增殖的速度.我们都知道,人体生长在不同时期速度是不同的.孩子5岁前生长速度最快,每年能长20厘米,到5岁时则稳定在每年6厘米左右.进入青春期则又加快到每年10厘米,其后增加就基本停止.这又是为什么呢?科学家发现,细胞增殖的速度与生长介素密切相关.脑垂体分泌的生长介素越多,细胞增殖速度越快.人体在不同时期分泌的生长介素不同,生长速度不同也就不足为奇了.影响孩子身高的因素有哪些?关键因素1,父母生育年龄影响孩子身高研究指出人的高矮由多方面因素决定.例如家庭中孩子的数量,以及孩子出生的先后顺序都会影响到孩子的身高.父母的教育水平和从事的工作也影响孩子的身高,例如从事强脑力劳动的父母生育的孩子平均身高高于体力劳动者的后代;城市化进程也间接影响到孩子的身高,例如城市中的孩子成熟期早,且体格上优于农村的孩子,营养环境改善是其中一个重要因素.此外,父母生育孩子时的年龄也会影响孩子的身高.推荐：成长：把握长高好时机关键因素2,睡眠不佳会影响孩子的身高近几年来,大量的调查研究已经证实：个子矮的少儿所分泌的生长素量远较正常儿少,而且相当一部分的孩子是由于夜间睡眠不足所致.由于孩子从儿童时期到青春前期,在睡眠时分泌旺盛,晚上9时至次日上午9时所分泌的生长素数量是白天12个小时的3倍,特别是在晚上9时入睡后的70分钟,可出现一个分泌高峰.有鉴于此,少儿不要熬夜.关键因素3,孩子缺乏母爱影响身高一些专家研究发现,情绪障碍同样也能影响身高.如果一个孩子从小生长在缺乏家庭温暖的环境中,得不到充分的母爱,那么他的身高常比同年龄儿童矮小,国外称这类矮小者为情感遮断性身材过矮症,也有的资料称之为“情感遮断综合症”.情感遮断性身材过矮症的发生原因,主要是下丘脑,垂体系统机能受情绪抑制,进而引起垂体的生长激素分泌减少.这样的孩子除身高较矮外,尚有智力发育较迟,多饮,多食,独语,多动,人际关系不协调等异常行为.情感遮断性的小儿一般睡眠不踏实,缺乏安全感,有时在梦中喊醒,哭醒等,这些情况会影响到睡眠质量.而儿童的生长激素——荷尔蒙只有在深睡期和熟睡期才分泌旺盛,因此说,睡眠不安,易惊醒的孩子,这种生长激素的分泌就有可能受到很大的抑制,这也是孩子长不高的重要原因之一.关键因素4,孩子性早熟影响身高孩子性早熟,父母应早发现,及早带孩子到正规医院的专科治疗.时值暑假,个打医院小儿内分泌矮小专科门诊病人的数量明显上升.我院小儿内分泌专科徐璇副主任称,生活水平日益提高,城市儿童发育年龄不断提早,如果骨龄太超前,会影响孩子最终身高,提醒家长关注.据悉,我院矮小专科性早熟病人占了相当一部分.有一位母亲带着9岁女儿就诊,母亲称女儿在7岁半岁时,乳房开始发育,一年半以后,女儿月经初潮,才到我院就诊.结果,医生发现这名女孩骨龄已有12岁多了.医生分析说,因就诊的时间拖延了一年,而骨龄在这一年时间里长了远远不止一岁,女孩再长高的幅度不会超过10厘米,因此,9岁的孩子现在是140厘米,最终身高超过150厘米的可能性不大键因素5,遗传具有影响身高的绝对权利虽然人类至今还不能明白遗传的秘密,但在身高这一点上,遗传具有“绝对权利”.孩子的家族遗传史是影响他成年身高要素中的NO.1.看一看父母的身高,体型,评估一下孩子的生长发育状况,大概就能够知道他成年后的身高了关键因素6,饮食的健康和全面影响身高营养的重要性勿庸质疑,如果孩子的成长过程中得不到全面均衡的营养供给,换句话说,如果他的食物摄取不是健康的,全面的,那他就不会得到正常的生长发育.要做到这一点其实很困难,因为父母们们不可能像一个营养师那样为孩子制定标准的营养食谱,但需要注意的是,父母在为孩子提供的食物上,至少应该是健康的.通常暴露出的问题是,父母为了阻止孩子变成“胖墩儿”而限制他的食量(婴儿不管多胖,都不应该采用限制级食谱).还有,过多的果汁或者碳酸饮料也会干扰孩子的食欲,从而减少他对营养元素的吸收。关键因素7,生理疾病：同时还要当心药物的副作用有些孩子出生时即伴有某种严重的生理疾病,假如没有得到及时治疗,就会阻碍生长发育.最常见的有：肠胃系统失调,如腹腔疾病;食物过敏;甲状腺问题;激素分泌缺乏;心脏,肾或肝脏疾病;或者某种染色体异常等.另外,还要警惕的一点是某些药物在治疗疾病过程中的副作用,也会阻碍发育,如利他林和其他刺激性药物在治疗ADHD的过程中,已经被发现对发育的影响.所以,如果需要服用某种特殊药物,一定要谨慎选择药方和药量.矮小症是什么？是不是病？矮小症指儿童身高低于生长曲线图上的第3百分位或低于正常平均值的两个标准差。矮小症部分是由于器质性疾病引起，另一部分是非疾病引起。疾病引起者病因包括内分泌异常，骨骼病变或其他疾病等，其中以生长激素缺乏最多。其次是性早熟导致的身材矮小，还有部分由于宫内发育迟缓或染色体异常等引起。非疾病引起的矮小症包括家族性矮小、体质性矮小、生理性青春发育延迟等。矮小症儿童需要进行骨龄评价、生长激素测定和甲状腺激素测定等检查，才能明确诊断。矮小症的治疗包括病因治疗，如用生长激素治疗，另外充足的睡眠，均衡的营养、运动有助于身高的增长。矮小儿童不要滥用保健品，有些保健品中添加的性激素或某些中药成分促进性发育，引起生长加速，但同时儿童骨龄提前，过早骨骺闭合将影响孩子的最终身高，因此只有通过详细的检查，找出原因。才不会错过治疗的最佳时机。如何确认孩子身高是否存在问题？判断一个儿童的身高是否正常，是将其身高与同种族、同年龄、同性别的正常儿童的标准身高进行比较，这一标准身高是从大数量有代表性的健康儿童的体格测量中计算出来，可用标准差法或百分位法来表示，如下表。身高低于同龄同性别健康儿童的平均值减2个标准差或位于第三百分位以下者属于身材矮小。一般来说婴幼儿期（3岁以下）生长速度小于7厘米/年，儿童期（3岁－青春期）生长速度小于4－5厘米/年，青春期生长速度5.5-6.5厘米/年，即为生长发育迟缓。矮小儿童常有自卑心理，影响儿童身心健康及智力发育，缺乏与人沟通或主动参与社会活动的勇气，减少事业上成功的机会,未来就业范围也受到限制。因此身材矮小者应及时去医院进行进一步的诊断和治疗。下表为中国九大城市孩子的体格发育数据，以其作为中国孩子身高的参照值。年龄（岁）男孩女孩矮小偏矮适中矮小偏矮适中-2SD-1SD均值标准差-2SD-1SD均值标准差495.599.6103.74.194.798.6102.53.95102.1106.3110.54.2101.6105.7109.84.16108.4113.1117.84.7108.1112.6117.14.57112.4118.1123.85.7111.6117.1122.65.58116.7122.6128.55.9116.1121.9127.75.89121.4127.5133.66.1120.5126.9133.3年龄（岁）男孩女孩矮小偏矮适中矮小偏矮适中-2SD-1SD均值标准差-2SD-1SD均值标准差495.599.6103.74.194.798.6102.53.95102.1106.3110.54.2101.6105.7109.84.16108.4113.1117.84.7108.1112.6117.14.57112.4118.1123.85.7111.6117.1122.65.58116.7122.6128.55.9116.1121.9127.75.89121.4127.5133.66.1120.5126.9133.36.410125.5132.1138.76.6125.2132.3139.47.111129.8137144.27.2131.6138.9146.27.312133.6141.81508.2138.8145.41526.613142.4150.71598.3143.6149.6155.6614150157.4164.87.4146.1151.7157.35.615155161.3167.66.3147.1152.6158.15.516157.3163.4169.56.1147.6153.1158.65.5何时为治疗矮小的最佳时机？答：孩子矮小应早发现、早诊断、早治疗。年龄越小，骨骺的软骨层增生及分化越活跃，孩子生长的潜力及空间越大，对药物越敏感，生长效果越好，治疗所需费用越低。切不可等到发育后期如15－18岁，此时骨骺接近闭合，生长潜力很小，已不再可能达到理想身高，发现矮小也不要乱投医乱用药，更不要抱着等孩子晚长的幻想，以免骨骺闭合，失去长高的机会。导致矮小的病因有哪些？发现孩子矮小怎么办？答：一种是生长激素缺乏性矮小，主要表现为胎儿期生长激素近乎正常，但在出生后生长减缓。儿童身高的增长自幼年期直至青春期均明显地落后于同年龄、同性别的正常健康儿童；一种是特发性身材矮小，是儿童期导致身材矮小的最常见原因，它是不伴有潜在病理状态的身材矮小；一种是小于胎龄儿，指出生体重和（或）身长低于同胎龄正常参考值两个标准差的新生儿。这种病症的发生率在人类胎儿中占有3%～10%，中国是7.5%。还有性早熟，先天性卵巢发育不全综合征等。所以，家长们发现孩子身材矮小应及时到正规医院的儿科内分泌门诊就诊，可做各种检查以发现孩子矮小的原因，并根据不同的原因用不同的方法治疗。做到早发现，早诊断，早治疗，尽早干预效果好。只要及时就诊，多数矮小儿童都能得到有效的治疗。如果错过治疗实机（骨骺闭合），这些孩子将终生与“矮小”为伴。矮小症怎么治？治疗儿童矮小症主要采用以下两种方法：一、药物治疗方法矮小症患者大多数可通过药物治疗而长高，关键是要查出矮小症的病因，进行有针对性的治疗。甲状腺功能低下引起的矮小，可用甲状腺素治疗。侏儒症，应补充生长激素进行药物治疗，对Tumer综合征、慢性肾衰和宫内发育迟缓等非生长性激素缺乏等引起的矮小，用生长激素治疗效果很显著。生长激素是促进人体生长最重要的因素，尤其是对青春发育期前的小儿更为重要。生长激素可刺激软骨、长骨生长，使骨骼变宽，而促进骨成形的作用较小。生长激素是治疗不同原因造成的生长激素缺乏性矮小的理想药物，一般治疗第一年可增高2～3厘米，个别人可增高15厘米以上。二、非药物治疗方法1.合理的饮食，适量的运动，是促进孩子长高的重要因素。蛋白质是骨骼与肌肉生长的能量来源，同时又能促进生长激素的分泌，是儿童生长发育最基本的要素之一。因此，在儿童饮食的调剂中，要经常给予富含蛋白质的食物，如蛋类、鱼类、豆制品类和乳制品类。儿童蛋白质的必需量一般为：1岁30克，3岁40克，5岁50克，7岁55～60克，11～18岁75～90克。另外，人体长高实质上就是骨骼的生长，而钙是骨骼的重要物质基础，在儿童的生长中承担着重要作用，所以要注重从饮食中科学摄取，多给孩子吃富含钙的食物。儿童钙的摄取量为1～10岁800毫克，11～18岁1200毫克。有的孩子吃饭挑挑拣拣，作为家长就要动脑筋进行调剂，如对不喜欢吃鱼的孩子，就要每天在蛋、牛奶、豆制品上给予补充；对食欲差的孩子，要细心查找原因。运动不足或过量、晚餐过晚、孩子非常困倦不能进食、零食吃得过多、偏食、吃饭时注意力不集中等，也可影响食欲，要注意避免。2.适量的运动运动不仅能促进生长激素的分泌，同时，身体充分运动后还能增进食欲，对孩子增高有帮助。有助于长高的运动有慢跑、跳绳、跳舞、打篮球、打排球、游泳等。因为骨骼的发育需要一定纵向的压力，而过强的压力，如举重等会阻碍骨骼的纵向生长，孩子要尽量避免。对于生长期的孩子来说，运动是促进发育的手段，但不要过量运动。过量运动会使孩子身心疲惫，导致孩子没有心情吃饭，倒头就睡，不利于健康，对增高也不利。父母的关爱身体的发育受社会环境与家庭环境的影响，特别是在低年龄的儿童，受家庭环境的影响尤其明显。孩子如果在家庭中长大，父母的关爱往往影响身体长高，一般把儿童由于缺少应有的关爱而引起的身材矮小称为“心理性矮小症”。因此，一定要为孩子营造一种健康、关爱有加的生长环境。

1.人的身高有标准吗？什么身高算是矮小？人的身高没有一个绝对的标准，但是有一个相对的范围。医学上用百分位法或标准差法来判定孩子是否属于矮小。即身高低于同种族、同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数，或低于2个标准差(-2sd)以下，医学上称之为矮小。百分位法即相同人种、性别、年龄的人群的平均身高为第50百分位。如儿童的身高处于第3百分位即相同人种、性别、年龄中最矮的3%区间中，那么医学上称为矮小。通俗来讲就是把100个人从矮到高来排，最矮的3个人就是达到矮身材范畴的，医学上把它叫第3百分位。再说标准差法。正常人有一个平均的身高，例如，中国人的平均身高大约是1.7米左右，那么它的离散程度就有一个标准，如果说是低于两个标准差或者两个标准差以上，就离正常值相差太远、达到矮小标准了。如果孩子3岁以前＜7cm/y，3岁-青春期＜5cm/y，青春期＜6cm/y则应考虑生长速度减慢。检查自己孩子身高是否正常，最简单的办法就是和同龄的孩子比较，如果比同龄的孩子平均矮5公分以上、长期坐在班级前二排等，就应引起重视去正规的医院做相关检查了。2.孩子的身高增长有规律吗？儿童的生长发育是有规律的，正常儿童不同时期生长速度不同，一般足月出生时身长50厘米，小于47厘米则提示有宫内生长迟缓；生后第一年增长25厘米，第2年增长10厘米，第3年至青春期开始生长速度为每年平均5-7厘米，青春期每年增长8-12厘米，持续2-3年。一般3岁以前每年生长小于7厘米，3岁到青春期以前每年生长小于5厘米，青春期每年生长小于6厘米时，就认为生长速度减慢，应及时就诊，及早治疗。3.如何准确测量身高？一天内身高的变化是晨起最高、睡前最低，这是因为一天的活动和体重的压迫使椎间盘变薄、足弓变浅、脊柱弯曲度增加的缘故，一般早上要比晚上高1～2厘米。量身高需要注意：同一时间（固定时间）、同一地点、同一测量工具、同一人测量，采用精确的测量技术和测量工具可以最大限度的控制误差，比如每月1号的晚上在门厅的墙上用三角尺或书本由孩子母亲测量。三岁以下儿童一般量卧位身长：用标准的量床或携带式量板，婴幼儿脱去鞋、袜、帽和外套，仰卧于量床底板中线上，一人用手左右固定婴幼儿头部，使头顶紧密接触头板。另一人站在婴幼儿右侧，左手握住两膝，使两下肢并拢紧贴量床，右手移动足板使其紧贴双脚足跟，读足板处所示数字。三岁以上儿童可根据以下步骤在家精准测量身高：1.贴身高尺时离地距离参考身高尺说明。2.将在医院等身高管理机构专业测量的数据，标记在身高尺上。3.示意孩子松掉辫子，脱掉鞋子、外套（头发的厚度会影响身高测量准确度，厚重的外套会影响体重的测量准确度）4.让孩子站到身高测量尺前，脚后跟靠尺脚跟并拢，脚尖打开45度。5.家长可以手轻轻碰触下颌上下左右调整头部位置，站在孩子的正前方，调整眼角与耳朵上缘在同一水平线上。6.用书本（或其他工具）的直角，靠墙直角滑下至头顶（横向放置书本是不正确的，容易因书本弯曲造成测量误差）。7.在测量尺上标记数据，确保同一测量尺，同一测量人，标记身高及测量年月日时，下个月再进行对比。很多家长都认为量身高很简单，用尺子量一下就可以了，其实科学身高测量是很重要的：儿童青少年生长发育过程是有规律的，家长通过精准测量孩子身高，记录孩子的生长速率，才能随时监测预警孩子的生长发育状况。4.影响一个人身高的因素有哪些？影响一个人身高的原因有很多，其中父母遗传因素占60%-70%。有学者用多元线性回归方程，通过数学模型分析了父母身高对于儿子和女儿的影响显著性水平，结论是男女总的身高的遗传率的点估计值为71.7%；男孩身高遗传率为72.9%，女孩的遗传率为62.8%；父母都对孩子的身高有显著影响，女孩身高与母亲有略强的遗传作用，男孩身高与父亲有略强的遗传作用，但远没有孩子与父母之间的血缘关系的共同影响强烈。当然除了遗传因素和疾病因素外，生活中营养、运动、睡眠、心理以及环境因素也是影响长高的重要原因，如父母身高均不理想但希望孩子能达到理想身高，那么必须注意这30%-40%的非遗传因素。5.身高是遗传决定的，后天不能改变吗？遗传是一个异常精密的过程，由遗传决定的60%-70%部分不容易改变；然而造物主给了我们30%-40%的空间可以自由发挥，就是通常说的环境因素影响身高，后天的身高是可以干预的。成功案例就是NBA篮球华人明星林书豪，身高191cm的林书豪父母身高只有168cm，但是通过营养、运动等后天干预，林书豪比爸爸高出20多厘米。科学研究表明：生长激素是促进人体长高的关键因素，营养、运动、睡眠、心情等都会影响生长激素分泌。正常发育的儿童，通过后天营养指导、睡眠指导、运动指导、心情指导、疾病预防等科学的身高管理计划，可以促进人体生长激素分泌，改善身高。如果因内分泌异常等疾病所导致的身高落后，通过日常生活的干预是不太可能帮助身高达到正常值的，但是选择正规的医院接受专业的诊断和治疗，是有望达到遗传身高或突破遗传身高。6.孩子现在个子不高，以后会晚长吗？老观念认为孩子有早长和晚长之分，所谓“二十三窜一窜”，这种说法是不科学的。所谓的“晚长”医学上是指青春期发育延迟，这样的孩子青春期前身高正常或略偏矮，只是到了青春期其他同龄人身高陡增而自己青春期延迟，才会显得身材矮小，一般孩子父母也曾有晚长个的情况。如果孩子骨龄落后实际年龄2岁且生长激素水平正常，则可能为晚长或体质性青春期延迟，但如果骨龄与孩子年龄相匹配，则提示孩子不属于“晚长”。而且考虑到现在经济水平与一二十年前的巨大差距，父母的身高不一定代表了准确的遗传水平，如果孩子身高落后较大，是否晚长应由专业医生作出判断，切不可只是等待。1.首先要区分一个程度问题。发育确实有早晚之分，如果与相应年龄的平均身高相差2、3厘米，晚长一点有可能追赶得上来；但如果相差5厘米以上甚至10厘米，晚长也不一定实现追赶性生长达到正常身高。2.时代不同了，现在的孩子由于营养摄入充足等因素普遍发育的比较早，不能用上一、两代人的发育时间来判断现在的孩子。3.判断是否是“晚长”也要有相应依据，不能仅凭自己想像和经验。通过拍摄X光片详细评估骨龄，看看骨龄是落后还是提前，才能判断孩子生长发育情况，这是孩子是否“晚长”的核心依据。7.什么是骨龄？人的生长发育可用两个“年龄”来表示，即生活年龄（日历年龄）和生物年龄（骨龄）。骨龄是骨骼年龄的简称，借助于骨骼在X光摄像中的特定图像来确定，一般情况下和年龄相差在1年以内，但是在疾病的影响下可以严重落后或提前。骨龄能够较为准确的反映人体的生长发育状况和身高增长空间，骨龄一旦成熟身高也就失去了线性增长的机会，因此骨龄是临床诊疗矮身材必须要做的检查项目之一。8.孩子一般几岁停止长高？一般来说，女孩15岁、男孩16岁左右，骨骺就已经接近或达到闭合状态，身高也就失去了线性增长的空间。9.儿童矮小的发病率是多少？根据中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组统计，我国儿童矮身材的发生率约为3%，全国4-15岁需要治疗的矮小儿童有700万，总数居全球第二。目前，每年真正接受合理治疗的患者不到3万名，治疗率不足1%。90%的矮小儿童有自卑、抑郁等心理障碍，成年后面临生活、就业、交际、婚恋等沉重压力。调查显示，90%的家长不知道儿童生长发育的基本规律；65%的家长在孩子身高偏矮时，会考虑使用保健品，甚至盲目进补；30%的家长在孩子生长发育迟缓时盲目乐观，固守“晚长”老观念。10.家长对待孩子的身高一般有哪些认识误区呢？调查显示，只有20%的家长经常过问孩子身高并进行检测和记录；75%以上的家长无法提供目前孩子准确身高；80%以上的家长无法提供孩子一年前的身高；97%的家长不知道孩子生长发育的基本规律；70%的家长知道学校里有学期初体检，但60%的家长不知道结果或没有当回事；30%的家长在孩子生长迟缓时盲目乐观等待，固守“晚长”老观念；65%的家长在孩子身高偏矮时，会考虑使用增高保健品等，甚至盲目进补……这些往往导致错过了孩子矮身材的最佳干预期，有的甚至造成终身遗憾。11.家长在生活中如何管理孩子的身高？建议家长首先养成给孩子定期测量身高的好习惯，至少每3个月给孩子定点、定时量一次身高，了解孩子的生长速率；骨龄决定了孩子的生长空间和潜力，但骨龄和年龄有可能存在严重偏差，这种情况下只按照年龄来判断孩子的身高是偏离实际的，建议家长每年带孩子测一次骨龄。生活上，睡眠、饮食、运动和心理也是影响孩子身高的关键因素，建议学龄期的孩子不晚于22:00睡觉并睡足8-9小时以上；饮食方面注意营养均衡和蛋白质的充足摄入，少喝碳酸饮料，少吃西式快餐、油炸食品和反季节蔬果等；弹跳类运动能有效帮助孩子长高，可让孩子每天用1小时的时间进行跳绳、篮球、排球、羽毛球、跑步等体育运动；心理上要给孩子营造一个温馨、轻松的家庭环境，不要给孩子太大的学习压力，不要习惯在饭前和睡前批评孩子。值得注意的是，家长千万不要因为孩子生长异常病急乱投医，或轻信广告，或盲目等待，这可能耽误了孩子的最佳干预时机，给孩子留下一生的遗憾。而应该第一时间带孩子到正规医院专科门诊就医，寻求专业医生的诊断。12.生长激素是不是激素？跟一般的激素有什么区别？很多家长会谈“激素”色变，一提到激素就想到身体发胖、骨质疏松、肝肾毒性等副作用，立即表示拒绝治疗、放弃治疗，因为他们觉得“生长激素是激素，小孩子不能用”。事实上，人体内激素有很多种类，人们通常所说的“激素”一般是指糖皮质激素和性激素。糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一种类固醇激素。在正常生理情况下，它对体内营养物质的代谢和多种器官的功能均有重要的调节作用，是维持生命所必需的激素之一。这类药物具有很强的抗炎、抗过敏及免疫抑制作用。但有些疾病必须用糖皮质激素长期治疗时，会减慢生长，长期使用会有向心性肥胖的副作用。性激素是由性腺及肾上腺皮质分泌的几种类固醇激素，睾丸主要分泌睾酮，卵巢主要分泌雌二醇及黄体酮，肾上腺皮质主要分泌脱氢异雄酮。如果剂量较大或持续时间较长地摄入含有性激素的食物或药物，就可能引起生殖器官和性征的提早发育。生长激素虽然也叫“激素”，但无论从来源、化学结构，还是从生理、药理作用上来说，都与糖皮质激素和性激素完全不同，也不会产生糖皮质激素或性激素样的副作用。那么生长激素到底是什么？生长激素（Human Growth Hormone，hGH）是由人体脑垂体前叶分泌的一种肽类激素，由191个氨基酸组成。生长激素通过刺激肝脏等组织产生胰岛素样生长因子(IGF-1)发挥其生理功能，促进骨骼生长，促进机体合成代谢和蛋白质合成，促进脂肪分解，抑制葡萄糖利用使血糖升高。青春发育期时，生长激素在性激素的协同作用下，更进一步引起身高快速增长。13.孩子个子矮，但不缺生长激素，可以用生长激素长高吗？当然，并非只有生长激素缺乏才可以用生长激素治疗，比如医学上的特发性矮小(ISS)，它是指目前尚无法明确病因的匀称性身材矮小。美国FDA先后批准了Turner综合征、Prader-Willi综合征(PWS)、慢性肾功能不全和小于胎龄儿(SGA)、ISS、SHOX基因缺乏、Noonan综合征等7种非生长激素缺乏的矮小相关适应症。有的孩子会做生长激素激发试验来看孩子是否缺乏生长激素，但激发试验只能反应生长激素分泌峰值（即分泌的最高值）是否正常，并不能反应生长激素的分泌总量和生长激素的活性是否正常，更不代表生长激素－胰岛素生长因子轴（GH-IGF）都正常。特发性矮小病人中，可能有部分患者属于生长激素分泌紊乱或敏感性不足，或是生长激素转化为IGF存在某种缺陷，或是受体敏感性不足以及胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP－3）运转或释放IGF存在某种缺陷等。对于这些原因，使用生长激素治疗，可以在一定程度上纠正其中的缺陷，从而起到有效提高终身高作用。总之，经过正规检查，确定生长激素不缺乏，但孩子如果身材矮小，经医院检查明确诊断为特发性矮小、特纳综合征、性早熟等。根据《中华儿科杂志》矮身材诊治指南，也是可在有适应症的条件下使用生长激素治疗，使其身高达到正常的。14.性早熟为什么要使用生长激素治疗？性早熟是儿科内分泌系统常见的发育异常，是指女童在8岁前，男童在9岁前呈现第二性征发育的异常性疾病。性早熟的孩子临床表现是性征发育提前，由于提前进入青春期和身高突增阶段，一段时间内身高可能会明显高于同龄人。但是由于青春期会促进性激素大量分泌，导致骨龄快速成熟而丧失生长空间，性早熟的孩子一般会因为青春期启动太早而失去2年左右的长高时间，终身高一般会比正常儿童偏矮10厘米左右，出现小时候“鹤立鸡群”、长大了“鸡立鹤群”的现象。性早熟的治疗目的是以改善患儿的成年身高为核心的。国外有文献报道，性早熟患儿治疗年龄越大，单用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）对终身高获益越少，对这些患者终身高没有起到任何帮助。所以要配合生长激素联合治疗，以达到理想终身高，生长激素治疗可在不影响骨龄的情况下促进生长发育，进而改善终身高，当然还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。15.口服保健品可以让孩子长高吗？市场上充斥着为数众多的“增高产品”，到底这些“增高药”和“增高器材”有没有用？市场上关于“增高”的保健品品种多不胜数，但成份归纳为以下：1.主要成分为赖氨酸等加钙剂和多种维生素，对促进生长有一定辅助作用，但对明显生长落后者疗效不明显。2.主要成分为蛋白同化剂类固醇，短期内有一定促生长效果，但促进骨骺过早闭合，副作用明显，对最终身高不利。3.主要成分为雄激素，短期内有一定促生长效果，但使骨骺迅速闭合，身高增长立即停止，并可能出现女性男性化，男性性早熟，最终身材矮小。4.主要成分为中草药，可改善食欲，帮助消化吸收，但疗效有限。且多种产品可能添加固醇类激素，可致性早熟并使骨骺提前闭合，影响最终身高。大多数增高保健品含有性激素和其他不明成分，有些确实在短期内能够达到促进身高增长的目的，但是却会促使骨龄加速老化，透支了以后的身高增长空间，得不偿失。生长激素是目前国际公认的临床上能唯一有效的促进身高增长的药物。16.生长激素药品的适应症有哪些？生长激素是美国食品药品监督管理局（FDA）和中国食品药品监督管理局（CFDA）批准治疗矮小儿童的唯一有效的药品。1985年基因重组人生长激素（rhGH)问世发展至今，人工合成的基因重组人生长激素与人脑垂体产生的生长激素的化学结构完全一样，生理、药理作用也保持一致，可明显促进矮小孩子的身高增长，并改善其全身各器官组织的生长发育。足球巨星梅西幼年时因生长激素缺乏导致矮小，10岁时身高只有1.25米，正是后来通过注射生长激素长高到1.70米，才成就了如今的一代球王。目前美国FDA批准的基因重组人生长激素（rhGH）适应症有：1985儿童生长激素缺乏症（GHD）1993慢性肾功能不全肾移植前1996 HIV感染相关性衰竭综合征1996 Turner综合征身材矮小1997成人GHD替代治疗2000 Prader-Willi综合征2001小于胎龄儿（SGA）2003特发性矮身材（ISS）2003短肠综合征2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患儿17.生长激素药品的主要用途是什么？儿科领域：用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢。烧伤领域：促进蛋白合成，纠正负氮平衡，加速创面愈合。生殖领域：女性--全程参与卵泡发育，改善卵泡质量，从而提高受孕率；男性--用于少精弱精，提高精子活力，从而提高受孕率。抗衰老领域：激活或唤醒沉睡细胞，让其正常工作，促进代谢，达到抗衰的作用。18.长效、水剂、粉剂三种不同剂型生长激素的区别是什么？目前生长激素有短效和长效两种，短效分为粉针剂、水针剂。生长激素原态为液态结构，短效粉剂通过冷冻干燥技术，改变其生长激素原有的空间结构，增加了聚合体，长期使用容易产生抗体，而且多次的抽取会产生如玻璃碎屑等，给人体带来不必要的污染。短效水剂保留了生长激素的天然结构，空间结构一致，临床应用更安全。生物制品都是大分子，它跟实验室研究不一样，大分子药品最后用在患者身上，要充分考虑保存问题。为了确保产品品质，大分子药品都要被冷冻干燥，就是把这个产品冻起来。简单说就是买的鲜鱼，可以冻起来回头再吃。但鲜鱼和一个冻了的鱼品质、口感肯定是不一样的；大分子经过冷冻干燥是增加了有效期，但是它的品质同样就要受到一些影响。所以，水剂更好的保持了生长激素的原态，更符合人体内天然生长激素空间结构。全球第一支长效重组人生长激素注射液于2014年在中国上市。与短效相比最大的区别在于注射的便利，一周只需注射一次，患者从每年需要365次注射减少到只有52次，结束了全球60年来需要每天注射一次生长激素的治疗历史，提高了患者用药的依从性，同时注射次数的减少也提高了用药安全性、便利性，大大提升了用药患者的生活品质。19.矮小儿童使用生长激素前要在医院做哪些检查？要花多少钱？1、体格检查：包括当前身高体重、外观、第二性征发育情况、全身各系统检查。2、实验室检查：包括血/尿/便常规、肝功能、乙肝两对半、肾功能、电解质、甲状腺功能、血脂、血糖、骨龄、垂体、生长激素激发试验。3、此外，根据患者病情可做特殊检查，如IGF-1\IGFBP3、IGF-1生成试验、皮质醇、ACTH、性激素、戈那瑞林激发试验、绒毛膜促性腺激素试验、染色体核型（女孩必做）、血气分析、骨密度、25-羟VD3、头颅/胸部/脊柱/骨盆/s四肢长骨X光摄片。不做基因筛查的话一般在2000元左右，具体检查项目及费用价格参照各地医疗单位统一标准。20.生长激素有副作用吗？生长激素临床应用至今已有30余年，现有数据表明生长激素安全性较好，不良反应总体发生率低。如果严格按照说明和适应症来用药，生长激素是一个非常安全的药物。目前发生的生长激素治疗的不良反应主要是短期一过性的，主要有：1.可引起一过性高血糖现象，通常随着用药时间延长或停药后恢复正常。2.临床实验中有1%的身材矮小儿童有副作用，常见注射部位局部一过性反应（疼痛、发麻、红肿等）发生率随用药时间延长而降低，罕见影响日常活动。具体请咨询医生建议复查。有些孩子注射激素后，会出现局部疼痛，主要和心理因素有关，是可耐受的。3.如果剧烈运动或运动量突然加大后出现关节疼痛或肌痛，应减少运动量，适量运动即可。随着用药时间延长而降低，具体请咨询医生建议复查。4.可能出现晨起眼睑等部位肿胀，是体液潴留的症状，水钠潴留是使用生长激素后的常见不良反应，出现水肿的部位一般是眼睑、面部、手背、脚背、下肢的水肿等。能耐受的继续使用，一般3-7天症状消失。5.颅压升高。患儿注射后颅压升高，出现头痛症状。大多数情况下，颅压会随用药时间延长而相应降低，症状会完全消失。21.使用生长激素会不会影响孩子自身的智力和性发育？会不会增加肿瘤发生率？不会影响自身身体发育、智力和性发育：生长激素是人体内天然存在的，非异性蛋白，且临床使用的剂量为最小有效量，是安全、有效的，不会对孩子自身生长发育有负面影响。生长激素的生理作用是：促进生长、调节骨代谢、调节物质代谢、增加机体免疫力、促进心肌蛋白合成等作用。如果生长激素治疗前不伴有甲状腺功能低下等影响智力的因素，生长激素治疗不影响智力发育。生长激素也不参与性发育的调节，性发育由性激素参与调节。不会增加肿瘤发生率：国外做过大量的医学研究，医学文献资料提示生长激素治疗后肿瘤发生率十万分之二到三，和正常人群的发病率基本相当，无明显差异，说明生长激素治疗不会导致肿瘤。国内外大量权威临床资料报道，尚无证据证明生长激素会引起白血病、肿瘤等发生，经过大量的临床研究证实：生长激素具有良好安全性，是国家药监局批准的治疗儿童矮小的唯一有效药品。如果孩子自身没有肿瘤，生长激素不会诱发肿瘤。22.使用生长激素会不会影响孩子自身分泌生长激素，产生药物依赖？不会影响自身分泌，因为患者正是因为本身不能分泌生长激素或分泌不足，或不能发挥作用，所以才要外源性给予，而且都是在医生指导下用药的较小的有效剂量，极个别会稍有抑制的，不过停止治疗后数月可恢复至治疗前分泌水平。矮小的孩子是因为生长激素分泌障碍（包括生长激素分泌数量和活性等因素）、生长激素不敏感等原因，使用生长激素治疗的目的是外源性补充生长激素，治疗只会促进孩子身高的增长，如果停药，孩子将按照原来的生长速度生长，对自身的分泌没有任何影响。23.使用生长激素会不会加快骨龄和骨骺闭合？不会。因为生长激素是体内促进骨骼线性生长的激素，没有促进骨骺成熟的作用，如果出现使用生长激素后促进骨骺成熟现象，实际上患儿的生长速率已为用药前的数倍，已经实现有效追赶身高。24.孩子几岁开始使用生长激素治疗效果最好？身材矮小在临床上强调“早发现、早诊断、早治疗”，孩子的年龄越小，骨骺的软骨层增生及分化越活跃，孩子生长的空间及潜力越大，对治疗的反应越敏感；另一方面，矮小儿童的治疗费用跟体重成正比，孩子的体重越重用药剂量就越大，治疗费用就越高，3-12岁是治疗窗口期。一个体重15公斤的矮小儿童治疗一年花费2万元左右，一个40公斤的孩子一年则要花费约6万元，而且效果不如前者好。国内矮小儿童接受治疗一般比较晚，70%的年龄段在10-13岁，而国外矮小患儿的治疗一般在6岁开始。25.生长激素一般要治疗多久？如何判断效果？生长发育是一个延续而不等速的过程。生长激素没有所谓的疗程，要根据患儿的适应症、身高较正常标准的差距、骨龄的情况、家庭经济状况等决定使用时间，一般情况下应至少治疗6个月到一年，以观察疗效。具体要听取主治医生的建议，遵医嘱进行治疗。因每个家长的期望值不同，以及家庭经济水平所限制，治疗的疗程也会有所不同。但是随着年龄越大，治疗花费会因体重的变化而增加。目前国际上，对于成人生长激素缺乏的替代治疗已经开始，所以说儿童期替代治疗的目标是改善终身高，严格讲生长激素的替代对于生长激素缺乏的个体应该是终生的治疗，只是剂量随着年龄不同会有变化。临床对生长激素有效性的判定是，治疗后年生长速率比治疗前增加2厘米/年以上。生长激素可以进行试用3个月，如复诊后效果不佳，需要同主治医生一同分析影响疗效的因素。需要提示各位家长的是：请不要进入这样一个误区，即“应用生长激素治疗孩子就会快速长高”，其实这样的想法不现实，也不符合自然科学规律。首先，从儿童生长发育角度讲，身高的增长是相对缓慢的过程，不可能用药后就达到“立杆见影”的效果。其次，关于临床生长激素治疗矮身材儿童有效性判定标准是：将患儿年生长速率较治疗前增加2厘米以上即为有效。生长激素疗效影响的因素，与诊断、生长激素激发试验最高生长激素峰值、第1年身高增长率、开始治疗年龄、骨龄、开始治疗时身高/开始发育时身高、父母身高SDS（靶身高）、IGF-I水平、生长激素剂量、治疗持续时间、药品保存、注射操作方法、生活习惯（包括饮食、运动、睡眠）等多种因素有关。生长激素疗效不佳时，还需考虑：生长激素剂量不足、治疗依从性差、生长激素粉剂产生抗体、甲状腺功能低下、合用大剂量糖皮质激素、骨骺闭合或接近闭合、测量不准确、存在全身慢性疾病等因素。26.生长激素治疗要花多少钱？生长激素治疗费用直接与用药剂量成正比，但孩子的矮身材病因、体重、骨龄、性发育程度、治疗时长等等都会影响用药剂量，所以每个孩子的治疗费用都因人而异。27.长效对于短效来说，效果好多少？为什么贵那么多？长效生长激素较短效生长激素更符合人自身生长激素脉冲式分泌的特点，且疗效、安全性与短效水剂无明显差异。长效的优势在于：原来的短效生长激素每天临睡前半小时至一小时之间注射，长效生长激素只需每周固定同一天内注射。每天注射一次变为每周注射一次；大大的缩短注射频率，更方便住校、注射不方便及小年龄儿童使用。改善患者用药依从性是生长激素治疗的关键。从1年365次减少到52次，大大降低了注射次数，提高治疗的依从性，因此使用长效生长激素治疗在显著提高患者用药依从性的同时，会使更多的患儿坚持长期规范使用生长激素治疗至终身高成为现实。全球第一支长效PEG化水针剂的上市彻底结束了生长激素每天用药的历史，极大的降低了患者的注射痛苦，从提升患者注射方便性、用药依从性、确保更高的疗效和安全性、提高生活质量等方面来评估，带给患者的价值远远高于药品价格本身。28.水剂和粉剂哪个更好？生长激素水剂是国际主流，在美国占市场82%份额。水剂是天然结构的生长激素，而粉剂经过冷冻干燥过程，空间结构发生不可逆的改变。生长激素原态为液态结构，粉剂通过冷冻干燥技术，改变其生长激素原有的空间结构，增加了聚合体，长期使用容易产生抗体。水剂保留了生长激素的天然结构，空间结构一致，临床应用更安全。安全性方面，水剂跟粉剂相比药液不与外界接触，不需要反复抽取，杜绝了玻璃碎屑微粒和微生物的风险，大多数用药的家庭做不到医院的消毒环境和专业注射操作，所以长期用药必须关注注射的安全性，而且粉剂本身颗粒溶解不全容易造成过敏。水剂中的抑菌剂（也就是一些人说的防腐剂）是国家药典规定必须添加的。2005版药典明确规定：水溶液注射剂可根据制品的性质加入适宜的附加剂。大规格多次使用的注射液必须加入抑菌剂以抑制细菌生长。目前每天约有700万的患者注射含有苯酚的胰岛素注射液。生物制品都是大分子，它跟实验室研究不一样，大分子药品最后用在患者身上，要充分考虑保存问题。为了确保产品品质，大分子药品都要被冷冻干燥，就是把这个产品冻起来。简单说就是买的鲜鱼，我们可以冻起来回头再吃。但一个鲜鱼和一个冻了的鱼口味肯定是不一样，再比如鲜豆腐和冻豆腐一定是有差别的，大分子经过冷冻干燥，是增加了有效期，但是它的品质就要受到一些影响。所以，水剂更好的保持了生长激素原态，更符合人体内天然生长激素空间结构。疗效更好，使用更安全。且粉剂易产生耐受，在长时间治疗中疗效下降明显，水剂随着工艺的进步，极少产生耐受，甚至没有耐受，长效水剂较短效水剂在这方面更进一步。29.矮小治疗为什么要定期复查？应用生长激素治疗的疗程一般都较长，所以要遵医嘱定期复诊，监测生长速度和相关血清指标，才能保证治疗的效果。由于生长激素本身是一种激素，参与体内各种代谢，因此接受生长激素治疗的患者需要在有经验的专科医生指导下，进行每3个月或遵医嘱到医院复诊，测量身高、体重，并进行甲状腺功能、空腹血糖、IGF-1等的测定，以评定治疗效果并检测可能影响治疗效果的生化指标。一旦异常，及时采取措施。

Noonan综合征Noonan综合征（Noonan syndrome，努南综合征）1963年由Noonan和Ehmke首次认定为一种疾病，他们发现一系列的病人伴有特殊面容和多发畸形，包括先天性心脏病。这些病人以前被认为是Turner综合征的一种，因为Turner综合征和Noonan综合征有很多相似的临床特征。Noonan综合征和Turner综合征的重要鉴别点在于Noonan综合征的核型正常。Noonan综合征的主要特征包括：特殊面容（即眼距增宽、睑裂下斜、蹼颈）、先天性心脏病、身材矮小和胸部畸形。大约25%的患者有精神发育迟滞，一半的患者有出血倾向。骨骼系统、神经系统、泌尿生殖系统、淋巴系统、眼睛和皮肤可不同程度地受累。病理生理学Noonan综合征的病理生理机制还不是很明确，但是其与RAS/RAF/MEK/ERK信号转导通路上的部分基因突变相关，RAS/RAF/MEK/ERK信号转导通路为细胞生长的重要调控因素。大约50%的患者有PTPN11的突变，另外10%-13%和5-17%的患者有SOS1和RAF1、RIT1的突变。KRAS、NRAS、BRAF和MAP2K1上的突变也有被发现，但是患者数量比较少。流行病学发生频率美国Noonan综合征的发病率大约为1000-2500个活婴中有一个。全球Noonan综合征的发病率在世界范围内似乎是一致的。死亡率/发病率Noonan综合征患者的发病和死亡主要依赖于先天性心脏病的出现及类型。Noonan综合征能使一些特定肿瘤的风险轻度增加。Noonan综合征中最常见的肿瘤为神经母细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、低级别的胶质瘤和横纹肌肉瘤。与Noonan综合征一样，所有这些肿瘤都与RAS信号通路的突变相关。幼年粒单核细胞白血病和骨髓增殖性疾病也与Noonan综合征相关。不同基因型的Noonan综合征患者生长模式不同。在出生的时候，PTPN11突变的患者比SOS1、KRAS或Noonan综合征伴多发雀斑样痣相关PTPN11（NSML-PTPN11）的患者要矮和瘦。到2岁的时候，PTPN11突变的患者与SOS1或NSML-PTPN11患者相比，生长迟滞更加严重和频繁。到了10岁的时候，虽然Noonan综合征患者的体重指数普遍来说比较低，但是不同的基因型之间生长没有差别。种族Noonan综合征为泛族裔疾病。性别Noonan综合征为散发或常染色体显性遗传，其发病无男女性别差异。年龄出生即起病，但是年龄能影响面部表型。婴儿期单靠面部表现很难识别Noonan综合征。到童年早期，面部表现很明显，但随着年龄增长，面部表现会再次变得很隐匿。对受累患者的父母仔细检查可能能发现他们轻度受累。临床表现病史Noonan综合征的产前病史通常是不显著的，然而，一些案例表现为羊水过多、胎儿水肿、颈项透明层增厚、囊性水瘤或先天性心脏病（特别是肺动脉瓣发育不良）。需要仔细询问家族史，特别需要注意受累患者的父母或同胞先天性心脏病、精神发育迟滞、身材矮小、面容异常的出现。一个轻度面部异常的患儿可能仅仅表现为发育延迟和先天性心脏病的病史。异常出血史可出现于50%的患者。尿便失禁影响很大一部分的Noonan综合征的儿童，这种表现一般不持续到成年期。查体生长指数大约80%的患者会出现身材矮小，男性成人平均身高为5英尺5英寸，女性成人平均身高为5英尺。面部特征包括以下部分：三角脸眼距增宽睑裂下斜上睑下垂斜视（48%）弱视（33%）屈光不正（61%）低位耳伴耳轮增厚鼻梁高短的蹼颈部分患者有Noonan样/多发巨细胞病变综合征（NS/MGCLS），以通常出现在下颌的良性、肿瘤样病变为特征。这一情况以前被认为独立于Noonan综合征，但是现在认为是Noonan综合征的一种。NS/MGCLS与PTPN11和SOS1基因突变相关。眼睛特征眼距增宽、眼睑异常、弱视、近视、散光、斜视、眼球运动受限、角膜神经突出、立体视觉异常和后部角膜弓。听觉特征进行性高频感音神经性耳聋的发生率高达50%。胸/背特征鸡胸和/或漏斗胸、脊柱侧凸。心血管系统心脏缺陷可出现于80%的患者。特征性的表现为肺动脉瓣发育不良/狭窄，但事实上Noonan综合征患者可出现各种先天性心脏缺陷。肥厚性心肌病（梗阻型或非梗阻型）可见于30%的患者，可在出生时、婴儿期或儿童期出现。其他频繁出现的心脏缺陷包括房间隔和室间隔缺损、肺动脉分支狭窄、Fallot四联征和主动脉缩窄。腹部特征与心脏状态无关的肝脾肿大见于25%的患者。泌尿生殖系统肾脏异常见于10%的患者，但一般临床上不重要。多于一半的男性患者有睾丸未降。骨骼系统一半的患者有关节松弛。马蹄内翻足、桡尺骨融合、颈椎融合和关节挛缩不常见。皮肤包含以下部分：淋巴水肿婴儿足部淋巴水肿，脚趾显示为香肠样外观婴儿全身淋巴水肿，颈部周围松弛的皮肤皱褶在之后可形成手指和脚趾有突出的指垫（67%）面部和伸侧皮肤毛囊角化（14%）多发雀斑样痣（3%）神经系统包括以下部分：肌张力低癫痫无法解释的周围神经病（不常见）病因包括散发和常染色体显性遗传案例。女性患者青春期发育和生育能力正常，男性生育能力因睾丸未降而降低。因此在家系案例中母亲为更常见的传递亲本。Noonan综合征的致病基因、所占患者比例及可用的检测方法见下表：基因患者比例检测方法能检测到致病突变的比例测序分析靶向基因的缺失/重复分析PTPN1150%接近100%重复罕见，对NS的诊断存在疑问SOS110-13%100%未知RAF15%接近100%一个被报导的案例存在重复，对NS的诊断存疑一个被报导的案例为缺失RIT15%100%未知KRAS<5%100%未知NRAS8个患者和4个家系100%未知BRAF<2%100%未知MAP2K1<2%100%未知其他未知SOS1突变的患者一般来说认知功能比PTPN11突变的患者要好。SOS1突变的患者身高一般正常，RAF1突变的患者与肥厚性心肌病和发育迟缓相关。Noonan综合征的OMIM条目如下：163950NOONAN SYNDROME 1; NS1164757V-RAF MURINE SARCOMA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG B1; BRAF164760V-RAF-1 MURINE LEUKEMIA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG 1; RAF1164790NEUROBLASTOMA RAS VIRAL ONCOGENE HOMOLOG; NRAS176872MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE KINASE 1; MAP2K1176876PROTEIN-TYROSINE PHOSPHATASE, NONRECEPTOR-TYPE, 11; PTPN11182530SON OF SEVENLESS, DROSOPHILA, HOMOLOG 1; SOS1190070V-KI-RAS2 KIRSTEN RAT SARCOMA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG; KRAS609591RIC-LIKE PROTEIN WITHOUT CAAX MOTIF 1; RIT1609942NOONAN SYNDROME 3; NS3610733NOONAN SYNDROME 4; NS4611553NOONAN SYNDROME 5; NS5613224NOONAN SYNDROME 6; NS6613706NOONAN SYNDROME 7; NS7615355NOONAN SYNDROME 8; NS8Noonan综合征的一些热点突变基因DNA核苷酸改变预测的蛋白改变参考序列BRAFc.722C>Tp.Thr241MetNM_004333.4c.722C>Gp.Thr241Argc.1593G>Cp.Trp531Cysc.1789C>Gp.Leu597ValNRASc.71T>Ap.Ile24AsnNM_002524.4c.101C>Tp.Pro34Leuc.149C>Tp.Thr50Ilec.179G>Ap.Gly60GluPTPN11c.922A>Gp.Asn308AspNM_002834.3NP_002825.3c.179_181delGTGp.Gly60delc.181_183delGATp.Asp61del外显率因为确认偏倚和表现度的差异以及很多患者的表现很隐匿Noonan综合征的外显率很难确定。许多受累的成人在生出一个表现很明显的婴儿后才得到诊断。鉴别诊断心面皮肤综合征（CFC综合征）：与Noonan综合征的表现存在很大程度的重叠。CFC综合征与NS有相似的心脏和淋巴系统表现。CFC综合征的智力障碍通常更严重，更可能出现中枢神经系统结构性异常。皮肤病理更加鲜艳，胃肠道表现更加严重且持续时间长，出血倾向罕见。面部常见表现包含面容粗陋、长头畸形和眉毛缺失，蓝眼睛少见，目前已知的导致CFC综合征的四个基因包括BRAF(约75%)、MAP2K1、MAP2K2(约25%)和KRAS(<2%-3%)。Costello综合征：与Noonan综合征和心面皮肤综合征都存在相似之处。许多患者进行了分子遗传学的检测，没有发现PTPN11的致病性突变。胚系致病性变异最常发生于HRAS原癌基因的2号外显子。Turner综合征：只在女性中出现，细胞遗传学检测能发现性染色体异常，当考虑到面部、心脏、发育和肾脏的时候，Turner综合征的表型与NS非常不同。Turner综合征肾脏异常更常见，发育迟缓少见，左心缺陷更常见。Watson综合征：以身材矮小、肺动脉瓣狭窄、不同程度的智力发育水平和皮肤色素改变（咖啡牛奶斑）为特征。Watson综合征的表型与神经纤维瘤病1型的表型存在重叠，被认为是同一等位基因病。Noonan综合征样疾病伴或不伴JMML：CBL的胚系突变能够导致多变的表型，包括相对高发的神经系统异常、幼年粒单核细胞白血病易感和心脏缺陷、生长迟缓和隐睾的低发生率。神经纤维瘤病1型：与NS共享一些表现，包括身材矮小、学习困难和牛奶咖啡斑。少数病人也有NS综合征病人类似的面部表现。这可能是由于NS和NF1同时出现。然而，大多数时候是因为携带NF1致病突变的患者表现出NS样的面部表现。处理初诊后的评估初诊后需要对以下情况进行评估：完整的体格检查和神经系统检查在NS生长图表上对生长参数进行作图心电图和超声心动图对心脏功能进行评价眼科检查听力检查包括CBC、PT/PTT的凝血功能的筛查（如果初次筛查时年龄小于12个月，12个月后需复查）肾脏超声检查，如果尿路存在异常需进行尿液分析对脊柱和肋骨进行临床和放射线检查如果神经系统症状出现进行脑和颈椎MRI检查多维度的发育方面的评估与临床遗传医师和/或遗传咨询师进行商讨治疗生长激素用来加速生长，部分患者能够达到接近成人的身高水平，这种治疗方法容易耐受，副作用少。密切监测出血倾向、恶性变和肥厚性心肌病。外科手术治疗先天性心脏缺陷。根据心脏状态和血液系统异常表现来限制活动。注意事项/预防如果在患者中发现了致病突变，需要对其父母进行检测以区分家系案例和散发案例。如果患者携带有胚系突变，在未来妊娠的时候可进行产前诊断。在一个家系内部Noonan综合征的表现可能差别很大。当超声中出现囊状水瘤而羊膜细胞核型正常的时候，在缺乏家族史的情况下，需考虑进行Noonan综合征的产前检测。父母没有Noonan综合征表现或只有部分面部表现的再发风险为5%。生殖细胞嵌合突变可能是这一风险高于普通人群的原因。受累的个体有50%的机会把这个病传给每一胎。一旦遗传方式被确定，父母需要对每一胎的再发风险进行咨询。对于散发病例来说，受累患儿同胞的再发风险很低，例外的情况是父母存在生殖细胞嵌合体。患者的后代有50%的机会为Noonan综合征患者。有出血倾向的患者应避免使用阿司匹林和含有阿司匹林的药物或其他能干扰凝血或血小板功能的药物。

中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常，为了规范中枢性(真性)性早熟的诊断和治疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组进行了专题讨论，制定以下指南供临床参考。[定义]性早熟是指女童在8岁前，男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟，其过程呈进行性发展，直至生殖系统发育成熟。[病因]1．中枢神经系统器质性病变。2．外周性性早熟转化而来。3．特发性CPP(ICPP)无器质性病变。女性患儿约80％～90％为ICPP；男性患儿则相反，80％以上是器质性的。[诊断]应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟，继之进行病因的鉴别诊断。一、诊断依据1．第二性征提前出现：女童8岁前，男童9岁前。2．血清促性腺激素水平升高达青春期水平。(1)促性腺激素基础值：如果第二性征已达青春中期程度时，血清促黄体生成素(LH)基础值可作为初筛，如>5.0IU／L，即可确定其性腺轴已发动，不必再进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。(2)GnRH激发试验：本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段，GnRH可使促性腺激素分泌释放增加，其激发峰值即可作为诊断依据。GnRH激发试验方法：常规用GnRH(戈那瑞林)2.5μg／kg或100μg／m2静脉注射，于0min、30min、60min、90min时采血样，测血清LH和卵泡刺激素(FSH)浓度(GnRHa经典试验方法的120min可省略)，合成的GnRH类似物(GnRHa)的激发作用比天然者为强，峰值在60~120min出现，但不推荐其在常规诊断中使用。诊断CPP的LH激发峰值的切割(cut-point)值：取决于所用的促性腺激素检测方法，用放射免疫法测定时，LH峰值在女童应>12.0IU／L、男童>25.0IU／L、LH峰/FSH峰>0.6～1.0时可诊断CPP（注：LH峰是指激发试验中各时间点的LH最高值，FSH峰是指激发试验中各时间点的FSH最高值）；用免疫化学发光法(ICMA)测定时，LH峰值>5.0 IU／L、LH峰／FSH峰>0．6(两性)可诊断CPP；如LH峰/FSH峰>0．3，但<0．6时，应结合临床密切随访，必要时重复试验，以免漏诊。3．性腺增大：女童在B超下见卵巢容积>1m1，并可见多个直径>4mm的卵泡；男童睾丸容积≥4ml，并随病程延长呈进行性增大。4．线性生长加速。5．骨龄超越年龄1年或1年以上。6．血清性激素水平升高至青春期水平。以上诊断依据中，1、2、3条是最重要而且是必具的。但是如就诊时的病程很短，则GnRH激发值可能与青春前期值相重叠，达不到以上的诊断切割值；卵巢大小亦然。对此类患儿应随访其副性征进展和线性生长加速情况，必要时应复查以上检测。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后半年～1年左右(B2～B3期)出现，持续1～2年；但也有较迟者，甚至有5％左右患儿在初潮前1年或初潮当年始呈现。男童生长加速发生在睾丸容积8～10ml左右时或变声前一年，持续时间比女童长。骨龄提前只说明性激素水平增高已有一段时间，并非是诊断CPP的特异性指标，病程短和发育进程慢的患儿可能骨龄超前不明显，而外周性性早熟亦可能有骨龄提前；性激素水平升高不能分辨中枢和外周性性早熟。综上，CPP的诊断是综合的，核心问题是必须符合为GnRH依赖性，临床随访性征发育呈进行性有重要意义。二、病因诊断须注意收集与CPP病因有关的病史，如感染、中枢神经系统病变等相关症状；对所有确诊为CPP的患儿应排除肿瘤，需作头颅鞍区的MRI或CT检查。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。三、鉴别诊断虽然GnRH激发试验能大体上鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟，但应鉴别以下情况：1．单纯性乳房早发育：即部分中枢性性早熟(PICPP)，GnRH激发后FSH明显升高(正常青春前期女童激发后也会升高)，但LH升高不显(多数<5iu／l)，且fsh／lh>1。但值得注意的是，在无任何临床先兆表现的情况下，PICPP会转化为CPP。因此，诊断PICPP后需定期随访，尤其是对乳房反复增大或持续不退者，必要时重复激发试验。2．由非中枢性性早熟转化而来的CPP：如先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等，必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。3．先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟是性早熟的特殊类型，早期患儿的血LH基础值升高，但在GnRH激发后不升高，病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[药物治疗]CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心，还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物(gonadotroping releasing hormone analogue，GnRHa)治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin)；前者如DecapeptyI Dep和Diphereline；后者为Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态，从而延缓骨骺的增长和融合，尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。一、GnRHa的应用指征1．为达改善成年期终身高目的，适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿，即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者，具体建议如下：(1)骨龄：骨龄≥年龄2岁；女童≤11.5岁，男童≤12.5岁。(2)预测成年期身高：女童≤150 cm，男童≤160em，或低于其遗传靶身高减2个SD者。(3)骨龄／年龄>1，骨龄／身高年龄>1，或以骨龄判断的身高SDS＜—2SDS。(4)性发育进程迅速，骨龄增长／年龄增长＞1。2．慎用的指征：有以下情况时改善成年身高的疗效差，应酌情慎用：(1)开始治疗时骨龄女童>11.5岁，男童＞12..5岁；(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者(-2SDS)。应考虑其他导致矮身材原因。3．不宜应用的指征：有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著：(1)骨龄女童≥12.5岁，男童≥13．5岁；(2)女童初潮后，或男童遗精后1年。4．不需应用的指征：(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时，不需要治疗。(2)骨龄虽提前，但身高生长速度快，使身高年龄大于骨龄，预测成年期身高不受损。然而，由于青春成熟进程是动态的，对每个个体的判断也应是动态的，一旦CPP诊断确立，对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化，定期再评估治疗的必要性，按需制定治疗方案。二、GnRHa应用方法1．剂量：首剂80-100μg／kg，2周后加强1次，以后每4周1次(不超过5周)，剂量60-80μg／kg，剂量需个体化，根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进展)，抑制差者可参照首剂量，最大量为3.75 mg／次。为确切了解骨龄进展的情况，临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比，不宜仅凭放射科的报告作出判断。2．治疗中的监测：治疗过程中每2～3个月检查第二性征以及测量身高；首剂3个月末复查GnRH激发试验，如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适；此后，对女童只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数)，男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6-12个月复查骨龄1次，女童同时复查子宫、卵巢B超。3．疗程：为改善成年期身高，GnRHa的疗程一般至少需要2年，女童在骨龄12.0～12．5岁时宜停止治疗，此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者，如其年龄已追赶上骨龄，且骨龄已达正常青春期启动年龄(≥8岁)，预测身高可达到遗传靶身高时可以停药，使其性腺轴功能重新启动，应定期追踪。三、停药后的监测治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。四、GnRHa治疗中生长减速的处理GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显，半年后一般回落至青春前期的生长速率(5cm／年左右)，部分患儿在治疗1～2年后生长速度<4 cm／年，此时GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高，尤其是骨龄已≥12.0岁(女)或13.5岁(男)时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善，反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素(rhGH)联用以克服生长减速，但应注意的是，对骨龄≥13.5岁(女)或15岁(男)的患儿，因骨生长板的生长潜能已耗竭，即使加用rhGH，生长改善亦常不显著。使用rhGH应严格遵循应用指征，一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用；GH宜采用药理治疗量[0.15~0.20U／(k g搠)]，应用过程中需密切监测副作用(rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病)。[病因治疗]对于非特发性CPP，应强调同时进行病因治疗(如鞍区肿瘤的手术治疗，对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等)。但是，下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿，如无颅压升高表现则暂缓手术，仅按ICPP处理。综上所述，性早熟是多病因的性发育异常，病因的鉴别至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变，尤其是对男童和6岁以下发病者(两性)。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗，但需合理掌握应用指征，治疗中应监测、判断、掌握生长／成熟的平衡，才能达到改善成年身高的目的。(杜敏联执笔王慕逖审定)参与该指南讨论和审阅的专家：王慕逖杜敏联沈永年罗小平卢忠启张璧涛王志超朱逞杨艳玲刘戈力李堂顾学范沈水仙王伟刘丽熊丰

Parder-Willi综合症（PWS）是一种复杂的多系统的遗传性疾病，因缺乏染色体15q11-q13上经父本遗传的印记基因所致。这种综合症有独特的表型，包括严重的新生儿张力减退、早期开始的食欲过剩、病态肥胖、矮身高、性腺机能减退、学习无能、行为问题，以及有严重后果的以及病人、家庭与医生难以处理的的精神病表型。美国早期的发病率估价为1/8000-20000，最近在欧洲和澳大利亚的流行病学调查估计，出生发病率的下限为1/30000，人群发生率为1/50000。最近的调查强调该疾病的高发病率，以及自然疾病史期间发病与死亡的不同病因。显然需要多学科综合方法促进及早诊断和最佳的处理，以改善生活质量，预防并发症，延长寿命。本文所总结的临床实践指南是最近举行的PWS疾病全面治疗处理专家会议的结果，也根据积累的专家经验，在原有基础上强调了内科和行为/精神病学的处理。由于篇幅所限，本建议未包括PWS儿童和成年人的教育、职业、社会与性问题的讨论意见，读者可参考其它资料。诊断问题虽然依据很明确的临床诊断标准，甚至在新生儿期就可容易地作出诊断，但分子学方法的发展与应用提示，为证实诊断必须由具有适当资质的实验室进行遗传学检验。在最近10年来，诊断的年龄已显著减小，现在大多数的病例是在生命的第一个月诊断的。这样就可更早地开始治疗，特别是通过预防肥胖而减轻病状，不仅提高了病人的生活质量，而且也减少家庭和医务人员的负担。定义PWS是因缺乏父本染色体15q11-q13基因表达而致的疾病。在这个区域的PWS候选基因为印记基因，来自母本的染色体基因为沉默基因。如果父本等位基因存在缺陷、缺失或沉默，即出现PWS。75%的PWS病例为染色体15q11-q13缺失（根据近端的断点不同分为I型或II型）,母亲的单亲二体(uniparental disomy UPD)占24%，印记错误占1%（因此15%的病例为散发或印记中心微缺失），而父本染色体易位不足1%。遗传学检验方法使用外周血液淋巴细胞证实诊断和鉴别遗传亚型的方法有多种。因为根据双亲源，印记基因可证实不同的DNA甲基化，所以PWS病人由于缺乏父本源而仅有母本印记。DNA甲基化分析是唯一的检测方法，能够证实或否定PWS的诊断。因此，应该成为初步分析的特定选择。对SNURF-SNRPN基因座进行DNA甲基化特异分析的方法应用最为普遍。该分析不需要双亲的样本，如果DNA甲基化分析表明仅存在母亲的模式，那么就证实了PWS。然后下一步是确定基因分型和适当的遗传咨询，特别是存在再现风险的情况下。荧光原位杂交分析（FISH）具有仅需要渊源者一个样本来检测PWS患者染色体15q11-q13缺失的优点。染色体高分辨率分析仅可检测出60%的染色体中间缺失，使用这种方法也可检测出染色体易位或重排。FISH或核型分析阴性并不能排除诊断，在这种情况下应当首先继之以DNA染色体分析。此外，Angelmen综合症也可能出现新生儿张力减退，所以仅FISH可能导致错误的诊断，因为这种方法将检测母亲的15q11-q13缺失。如果后来的DNA甲基化分析为PWS阳性，那么应对渊源者和病人进行DNA多态性分析，来区别母亲UPD和印记缺失。对于印记缺失的病人，要在专门实验室进一步分析，看是否存在印记中心的缺失。印记中心缺失儿童的家庭中，如果父亲是印记中心缺失的携带者，将有50%的再现风险。在染色体易位病例情况下，再现风险达10%。在其它类型组，再现风险与一般人群相同。在将来，甲基化特异多重捆绑PCR扩增新方法的应用更为广泛，因为在一种方法中结合了定量和DNA甲基化分析，因此能够将PWS和UPDs和IDs区分开来，以及提供近似大小的缺失。基因型与表型的关系在PWS染色体区域也存在个别的双等位基因以及母本、父本印记基因的表达，它们相对不足或过度表达可能解释了愈加认识到的基因型-表型之间的关系，例如I型和II型缺失之间和缺失与UPD之间的差异，特别是色素减退主要可见于缺失的儿童。与缺失病人相比，UPD患者面部表型特征的出现不太一致，精神病的风险增加，但言辞智力的得分较高，适应性不良行为较少。缺失更多的I型病人，其智力、学习成绩以及行为和心理问题似乎较II型缺失或UPD更差。是否能够和如何根据基因型将这些差异应用到个体化治疗处理中去尚需很多的研究工作。出生前的诊断出生前的诊断很少，但在理论上，胎儿运动减少和羊水过多情况可能为疑似病例，可对绒毛膜取样和羊膜穿刺的样本进行遗传学检验。FISH分析可容易地看到这些组织中的缺失，但对UPD和IDs则必须DNA甲基化分析。然而，做DNA甲基化分析的少数临床实验室难以使用绒毛膜取样的样本，因为这种组织中甲基化作用过低。由于缺失引起的伦理学问题，将来方法的引入，例如比较阵列基因组杂交，可能会应用于PWS的出生前诊断。出生后诊断在生命期间存在显著的临床可变性，由出生到成年所出现的表型说明，引起怀疑诊断的临床特征取决于病人的年龄（表1）。在出生后第一个月PWS的诊断特别有用，对严重的和无法解释的肌肉张力减退的所有婴儿，都应认为是PWS。此外，存在薄上唇、杏仁眼、肢端过小（短手脚）和生殖器发育不全进一步加强了临床诊断，并应由遗传学检验所证实。在儿童期，无学习能力的非常肥胖的儿童不应做PWS遗传学检验，但生长速度下降、有特异畸形特征和新生儿张力减退史是进行初始检验的有力指证。最后，对于除了肥胖和性腺成熟延迟或不完全之外，表型不太明显而有行为和心理问题的青少年和成年人也应考虑遗传学检验。值得注意的是，已经发现缺少初期表型的核心特征：张力减退、生长停滞、男孩睾丸未降到阴囊的，与PWS的遗传阴性相关。鉴别诊断对于PWS检验呈阴性的病人应当检查与PWS或PWS样特征相关的其它染色体缺失、重复和单基因缺失的可能性。其它的遗传性肥胖综合症，例如与认知缺陷有关的Bardet- Biedel综合症和脆性X综合症，有时可能引起临床混淆。在Bardet- Biedel综合症，虽然在6-8岁前视觉缺陷通常不出现，但其他的表型，例如多指（2/3的病例）、短指畸形和高腭穹可辅助于早期诊断。婴儿期的治疗处理管饲在历史上，许多新生儿和婴儿因为严重张力减退和吸允不良导致FTT（定义为体重或BMI跨百分位数区间下降），需要管饲2个月以上。因为在理论上，管饲使说话问题更加恶化，所以是强制性的管饲，还是只在加强和持续看护无效后使用的最佳喂养方案迄今尚无共识。非PWS婴儿在2岁前体重过多增长对代谢和心血管的长期有害影响提示，应小心FTT的PWS婴儿的食物过量。隐睾病出生时80%的男性存在隐睾症。和非PWS男孩一样，理想的是在第一年或第二年进行睾丸固定术，特别是因为存在原发性和中枢性性功能减退证据。报告有睾丸癌的PWS病例极为少见。如果延迟到较大年龄，由于阴囊发育不全和肥胖的出现将加大手术难度，并可能需要重复手术干涉。运动计划PWS儿童肌肉张力减退，肌肉数量减少，精神运动延迟，运动性活动减少， I型和II型肌纤维大小的可变性也增加，在活组织检查中可见依赖于运动的II型纤维萎缩。由理疗医生教授和监督并由父母坚持训练计划（例如较早开始行走）已使用多年，虽无证据基础，但似乎是明智的，特别是在与GH治疗相结合时。为了消除PWS婴儿在生命最初几年的活动中因张力减退而不能克服重力的问题，必须进行特殊的训练计划。这几年是运动能力发育和技能获得的特别敏感期，对于认知和社交发育有重要的作用。虽然张力减退随年龄增长而改善，但和肌肉数量的减少一起长期存在而进入成年期。因此运动应为日常生活的一部分。儿童期的说话能力和语言治疗也是重要的，以医治损害的咬合和语言习得过程中发育事件的延迟。父母指导及早的诊断也为父母、家庭、照料者以及其它保健专业人员的培训提供了机会，对病人给以社会的、心理学的和教育的支持。此外，在世界范围内来自病人与家庭协会的支持也日益增多。饮食过多、肥胖及其并发症的治疗处理PWS有两个典型的阶段：1）进食困难和常发生的FTT；2）导致肥胖的饮食过多的开始。第一个阶段在出生至婴儿早期出现，这时PWS婴儿有中枢性张力减退，吸允能力很差，常常需要管饲。第二阶段在1-6岁开始，通常在2-4岁。最近的自然病史检查提出了更为复杂的进展过程，得出4个主要的营养阶段，前两个阶段还具有亚时相。不是所有的PWS个体都必定经过所有的阶段和亚时相，使用GH可使其发生进一步的变化。第三阶段的开始相当可变，其出现早在3岁或晚至15岁，是PWS的典型阶段，具有强烈的食物搜寻和饱食感显著下降的表现。与非PWS者相比，处于第三阶段的PWS病人停止进餐很晚，要消除饥饿需要比非PWS患者更多的热量摄入。在前一餐之后又过早的饥饿。如果自由获取食物的话，病人消费的食物为对照组的3倍，尽管在胃排空延迟的情况下这种现象仍然出现。最近的功能性神经图像研究支持，在几个皮质边缘区域存在对食物摄入的饱食反应异常。在第四阶段，病人个体的食欲仍然在增长，但并不像以前那样强烈和坚定，并且似乎仅在30岁以后的成年个体亚组存在。在食欲过盛的PWS病人死后的下丘脑，发现了神经解剖学的异常，特别是催产素细胞数量低，而且在图像研究中越来越多地看到脑的结构缺陷，这也可能是认知和行为问题的原因。此外，PWS病人在食物摄取后提高食欲的胃源激素-格瑞林（ghrelin）血浆浓度下降，但在禁食和餐后显著升高。虽然生长激素抑制素强烈抑制PWS病人的格瑞林浓度，却不降低食欲，而最近的研究也发现长期服用长效生长激素抑制素类似物无益于PWS病人的体重或食欲。此外，PWS病人的减退食欲的胃肠激素胰腺多肽水平下降。肥胖的处理包括及早建立低热量的平衡饮食习惯、规律运动、严格监督、限制食物和钱（符合法律和伦理义务）的环境控制，以及病人和家庭的心理与行为的咨询。甚至在婴儿期，就有必要尽早与父母讨论饮食过多的必然后果，通过他们设置严格的食物控制环境，努力防止肥胖。在每次就诊时应反复强调这一点。虽然已有几项发表的安慰剂对照研究，但包括现有的食欲减退药物都无益于食欲过盛的治疗。关于最新药物的可能效果，例如内源性大麻素拮抗剂有待于在PWS病人进行研究，但在这类病人中要仔细监测精神病学副作用的问题。限制性的减肥手术（bariatric surgery），例如胃囊带术或胃旁路术也未能够减少饮食过多或达到长期的体重下降，并且还与不可接受的发病率和死亡率有关。尽管某些使用胆胰转流术的研究报告了对减体重有效，但由于肠内吸收不良常常出现并发症。重要的是，不清楚手术后的结果是否为食物环境变化所引起。约25%的PWS成年人在平均年龄20岁时开始出现2型糖尿病。虽然尚无数据，但从逻辑上分析，糖尿病的处理包括降体重和增加运动、使用与非PWS肥胖糖尿病患者一样的治疗药物，例如，开始以胰岛素激活药物，如甲福明二甲双胍或噻唑烷二酮，在需要时使用胰岛素。身体组成研究表明，PWS病人由婴儿至成年期间脂肪增加、肌肉减少。有趣的是，磁共振成像发现两性别的非糖尿病PWS成年人的内脏脂肪相对减少。这种情况可解释为，在PWS病人总体肥胖的情况下，血内胰岛素水平不足和甘油三酯正常水平保持了胰岛素的敏感性和脂联素水平保护性升高。因此，所需要的降脂治疗可能比预期的要少。在38%的成年人可能出现高血压，但在儿童并不普遍。尚无特定药物优势的报告。PWS病人因肥胖、嗜睡和持久的肌紧张不良，身体活动显著下降。由于身体组成异常，相对于身体大小的安静代谢率下降。因此，24小时能量消耗减少。增加身体活动和运动计划有益于改善PWS病人的身体组成。PWS成年人通常因与肥胖有关的心肺衰竭、阻塞性和中枢性呼吸暂停而恶化的肺源性心脏病、由皮肤感染引起的败血病、肺炎而死亡，这些病症在青少年至20s、30s及以后均可见。对于严重肥胖的个体，有必要与心脏病专家和肺病专家会诊。连续的正气压和鼻间歇正压通气可能有益，但氧的使用应当慎重，因为存在慢性缺氧逆转的通气不足的风险。及早进行分级运动是心肺康复的重要组成部分。最近的流行病学调查也强调了由于快速进食而窒息（死亡者的8%，特别是在临时无人监督的病人）和因吃的过多而胃坏死与破裂的风险（死亡者的2%）。后者可能在缺少通常的临床症状下出现。对于腹痛、呕吐或厌食应当以较低阈值的紧急成像和外科探查进行详细和快速的评估。生长和GH治疗普遍可见轻微的出生前生长延迟，出生体重的SD分值中位数为-1.37（范围在-2.81至+0.15），20%的患者SDS小于-2.0；出生身长的SDS中位数为-0.46（-2.14至+1.40）。早产和过期分娩均为常见，在某些研究中报告，约1/3的病例早或晚3周以上分娩。出生后，因为缺乏青春期生长突增而加剧的GH分泌不足，几乎都出现矮身高，特别是在第二年。在一项多国大样本组群研究中，1135名身高SDS中位数为-2.2（-4.1至-0.3）的PWS儿童在年龄中位数6.4岁（1.3至12.9岁）时开始以GH治疗，大部分儿童和许多成年患者血清IGF-I水平下降。GH自发分泌减少，70%的儿童刺激试验中的GH峰低于10ug/l，PWS成年人刺激试验的GH分泌较肥胖对照组低，但是，因为无严重肥胖者的参考值范围，所以严重GH缺乏的精确发生率尚不清楚。专家们一致认为，了解GH状态对于估价不同治疗效果可能具有重要作用。依我们的经验，身高速度不能反应PWS儿童的GH状态，特别是在肥胖的情况下。因此，我们赞成在GH治疗前无需先做刺激试验，但如果已经做了可能是也有益的。平均自然的成年身高为男162cm、女150cm；在德国组群样本分别159cm和149cm。儿童的GH治疗对PWS儿童进行GH治疗的目的是改善儿童期的生长、成年身高和身体组成。在使用目前推荐的1.0mg/m2/d剂量的随机对照研究中，身高和生长速度显著增长，并在GH治疗的第一年中体脂百分位下降，第二年稳定。与未治疗的PWS儿童相比，在2年治疗中的第一年瘦体重显著增加。开始2年GH治疗后，再以1.0-1.5mg/m2/d剂量进行2年的治疗继续出现对身体组成有益的作用，但是使用减小的0.3mg/m2/d剂量则无效果。这就说明，身体组成改善的保持至少需要1.0mg/m2/d的剂量。所有剂量的GH都能继续改善骨矿物质密度。仅有很少的研究报告成年身高。在Kabi国际生长研究的数据库中，33名病人（21男，12女）达到了成年身高，其中的2/3病人的身高在-2SDS以上；在平均治疗时间8.4年后，成年身高的中位数为-1SDS。在最近的一项包括21名成年人（13男，8女）的报告中，平均GH治疗7.9年后成年身高中位数为-0.3SDS。不管GH剂量如何，在最初2年治疗中所出现的力量和灵活性的改善都能够得以保持。在GH治疗期间的这些改善可能提高生活质量，降低抑郁。据报告，PWS儿童也存在甲状腺机能减退，可能为中枢性的也可能为外周性的，所以，应当在GH治疗开始和之中测量TSH、自由T4和T3来筛查。如果存在则建议进行替代治疗。早在2岁时开始GH治疗的益处已经确定，而关于在6个月和12个月之间开始治疗有其它益处的证据越来越多，特别是对运动发育、肌肉、头围以及可能的认知的益处。在美国及早治疗可能是困难的，因为GH的治疗仅可针对矮身高。在欧洲，生长延迟不是PWS儿童开始GH治疗的必须条件。自2002年10月以来，已经发表了几篇关于PWS婴儿和儿童意外死亡的报告。其中的大部分，无论是以GH治疗的还是未治疗的病人均与相对轻微的呼吸道感染、睡眠呼吸暂停、腺样体和/或扁桃体肥大、通气不足、发送气音的复杂过程有关。最近包括64名儿童（42男，22女，28名GH治疗）的综述提示，在GH治疗的头9个月为死亡的高风险期。为此提出建议，GH治疗应当以低剂量开始，例如0.25-0.30mg/m2/d(或0.009-0.012mg/kg/d), 在开始的几周和几个月中增加而达到1.0mg/m2/d(或（0.035mg/kg/d）左右的标准GH替代剂量；监测临床效果，特别是睡眠呼吸暂停（表2）；避免高IGF-I水平，特别是存在某些过度治疗临床表现时（水肿、打鼾恶化或新出现、头痛、肢端肥大临床特征）。与睡眠相关的呼吸紊乱（Sleep-related breathing disorders, SRBD)已经报告了PWS病人的多种SRBDs。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)可由PWS病人的肥胖、粘稠的唾液、脊柱后侧凸、腺样体肥大和上呼吸道狭窄共同引起，呼吸肌张力减退也可能发挥了作用。但是，最近研究证实，非肥胖的PWS儿童主要为中枢性睡眠呼吸暂停，夜间出现OSAS的很少。中枢性呼吸暂停/呼吸减弱的病人数增加（每小时五次的平均数），并且与BMI无关。中枢性呼吸暂停指的是中枢呼吸控制机制的原发性扰乱。在PWS儿童超重时，半数儿童出现OSAS征兆。与同年龄、性别和BMI的对照组比较，PWS儿童对迅速出现的缺氧和血碳酸过多的唤醒和心肺反应缺乏、下降和/或延迟。OSAS可能导致几种并发症，例如全身性高血压、心血管疾病和肺源性心脏病。肺源性心脏病对PWS病人的病态和致命性有重要的作用。在PWS，普遍存在快速动眼睡眠异常和过多的白天困倦，是一种原发性紊乱。但是并不能排除与睡眠有关的呼吸紊乱者睡眠的中断，引起过分地白天困倦，如同在一般人群所见。在一般人群，所报告的SRBD与认知、学校成绩、精神行为等并存疾病之间的关系是一致的。在PWS个体，OSAS与行为的混乱相关，例如与孤独症有关的行为和冲动。最近在PWS小年龄婴儿发现OSAS与较低的智力发育相关。有5项前瞻性调查研究评价了GH治疗对PWS病人呼吸紊乱的影响。与对照组相比，在GH治疗的6-9个月中CO2反应性、安静时通气量以及气道阻塞压改善，在GH治疗的12个月中吸气肌和呼气肌力量改善。在一项双盲、安慰剂对照、交叉研究中，12名PWS儿童在以GH治疗6个月后呼吸暂停-呼吸减弱指数（apnea-hypopnea index，AHI）下降，虽然与对照组相比无显著性差异。另外一项研究报告，成年和儿童混合组中的大部分受试者在GH治疗6周后AHI下降。一个亚组的病人在6周GH治疗后AHI增加，阻塞事件增多，但在第二次评价时这些病人有上呼吸道感染和腺样体/扁桃体肥大，6名病人中的2名出现高水平的IGF-I。最近的一项对35名青春期前PWS儿童的研究表明，在6个月的GH治疗中AHI未出现显著性变化，但是4名儿童在上呼吸道感染期间阻塞性呼吸暂停显著增加。他们继续进行了GH治疗，在恢复后重复多道睡眠描记时，阻塞性呼吸暂停消失。根据这些研究结果，建议在GH治疗开始前和开始后要密切注意肥胖、睡眠和呼吸问题，进行低阈值的耳、鼻、喉科评价和多道睡眠描记（表2）。由于与睡眠有关的呼吸紊乱的高发生率，不管GH治疗计划如何，只要需要就应对这些儿童进行睡眠调查以及耳鼻喉的评价。整形外科的治疗脊柱侧凸是PWS儿童常见的特征，发生率在30%-70%之间。高发生率可以部分地由张力减退和肥胖来解释。与特发性脊柱侧凸不同，儿童期初期的受累无性别的差异。在一项139名儿童（平均10岁）的报告中，发生率为43%，在较小的年龄上特别高（5岁前15%，5-10岁间22%）。脊柱侧凸常常为脊柱后凸，特别是在肥胖时，二者似乎为不良预后因素。体重控制是预防和处理的重要部分。由于甚至在婴儿期就存在的脊柱侧凸高发生率，所以在任何年龄上开始GH 治疗前都必须进行脊柱X线检查和整形外科评价。在每次随访时，无论是否接受GH治疗都需要定期进行临床评价。关于GH治疗期间脊柱侧凸恶化的报告可能只不过反映了大部分病例的自然病史，而不是治疗的副作用。在这种情况下没有理由停止治疗。支撑或手术的适应症与特发性脊柱侧凸相同。在严重早开始的脊柱侧凸-后凸以及在骨发育接近成熟的青少年为外科手术治疗的适应症。其并发症发生率和严重性大于特发性脊柱侧凸，有截瘫的高风险（20%）和主要并发症的高风险（30%深度感染、肺炎和hook out）。外科手术需要由具有与神经肌肉疾病和PWS有关的脊柱侧凸处理经验的多学科团队完成。青春期的诱发性腺机能减退是男女PWS病人共同的特征，甚至在出生时就存在性腺机能减退。至少在男性，中枢性和外周性性腺机能减退的证据在不断增加。最近，在PWS染色体区域发现了灵长类睾丸特异基因（Primate-andtestis-specific gene）的表达。令人惊讶的是，描述生命第一个月中依赖促性腺激素的性类固醇分泌的超小青春期（minipuberty）似乎仅在男性存在。大部分个体无青春期，或有延迟的并不完全的青春期。据报告，14%的患者有单一性阴毛早现（可能由于肾上腺网状带早熟），男女性的4%出现性早熟。对于这两种情况的处理尚无一致性意见。某些研究者提出，在同时出现骨龄提前的情况下，对阴毛早现使用氢化可的松来降低肾上腺雄性激素。因为过早的青春期通常并不持久，所以不需要GnRH类似物治疗。在某些时期，几乎所有受试者都需要激素治疗来诱发、促进或保持青春期。精神发育迟缓不应成为使其正常青春期发育或任何年龄上阻碍性激素替代的禁忌症候。然而，应当与女性家庭讨论诱发月经期女孩的卫生学处理问题。对PWS的最佳方案尚无一致性意见，应随当地的性类固醇种类及其应用经验而定，某些研究者支持在男孩使用人绒毛膜促性腺激素。无论选择了什么样的治疗方案，剂量和时间安排都应尽可能地反映正常青春期过程。PWS的普遍肥胖为使用透皮吸收和非合成的雌性激素提供了更多的理由，尽管存在PWS抓挠皮肤的问题，但通常完全能够耐受。关于是否存在睾酮替代过程中的攻击性行为和通过透皮吸收的睾酮可更好地控制问题尚待分晓。然而，在男孩谨慎地开始和逐步增强的治疗似乎是明智的。在透皮吸收制剂不耐受时，应当考虑初次肌肉注射低剂量的睾酮（成年性腺机能减退推荐剂量的1/3至1/2），当能够耐受时再增加。成年期性类固醇的替代在PWS成年人，性腺机能减退是普遍的，但不是全都如此。对成年PWS使用性类固醇的主要依据为，有益于骨健康、保护肌肉数量的变化，以及对精神的、情绪的和身体的良好状态有好处。因为过多的脂肪组织中雄性激素的芳香化，女性PWS的雌性激素可能并不低于绝经后的水平。男性睾酮水平常常低于正常值，虽然肥胖者低水平SHBG可能意味着自由睾酮高于总睾酮所预示的水平。PWS病人的矿物质密度（BMD）低，存在与性类固醇、GH缺乏和肌肉活动少有关的骨质疏松风险，骨转换的生物学标志物升高。PWS患者BMD的下降与长骨和手脚骨骨折的高风险有关。这些研究结果支持激素治疗的需要，特别是青春期性类固醇激素的替代治疗。但实际上，尚无预防骨质疏松标准化方案和对PWS青少年或成年性激素治疗的系统研究。在青春期和成年期应当每年监测雌性激素和雄性激素，并由双能X线光子吸收法测量BMD。关于PWS妇女妊娠的报告很少。因认知功能紊乱、社会和情感的不成熟、以及PWS缺失母亲的后代Angelman综合症的风险，我们建议反对怀孕，应进行性咨询和适当的避孕处理。如果PWS妇女无月经/月经稀发，或在雌性激素水平降低时BMD低于正常值，应当考虑性激素替代治疗。对于男性PWS，应像其它性腺机能减退者一样考虑睾酮处理。使用新的睾酮贴片和凝胶制剂给药方法有助于更符合生理性的雄性激素治疗。这样可避免肌肉注射的药物浓度峰和低谷，因为存在睾酮治疗攻击性的历史问题，所以这一点对于PWS特别有意义。虽然在睾丸切除术样本报告了正常的精子发育，但无关于PWS病人的报告。总之，性类固醇治疗应当减小到最低限度，并应根据个体评价、BMD、生活质量、性别和社会心理问题、对月经的可接受性、及其可能的副作用来确定。进入成年期的转换因为其它慢性疾病和失能，PWS青少年需努力应对由儿童期至成年期的转换。新的卫生保健环境、关于自主的问题，以及性问题的变换，心理、社交和财务环境等都对病人提出了挑战，特别是在应当避免的全面护理中断的情况下。此外，行为和精神病学问题，以及PWS特异的食物搜寻更增加了问题的复杂性。不过应当鼓励保健专业人员、照料者、病人及其家庭，及早的诊断多学科的护理和GH应用对于减轻病态、改变青春期的疾病特征有显著的益处。根据对历史组群的研究，青春期的发病率和威胁生命的肥胖将有希望继续下降。在成年期继续获得这些益处需要扩展综合护理，增加成年内分泌专家与儿科医生、精神病医师以及擅长智力失能的医生协作。在完成生长后，继续、开始或重新开始GH治疗的潜在益处为：达到正常的骨量峰值、肌肉数量和力量的继续改善、减少身体脂肪、预防心血管疾病、状态与生活质量的改善。国家环境要求在达到最终身高时停止GH治疗，重估GH状态。但个人经验为，此时停止GH治疗身体组成迅速变坏，强调了尚需有关停止GH治疗的研究。许多PWS成年人的研究报告了GH缺乏（70%为部分缺乏，38%为严重缺乏）和低水平IGF-I的持久性。使用低于常规的GH剂量（0.53mg/d），对未用过GH的成年人进行短期GH治疗的研究报告了对身体组成、认知改善、运动能力和社交状况的有限益处。但因基线表型的差异，这样的研究不可能反映青春期停止治疗的后果。在这两种情况下GH的可能效益有待进一步的研究。慢性内分泌疾病转换临床门诊可能特别有助于PWS青少年这一特别时期的处理，例如患有I性糖尿病、特纳综合症和儿童期开始的GH缺乏的青少年。行为和精神病学问题的处理在PWS行为和精神病学问题的治疗和处理之前，了解这种疾病及其特定的生物学和心理学基本机制是重要的。最近的研究提示，饮食过多的倾向、反复性和仪式性的行为和心境障碍可能有不同的病因，寓意了对不同治疗方法和处理策略的反应。PWS特异的行为和精神病学问题倾向的增强不能够由其它非特异的因素来解释，例如智力失能的存在。除了所有PWS病人都存在的摄食过多外，强制性和仪式性行为、情绪爆发倾向、抓挠皮肤（skin picking）也非常普遍，尽管不是所有病人都如此。最近对PWS病人的情感障碍精神病研究发现，不管遗传学亚型如何，PWS病人普遍存在这些障碍（包括双相型障碍），但UPD病人的情感障碍发生率显著较高。在首次报告这个问题的群体研究中，所有5名28岁或28岁以上的UPD病人都有精神疾病，而9名缺失型PWS病人中仅1名有类似疾病。虽然PWS情感障碍以不同程度的情绪波动为特征，这种波动由短暂、迅速的情绪变化至情感状态的更长时间的变化而有所不同，但精神疾病是以幻听和被害妄想为特征。情绪爆发与反复性和仪式性行为的处理PWS病人的这些行为倾向的增强可能是由于发育的停滞。解决的方法是处理而不是治疗，对其主要行为进行干涉，首先鉴别出易于出现、突然出现或是维持这种行为的因素，然后根据使这种行为最少出现，以及在出现时最有效控制的策略进行干涉。那些必然增强有害行为的不协调的方法或处理策略只会增加将来再次出现的机会。因此，家庭和PWS病人需要来自心理学家和其它专业人员的支持：1）鉴别与情绪爆发或反复性行为出现或增强有关的个人或环境因素；2）根据这些观察提出处理策略；3）指导家庭成员和其它人如何以一致的、可接受的方式执行这些策略。情感障碍（包括情感性精神病）的处理异常心境状态的发展由生物学易患体质与过去和现在环境因素之间复杂的相互作用而产生，这些环境因素施加于易患病体质之上，并可能使其突然发作。异常心境的表现可能并不即刻明显。现有行为方式的恶化或新行为问题的开始可能是基础心境状态异常的标志，随情绪波动、自杀性的想法、兴趣的丧失、集中能力的恶化、睡眠方式的改变、过少或过度活动、和/或异常的精神信念或经历证据的出现，心境状态异常最终将变得很明显。所有这些非常严重地影响了个体的功能能力和生活质量。处理与治疗要严格依据于是否为心境障碍的诊断和对引起问题的环境的了解，干涉需要考虑：1）可能引起情绪变化的直接的环境因素（例如，过高的要求，常规的改变）；2）使用已知有效治疗心境障碍和/或精神病的药物；3）有关的任何其它的因素，例如，另外内科疾病的影响、其它的表型（例如睡眠障碍）、其它的治疗药物、和/或生活事件（例如亲人丧亡）对其精神状态的影响。关于药物的使用问题，精确地药物或结合其它药物的使用取决于共存疾病的诊断。当抑郁严重时，可能需要抗抑郁药物，如果也存在精神疾病的症状，也可能需要安定性药物治疗。目前关于使用精神病药物治疗PWS精神疾病的益处的研究很少，不过，抗抑郁药物和安定药物可能要好于稳定情绪的药物，但仍然需要进一步的研究。这样的药物治疗必须要小心进行，开始以低于正常的剂量，并仔细监测副作用事件。尽管药物有助于使病人恢复正常的心理状态，减少复发的风险，但更重要的是，要注意如何保持可预示的、低应激的环境，以及在病人能够承受时，如何处理对于病人生活来讲可能是重要的特殊问题（例如亲人丧亡，亲属关系等）。抓挠皮肤尽管研究说明PWS病人行为问题谱有散在的病因，但是相互之间也存在交迭。PWS病人抓挠皮肤的原因不清，但曾有人提出与羟色胺功能障碍（serotoninergic dysfunction）和心境有关。处理方法包括，使用分心方法或进行不能同时抓挠的活动的方法（例如，用手的活动），和/或使用稳定情绪的药物，以及其它有效行为的方法。一项公开标记的小样本研究报告，托吡酯（Topiramate）能够减少抓挠皮肤。要治疗皮肤损伤的引起的感染和炎症，因为这样的问题可能恶化抓挠皮肤。至关重要的处理是发现与抓挠皮肤有关的环境或个人因素，即无人陪伴和无聊、异常的心境状态或有先前存在的皮肤损伤。其它问题眼建议及早筛查和校正近视、远视和其它的眼科问题。斜视也经常出现，可能需要外科治疗。常常观察到唾液生成不足，需要告知父母和儿童。可用一些增加唾液的产品（特殊的牙膏、漱口水和不含糖的口香糖）。PWS个体对于口渴不敏感，要特别注意高温下脱水的风险。培养每天定时喝水的习惯是必要的，这样也能防止牙齿并发症。牙齿以前的研究报告了牙釉质异常和龋齿频发，但最近的研究报告，PWS病人口腔健康状况已大有好转。对于PWS病人通常需要畸齿矫正治疗，但治疗的时间由于生长期的延长而复杂。伦理问题对于有缺陷的儿童或成年人的支持需要认真地在个体愿望与自主之间进行均衡，特别是对成年人。另一方面也要保护他们免受伤害、利用或虐待。对于许多智力残疾的人都应这样。但是，在PWS病人存在摄食过多的和肥胖结果的特殊问题。如何处理要完全取决于一定国家的文化背景和法律。在儿童期，一旦做出了诊断，就要帮助病人了解饮食过多相关综合症的特殊问题，这是关心儿童最大利益的一种责任。其中包括食物环境的处理和限制接触食物。而做到这一点不太容易，特别是在考虑兄弟姐妹的愿望时，但在家庭外环境下（例如学校）控制接触食物更有问题。随年龄的增长和独立性程度的加大，以及在成年期，饮食控制甚至更加困难，要处理好尊重成年人的决定自主权与严重肥胖后的所有健康和社会后果之间的平衡关系。解决这个问题并非易事，但仍然需要考虑下列事项。首先，PWS无疑有因遗传异常引起的过饱紊乱，其结果是他们自己对饮食行为的控制非常有限。第二，摄取食物通道异常的性质和严重性大于正常肥胖者。第三，无控制接触食物的肥胖后果不仅导致健康状况很差（例如，睡眠和呼吸障碍、糖尿病、严重水肿、蜂窝组织炎），而且也限制了运动，显著损害生活质量。第四，在以超出简单预防肥胖的方式控制食物环境中，PWS病人获得益处的证据在不断增加。在由其它人控制食物环境，并小心管理进餐时间和加餐时，PWS病人接受了，并能够关注生活中的不同问题，而不止是食物。家庭及提供支持者的主要任务是计划成年期更加独立生活的可能性，寻求并确定维持尊重选择和自主权，但仍然控制食物、限制和监控金钱消费的平衡。这些策略得到PWS病人的同意最为理想，那么由于病人的同意和这样的方法显然是为了PWS病人的事实证明了正当性。问题出现在某些现在已经成年的病人，拒绝同意这样的维持计划，不同意限制食物和金钱的使用，并决定要独立的生活。在大部分国家，即使可能存在不利后果，这样的问题也要由成年人自己做出决定。尊重成年人自主权的普遍原则也同样适用于PWS病人吗？反对这种观点的意见认为，PWS病人缺乏对于食物做出选择的能力，他们自己完全没有过错，在进食已足够时大部分PWS病人没有能力作出判断，因为他们甚至在饭后仍然感到饥饿，阻止不了自己继续进餐。如果接受了这种普遍的原则，那么仍然存在有照料的责任，说服病人接受在适当控制的环境中生活，而且病人并不考虑使其生活在这样的环境之中的手段是否合法的争议。此外，轶事证据说明，一旦在这样环境下生活，PWS病人就可接受，并更喜欢控制食物环境下的生活，即使他们可能最初反对过这样的做法。结论和将来的进展PWS疾病的复杂遗传学、病因学、多种表型和自然病史说明，需要涉及多学科的专业人员、父母、社会和环境的处理方法，为减少发病率和死亡率、改善生活质量尚存许多挑战（表3）。但是最近几年来，重要的有效处理策略已经改善了PWS病人的生活质量，例如，及早诊断、多学科团队、GH治疗的引入、食物环境的控制、行为和精神病学方面的更深入的了解（表4）。尽管填补对PWS基础科学了解的空白将转化并最终指导PWS临床处理（例如，基因的鉴别及其与特定表型的关联、基因型-表型之间的相互关系），但为继续改善PWS病人的护理照料，一些临床和病理生理的问题急待进一步研究（表5）。

谈到儿童矮小，很多家长首先想到的是“晚长”或“营养不良”，或是否是缺钙、缺锌、缺乏维生素等？但很少有人想到是否会缺乏生长激素。生长激素是专门“管”生长的，生长激素缺乏，肯定影响长高。近几十年来，由于国民经济的飞速发展，儿童营养状况和居民的膳食结构发生了翻天覆地的变化。现在的儿童，发育年龄普遍比上一代人早，虽然发育时间上还是有早晚之分，但“上大学还长个的”现象越来越少了；因为吃不饱而造成营养不良就更少见了。其实，轻度有营养不良，对身高影响并不明显，轻度营养不良，首先是变瘦，长期较严重的营养不良，才会影响长高。引起矮小的原因很多，要治疗必须查清病因，做出正确诊断，然后再考虑如何治疗。矮小儿童，首先拍骨龄片，以了解骨龄的大小和生长潜力，是“早长”还是“晚长”，详细评估骨龄可以做成年身高预测，知道不治疗到底能长多高，才能知道是否需要治疗或确定更合理治疗方案。对于需要治疗者，需要检查患儿自身的生长激素分泌情况。一、正常人生长激素的分泌方式与自身调节生长激素（GH）分泌：特点：脉冲式分泌，与年龄相关，青春发育中期分泌脉冲幅度最大，分泌量最多。频率：每3小时一次分泌峰，全天约8个脉冲；高峰：睡后一小时分泌达高峰，分泌量是一天总量的一半以上。分泌部位：垂体前叶分泌生长激素自身调节：受下丘脑分泌的两个神经激素调节：生长激素释放激素（GHRH），促进生长激素分泌生长激素释放抑制激素（SRIH）抑制生长激素分泌中枢神经系统通过多巴胺，5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和SRIH的分泌。二.做激发试验的原因1.生长激素在体内呈峰值分泌，平时值很低（0～5ng/ml都是正常），主要在夜间深睡眠时出现3～5个较高的分泌峰（夜间采血孩子可能会醒，且时间长采血次数需更多，因而不采用）。2.随机采血无法检测到峰值水平，它不像甲状腺激素，平时在血液中浓度是基本恒定的激素，随时采血就可以检查。3.只查平时值无法反应生长激素是否正常。三.生长激素激发试验方法生长激素-胰岛素样生长因子-1轴（GH-IGF-1）功能测定，以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验，由于准确度低，目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验（见表2）1.于清晨不运动及空腹进行。.激发实验前一晚22点后开始禁食，可以适量喝水，但能喝饮料，于第二天清晨8点前空腹进行化验，全过程不能吃东西，可少喝水，最好孩子进入睡眠状态。2.按照生长激素缺乏症的诊疗规范，必须是分别做两种药物的生长激素激发试验（避免一种药物做激发试验有15%的假阳性）；3.激发试验药物：药物(胰岛素、可乐定、精氨酸、左旋多巴、吡定斯的明、GHRH等药物中选两种)。4.激发试验给药途径:口服和静脉，分别采用口服和静脉两种用药方式，可减少因消化吸收原因影响口服药迅速起作用的可能。卫生部《矮小症临床路径》中要求，静脉用药方式必选一种。5.药物选择：生长激素激发试验药物的作用机理主要为两类，一类是通过促进生长激素释放激素（GHRH）的分泌，来促进生长激素分泌峰的出现，另一类是通过抑制生长激素释放抑制激素（SRIH）的释放，反过来促进生长激素分泌峰的出现。部分人群可能对一种激发方式的敏感性不够，而另一种激发方式可能正常。我院生长激素激发试验所用药物为不同时间内，分别口服可乐定和静脉滴注精氨酸。可乐定有一定的降血压作用，需定时测量血压，精氨酸是一种可以在人体内自然产生的必需氨基酸，但需快速静脉滴注。6.激发试验采血时间及次数：①给药前采血1ml一次测定基础生长激素值，标记为可乐定0分钟②口服可乐定后每半小时采血1ml一次，分别标记为可乐定30、60、90分钟;③可乐定90分钟采血结束后冲管，直接静脉输精氨酸溶液，保证半小时之内输液结束。第一滴精氨酸滴入体内记时间，半小时后采血1ml分别标记为精氨酸30、60、90、120分钟。标准的生长激素激发试验需要在不同时间内，用两种药物（静脉用药方式必选一种），分别做2次激发试验，总共需要采8-9个时间点的血，去测生长激素水平。只用一种药物激发，或是只选择两种口服药（存在消化道吸收快慢影响），或两种药物是同一种作用机理的激发试验，都是不规范的，可能性不高。7.生长激素激发试验结果判断：整个激发试验过程中，只要有一次任一次生长激素（GH）峰值≥10ng/ml为正常；5ng/ml<GH峰值<10ng/ml为部分缺乏；GH峰值<5ng/ml为完全缺乏（不代表体内完全没有生长激素，主要是为了与部分性区别）。四.激发试验过程出可能出现的问题1.孩子做激发试验为什么出现头晕现象？答：因为可乐定也是一种降压药，需定时测血压，还有一定的嗜睡作用。但可乐定代谢也较快，我们先做可乐定试验，后做精氨酸试验，全部结束时，血压会有所回升，但还难以达到正常。中途上卫生间时需要有家长陪同。试验结束时，起床稍慢一点，如果头晕，稍躺一会儿就可以了，一般不需要特殊处理。2.采血过多会不会对孩子的身体产生伤害？答：我们采血总量不超过15ml，人体的脾脏就是用来破坏成熟红细胞，每天破坏30ml左右，我们抽了血之后，脾脏就会代偿性的少破坏一些，对孩子不会造成损伤。五．为什么有些孩子生长激素激发试验正常，还是长不高？还需要用生长激素？可能与以下几方面原因有关：①生长激素激发试验为使用药物后（非生理状态下）的测试结果，不能反应所有人的正常分泌状态；②生长激素分泌还受神经内分泌因素和青春发育状态的影响，不能保证每次激发试验的结果都完全相同；③生长激素分泌峰值正常，不代表一天分泌峰的数量也正常，也不代表生长激素分泌总量也正常。④不同人分泌的生长激素还存在活性方面差异，分泌量正常，如果活性不够，也会影响生长；⑤生长激素只是整个GH－IGF－1轴的一个部分，生长激素激发试验正常，不代表整个生长激素轴都正常，如果生长激素受体的敏感性不够，转化为IGF－1障碍，细胞内信号传递有问题，都可能影响正常生长；⑥其他病因可能。如果自身生长激素活性低，或受体敏感性下降，还是有可能需要使用生长激素。其他还有一些原因，如性早熟、甲状腺功能减低，虽然抑制性发育或使用甲状腺素后，有可能正常生长，但如果此类疾病治疗较晚，已经与相应骨龄的平均身高落下的差距，还是需要使用生长激素才有可能追回。美国FDA于2003年正式批准，生长激素可用于治疗非生长激素缺乏的矮小症患者，是否需要使用生长激素，关键还要看预测成年身高。六、骨龄提前者真的不需要做生长激素激发试验能就用生长激素吗？也有一些儿童因早发育、肥胖或其他原因造成骨龄明显提前，预测成年身高过低者，可能需要生长激素治疗。目前有些医生认为：”骨龄提前者，生长激素肯定不缺乏，不用做生长激素激发试验“的观点是不正确的。判断生长激素缺乏与否的依据不是骨龄大小，而是生长激素激发试验的结果。虽然生长激素缺乏者骨龄常常落后，但生长激素不直接促进骨龄增长，促进骨龄增长的主要是雌激素（男孩也一样），只是在生长激素、甲状腺素等不足时，雌激素促进骨龄的作用受到影响。生长激素缺乏者，一样可能因为早熟，肥胖、甲亢或其他病因造成骨龄提前。对患儿自身生长激素分泌水平都不清楚的情况下，即使使用生长激素，也很难掌握好正确的剂量。同样的药物，还有不同的用法、用量、剂量调整和安全性监测的问题。由于这方面治疗，都是长期过程，要想取得好的治疗效果，需要从多方面努力。