绍兴市妇女儿童医院儿科科普号

中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《中华儿科杂志》编辑委员会中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)是指由于下丘脑．垂体．性腺轴(hypothalamie-pituitary-gonadal axis，HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1／5 000－1／10 000，女孩约为男孩的5－10倍。其对机体的影响主要表现为：由于性发育过早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟较快，骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合，影响患儿的终身高；由于第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin．releasinghormone analogs，GnRHa)治疗CPP。数十年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势，CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》；2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题，亟待解决。为此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识，以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查，首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的诊断需符合以下标准：(1)第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡；男孩睾丸容积I>4 ml。(5)HPGA功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题：1．性早熟的年龄界定：性早熟是指女孩在8岁前，男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示，乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势，但初潮年龄仅略为提前，且具有种族和地域差异。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7岁，非裔女孩<6岁，但存在争议。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<-->肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<-->肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<---->肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<---->2．性发育的顺序及进程：性发育是一个连续的过程，且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致，性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，腋毛生长，月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始)，继而阴茎增长增粗，阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须，出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3—4年，女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似，但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。在性早熟的诊断过程中，对于典型的界定年龄(女孩8岁，男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断，但在重视性发育开始年龄的同时，还应考虑性发育的顺序及进程，性发育顺序或进程异常，可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants)，包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarehe)和单纯性早初潮(premature menarche)。性发育进程异常时，应警惕以下情况:(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分儿童在界定年龄前(7－8岁)出现性发育征象，但性发育过程及骨龄进展缓慢，线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive pubeay)：部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(<6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。< span="">3．生长加速：在性发育的过程中可出现生长加速，一般女孩9—10岁，男孩11－12岁出现生长加速，但具有个体及种族差异，且与性发育分期相关。在Tanner II－Ⅳ期，女孩出现生长加速的比例分别为40％、30％、20％，而男孩出现生长加速的比例则分别为8％、60％、28％。甚至有10％的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速，4％的男孩在TannerV期始出现生长加速。若缺乏患儿生长速率的资料，则需监测生长情况3－6个月，以进一步评估是否出现生长加速，以及评估是否为快进展型性发育。4．性腺发育评估：女孩盆腔B超：子宫长度3．4－4．0cm，卵巢容积1－3ml(卵巢容积=长×宽×厚cm×0．5233)，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性，但敏感性稍低(42％～87％)，可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一，但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段。男孩睾丸：睾丸容积≥4 m1(睾丸容积=长×宽×厚cm×0．71)或睾丸长径>2．5 cm，提示青春期发育。5．正确评估HPGA功能是否启动：(1)黄体生成素(1uteinising hormone，LH)基础水平。在CPP的诊断过程中，LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限，因LH为脉冲式分泌；其水平受检测方法的影响而差异较大；缺乏相应的正常值资料；且约50％左右Tanner 1I期的女孩LH基础值可在青春期前的水平。(2)GnRH激发试验：GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响，不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断，在结果评估的过程中应注意以下问题：①激发药物：激发试验应用的药物为GnRH，所用剂量为2．5ug／(kg·次)，最大剂量100ug。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60～120 min出现，一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代，则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据。②检测方法：应用不同的方法检测时，诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA)，LH峰值>9．6 U／L(男孩)或>6．9 U／L(女孩)；免疫化学发光法(ICMA)，LH峰值≥5．0U／L均提示性腺轴启动。因此，不同的检测方法，不宜采用同一临界值进行结果评判。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值／FSH峰值：LH峰值／FSH峰值>0．6，考虑青春期启动，但应注意同时要满足LH峰值≥5．0U／L。单纯以LH峰值／FSH峰值>0．6作为诊断指标，易造成误诊。LH峰值／FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值／FSH峰值比值较高)。④在GnRH激发试验中，FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义。⑤另外，在判断结果时，尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿，在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时，GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平：性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg／m1)时，应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤。二、病因诊断根据病因CPP又分为：特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后，即应进行cPP的病因诊断，根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测，以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。表1 CPP的分类及病因 分类 疾病特发性CPP继发性CPP中枢神经系统异常 肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿中枢神经系统感染获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗先天发育异常：脑积水，视中隔发育不全等其他疾病 先天性肾上腺皮质增生症 McCune-Albright综合征 家族性男性限性性早熟 先天性甲状腺功能减低症1．头颅影像学检查排除神经系统异常：CPP以女孩多见，其中80％－90％为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中，中枢神经系统异常比例约为20％，且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低，但25％－90％的患儿具有器质性原因，约2／3的患儿有神经系统异常，50％左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此，对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查。6－8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议，但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查。2．排除其他继发性疾病：在CPP的诊断过程中，还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21羟化酶缺乏，是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速，骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。(2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同，常先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial malelimited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致，呈家族性。患儿2－3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加，由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用。患儿临床出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟，好发于2岁前的女童。除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程，但有约15％左右的患儿会发展成CPP。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。【CPP的治疗】一、病因治疗对继发性CPP，应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术；但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP，并取得较好临床效果。1．治疗范围：CPP的治疗首先应明确治疗范围，并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征：(1)CPP(快进展型)：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度)；(2)预测成人身高受损者：预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高，骨龄身高<身高的2个标准差(一2s)；(3)快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最终成人身高者；(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。< span="">慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损的CPP患儿，则不需立即治疗，应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意，目前国内外普遍采用Bayley．Pinneau法进行身高预测，但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高。2．GnRHa的药物种类：GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸，即甘氨酸置换成D－色氨酸、D－丝氨酸、D－组氨酸或D－亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物，其药效是天然GnRH的15—200倍。制剂有3．75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11．25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3．75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多(“点火效应”)，继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体．性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。3．GnRHa治疗方案：关于GnRHa的用药剂量及用药方案，目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3．75 mg，此后剂量为80－100ug／(kg·4周)，或采用通常剂量3．75 mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60－160ug／(kg·4周)；亮丙瑞林的治疗剂量为30－180ug／(kg·4周)，甚至可达350ug／(kg·4周)。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物，并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量，但宜谨慎，并注意进一步评估诊断及病情。4．治疗监测：GnRHa治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况，但监测方法目前尚未形成共识。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估，必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸容积减小或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于受抑制状态。治疗过程中若出现以下几种情况，则应注意认真评估诊断，排除其他疾病。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血，与GnRHa的“点火效应”有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关，但同时应重新评估诊断是否正确，注意排除肿瘤等疾病；(2)生长速率显著下降(≤2SDS)；(3)骨龄进展迅速。另外，阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现，并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多。但也有长期随访至终身高的研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性。在GnRHa治疗过程中，治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明，可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面，包括生长激素一胰岛素样生长因子1(GH／IGFl)轴的改变；过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变：GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料，目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH，但需密切监测。5．GnRHa停药时机：取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上；骨龄12－13岁(女孩12岁，男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望，医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标，如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标，骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中，以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6．安全性监测：GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗。10％－15％的患儿可出现局部反应，过敏反应非常罕见。部分患儿首次应用GnRHa治疗3－7 d后可出现少量阴道出血，与GnRHa的“点火效应”导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能 文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宫、卵巢恢复发育。停药后2－61个月(平均12－16个月)可出现月经初潮，且60％－90％的患者出现规律的月经周期，与正常女孩无显著差异，未见有不育的报道。最新大样本横向研究显示，GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题，需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者。(2)体质量指数(body mass index，BMI) 已有资料显示，女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初，BMI即高于正常平均值，长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势，BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比，明显超重的CPP女孩，发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加，但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生，文献报道不一。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组，但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关，未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状，如痤疮、多毛，伴有不规则月经等。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现，CPP女孩在诊断时，其子宫、卵巢通常增大；在开始治疗3个月后，子宫、卵巢的容积可降至正常范围；停止治疗后，子宫卵巢的容积仍在正常范围，且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现，与健康女性相比，CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加。在一般人群中，PCOS的发生率为5％－10％，而CPP女孩中PCOS的发生率为0－12％。研究认为。肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子，当这些风险因子与CPP同时存在时，是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现。(4)骨密度(bone mineral density，BMD) CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间，由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限，但BMD值没有变化或轻微降低，且治疗停止后，骨矿物质含量很快恢复。(5)脂代谢 有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高，而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白／总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早，上述脂代谢的异常越明显。治疗过程中，部分患者脂代谢的异常可能更加明显，但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。(6)社会心理影响 流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定。7．非CPP领域的GnRHa应用以下情况不推荐常规应用GnRHa。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限，不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时，单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效，尚需进一步大样本研究。三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists)GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体，因不具有“点火效应”，且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复，应具有较好的前景。目前仍在开发研究中。总之，CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行，其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗，同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征，采用个体化治疗方案，并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测，确保用药的有效性与安全性。(梁雁 杜敏联 罗小平 执笔)

生长激素不是“激素”？在很多患者眼中，谈激素色变，一提到激素就想到身体发胖，骨质疏松，肝肾毒性等副作用。生长激素，也有“激素”两个字，那么它是否也有这样的副作用吗？它到底是一种什么东西？对人体有什么作用呢？ 首先我们要看一下什么是激素。激素（Hormone）希腊文原意为“奋起活动”，它对肌体的代谢、生长、发育、繁殖、性别、性欲和性活动等起重要的调节作用。 激素按化学结构大体分为四类。 第一类为类固醇，如肾上腺皮质激素（皮质醇、醛固酮等）、性激素（雌激素、孕激素及雄激素等）。 第二类为氨基酸衍生物，有甲状腺素、肾上腺髓质激素、松果体激素等。 第三类激素的结构为肽与蛋白质，如下丘脑激素、垂体激素、胃肠激素、胰岛素、降钙素等。 第四类为脂肪酸衍生物，如前列腺素。 普通患者认为的带来大量副作用的“激素”，实际上只是激素中的一类——“糖皮质激素”，生长激素是大脑下丘脑-垂体前叶分泌的能促进身体生长的一种肽类激素. 对肝脏和其它组织，以刺激生产的胰岛素样生长因子（ IGF – I）发挥其生理功能，促进骨骼生长，蛋白质合成，加速脂肪，肌肉组织增加，而人们通常听说的“激素”是糖皮质激素“，长期使用会使人体重增加，骨密度降低。但生长激素无论在生理作用方面还是在分泌、调控方面，和糖皮质激素截然不同，所以生长激素并不会给患者带来糖皮质激素的副作用。人在幼年时，生长激素分泌不足，会导致生长发育迟缓，身体长得特别矮小，医学上称为GHD（生长激素缺乏症）。如果生长素分泌过多，可引起全身各部过度生长，骨胳生长尤为显著，致使身材异常高大，称“巨人症”.成年后，骨骺已融合，长骨不再生长，此时如生长素分泌过多，将刺激肢端骨、面骨、软组织等增生，表现为手、足、鼻、下颌、耳、舌以及肝、肾等内脏显示出不相称的增大，称“肢端肥大症”。对GHD患者应及早给予生长激素治疗有显著疗效.目前人体内的生长激素缺乏或者不足，采用的是重组人生长激素（rHGH）替代治疗，简单地说就是用人的基因做模板，在人体以外合成人类的生长激素，它的结构和人体自然分泌的生长激素一模一样，可以完全替代人体内生长激素而发挥生理功能。生长激素的发展历程自1985年以来，通过重组DNA技术生产的重组人生长激素（简称rh-GH）一直被认为是临床治疗GHD最理想的方法。经过多年的临床实践证明，重组人生长激素可用于治疗多种疾病，截止目前美国FDA批准的重组人生长激素适应症共10种。从1958年人垂体生长激素的临床应用开始，到目前利用基因工程技术合成重组人生长激素，生长激素药品共经历了以下发展过程：1第一代hGH（20世纪50-70年代）也称为人垂体源性生长激素，它是从刚去世的人垂体中提取出来，是临床上最早应用的生长激素。2第二代GH（20世纪80年代早期）Genentech公司利用大肠杆菌（E. Coli）包涵体技术研制出含192氨基酸的基因重组人生长激素——Met-rhGH。3第三代GH（20世纪80年代中期）用普通大肠杆菌基因表达技术合成含有191个氨基酸的重组人生长激素，但由于其结构与人垂体生长激素具有差异等原因不适宜长期使用。4第四代GH（20世纪80年代末期）哺乳动物细胞重组DNA技术合成的含有191个氨基酸的重组人生长激素，该产品和天然的生长激素结构更为接近，但目前仅被极少数生产厂家沿用。5第五代GH（20世纪90年代）用分泌型大肠杆菌基因表达技术合成的重组人生长激素，产物直接分泌于菌体之外。其氨基酸含量、序列和蛋白质结构与人垂体生长激素完全一致，生物活性、效价、纯度和吸收率极高，在最大限度降低治疗成本的同时确保了产品的安全性、有效性和稳定性。什么是生长激素生长激素(GH)是脑垂体分泌的一种蛋白激素，主要受到其上级主管部门-下丘脑分泌的生长激素释放激素(GHRH)和生长抑素(SS)的调控，前者促进脑垂体制造(合成)和输出(分泌)生长激素；后者则起阻碍作用。此外，生长激素的分泌还受到其他诸多因素的影响。其他引起身材矮小的疾病，常常也是通过直接或间接影响生长激素的分泌或干扰生长激素发挥生理作用所致。血液中的生长激素作用于肝脏，刺激肝脏合成和分泌胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，进而由IGF-1发挥其促进生长的作用。什么情况下可用生长激素生长激素治疗效果受到开始治疗的年龄、基础身高、骨龄、营养、遗传等因素影响。如骨骺线已闭合，将不能应用生长激素进行治疗。目前美国FDA批准的基因重组人生长激素（rhGH）适应症有：1、生长激素缺乏症（GHD）;2、儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍；3、艾滋病相关的代谢病和消瘦；4、特纳综合征伴生长障碍；5、Prader-Willi综合征；6、小于胎龄儿；7、特发性矮小；8、短肠综合征；9、SHOX基因缺陷不伴GHD患儿。生长激素的3个关键点关键点1：一天中生长激素分泌的不平衡性。人体生长激素的分泌一天24小时内是不平衡的，其分泌量睡眠时高于清醒时。80%的生长激素在人睡眠时分泌，特别是处于快速生长期的孩子，这个阶段是生长激素分泌的高峰，晚上分泌的生长激素特别多。关键点2：夜间生长激素分泌的不平衡性。生长激素在前半夜分泌比较多，这时是“睡眠黄金期”，而到了后半夜，相对分泌要少些。关键点3： 生长激素分泌受睡眠质量影响。生长激素在入睡初期的深度睡眠时分泌最多，血液中生长激素的浓度达到最高峰。如果睡眠受到干扰，睡眠质量不高的话，生长激素的分泌就会减少，身高的增长也有可能受到影响。重视睡眠质量孩子虽然睡的时间不短，但出现睡眠不安、易惊、易激怒、情绪不稳，没精神的情况，则表示孩子的睡眠质量不高，未能很好地进入深睡状态。家长应及时查找原因，帮助孩子解决问题。早睡早起很重要。有的家长认为孩子晚点儿睡没关系，第二天晚点儿起床，保证足够的睡眠时间就行了。实际上，这种观念也是错误的，因为生长激素主要在前半夜分泌得多，即10点以后，如果孩子晚上11点、12点才睡觉，就错过了生长激素分泌最旺盛的时候。重视孩子个体差异。孩子每天所需睡眠时间的个体差异较大，如果有的孩子睡眠时间虽然较之标准时间要少，但精神、情绪和生长发育都很正常，家长也不必过于教条，强求孩子，这样反而会影响孩子的情绪和睡眠质量。生长激素副作用长期使用激素治疗是否存在副作用呢？“如果严格按照说明和适应症来用药，生长激素是一个比较安全的药物，生长激素治疗总体副作用的发生率低于3%。”生长激素常见的不良反应主要有以下四点：不良反应一：可引起一过性高血糖现象，通常随用药时间延长或停药后可恢复正常。不良反应二：临床试验中有1%的身材矮小儿童有副作用，常见注射部位局部一过性反应（如局部疼痛、发麻、红肿等）。有些孩子注射激素后，会出现局部疼痛，主要和心理因素有关，是可耐受的。不良反应三：颅压升高。患儿注射后颅压升高，出现头痛征象。大多数情况下，颅压会随用药时间延长而相应降低，症状会完全消失。专家提醒，出现此类情况的孩子，家长应定期带孩子复查。不良反应四：关节滑脱。这是极为少见的情况，主要与用药后孩子生长加速有关。生长激素是唯一有效增高药物市场上充斥着为数众多的“增高产品”，到底这些“增高药”和“增高器材”有没有用？所谓增高产品，有些确实在短期内能够见效，但实质是促使骨龄加速老化，透支了以后的身高，甚至促使骨龄提前闭合，生长终止。据研究，目前还没有哪种口服药能够让矮小的小孩追赶上同龄小孩的身高。目前国际公认的生长激素是唯一有效且副作用小的促进增长的药物家长常见顾虑解读：一、怎样才知道生长激素注射治疗是否有效果呢？有的家长经常会问到：为什么使用生长激素一两个月，孩子怎么没长？临床对生长激素有效性的判定是，治疗后年生长速率比治疗前增加2厘米/年以上。生长激素可以进行试用3个月，如复诊后效果不佳，需要同主治医生一同分析影响疗效的因素。需要提示各位家长的是：请不要进入这样一个误区，即“应用生长激素治疗孩子就会快速长高”，其实这样的想法不现实，也不符合自然科学规律。首先，从儿童生长发育角度讲，身高的增长是相对缓慢的过程，不可能用药后就达到“立杆见影”的效果。其次，关于临床生长激素治疗矮身材儿童有效性判定标准是：将患儿年生长速率较治疗前增加2厘米以上即为有效。一般生长激素治疗3个月为一个观察疗程，3个月可以看到相对明显的治疗效果。一般治疗三个月孩子生长2厘米左右都是正常的。临床证实，生长激素用于矮身材儿童的治疗，治疗可以有效改善患儿的生长速率,从而改善其最终身高。二、生长激素治疗有疗程吗？生长激素没有所谓的疗程，要根据患儿的适应症、身高较正常标准的差距、骨龄的情况、家庭经济状况等，决定使用时间，一般情况下应至少治疗3个月到半年，以观察疗效。具体要听取主治医生的建议，遵医嘱进行治疗。因每个家长的期望值不同，以及家庭经济水平所限制，治疗的疗程也会有所不同。但是随着年龄越大，治疗花费会因体重的变化而增加。目前国际上，对于成人GHD的替代治疗已经开始，所以说儿童期的替代治疗的目标是改善终身高，严格讲生长激素的替代对于生长激素缺乏的个体应该是终生的治疗，只是剂量随着年龄不同会有变化。三、生长激素治疗后，需要做哪些复查？生长激素治疗后，身高每三个月统计一次，骨龄可以每半年复查一次。一般需要检查甲状腺功能和血糖，核磁共振如果查过没有问题不需要再查。用药后1-2个月考虑监测IGF-1和IGF-BP3。具体要听取主治医生的建议。一般不需要重新做生长激素激发试验，生长激素完全性缺乏一般很少自我恢复，除非临界正常的部分性缺乏是有可能随青春发育缓解。四、生长激素用于矮小治疗，什么年龄注射好？越早治疗越好，青春期前治疗是最好的治疗时机。如果已经明确诊断，孩子4周岁以后就可以开始进行治疗了。

患者：尊敬的徐医生您好，我家孩子半年前实际年龄13周岁零4个月，骨龄检测为12岁，身高147，经宁波妇儿医院检查，激发试验（GH）分别为0.25、0.39、7.11、21.80，IGF1为156，IGF3为4.35，其它指标正常，但年身高增长不足4厘米，睾丸当时经检查体积已明显增大，也没有出现青春期身高突增，在医生建议下使用生长激素，当时体重35KG，医生建议用5单位；三个月后复检，IGF1为362，IGF3为4.94，体重37.5KG，身高增加了3.1厘米，医生建议不缺乏生长激素的孩子可以增大剂量，于是每天用6单位，平均0.16/KG；上周用针半年复检，实际年龄13周岁零10个月，骨龄检测为13岁，身高153，体重40KG，IGF1为396，IGF3为4.49，其它指标正常，但经医生检查睾丸已隐隐约约有体毛出现迹象。请教：1、对已发育的孩子还要继续打生长激素吗？我家孩子使用生长激素半年，骨龄增大近一岁，睾丸发育加速，上海儿科医生建议这种情况的孩子暂时停针一段时间，让孩子自身生长一段时间，她认为继续使用生长激素会加快发育，加快骨龄增大。但宁波医生却建议可以增大剂量，0.165/KG/天，说是时间有限，请问医生有何建议？作为家长，医生意见不同，我们不知怎么办了。2、目前各项检查都正常，但身高离标准低十厘米余，也没有青春期身高突增，这种不缺乏症的孩子如暂停用针，观察两三个月后，再继续用针，不知有何影响或作用？百忙之中打扰您，万分感谢！ 绍兴市妇幼保健院儿科徐金亮：您好，孩子骨龄进展过快，可能和青春发育有关，临床研究表明：使用生长激素并不会加快骨龄，且骨龄评估也存在一定误差性，具体还需要参考性征发育、性激素水平综合评估发育分期进展情况。对于青春期生长速率不佳，基础身高较矮的孩子，是可以使用生长激素干预治疗的。孩子使用生长激素前，生长速率不佳，使用半年，身高增长6厘米，IGF-1值升高，说明治疗有效。孩子目前骨龄13周岁，身高153厘米，情况尚可，预估成年身高不属于矮小范畴，若对成年身高有较高要求，建议继续遵主诊医师建议，继续使用，停药会对长期疗效有影响。网上咨询不能替代面诊，对孩子相关情况只能做一般性指导建议，具体可以和主诊医师进一步沟通。您的病情已经了解，建议：点击此处参考我的文章 《如何让孩子个子长的更高》 患者：谢谢徐医生，我今天开始遵照您和当地医生的建议，继续使用生长激素，目前孩子体重40.5KG，每天6.6单位，平均0.163/天/KG，这个剂量适用吗？ 绍兴市妇幼保健院儿科徐金亮：此剂量可以，以后调整剂量应遵主诊医师建议，不可自己随意调整！ 患者：在徐医生百忙之中又来打扰您：1、我家孩子使用生长激素半年，骨龄增大近一岁，睾丸发育加速，请问教授，孩子使用生长激素每月基本增长近1厘米，上次咨询徐医生后听从您的建议继续使用生长激素，因孩子处于青春期近中期，可否停药让他自己生长一段时间？但又担心耽搁孩子的时间造成终身遗憾，青春期中期的孩子需要继续使用生长激素吗？会加快生长发育吗？目前各项检查都正常，但身高离标准低十厘米，也没有青春期身高突增，每月增高近1厘米是用药的原因还是突增的原因？对于发育中期的孩子需要联合治疗吗？ 当地医生建议可以增大剂量，0.165/KG/天，请问医生孩子继续用药，生长空间还有多大？孩子父亲170，母亲156，预测身高为多少？现将11年2月10拍得骨龄片子上传您，请您看一下骨龄为多大。在您百忙之中打扰您，万分歉意和感激！ 绍兴市妇幼保健院儿科徐金亮：您好，孩子用药前IGF-1值为156ng/ml，远低于该年龄段孩子正常均值，其可以反映内源性生长激素状态，是生长激素的效应激素，GH绝大多数是在靶器官肝脏内转化成IGF-1，起促生长作用的，其数值不受GH脉冲分泌及昼夜影响，相对稳定，和年龄、性别有相关性，临床上常用于矮小症患儿的鉴别诊断。孩子治疗前IGF-1不足，可能和内源性分泌生长激素活性有关，GH替代治疗后，IGF-1升高，说明治疗有效！青春期孩子的生长主要受生长激素和性激素的协同作用，联合用药需要有一定的严格指标，抑制性腺轴控制发育进展争取更长的治疗时间，改善终身高相对孩子目前情况意义不大，目前生长速率较治疗前明显改善，可以继续使用，对于发育加速并不一定是使用GH所致，骨龄监测可以相当密集一点，建议每3月复查一次。预测终身高需要结合骨龄、遗传、发育进展等因素综合考虑，网上咨询不能替代面诊，对孩子相关信息无法准确把握，不做评估！综上，建议继续治疗，具体可以进一步和主诊医师沟通！您的病情已经了解，建议：点击此处参考我的文章 《重组人生长激素治疗特发性矮小（ISS） 》 患者：非常感谢徐医生。再次请教徐医生，治疗前IGF-1值较低您认为可能和内源性分泌生长激素活性有关，您说这值相对是个稳定值，那在GH替代治疗后，IGF-1升高，是不是这个值会改变？将来一旦停止使用生长激素，内源性分泌生长激素状态又会恢复注射前状态吗？另孩子使用生长激素七个月一直用珍怡粉剂，效果还可以，听很多患友说长期使用同一种药会产生抗体，我是否接下去要更换另一种牌子的生长激素？最后恳请徐医生百忙之中看一下我以上传的骨龄片子孩子大约为多大？万分感谢！ 绍兴市妇幼保健院儿科徐金亮：您好，从提供的IGF-1报告单看：治疗前，其值低于该年龄段孩子正常均值，治疗后，其值升高，说明治疗有效，引起GH-IGF-1轴异常可能因素很多，GH活性低或分泌不足是可能原因之一。停药后，正常情况下比较直观的可能生长速率会下降，IGF-1值降低。长期使用粉针，有些患儿会产生抗体，抗体效价高的时候会影响治疗效果。经济条件尚可的话，可以使用水针，不产生抗体且活性相对好一点。骨龄从上传片子评估：TW3：12.2岁，RUS积分：439！ 患者：尊敬的徐大夫您好，我家儿子10年8月份实际年龄13周岁零4个月，当时骨龄检测为12岁，身高147，经宁波妇儿医院检查，激发试验GH不缺乏，IGF1为156，IGF3为4.35，其它指标均正常，但年身高增长不足5厘米，睾丸当时经检查体积已明显增大，医生诊断已开始发育，在医生建议下使用生长激素。之后用针每隔三个月复检，IGF1与IGF3值均直线增长，三个月前用针半年，IGF1与IGF3值分别为396与4.49，儿子身高也基本每月增高一厘米，当时检测骨龄为13岁，实际年龄13周岁零10个月，当时经医生检查睾丸已隐隐约约有阴毛出现迹象。三天前儿子用针9个月复检，身高为157厘米，检查结果IGF1与IGF3值却下降，IGF1与IGF3值降至分别为313与3.99，IGF3值甚至低于用针前。儿子现在14周岁零一个月，睾丸长阴毛有3个多月出现变声迹象，正处于青春增长期，身高增长基本1公分，最近两个月有1.1每月。请教徐大夫，为啥孩子处于青春增长期，IGF1与IGF3值却反而呈下降趋势？每月增长正常，应该不是生长激素不足的原因吧？之前三个月每天剂量为0.167/KG，现在需要加量吗？我心急如焚，不知如何是好。 绍兴市妇幼保健院儿科徐金亮：您好，正常儿童青春期IGF-1及IGFBP-3青春期IGF-1值是高于青春前期的，但是对于一部分病理因素所致的，有生长障碍的矮小患儿，其IGF-1及IGFBP-3青春期身高也不明显的！就孩子目前情况，生长情况良好，建议按照目前剂量再冲刺3个月，到时复查IGF-1及IGFBP-3结合生长情况等，再看是否需要调整指标！ 患者：尊敬的徐大夫您好，我家儿子10年8月份实际年龄13周岁零4个月，当时骨龄检测为12岁，身高147，经宁波妇儿医院检查，激发试验GH不缺乏，IGF1为156，IGF3为4.35，其它指标均正常，10年8月起始用生长激素，我看过徐医生的很多文章，骨龄不会因使用生长激素而加速，但孩子的骨龄至今年2月（使用半年）增长了一岁，今年3月始，发育迹象明显，睾丸长毛开始，变声也开始，因怕骨龄加速过快，6月底（打针10个月）停止了使用生长激素，现停针40天，长高0.8（0.5是在前20天），用针时1.1厘米/每月，特别是最近半个月几乎没长高，请问徐医生，这个现象是体内出现抗体还是什么原因，正值青春发育期，我应该继续选择打针吗？万分感激！ 绍兴市妇幼保健院儿科徐金亮：您好，不同骨龄评估方法，结果会有一定偏差，使用GH也不会加快骨龄，孩子停药后，生长速率减慢并不是产生抗体哦！已经有半年了，骨龄可以再复查下，孩子现在有多高啊？用药每月能长高1.1厘米，效果不错的，若对孩子成年身高要求较高，建议抓紧治疗时机，再继续用一段时间。网上咨询无法替代面诊，方便的话，建议还是来门诊面诊，这样更容易把握孩子的具体情况！ 患者： 尊敬的徐医生您好，我家儿子10年8月份实际年龄13周岁零4个月，当时骨龄检测为12岁，身高147，经宁波妇儿医院检查，激发试验（GH）不缺乏，IGF1为156，IGF3为4.35，其它指标均正常，但年身高增长不足5厘米。医生建议使用生长针，使用珍怡粉剂10个月，身高增长了11厘米，使用生长激素半年时骨龄测试增大了近一岁。睾丸今年2月开始长阴毛，并于今年3月份左右开始变声，因担心骨龄增长过快，于今年6月25日左右停针停止使用生长素，至今近两个月生长了1.5厘米，目前孩子实际年龄14.周岁零4个月，身高光脚160，体重44KG，两天前去医院测试最新骨龄为13.6岁。请问徐医生：1、孩子使用生长激素时每月基本增长1厘米，目前孩子睾丸阴毛长约四五厘米，颜色渐深，变声明显，停药让他自己生长可行吗？5月份去化验时IGF1为313，比2月份化验的值393低很多，当地主诊医生建议继续使用生长激素，抓住最后时机。我阅读了很多徐医生的文章，使用生长针不会加速骨龄，但我还是非常担心因生长过快会加速骨龄增长从而导致骨骺过早闭合，另一方面更担心耽搁孩子的治疗时间造成终身遗憾，请问医生，我们家儿子应该继续打针还是自行生长？ 2、现将8月12日拍的骨龄片子上传给您，请您万忙之中看看大约为多大，谢谢。在您百忙之中打扰您，万分歉意和感激！ 绍兴市妇幼保健院儿科徐金亮：您好，骨龄片建议重新上传，这张实在是太模糊了，评估偏差会较大！停药2个月长高1.5厘米，速率较佳，孩子目前已变声很明显，考虑发育已经进入中晚期，其后生长也即将进入减速期，使用生长激素并不会引起骨龄快速增长，一般处于生长快速增长期的孩子，因性激素水平也比较高，所以伴随着骨龄的增长加快，才有身高的线性突增！对于要不要继续用药，完全要看爸爸妈妈对孩子的身高预期了，孩子治疗效果较佳，若心理预期较高的话，建议继续使用一段时间，用的话，要比不用对孩子身高帮助大的！即便停药期间也要定期随访，找专科医师复诊！您的病情已经了解，建议：点击此处参考我的文章 《正常男女孩青春期发育第二性征》

矮小症的诊断标准，通常指其身高低于同地区、同年龄、同性别正常儿童的第三百分位（P3）或平均值减两个标准差。一、病史与体捡根据父母的身高计算遗传靶的身高（TH），男孩：（父身高+母身高+13）/2 （+ - 7cm）；女孩：（父身高+母身高-13）/2 （+ - 6cm）；如孩子的身高百分位，接近遗传靶躺高的百分位，则可能为遗传性或家族性矮小。如出生时身长、体重低，生后的生长速度正常者，则可能为宫内发育迟缓（或称小于胎龄儿）。小于胎龄儿即出生体重小于同胎龄的均值减两面三刀个标准差。其中85%-- 90%出生二个月即出现追赶生长。多数在两面三刀年内达到正常水准，也有10%--15%无追赶生长，导致成年矮身材。如体虚多病、反复感冒、慢性腹泻、先天性心脏病、厌食、偏食、佝偻病、先天性甲减及其他多种慢性疾病，均可能导致儿童营养成不良、发育迟缓。其他如微量元素缺乏、运动过少、睡眠不佳等也可能是不长个的原因。二、捡测与诊断1、骨龄：骨龄代表儿童骨骼发育的生理关态，根椐骨龄可以推算儿童年的未来预期身高（PH）。同时根据骨龄（BA）、实际年龄（CA）、身高龄（HA）三者间的关糸，可大致推测矮小的原因。青春期限发育迟缓：HA=BA<CA；生长激素缺乏和甲减:HA<BA<CA；性早熟\先天性肾上腺皮质增生症:BA>HA>CA；特定性与家族性矮小：HA<CA=BA。体质性青春发育迟缓，即通常所说的晚发，是指女孩13岁、男孩14岁无青春发育，其中95%为男孩，常驻有家族史。虽青春期发育前生长缓慢，女孩15、6岁、男孩17、8岁才开始发良 ，但成年后，其身高完全成常。2、甲状腺功能：迟发性甲状腺功能减低（甲减）者，发病年龄较晚。主要表现为生长缓慢，伴有典型不典型甲减症状，如食欲不振、怕冷、反应迟纯、记忆力差、大便干秘、皮肤粗糙、肥胖等，骨龄延迟。凡矮小儿童就诊，均应筛查甲状腺功能以排除甲减可能。3、生长激素：检测生长激素（GH）不能随机抽血，而需用要一定的刺激后再抽血。筛查试验为运动试验，须剧烈运动20分钟后抽血。若生长激素水平低于正常值，则要进行确诊试验，通常需两项药物刺激激。如GH峰值>10ug/L则属于正常；反之。<5-10ug/L者,则为部分缺乏；若<5ug/L者,则为完全缺乏。生长激素缺乏症，是由于GH基因缺陷、或垂体发育不良、或继发于围产损伤（如臀位产）、肿瘤、感染、放疗、外伤等使脑垂体分泌生长激素不足，主要表现为发育迟缓，同时具特殊外貌，如偏胖、娃娃脸、腹部脂肪多、声音幼稚、肌肉块小、体力较弱，可能有小阴茎、隐睾。如不及时治疗，其成年男性身高不足140cm、女性不足130cm。4、胰岛素样生长因子1（IGF-1）生长激素的促生长效应主要是通过促肝脏合成IGF1，进一步促骨胳生长。GH 缺乏时，IGF-1降低；营养不良时，IGF-1也降低；生长激素抵抗或不敏感者，GH 正常，但IGF-1很低。做IGF-1生成试验：注射GH 4-7天，注射前及注射后次日，取血捡测IGF-1，如注射GH后IHF-1增加。表明对GH治疗有反应。5、头颅核磁检查可发现下丘脑---垂体肿瘤或发育不良等疾病，如需用生长激素治疗，原则上必须先做头颅核磁，以排除垂体肿瘤。6、染色体检查对有特殊外形的女孩或性发育异常的男孩，应作染色体捡测，发除外先天性卵巢发育不全（特纳综合征）。所谓特殊外形包括发际低、颈粗而短、颈蹼、皮肤黑色素痴多、肘外翻等。青春期迟缓、原发性闭经等，B超对子宫、卵巢发育不良的正确诊断，也很有临床价值。三、针对病因，正确治疗：治疗要针对病因用药，治疗原发病。如因营养缺乏，则要补充相应的营养素；如甲减就补充甲状腺素、生长激素缺乏就补充生长激素、一些特发性矮小及特纳综合症也可发用生长激素治疗。生长激素的剂量是根椐病因与年龄，酌情选用。于每晚睡前皮下注射。它可以提高病者的生长速度，降低体内的脂肪积蓄含量、增加肌肉组织与骨密度。年龄越小，治疗效果就越好。GH治疗后需三个月随访一次，测量身高、体重，计算身高成长速率，并做必要的化验以评估治疗效果及治疗安全性。GH治疗安全性好偶有甲减、糖代谢异常、关节肌肉痛、肝功影响等，只要减量或停药即可恢复。中药可用张景岳创制的大补元煎，改为炼膏或胶囊剂服用，半年为一个疗程。大补元煎方组成：

【概念】肥胖症是指能量的摄入大于消耗，造成体内脂肪过度积聚而形成的疾病。临床上可分为单纯性肥胖及继发性肥胖两类。儿童单纯性肥胖（obesity）是指单纯由于饮食过量而活动过少所引起者，占小儿时期肥胖症的绝大多数。其与生活方式密切相关，以过度营养、运动不足、行为偏差为特征，全身脂肪组织普遍过度增生、堆积的慢性病。继发性肥胖是指由于脑部疾病、内分泌紊乱及一些少见的遗传性综合征引起者。 无论是单纯性肥胖还是继发性肥胖，对患儿青春期的体格发育及性发育均可产生不良的影响。此外，儿童时期的肥胖症如不及时控制，将来可发展为糖尿病、冠心病、高血压病及肝胆疾病等，故应引起足够的重视。【病因】1．长期热卡摄入过多而活动过少 患儿大多食欲亢进而过食，但活动量过少，摄取的能量长期超过消耗量，多余者以甘油三酯形式储存体内而导致肥胖。目前认为患儿的食欲旺盛而活动过少可能系下丘脑摄食及体重调节中枢的功能异常所致。2．肥胖基因、瘦素及其相关环节异常 肥胖症属于多基因病，其发病可能涉及多个相关基因的异常以及环境因素（包括饮食结构、生活习惯等）的综合作用。【临床表现】单纯性肥胖症可见于小儿的任何年龄，以婴儿期、学龄前期及青春期为发病高峰。患儿食欲极佳，进食量大，喜食甘肥，懒于活动。外表显肥胖高大，不仅体重超过同年龄小儿，而且身高及骨龄皆在同龄儿的高限，少数可超过。患儿皮下脂肪甚厚、分布均匀，面颊、肩部、胸乳部及腹壁脂肪积聚显著，四肢以大腿、上臂粗壮而肢端较细。男孩因会阴部脂肪堆积，阴茎被埋入，可被误认为外生殖器发育不良。患儿的智能良好。 严重肥胖者可由于胸廓及膈肌的活动受限，使肺泡的换气量减低，造成低氧血症，出现气促、发绀，甚至导致红细胞增多、心脏扩大及充血性心力衰竭，即所谓肥胖肺心综合怔（pickwickian综合征）。【实验室及其他检查】 腹部B超（肝、胆、脾） MRI和CT（头颅、肾上腺），排除肿瘤； 血皮质醇（8AM，4PM）可有分泌节律紊乱； 血甲状腺功能 血脂 空腹血糖、胰岛素，可表现高胰岛素血症； 其他检查：根据需要可选以下检查：⑴血甲状旁腺激素 ；⑵染色体检查【单纯性肥胖对青春期体格发育的影响】 青春期前，肥胖儿童的身高大多比正常儿童高，78％的肥胖儿身高在第50～97百分位，15％的身高在第97百分位以上。生长突增的起始年龄及达到身高增长速率峰值（PHV）的年龄均比正常儿童提前，PHV峰值较低，生长突增的持续时间缩短，导致肥胖儿的最终身高与正常儿童无明显差异，甚至偏矮。【单纯性肥胖对青春期性发育的影响】 青春启动年龄比正常儿童提前，睾丸P2期的年龄，肥胖儿为10.62±0.83岁，而正常儿为11.62±0.69岁，（P<0.01）。但青春中、后期，性发育却显著延缓，导致肥胖儿从青春启动到成熟的时间较正常儿童明显延长。中～重度肥胖男孩往往伴有睾丸、阴茎发育不良，大多还出现男性乳房发育，这是目前较常见的另一种类型的青春期延迟。【单纯性肥胖症的诊断】 凡小儿体重超过同年龄同性别的身高别体重值均值的2个标准差或20%以上的，即可诊断为肥胖症。超过2~3个标准差或20%~29%的为轻度肥胖，超过3~4个标准差或30%~39%的为中度肥胖，超过4个标准差或40%以上的为重度肥胖。此外，近年来也常以BMI为判断指标，凡BMI大于25者可诊断为肥胖症。BMI 25~27者为轻度肥胖，27~30者为中度肥胖，大于30者为重度肥胖。其中单纯因过食、少动引起者或有肥胖家族史，体检示均匀性肥胖、高大，实验室检查除可有高瘦素、高胰岛素、高脂血症外，无其他异常者，可诊断为单纯性肥胖症。【治疗】单纯性肥胖症的治疗应遵循下列原则：（1）适当限制热卡摄入和增加运动消耗是最基本的治疗措施。（2）患儿正处于生长发育的阶段，在限制饮食时必须照顾到基础的营养需要，特别是保证足够的蛋白质、维生素及微量元素的摄入量。（3）饮食结构应以高蛋白、低碳水化合物、低脂肪及低热量为宜。（4）适当地采用调整下丘脑摄食及体重调节中枢功能异常的药物治疗是有必要的。促进脂肪和糖的分解，抑制脂肪合成及积聚的药物对治疗也是有帮助的。（5）应向年长患儿讲解肥胖症的危害及减肥治疗的必要性，以取得患儿对治疗的主动配合并持之以恒。【预防】 儿童时期就开始的肥胖，一般都既有脂肪细胞数增加，又有脂肪细胞的肥大。减肥治疗只能使脂肪细胞体积缩小，而数量不减少，故病情较难控制且易复发，因此防止肥胖应在脂肪细胞的增殖高峰时期着手。胎儿期：脂肪细胞在妊娠最后3个月内形成。能量摄入增加，可刺激脂肪细胞增殖，故孕母在妊娠后期应避免营养过度，以防止胎儿体重增加过速。生后脂肪细胞的增殖高峰分别为婴儿期及青春期。必须纠正家长认为肥胖就是健康的错误观念，特别是在婴幼儿时期应合理喂养，避免营养过剩。附表：儿童肥胖BMI筛查界值表（可点击放大） BMI=体重kg/(身高m)2；

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 孩子刚满9周岁，身高144厘米，13号发现月经初潮， 无治疗 请问贵院有做骨龄测试吗？有治疗这方面的专家？18号想带孩子去做检查，希望医生尽快答复，谢谢。绍兴市妇幼保健院儿内科徐金亮：您好，孩子情况属性早熟！建议尽早带孩子去医院的小儿内分泌科或生长发育专科就诊，让专科医师体格检查，了解性征发育状况，需全面做发育相关的病理筛查，了解病情及孩子发育水平，再制定合理的干预方案，提早干预！您的病情已经了解，建议：点击此处参考我的文章 《导致孩子发育提前的五大因素》您的病情已经了解，建议：点击此处参考我的文章 《《性早熟诊疗指南（试行）》》患者：谢谢您的答复。请问孩子还会长高多少？该如何对孩子进行这方面的教育和引导？绍兴市妇幼保健院儿内科徐金亮：您好，一般孩子在10周岁左右才开始进入青春期发育，12~13岁左右初潮，一般女孩子初潮后，发育就已经进入青春晚期，自初潮后，大致还能长高5~7厘米，具体可以通过测骨龄预测！性早熟的孩子主要将来影响的是身高，孩子目前年龄，建议要进一步检查，明确病因，有的孩子早熟也可能有由肿瘤原因引起，需检查排除！爸爸妈妈要多了解这方面的知识，告诉孩子目前来初潮，只是生理发育提前了，不必惊慌，把这些知识告诉孩子，让孩子不必害羞自卑，有心理负担，另外也需告诉孩子要生理期卫生。若干预治疗，也要告诉孩子为什么治疗，让孩子积极配合治疗，不能告诉孩子“以后会长不高”，应避免谈类似的话题，让孩子有心理负担！患者：您好，徐医生，今天带孩子拍了骨龄片，骨龄是11.9岁，医生建议打达菲林两年进行治疗，请问有效果吗？打了达菲林月经是否会停止？胸部是否会停止生长？治疗后最终身高能达到多少？（父母身高分别是174厘米和160厘米），迫切希望得到您的回复？绍兴市妇幼保健院儿内科徐金亮：您好，爸爸妈妈遗传身高较好，靶身高为160.5厘米，但是孩子目前发育提前，骨龄偏大，目前基础身高只有144厘米，评估孩子成年身高受损严重！目前打达菲林的话，可以推后月经，延缓骨龄及性征进展，从而获得更长的生长期，但是因骨龄偏大，已经有11.9岁了，一般对于骨龄超过11周岁的孩子，单纯使用GnRHa（如：达菲林）对于孩子的身高帮助有限，需加用重组人生长激素，一边延缓骨龄进展，获得更长的生长期，一边使用生长激素获得较佳的生长速率，从而能最大限度的改善孩子的终身高！治疗的话，孩子目前情况，我们以达到靶身高为预期，建议遵主诊医师建议，定期随访，配合治疗！您的病情已经了解，建议：点击此处参考我的文章 《促性腺激素释放激素类似物联合生长激素治疗性早熟》患者：谢谢您徐医生。请问两种药物一起使用费用是多少？是每月注射一次吗？药物有没有副作用？我们都是工薪阶层，希望能用最少的钱达到最好的效果。碰到这种事情真是心急如焚啊。绍兴市妇幼保健院儿内科徐金亮：您好，若考虑两药联用的话，其中延缓孩子发育的药每月在2000左右，基本每月一针，生长激素的话，需每晚睡前半小时皮下注射，费用根据孩子体重及所选剂型相关，每月基本花费估计在4000-6000左右，后期剂量大的话，可能会更高，对于大骨龄也可以考虑单用生长激素冲刺。使用前，需要做全面检查，排除一些可能影响用药安全的病理影响，总体来说，在专科医师的指导下，定期随访监测使用还是很安全的，这是目前临床上比较认同的最佳干预措施！网上咨询无法替代面诊，建议进一步和主诊医师沟通！患者：非常感谢徐医生的耐心回答。最后再问一下，单用达菲林再配合体育锻炼，成年身高能达到多少？毕竟两药联用的费用对我们这种家庭真的是无法承受。还有什么样的锻炼最有效果？饮食如何搭配？绍兴市妇幼保健院儿内科徐金亮：家长朋友您好，经济因素也需要好好考虑的，建议和主诊医师仔细沟通，确定方案。前面已经提到，女孩子骨龄超过11周岁，单用达菲林对孩子的长高作用不大，所以若要干预身高，生长激素是必须的，目前情况，也可以考虑单用生长激素冲刺生长，但是对于身高的总体收益要略小于联用。一般初潮后，孩子身高95%的基本都已经完成了，剩余潜力有限，所以单纯靠运动+饮食+睡眠的生活行为干预，作用不大。对于如何运动、睡眠及饮食可以参考我的这篇科普文章，建议和主诊医师进一步沟通！您的病情已经了解，建议：点击此处参考我的文章 《口服增高药有用吗？》您的病情已经了解，建议：点击此处参考我的文章 《如何让孩子个子长的更高》

特发性矮小儿童诊断和治疗的共识声明：一份生长激素研究学会、Lawson Wilkins儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会工作组的概要Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children withIdiopathic Short Stature: A Summary of the Growth Hormone Research Society, theLawson Wilkins PediatricEndocrineSociety and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop J Clin Endocrinol Metab，2008，93：42104217 译者：苏喆 审校者：杜敏联身材矮小是小儿内分泌科和其他儿科医生最常遇到的主诉之一，其中有相当数量病因不明，称为特发性身材矮小(ISS)。生长激素研究学会，美同Lawson Wilkins儿科内分泌学会与欧洲儿科内分泌学会于2007年10月17日至20日在美国加利福尼亚州Santa Monica举行国际研讨会，邀请该领域顶级专家和所有国际性儿科内分泌学会代表评阅和讨论有关ISS患儿诊治的现有资料，参与起草关于ISS的共同声明。与会专家参照过去制定的成人和儿童生长激素缺乏症(GHD)诊治纲要和组委会准备的两篇综述，按照严格的程序对关键问题进行深入讨论。草案经全体与会者认真审阅，增补修改，投票表决和签字同意后定稿。【定义和流行情况】：ISS是指个体身高低于年龄、性别与其相同的正常群体平均值 2s 以上，且无全身性、内分泌、营养性疾病或染色体异常状况，特别是ISS患儿的出生体重和生长激素(GH)水平均正常。ISS可由多种只前尚不明确的病因引起，约占所有身材矮小儿童(低于正常均数2s 或以上)的60％一80％，包括体质性生长和青春期延迟(CDGP)及家族性身材矮小。诊断ISS时应排除表型异常(如骨骼发育不良或Turner综合征)，出生体重或身长小于相应胎龄，以及有明确病因(如乳糜泻、炎症性肠病、青少年慢性关节炎、生长激素缺乏或抵抗、垂体功能减退、库欣综合征等)的患儿。【ISS 的分类】：按照生长发育标准可将ISS分为两类，一类有身材矮小家族史，身高在根据父母身高所预期的范围(最终遗传身高)内；另一类则是身高低于最终遗传身高。最终遗传身高通常用Tanner法计算(父母平均身高±6.5cm)，但通过校正遗传身高的标准差离差值(SDS，0．72x父母身高SDS均数)和遗传身高范围下限(校正遗传身高-1.6SDS)可得到更准确的结果。ISS还应根据是否有骨龄延迟进行分类，后者提示可能有生长和青春发育滞后。这也有助于预测成年后的身高，发育延缓的儿童成年后身材会较高。无身材矮小家族史的矮小儿童，其成年后身高通常低于遗传身高。【矮小儿童的检查】：对身材矮小儿童的检查应从详询病史和全面体检开始，前者包括家族史和过去史，后者包括表型特点、躯体比例和青春期阶段。应特别注意父母是否系近亲结婚和他们青春发育的年龄，以及一、二级亲属的身高。还应了解患儿的出生史(如有无官内生长障碍和围产期并发症)和既往史(有无慢性病或相关症状、用药情况、营养状态、社会心理状态和认知能力发展等)。此外也应评估患儿及其父母对身材矮小的看法和关注程度。尽可能取得患儿以往的生长记录，并标注于适当的图表上。世界卫生组织(WHO)建议对5岁以下儿童可选用他们最近公布的生长曲线进行评估。对5岁以上儿童则最好选用各种族专用的生长量表。对于第一代领养儿童，应选用出生国的生长图表，其后代则宜选用领养国的生长图表。体检从一开始即应采用指距、坐高或上下部比例以及BMI等指标对生长迟缓程度和身材比例进行定量测定，4岁以下应测量头围。应注意寻找有无提示某些综合征的异常体征，考虑某些慢性疾病和内分泌疾病的可能。【筛选检查和初步诊断】：病史和体检未能提示诊断的患者需作如下实验室枪查：全血细胞计数、血沉、血肌酐、电解质、碳酸氧盐、血钙、磷，碱性磷酸酶、白蛋白、TSH、游离T4和胰岛素样牛长因子I(IGF-I)水平，并建议检查乳糜泻。所有病困不明的矮小女童和伴外生殖器异常的矮小男童，均应检查染色体核型。应拍摄骨龄x线片并由专家读片。对疑有骨骼发育异常者(如非匀称性矮小或身高SDS明显低于父母身高SDS)应进行全面的骨骼检查，并请骨科专家会诊。【GH-IGF-I轴的检查】在诊断ISS前必须先排除GHD，而且前还没有一项或一组试验能诊断GHD，因此必需将临床表现和生化检查结合起来进行判断。对病史和体检符合GHD，或生长速度缓慢，或血IGF-I水平低下者均应进行GH激发试验。大部分专家认为生长速度正常、无骨龄延迟、血清IGF-I水平高于相应年龄正常均值的矮小儿童不需作GH激发试验。GH激发用药的选择和是否用性激素预作准备则因国家而不同。临床上符合GHD标准的儿童，如GH激发试验的峰值<10ng/ml，按常规可诊断为GHD。但目前正在推出新的GH参考标准，可能要下调正常范围的下限。自发性GH分泌的监测(夜间或24 h)不应作为常规，但高度推荐将IGF-I水平作为诊断的一个依据。胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)测定对身材矮小的诊断价值不大，但在3岁以下儿童中，其水平降低有助于诊断GHD。已知用现有的商业性试剂盒和各实验室自行建立的方法所测定的GH和IGF-I水平以及对结果的解释均有很大差别，因而可靠的实验操作和适用的参考标准极为重要。对确诊为GHD或怀疑有颅内病灶的矮小患儿，应进行下丘脑垂体MRI检查。如已确诊为ISS，则不必再作MRI。IGF生成试验虽然能够检出严重的GH抵抗，但是目前还不能识别中等程度的病例。应建立更好的参考标准以提高诊断的效率与准确性，并应鼓励对GH敏感性的其他指标进行研究。【基因检测】对于已建立基因诊断的一些疾病(如Noonan综合征或GH不敏感综合征)，应检查与身材矮小相关的特定基因。在Genetest(www.genetests.org)等网站上可找到能够进行这些检测的实验室。虽然不是每一个ISS患儿都需进行SHOX基因分析，但临床疑似SHOX基因单倍体缺陷的患儿都应接受这项检测。【ISS患儿的社会心理状态】根据目前所有的资料，还难以判断身材矮小对患儿社会心理适应能力的影响。身材矮小可能导致行为幼稚、被当作幼儿对待、自尊心受损、以及经常受欺负。患儿对身材矮小的适应性以及身材矮小给他们带来的影响有显著的个体差异，与父母的态度和社会上流行的看法等正面和反面因素有关。患儿可能经常感到有压力，但很少有真正的心理问题。总体而言，大多数矮小儿童的社会心理状态在正常范围内，但对身高<-2.5s患儿的研究还不充分。【ISS患儿治疗的伦理原则】对ISS患儿的诊断和治疗应在儿科内分泌医生指导下进行，根据证据制定处理方案。患儿的利益应放在首位。促进生长的措施不仅应当有效，而且须权衡其利弊，也应包括咨询等其他疗法。治疗过程中应定期评估疗效和安全性，注意调整治疗方案和药物剂量；如疗效不佳，或已达到可接受的身高，或患儿长大后不愿继续治疗，则应考虑停药。治疗的首要目标是达到正常的成年身高，其次为在儿童期达到正常身高。医生应与患儿家庭坦诚讨论现实的期望身高和最终结果与预期之间的可能差距。【ISS患儿治疗指征】(1)生长发育指标：在美国等8个国家中，有关当局批准身高低于 -2．25 SDS(第1．2百分位)的儿童使用GH治疗。本次研讨会认为身高低于 -3~-2 SDS时应当用GH治疗。但在治疗开始前应考虑患儿年龄，以5岁至青春早期为最佳。(2)社会心理学指标：医生应评估身材矮小的程度及患儿对此的看法，对那些不介意自己身高的儿童一般不主张治疗，而对那些受身材矮小困扰的儿童则应给予药物或心理干预。由于社会心理行为很难进行定量，因而GH治疗对此类患儿在心理方面的好处尚未得到证实。(3)暂无生化指标【GH以外的其他治疗方法】1、蛋白同化激素：已有的对照试验显示氧甲氢龙可加快生长速度，但预期或实际成年身高并无显著改善。小剂量睾酮可使线性生长短期加速而几乎不伴有骨龄提前或影响成年身高。虽然两种药物对身材轻中度矮小(>-2．5 SDS)的CDGP（青春期延迟）男童均有效，但睾酮对预期成年身高在正常范围内的此类男童最合适。氧甲氰龙的优点是可口服用药，缺点为有弱雄激素作用和远期肝毒性。2、IGF-I：在美国、日本和欧洲，IGF-I已被批准用于IGF严重缺乏而GH分泌正常(对GH不敏感)的矮小儿童。理论上，GH治疗无效的ISS患儿可选用IGF-I，但目前还缺乏关于后者有效性和安全性的资料。3、GnRH拟似物(GnRHa)：单独应用GnRHa对成年身高的改善作用不大，并可能在短期内对骨密度产生负面影响，以及因青春发育延迟而引起不良心理变化，故不予推荐。然而GnRHa(至少使用3年)与GH联用可能有一定效果。4、芳香化酶抑制剂：可在有雄激素的情况下促进生长，而骨龄的增长则因雌激素合成受抑制而减缓。已有文献报道该药能改善ISS男童的预期成年身高，但尚无成年后实际身高的资料、亦未见关于其远期有效性和安全性的报道。目前也无充分证据支持该药可用于ISS女童。最新的研究结果显示，联用GH和芳香化酶抑制剂至少2年可延缓骨龄进展并改善预期成年身高，但仍需进行长期随访。5、心理咨询：应进行心理治疗，帮助患儿适应其矮小身材，加强他们应对压力的能力，并采取措施减少社会对身材矮小者的偏见，以取代或辅助激素治疗。【GH疗效的判断】使用GH的第1年中治疗有效的指标包括身高SDS增加0.3～0.5以上。身高增长速度超过3 cm/年，或身高增速SDS大于 +l。另一重要的指标为能否使身高在儿童期内达到接近正常。可用数学模型估计与所选剂量相应的治疗效果。IGF-I测定可用于评估GH治疗的有效性、安全性和患儿的顺从性，并可据此调整GH用量。除此以外，无需常规进行其他生化测试。目前不主张将心理学干预作为治疗常规。远期疗效指标包括成年身高SDS，成年身高SDS减去GH治疗开始时的身高SDS，成年身高减去预期身高，成年身高减去遗传身高。此外，还应评估GH治疗对这些病人社会心理和代谢的长期影响。【预期成年身高和目前身高对决定是否使用GH治疗的影响】预期成年身高可能不够准确，但如与其他标准(青春发育家族史和父母遗传身高)结合，可有助于决定是否使用GH治疗。有纵向研究显示，在ISS患儿中骨龄延迟会影响预测的准确性。骨龄延迟2年左右的患儿，平均成年身高接近预期值；无骨龄延迟者，成年身高明显超过原来预期值；但骨龄延迟超过2年者，则成年身高明显低于预期身高。患儿身材越矮小，越应多考虑用GH治疗。美国等8国批准的切点为-2.25 SDS，而其他一些国家的切点更低。有些专家认为身高在-2.0SDS以下和身高低于父母遗传身高2.0SDS以上及(或)预期身高在-2.0 SDS以下的患儿均应考虑用GH治疗。【GH对ISS的疗效】与GH问世前的ISS患者，本人治疗前的预期成年身高，未经治疗或使用安慰剂的对照者等相比，ISS患儿用GH治疗平均4~7年后，成年身高增加的均值为3.55~7.5 cm。疗效的个体差异很大并有剂量依赖性。有学者发现，较大剂量的GH(>53ug/kg·d)可能使骨龄和青春期提前，但未得到其他研究的证实。GH的疗效受到多种因素的影响，其中许多仍属未知。年龄小或体重大，GH用量大，以及预期遗传身高相同的患儿中身材最矮者的疗效最好，这些因素可以说明约40％的疗效差别。开始治疗时的年龄对成年身高有负面影响(开始年龄越晚，效果越差)，而父母遗传身高，开始治疗时的身高，骨龄延迟和GH治疗第1年的疗效则有正面影响。长期研究未能证实在基线和治疗过程中IGF-I等生化指标可用于疗效判断，但一项为期2年的研究提出IGF-I升高与短期身高增长相关。【ISS患儿使用GH治疗的有效性和安全性】接受GH治疗的儿童应每3～6个月测量身高、体重、检查青春发育情况和有无副作用。定期检查有无脊柱侧凸、扁桃体增生、视乳头水肿和股骨头脱位。治疗1年后，计算身高增速SDS和身高SDS的变化，以评价疗效。定期监测青春发育情况和骨龄，重新预测身高和决定是否需要干预青春发育进程。如青春期开始时的预期身高低于 -2.0 SDS，两性均可考虑加用GnRHa。IGF-I水平可能有助于指导GH剂量的调整，但对IGF-I异常增高的意义还不清楚。迄今尚无ISS患儿用GH治疗后血糖增高的报道，但对是否需要常规监测血糖仍有争论。【GH治疗方案的调整和治疗无效的定义】通常根据体重来选择和调整GH剂量，如生长速度不理想，可考虑加量。目前尚无有关GH剂量大于50 ug/kg·d时ISS患儿远期安全性的确切资料。其他儿科疾病中GH用量的上限约为70 ug/kg·d。在美国，FDA目前批准用于治疗ISS的GH剂量为0.30～0．37mg/kg·w。将来有望借助于生长预测模型来选择更恰当的 GH 剂量。IGF-I 可用于评估患者的依从性及对GH的敏感性；如持续增高(>2.5SDS)，应考虑减少GH用量。近来对根据IGF-I调整GH用量的研究表明，如使IGF-I保持在较高水平，在短期内可促进生长，但长期研究未能证实这一方法的安全性、成本效益，或对成年身高有改善作用。由于GH疗效是一种连续性的变量，因而治疗无效的定义只能是一个任意选定的数字。我们推荐将身高增速SDS低于+1或身高SDS增加小于0．3～0．5作为判断第1年疗效不佳的标准。确定GH治疗无效的其他新方法有疗效预测模型，按不同性别和年龄制定的生长-反应图表。如疗效欠佳而能肯定患者已遵嘱用药，则可增加GH剂量。使用较大剂量治疗1~2年后，如生长速度仍不理想，应停用GH，改用其他治疗。【GH的疗程、副作用和成本/效益分析】 对GH的疗程有两种不同的观点，一派认为应在接近成年身高时停药[ 生长速度<2 cm/年，及(或)男童骨龄>16岁，女童>14岁]；另一派认为，可在身高达到成年人的正常范围(-2SDS以上)或另一可接受水平时停药。停药与否还取决于患者及其家人对身高的期望值，继续治疗的性价比或患儿因其他原因而要求停止治疗。ISS患儿应用GH时可能出现的副作用与以前报道中因其他指征而接受GH治疗的患儿相似，但总体来说发生的机会较小，也未见有关长期副作用的报道。停药后的随访重点为监测肿瘤发生和代谢异常，但还不清楚此类研究是否可行。已知ISS患儿经由GH治疗改善最终身高所需的平均费用为1~2万美元/cm(在国外)，必需权衡GH治疗与高昂费用之间的关系。

卫办医政发〔2010〕195号 一、定义 性早熟（precocious puberty）是指男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性（促性腺激素释放激素依赖性）性早熟和外周性（非促性腺激素释放激素依赖性）性早熟，以往分别称真性性早熟和假性性早熟。中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟；即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素（GnRH），激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现。外周性性早熟是缘于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。 二、病因 （一）中枢性性早熟。 1、中枢神经系统器质性病变，如下丘脑、垂体肿瘤或其他中枢神经系统病变。 2、由外周性性早熟转化而来。 3、未能发现器质性病变的，称为特发性中枢性性早熟（idiopathic CPP, ICPP）。 4、不完全性中枢性性早熟，是CPP的特殊类型，指患儿有第二性征的早现，其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动，但它的性征发育呈自限性；最常见的类型为单纯性乳房早发育，若发生于2岁内女孩，可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”。 女孩以ICPP为多，占CPP的80%-90%以上；而男孩则相反，80%以上是器质性的。 （二）外周性性早熟。 1、按第二性征特征分类：早现的第二性征与患儿原性别相同时称为同性性早熟，与原性别相反时称为异性性早熟。 2、常见病因分类 2.1 女孩 （1）同性性早熟（女孩的第二性征）：见于遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征、卵巢良性占位病变如自律性卵巢囊肿、分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤、异位分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG）的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。 （2）异性性早熟（男性的第二性征）：见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。 2.2 男孩 （1）同性性早熟（男性第二性征）：见于先天性肾上腺皮质增生症（较常见）、肾上腺皮质肿瘤或睾丸间质细胞瘤、异位分泌HCG的肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。 （2）异性性早熟（女性第二性征）：见于产生雌激素的肾上腺皮质肿瘤或睾丸肿瘤、异位分泌HCG的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。 三、临床表现和诊断依据 （一）中枢性性早熟。 1、第二性征提前出现（符合定义的年龄），并按照正常发育程序进展，女孩：乳房发育，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在乳房开始发育2年后初潮呈现。男孩：睾丸和阴茎增大，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在睾丸开始增大后2年出现变声和遗精。 2、有性腺发育依据，女孩按B超影像判断，男孩睾丸容积≥4 ml。 3、发育过程中呈现身高增长突增。 4、促性腺激素升高至青春期水平。 5、可有骨龄提前，但无诊断特异性。 不完全性中枢性性早熟中最常见的类型为单纯性乳房早发育，表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征，乳晕无着色，呈非进行性自限性病程，乳房多在数月后自然消退。 （二）外周性性早熟。 1、第二性征提前出现（符合定义的年龄）。 2、性征发育不按正常发育程序进展。 3、性腺大小在青春前期水平。 4、促性腺激素在青春前期水平。 四、诊断流程和辅助检查 （一）确定中枢性或外周性性早熟，除按临床特征初步判断外，需作以下辅助检查： 1、基础性激素测定：基础促黄体生成激素（LH）有筛查意义，如LH＜0.1 IU/L提示未有中枢性青春发动，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动。凭基础值不能确诊时需进行激发试验。β-HCG和甲胎蛋白（AFP）应当纳入基本筛查，是诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。 2、促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验 （1）方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg （最大剂量100μg）皮下或静脉注射，于注射的0、30、60和90min测定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。 （2）判断：如用化学发光法测定，激发峰值LH＞3.3-5.0 IU/L是判断真性发育界点，同时LH/FSH比值＞0.6时可诊断为中枢性性早熟。目前认为以激发后30-60min单次的激发值，达到以上标准也可诊断。 如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。 3、子宫卵巢B超：单侧卵巢容积≥1-3ml，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，可认为卵巢已进入青春发育状态；子宫长度＞3.4-4cm可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高，但单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。 4、骨龄：是预测成年身高的重要依据，但对鉴别中枢和外周性无特异性。 （二）病因学诊断。 1、中枢性性早熟病因诊断：确诊为中枢性性早熟后需做脑CT或MRI检查（重点检查鞍区），尤其是以下情况： （1）确诊为CPP的所有男孩。 （2）6岁以下发病的女孩。 （3）性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。 2、外周性性早熟病因诊断：按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查，并按需做性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。 五、治疗 （一）中枢性性早熟。 治疗目标为抑制过早或过快的性发育，防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题（如早初潮）；改善因骨龄提前而减损的成年身高也是重要的目标，但并非所有的ICPP都需要治疗。 GnRH类似物（GnRHa）是当前主要的治疗选择，目前常用制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂。 1、以改善成年身高为目的的应用指征： （1）骨龄大于年龄2岁或以上，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者。 （2）预测成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm。 （3）或以骨龄判断的身高SDS＜-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）。 （4）发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。 2、不需治疗的指征： （1）性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显者。 （2）骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者。因为青春发育是一个动态的过程，故对每个个体的以上指标需动态观察。对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案。 3、GnRHa剂量：首剂80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。但需强调的是，维持剂量应当个体化，根据性腺轴功能抑制情况而定（包括性征、性激素水平和骨龄进展），男孩剂量可偏大。对按照以上处理性腺轴功能抑制仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。不同的GnRHa缓释剂都有效，产品选择决定于医生用药习惯和患者接受程度（如更接受肌肉或皮下注射）或当地产品供应情况。 4、治疗监测和停药决定：治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况（阴毛进展不代表性腺受抑状况）；首剂3-6个月末复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇（E2）和子宫、卵巢B超；男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次，结合身高增长，预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因，调整治疗方案。首次注射后可能发生阴道出血，或已有初潮者又见出血，但如继后注射仍有出血时应当认真评估。为改善成年身高的目的疗程至少2年，具体疗程需个体化。 一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时停药，可望达最大成年身高，开始治疗较早者（

患者：我女儿在9.8岁时（去年2009年8月份）去检查，骨龄9.4岁，身高1.31米 B超检查结果是：多切面扫查，膀胱充盈，子宫卵巢可见显示，子宫大小3.0cm*1.3cm*0.8cm,右侧卵巢大小1.5cm*1.2*1.1cm,左侧卵巢大小1.5 cm*1.2cm*1.0cm,双侧卵巢内均可见小卵泡结构。乳房检查结果：双侧乳区未探及确切腺体结构，未见包块当时门诊医生说我女儿的卵巢有点增大，说已经开始发育了，开始进入青春初期。现在过了7个月了（10.3岁），身高1.34米，但乳房与以前相比也没得什么变化。请问一下徐大夫，根据以上的检查结果（医生说卵巢增大）是否能够确诊我女儿进入青春发育期，如果真的发育了，估计还有多大的生长空间。她能长到1.56米吗，盼回复，谢谢！绍兴市妇幼保健院儿内科徐金亮： 这位家长，您好！一般女孩进入青春发育的第二性征首先是乳房发育，如果目前乳房还没有发现乳核增大，说明孩子情况还好，可以复查骨龄、B超，及性激素检测，至于您说的孩子将来是否能长到1.56米，这需要结合遗传身高、骨龄、青春发育起始年龄及发育的速度综合判断，建议在当地小儿内分泌专科继续随访。愿您的孩子健康成长。患者：谢谢徐大夫的耐心解答，还有，我女儿在儿科医院作了两次身高预测，都是153.4正负5，想问一下这个正负5的范围跟哪些因素有关呢，我希望我女儿能达到最高值158.4，不知可行不？这儿的医生给我说一般都只能达到平均值即153.4。我女儿现在身高134，如果加上青春期平均长20CM，是不是可以估计她的未来身高在154左右，不知我的推测正确吗？谢谢！绍兴市妇幼保健院儿内科徐金亮：您好，对于您女儿预测的身高153.4±5cm，这个是根据父母的遗传潜力所预测的靶身高，一般孩子身高都会落在此范围区间内。您女儿现在10.3周岁，身高较矮一点，您希望您女儿能够长的高一点，那就需要平时多关注孩子成长，不要在孩子面前谈论矮小的相关话题，给孩子造成心理负担。青春发育期是孩子的第二个生长高峰期。需更注重合理充足的营养，保证合理营养的膳食，多吃新鲜水果蔬菜，保证钙质、维生素的摄入，可以每天吃1~2个鸡蛋，最好是那种农村家养的土鸡蛋，早上一包纯牛奶。青春期睡眠需适量增加，保证10点前睡觉，一天9~10小时的睡眠量。每天保证有效运动20~30分，以做伸展纵向运动为佳，如跳绳，打篮球等，抓住最后的冲刺生长的时机！你这样估计孩子的终身高也是有道理的哦，因孩子的生长发育是有规律的：如出生时正常是50cm左右，第一年增长25cm，第二年增长10cm，然后青春发育前是5~7cm每年。一般整个青春期女孩子可以获得20~25cm的身高增长值！您的病情已经了解，建议：点击此处参考我的文章 《如何让孩子个子长的更高》患者：非常感谢徐大夫在百忙之中为我详尽的讲解，你不愧为一名尽职尽责的好医生。我一直都很关注我女儿的身高问题，所以平时在营养方面都很重视，另外她从四岁多至今一直在练舞，我想应该对她的生长也有一些帮助吧，然后每年进行体检，平均每年生长速度是5CM，因为她的个子还是偏矮，我又担心她青春期的早期到来会对她最终身高有影响（本来就偏矮）。想再次请教一下徐大夫，青春期最初是乳房的发育，而生长突增期是在乳房发育之前还是与乳房同时进行，以便我能急时了解女儿的发育情况，谢谢！绍兴市妇幼保健院儿内科徐金亮：感谢您的信任！是的，女孩子进入青春期以乳房的开始发育标志，一般起始年龄是10~12岁。乳房的发育贯穿于整个青春期，按经典的 tanner分期，分为5期。女孩青春期生长加速始于乳房开始发育，1~2年后达到峰值，一般峰值出现约在乳房发育B3期（青春发育中期），持续一年左右，直至月经初潮后，生长开始减弱，一般初潮后，女孩子总共还能长4~6cm，直至骨骺闭合。如果想准确的了解孩子的青春发育进展情况， 建议每隔3个月，去所就诊的专家门诊随访，做相关体格及实验室检查，了解孩子发育进展状况。

患者：孩子3岁,身高87CM,无其它明显特纳症状,但染色体显示为嵌合型。医生建议打重组生长激素。我们想知道这个激素有无副作用，有地方看到会引起糖尿病不得不长期注射胰岛素，还有说一旦用了药就不能停，因为有依赖性，孩子一旦停药也不可能靠自己分泌生长素长个子了。孩子才3岁，我们不可能给她打十几年的。最后想知道是不是生长激素最多只能打3年？谢谢！ 无 了解药品的副作用 化验、检查结果： 最后一次就诊的医院：绍兴市妇幼保健院儿内科徐金亮： 您好，感谢您的信任，根据您提供的小孩信息，已经确诊为特纳综合征。特纳综合征的隐蔽性很强，门诊中经常遇到很多女孩子是因为青春期没发育、身材矮，经过相关检测（染色体核型分析），才确诊为特纳患儿的！如果不治疗最终成年身高只有140左右。您的小孩发现的比较早，且年龄小，这样有利于您小孩的治疗时间的把握和更好的改善终身高！关于生长激素的副作用，很多家长都关心这个问题。国外用生长激素治疗患儿已经有近50多年的历史了，没有严重的副作用，长期用药也是安全的！现在的生长激素生产工艺也越来越先进，纯度越来越高，临床应用的经验大量累积，目前获准采用生长激素治疗的病种逐渐增多，自1985年美国FDA批准生长激素治疗生长激素缺乏症以来，陆续核准的病病有 慢性肾功能衰竭（1993）、先天性卵巢发育不全（特纳综合征1996-1997）、Prader-Willi综合征（2000）、小于胎龄儿（2001）和特发性矮身材（2003）。根据相关文献资料显示，长期用生长激素，并不会引起糖尿病、白血病及肿瘤的发生风险增加！生长激素并不是说只能打三年，对于有些生长激素缺乏的患儿疗程很长，可以打到直至骨骺闭合！成人生长激素缺乏也可以注射生长激素替代治疗（1997年美国FDA批准），另外患儿注射生长激素并不会产生您所说的“依赖性”。您的小孩现在年龄较小，可以每天按每公斤0.15IU的起始剂量注射，每3个月去医院门诊随访一次，监测生长情况，若效果不好，可提升剂量！祝您的宝宝快乐的成长