武汉儿童医院内分泌科科普号

世界卫生组织(WHO) 公布了关于幼儿体育活动、睡眠和久坐行为的新指南。指南建议一至四岁儿童至少有 180 分钟进行体育活动。对于二至四岁儿童，久坐屏幕时间应限制在不超过 1 小时，不建议一岁及以下儿童有任何久坐屏幕时间。对于三至四岁儿童，建议最少 10 小时的高质量睡眠。

1.什么年龄出现性发育才是性早熟？男孩女孩一样吗？一般认为女孩在8岁、男孩在9岁以前出现性发育征象临床可判断为性早熟。青春期时从儿童转入成人的过渡时期，即从第二性征出现开始，直至体格发育停止为止。其性发育遵循一定的规律。女孩青春期发育顺序为：乳房发育→阴毛→外生殖器的改变→月经来潮→腋毛。整个过程约需1.5-6年，平均4年。在乳房开始发育一年后，身高会急剧增长。在生长高峰出现后约6个月，通常会出现月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大（睾丸容积超过3ml时即标志青春期开始，达到6ml以上时即可有遗精现象）→继之阴茎增长增粗→出现阴毛腋毛生长及声音低沉、胡须等成年男性体态特征，整个过程需5年以上。在第二性征出现时，小儿身高和体重增长加速。2.性早熟的原因有哪些？性早熟的病因很多，可按下丘脑-垂体-性性腺轴功能是否提前发动，而分为中枢性（真性）和外周性（假性）两类。中枢性性早熟 亦称真性性早熟，由于下丘脑-垂体-性性腺轴功能过早启动，GnRH脉冲分泌，患儿除有第二性征的发育外，还有卵巢或者睾丸的发育。性发育的过程和正常青春期发育的顺序一致，只是年龄提前。主要包括继发于中枢神经系统的器质性病变和特发性性早熟。继发性性早熟 多见于中枢神经系统异常 如：肿瘤或占位性病变、下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿；中枢神经系统感染；获得性损伤如：外伤、术后、放疗或者化疗；先天性发育异常：脑积水，视中隔发育不全等。特发性性早熟 又称体质性性早熟，是由于下丘脑对性激素的负反馈的敏感性下降，使促性腺素释放过早分泌所致。女性多见，约占女孩CPP的80%以上，而男孩则仅为40%左右。其他疾病 原发性甲状腺功能减低症外周性性早熟 亦称假性性早熟。是非受于下丘脑-垂体-性性腺轴功能所引起的性早熟，有第二性征发育，有性激素水平升高，但下丘脑-垂体-性性腺轴不成熟，无性腺的发育。性腺肿瘤 卵巢颗粒-泡膜细胞瘤、黄体瘤、睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等。肾上腺疾病 肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生等。外源性 如含雌激素的药物、食物、化妆品等。其他 McCune-Albright综合征3.性早熟会对孩子有什么影响？性早熟对孩子的影响主要表现三个方面：首先，由于孩子青春期提前，性征提早出现，女孩小小年纪就月经来潮，神经紧张注意力分散，容易影响学习。其次，由于孩子小生活不会自理，来潮会给家长造成照料上的负担。而且由于患儿智力和性心理发育落后于性征的发育，容易发生社会问题。 最后，在性征提早出现的同时，往往伴随着骨骼生长的加速，暂时看起来比同龄的儿童长得快，长得高，但由于其骨骺提前融合，所以最终身高往往比正常人矮。4.发现性早熟，都需要做哪些化验？骨龄测定 根据手和腕部X线片评定骨龄，判断骨骼发育是否超前。性早熟患儿一般骨龄超过实际年龄。B超检查 选择盆腔B超检查女孩卵巢、子宫的发育情况；男孩注意睾丸、肾上腺皮质等部位。如盆腔B超显示卵巢内可见多个≥4mm的卵泡，则为性早熟；若发现单个直径>9mm的卵泡，则为囊肿；若卵巢不大而子宫长度>3.5cm并见内膜增厚则多为外源性雌激素作用。血浆FSH、LH测定 特发性性早熟患儿血浆FSH、LH基础值可高于正常，常常不易判断，需借助于GnRH刺激试验，亦称黄体生成素释放激素刺激试验。一般采用静脉注射GnRH，按2.5ｕｇ/kg(最大剂量≤100ｕｇ)，于注射前和注射后30、60、90及120分钟分别采血测定血清中LH和FSH。当LH峰值>15U/L（女），或>25U/L（男）；LH/FSH峰值>0.7；LH峰值/基值>0.3时，可认为其性腺轴功能已经启动。CT或MRI检查 怀疑颅内肿瘤或肾上腺疾病所致者，应进行头颅或者腹部CT或MRI检查。其他检查 根据患儿的临床表现可进一步选择其他检查，如怀疑甲状腺功能低下可测定T3、T4、TSH；性腺肿瘤睾酮和雌二醇浓度增高；先天性肾上腺皮质增生症患儿血17-羟孕酮和尿17-酮类固醇明显增高。5.性早熟和肿瘤有什么关系？近年来儿童性早熟发生率逐年增多，已成为困扰家长的新问题。几岁的小男孩脸上长满青春痘，嘴周围长了一圈毛茸茸的小胡须，外生殖器发育得如同成年男子;几岁的小女孩就来月经初潮，乳房发育如同少女。儿童性早熟病因很多，不能排除患肿瘤的可能。儿童颅内肿瘤可以变现为性早熟。如颅内畸胎瘤是由一个以上胚叶多种组织构成的一种先天性异位瘤。除恶性畸胎瘤外，多数畸胎瘤生长缓慢，病人以颅内压增高为首发症状，可出现双眼不能上视、共济失调、性早熟、脑神经麻痹、尿崩症、嗜睡、视力视野障碍以及水脂肪代谢障碍等症状。

为什么春天是孩子长身高的最好季节先送上一个身高预测公式误差大约在0.5cm左右，妈妈们不妨试一试。男孩身高＝59.699+0.419×父亲身高+0.265×母亲身高女孩身高＝43.089+0.306×父亲身高+0.431×母亲身高每年3-6月为孩子的长高旺季对于处在生长发育期的孩子们来说，3-6月为长高旺季，因这4个月阳光充足，户外活动开始增多，维生素D可在体内得到转化，促进钙吸收。若发现孩子在3-6月的长高季仍长得慢，家长需提高警惕，对于3岁至青春期的孩子来说，每年身高应增长5-7厘米，若增长值小于5厘米，可能是生长轴有问题，应积极排查矮小的可能；若增长值大于7厘米，可能是性腺轴出了问题，应积极排查性早熟。关于长高的四大误区误区一：孩子还小，现在不长，以后总要长的其实家长的这种等待心理是错误的，如果不及时到专业的检测机构进行检测，万一生长激素分泌不足，那么孩子可能就会停长，等到骨骺线闭合孩子就再也长不高。误区二：父母身高都不矮，孩子身高肯定没问题遗传虽然是影响身高的重要因素，但也只占70％左右，后天因素也决定孩子的最终身高。如果孩子患上了生长激素缺乏症、特发性矮小等疾病，则遗传身高完全没有参考价值。误区三：我们都这么矮，孩子肯定长不高了有的父母自己身高不理想，就认为孩子天生也是个矮个子，即使孩子有长高的机会也不去帮助孩子争取，其实这是非常错误的观念。误区四：盲目相信广告宣传抱着“病急乱投医”的心理盲目相信各种广告，随意给孩子服用或者使用各种增高保健品和增高器械，带孩子到非正规医院和打着“增高指导中心”名头的机构就诊，不仅会严重耽误孩子宝贵的治疗时间，也容易产生性早熟等副作用。矮小诊断和治疗的关键期孩子在生长发育的过程中，有三个重要期。第一个是4—6岁，这是孩子矮小诊断、治疗的最关键时期。这个时期的孩子，体内生长激素、甲状腺素已基本形成，饮食、睡眠习惯逐渐形成，从身材上可看出是否存在缺陷，排除孩子有无影响长高的先天性疾病，如垂体瘤、染色体异常、性早熟、遗传代谢病等。4岁女孩平均身高为1.14米，男孩为1.15米。第二重要期是青春期前期，一般在8岁左右，即赶在性发育前，判断孩子生长发育是否正常，生理年龄与生活年龄是否相符，身高是否达至标准，有无性早熟迹象。8岁女孩平均身高为1.29米，男孩为1.30米。女孩8岁前乳房发育、10岁前月经初潮，男孩9岁前第二性特征出现，都是性早熟表现。第三个重要期是青春期，这是孩子窜个儿的重要期。12岁女孩平均身高为1.56米，男孩为1.53米。家长应从孩子出生开始定期测量并记录身高和体重，若发现孩子比同龄、同性别的孩子要矮一截，或身高矮于标准身高，应及时带孩子去正规医院的生长发育门诊就诊。年龄越小，骨骺软骨层增生及分化越活跃，生长潜力及空间越大，对治疗的反应越敏感。

专家：矮身材危害大，3-10岁是最佳干预期 中华医学会儿科内分泌学组公布的数据显示：我国儿童矮身材发生率约为3%，3-15岁需要治疗的矮小患儿约有700万。大多数矮小儿童有不同程度的自卑、抑郁、内向、缺乏领导力等心理或行为障碍，持续影响到升学、就业和婚姻等一生的生活质量。对于儿童生长发育，太多的家长感到困惑，为此儿保科的老师们特地准备了这个科普小课堂，希望能够解开家长心中的疑惑。孩子的生长发育规律你懂吗？儿童的生长发育是有规律的，正常儿童不同时期生长速度不同，一般足月出生时身长50厘米，小于47厘米则提示有宫内生长迟缓；生后第一年增长25厘米，第2年增长10厘米，第3年至青春期开始生长速度为每年平均5-7厘米，青春期每年增长8-12厘米，持续2-3年。一般3岁以前每年生长小于7厘米，3岁到青春期以前每年生长小于5厘米，青春期每年生长小于6厘米时，应认为生长速度减慢，要及时就诊查明原因。Q：关于儿童长高，家长存在哪些认识误区？A：网络调查显示：97%的家长不清晰孩子生长发育的基本规律；98.4%的家长没有意识到孩子的生长迟缓可能与疾病相关；30%的家长在孩子生长迟缓时盲目等待，固守“晚长”老观念；65%的家长在孩子身高偏矮时，会考虑使用增高保健品等，甚至盲目进补……我们在临床中也发现很多家长还存在“父母高孩子一定高”、“小时长得快大了肯定不会矮”、“遗传决定论”等错误观念，这往往会耽误了孩子的最佳干预时机，可能造成终生遗憾。Q:如果孩子身材矮小，家长到底该怎么办?A：生活中，如果家长发现孩子每年长高不到5厘米、长期低于同龄孩子半个头、一直坐在班级第一排等，一定要第一时间带到大型正规医院的儿科或内分泌科就诊。身材矮小在临床上强调“早发现、早诊断、早治疗”，孩子的年龄越小，骨骺的软骨层增生及分化越活跃，孩子生长的空间及潜力越大，治疗效果越好；另一方面，孩子的体重越重治疗用药剂量就越大，治疗费用就越高，3-10岁是矮小症治疗的黄金时间。只要干预及时并坚持治疗，大部分矮小孩子都能恢复正常身高。Q:日常生活中，家长该如何管理孩子的身高呢？A：家长首先要养成给孩子定期测量身高的好习惯，至少每3个月给孩子定点、定时量一次身高，了解孩子的生长速率，并每年带孩子到医院测一次骨龄。睡眠、饮食、运动和心理也是影响孩子身高的关键因素，建议学龄期的孩子不晚于22:00睡觉并睡足9小时以上；饮食方面注意营养均衡和蛋白质的充足摄入，少喝碳酸饮料，少吃西式快餐、油炸食品和反季节蔬果等；弹跳类运动能有效帮助孩子长高，可让孩子每天用1小时的时间进行跳绳、篮球、羽毛球、跑步等体育运动；心理上要给孩子营造一个温馨、轻松的家庭环境，父母不要经常在孩子面前争吵，不要给孩子太大的学习压力，不要习惯在饭前和睡前批评孩子。还有一点需要再次提醒，家长千万不要因为孩子生长异常病急乱投医去小医院、小门诊就诊，或轻信广告选择增高保健品，或盲目乐观等待，这可能耽误了孩子的最佳干预时机，给孩子留下一生的遗憾。

1.合理控制热量摄入,每天供给热量＝800—1200卡,蛋白质占30%—40%,脂肪占10%—20%,碳水化合物占40%—60%。 2.三餐比例1/3、1/3、1/3.或1/5,2/5,2/5。 3.碳水化合物每天4—8两,每餐1.5—2.5两 4.蛋白质每天1—2两,约1—2个鸡蛋,供给动物蛋白。 5.脂肪每天10—20克,炒菜所用食用油即可提供,忌另外供给。 6.限制食盐和嘌呤.每天食盐约3～6克,约为一牙膏盖。少吃动物的内脏。7.保证足量的维生素和矿物质.食物大众比,多样化,多食杂粮和粗粮。8.每天一个水果和大量的蔬菜。每天供给粗纤维不少于12克。 9.烹调方法.宜噼用煮,蒸,烧,汆,烤。忌炸,煎。 10.进餐时间.每餮进食不少于半小时。 11.忌多食糖果,糕点,饮料,冰淇淋。本文系陈寿康医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

先天性甲状腺功能减低症诊疗共识中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华预防医学会儿童保健分会新生儿疾病筛查学组前 言先天性甲状腺功能减低症(congenital hypothyroidism，简称先天性甲低)是引起儿童智力发育及体格发育落后的常见小儿内分泌疾病之一，也是可预防、可治疗的疾病。由于先天性甲低患儿在新生儿期可无特异性临床症状或者症状轻微，对新生儿进行群体筛查是早期发现先天性甲低的主要方法。我国自1981年开始进行新生儿先天性甲低的筛查，目前全国筛查覆盖率已经超过60％，发病率约为1/2050[1-4]。随着新生儿疾病筛查在全国范嗣的进一步推广，进行先天性甲低诊治的医疗机构和专科医师不断增多。为规范疾病的诊断和治疗，2010年卫生部颁布了《新生儿疾病筛查技术规范(2010版)》[5]。本文在此规范框架基础上，针对先天性甲低的新生儿筛查、筛查结果分析、诊断和处理、随访等环节，提出进一步的操作共识。定义和病因分类先天性甲低是因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病，如果出生后未及时治疗，先天性甲低将导致生长迟缓和智力低下。先天性甲低的分类按病变部位可分为原发性和继发性。原发性甲低即甲状腺本身的疾病所致。其特点为血促甲状腺激素(thyroid．stimulating hormone，TSH)升高和游离甲状腺激素(free thyroxine，FT4。)降低，甲状腺先天性发育异常是最常见病因；继发性甲低病变部位在下丘脑和垂体，又称中枢性甲低，特点为FT4降低，TSH正常或者下降，较为少见。另外还存在一种外周性甲低，因甲状腺激素受体功能缺陷所致，较罕见。先天性甲低按疾病转归又分为持续性甲低及暂时性甲低，持续性甲低指由于甲状腺激素持续缺乏，患儿需终生替代治疗；暂时性甲低指由于母亲或新生儿等各种原因，致使出生时甲状腺激素分泌暂时性缺乏，甲状腺功能可恢复正常的患儿。先天性甲低的病因和分类详见表1[6-19]。在新生儿筛查和临床中会发现部分患儿血TSH增高而FT4水平在正常范围，称为高TSH血症。高TSH血症的临床转归可能为TSH恢复正常、高TSH血症持续以及TSH进一步升高，FT4水平下降，发展到甲低状态。临床表现一、新生儿期多数先天性甲低患儿出生时无特异性临床症状或症状轻微，但仔细询问病史及体格检查常可发现可疑线索，例如母亲怀孕时常感到胎动少、过期产、巨大儿，生后可出现黄疸较重或者黄疸消退延迟、嗜睡、少哭、哭声低下、纳呆、吸吮力差、皮肤花纹(外周血液循环差)、面部臃肿、前后囟较大、便秘、腹胀、脐疝、心率缓慢、心音低钝等。如果中枢性甲低合并其他垂体促激素缺乏，可表现为低血糖、小阴茎、隐睾以及面中线发育异常，如唇裂、腭裂、视神经发育不良等。二、婴幼儿及儿童期临床主要表现为智力落后及体格发育落后。患儿常有严重的身材矮小，可有特殊面容(眼距宽、塌鼻梁、唇厚舌大、面色苍黄)、皮肤粗糙、黏液性水肿、反应迟钝、脐疝、腹胀、便秘以及心功能及消化功能低下、贫血等表现。诊 断一、新生儿筛查先天性甲低发病率高，在新生儿期多无特异性临床症状，如在临床发病后开始治疗，将影响患儿的智力和体格发育。因此，对新生儿进行群体筛查是早期发现，早期诊断的必要手段。卫生部规定新生儿先天性甲低筛查方法为足月新生儿出生72 h后，7 d之内，并充分哺乳，足跟采血，滴于专用滤纸片上测定干血滤纸片TSH值[5]。该方法只能检出原发性甲低和高TSH血症，无法检出中枢性甲低、TSH延迟升高的患儿等[20]。国际上有些国家采用T4+TSH同时筛查的方法，但是筛查成本高[20-21]。由于技术及个体差异，约5％的先天性甲低患儿无法通过新生儿筛查系统检出。因此，对甲低筛查阴性病例，如有可疑症状，临床医生仍然应该采血再次检查甲状腺功能。危重新生儿或接受过输血治疗的新生儿可能出现筛查假阴性结果，必要时应再次采血复查。低或极低出生体重儿由于下丘脑一垂体．甲状腺轴反馈建立延迟，可能出现TSH延迟升高，为防止新生儿筛查假阴性，可在生后2～4周或体重超过2500g时重新采血复查测定TSH、FT4[22-23]。二、确诊性检查测定血清FT4和TSH，FT4浓度不受甲状腺结合球蛋白(TBG)水平影响。若血TSH增高、FT4降低者，诊断为先天性甲状腺功能减低症。若血TSH增高、FT4正常，可诊断为高TSH血症。若TSH止常或降低，FT4降低，诊断为继发性或者中枢性甲低[5]。三、其他辅助检查1．甲状腺B超：可评估甲状腺发育情况，但对异位甲状腺判断不如放射性核素显像敏感，甲状腺肿大常提示甲状腺激素合成障碍或缺碘[24]。2．甲状腺放射性核素摄取和显像：碘123(I-123)或锝99m(Tc99m)由于放射性低常用于新生儿甲状腺核素显像。需注意不要因为做此检查而推迟开始治疗时间。甲状腺放射性核素显像可判断甲状腺的位置、大小、发育情况及摄取功能。甲状腺核素摄取缺乏结合B超可以明确甲状腺是否缺如。甲状腺核素摄取缺乏也可见于TSHβ基因缺陷或受体缺陷、碘转运障碍或存在母源性TRB—Ab，结合甲状腺B超和血清甲状腺球蛋白、TRB-Ab检测，可对先天性甲低的病因进行进一步分析判断。若核素扫描提示甲状腺增大需除外甲状腺激素合成障碍，结合进一步的过氯酸盐排泄试验明确甲状腺碘的氧化和有机化缺陷[25]。3．X线摄片：新生儿膝关节正位片显示股骨远端骨化中心出现延迟，提示可能存在官内甲低。幼儿和儿童手腕部摄片可显示骨成熟明昆延迟。4．甲状腺球蛋白(Tg)测定：Tg可反映甲状腺组织存在和活性，甲状腺发育不良患儿Tg水平明显低于正常对照。甲状腺摄碘缺乏而Tg升高者提示甲状腺存在，需考虑TSH受体突变、碘转运障碍或存在母源性TRB-Ab，而非甲状腺发育不良[26]。5．抗甲状腺抗体测定：自身免疫性甲状腺疾病的母亲产生的TSH受体阻滞抗体(TRB-Ab)可通过胎盘影响胎儿甲状腺发育和功能。5％孕龄女性患有自身免疫性甲状腺疾病，可伴有甲状腺球蛋白抗体或过氧化物酶抗体，但TRB-Ab阳性者少见。TRB—Ab可引起暂时性甲低[27]。6．基因学检查：仅在有家族史或其他检杏提示为某种缺陷的甲低时进行，报道甲状腺发育不良者因TTF-1、TTF-2、PAX8等基因突变所致者仅占2％，多数患儿病因不明。7．其他检查：延迟诊断和治疗的患儿需检查血常规、肝功生化、心肌酶谱、血脂；继发性甲低应做下丘脑-垂体部位核磁共振(MRI)及其他垂体激素检查。治 疗无论是原发性或者继发性先天性甲低，一旦确定诊断应该立即治疗。对于新生儿筛查初次结果显示千血滤纸片TSH值超过40 mU／L，同时B超显示甲状腺缺如或发育不良者，或伴有先天性甲低临床症状与体征者，可不必等静脉血检查结果立即开始左旋甲状腺素钠(L—T4治疗)。不满足上述条件的筛查阳性新生儿应等待静脉血检查结果后再决定是否给予治疗[20]。治疗首选L—T4，新生儿期先天性甲低初始治疗剂量10～15ug/(kg.d)，每日1次口服，尽早使FT4、TSH恢复正常，FT4最好在治疗2周内，TSH在治疗后4周内达到正常。对于伴有严重先天性心脏病患儿，初始治疗剂量应减少。治疗后2周抽血复查，根据血FT4、TSH浓度调整治疗剂量[20,28-30]。在随后的随访中，甲状腺激素维持剂量需个体化。血FT4应维持在平均值至正常上限范围之内，TSH应维持在正常范围内[20,28-30]。L—T4治疗剂量应随静脉血FT4、TSH值调整，婴儿期一般在5～lO ug/(kg.d)，1～5岁5-6 ug/(kg.d)，5～12岁4～5 ug/(kg.d)。药物过量患儿可有颅缝早闭和甲状腺功能亢进临床表现，如烦躁、多汗等，需及时减量，4周后再次复查[31-35]。对小婴儿，L-T4片剂应压碎后在勺内加人少许水或奶服用，不宜置于奶瓶内喂药，避免与豆奶、铁剂、钙剂、消胆胺、纤维素和硫糖铝等可能减少甲状腺素吸收的食物或药物同时服用[10]。对于TSH大于10 mU／L，而FT4正常的高TSH血症，复查后TSH仍然增高者应予治疗，L-T4起始治疗剂量可酌情减量，4周后根据TSH水平调整。对于TSH始终维持在6～10 mU／L的婴儿的处理方案目前仍存在争议，在出生头几个月内TSH可有生理性升高。对这种情况的婴儿，需密切随访甲状腺功能。对于L-T4和TSH测定结果正常，而总T4降低者，一般不需治疗。多见于TBG缺乏、早产儿或者新生儿有感染时。对于幼儿及年长儿下丘脑一垂体性甲低，L—T4治疗需从小剂量开始。如伴有肾上腺糖皮质功能不足者，需同时给予生理需要量皮质素治疗，防止突发性肾上腺皮质功能衰竭。如发现有其他内分泌激素缺乏，应给予相应替代治疗。随 访需定期复查患儿血FT4、TSH浓度，以调整L—T4治疗剂量。治疗后2周首次进行复查。如有异常，调整L—T4剂量后1个月复查。1岁内每2—3个月复查1次，1岁以上3～4个月复查1次，3岁以上6个月复查1次，剂量改变后应在1个月后复查，并同时进行体格发育评估，在1岁、3岁、6岁时进行智力发育评估。部分高TSH血症患儿在随访过程中可发现血FT4增高，需逐步减少服用的L—T4剂量，直至停药观察。先天性甲低伴甲状腺发育异常者需要终生治疗，其他患儿可在正规治疗2—3年后尝试停药1个月，复查甲状腺功能、甲状腺B超或者甲状腺放射性核素显像。治疗剂量较大的患儿如要停药检查，可先减半量，1个月后复查。如TSH增高或伴有FT4降低者，应给予甲状腺素终生治疗。如甲状腺功能正常者为暂时性甲状腺功能减低症，继续停药并定期随访1年以上，注意部分患儿，TSH会重新升高[20,28-35]。预 后开始治疗的时间早晚、L-T4初始剂量和3岁以内的维持治疗依从性等因素与患儿最终智力水平密切相关。新生儿筛查患儿应尽早开始治疗，及时纠正甲低状态，以避免出现中枢神经系统损害。先天性甲低患儿如能在出生2周内开始足量治疗，大部分患儿的神经系统发育和智力水平可接近正常[20,31-35]。新生儿筛查发现的甲低患儿。经过早期治疗，预后多数良好。晚发现、晚治疗者的体格发育有可能逐步赶上同龄儿童，但神经、精神发育迟缓不可逆。严重的先天性甲低患儿，即使早期治疗者，仍有发生神经系统后遗症的风险。部分治疗延迟者即使智力发育落后不明显，也有可能存在程度不等的听、说、操作及认知反应方面的缺陷[20,31-35]。·423·(顾学范整理)参考文献[1]陈瑞冠，陈蕙英，石树中．等．新生儿三种代谢病筛查一上海地区初步报告．上海医学，1983，6：344-346．[2]徐艳华．秦玉峰，赵正言．中国新生儿先天性甲状腺功能低下症与苯丙酮尿症筛查22年回顾．中华儿科杂志，2009，47：18—22．[3]顾学范，王治国．中国580万新生儿苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症的筛查．中华预防医学杂志，2004．38：99—102．[4]Gu XF，Wang ZG，Ye J。et s1．Newborn screening in China：phenylketonuria，congenital hypothyroidism and expanded neonatal screening．Ann Aead Med Singapore，2008，37(Suppl)12：107一110．[5]中华人民共和国卫生部．新生儿疾病筛查技术规范(2010版)．2011一11—10．[6]Gruters A，Biebermann H，Krude H．Neonatal tIlyroid disorders．Horm Res，2003，59(Suppl 1)：24-29．[7]Brown RS，Demmer LA．The etiology of thyroid dysgenesis still an enigma after all these years．J Clin Endocfinol Metab。2002．87：4069-4071．[8]Knobel M，Medeims—Neto G．An outline of inherited disorders of the thyroid hormone generating system．Thyroid，2003，13：771—801．[9]Kopp P．Perspective：genetic defects in the etiology of congenital hypothyroidism．Endocrinology，2002，143：2019-2024．[10]Rastogi MV，LaFranchi SH．Congenital hypothyroidism．Orphanet J Rare Dis，2010，5：17．[1 1]De Felice M，Di Lauro R．Thyroid development and its disorders：genetics and molecular mechanisms．Endocr Rev，2004，25：722-746．[12]Deladory J，B61anger N，Van Vliet G．Random variability in congenital hypothyroidism from thyroid dysgenesis over 16 years in Qu6bec．J Clin Endocrinol Metab，2007。92：3158-3161．[13]Van Tijn DA，de Vijlder JJ，Verbeeten B Jr，et a1．Neonatal detection of congenital hypothyroidism of central origin．J Clin Endocrinol Metab。2005，90：3350-3359．[14]Avbelj M，Tabimvie H，Debeljak M，et a1．Hish prevalence of thyroid peroxidase gene mutations in patients with thyroid dyshommnogenesis．Eur J Endocrinol，2007．156：511-519．[15]Moreno JC，Klootwijk W，van Toor H，et a1．Mutations in the iodotyrosine deiodinase gene and hypothyroidism．N Ensl J Med，2008，358：1811·1818．[16]Grasberger H．Defects of thyroidal hydrogen peroxide generation in congenital hypothyroidism．Mol Cell Endocrinol，2010，322：99-106．[17]Parks JS，Lin M，Grosse SD，et a1．The impact of transient hypothyroidism on the increasing rate of congenital hypothyroidism in the United States．Pediatrics，2010，125 Suppl 2：54-63．[18]Markou K，Georgopoulos N，Kyriazopoulou V，et a1．Iodine—induced hypothyroidism．Thyroid，2001，11：501-510．[19]Brown RS，Bellisario RL，Botero D。et a1．Incidence of transient congenital hypothyroidism due to maternal thyrotropin receptor blocking antibodies in over one millionbabies．J Clin Endocrinol Metab，1996．81：1147·1151．[20]American Academy of Pediatrics，Rose SR；Section on Endocrinology and Committee on Genetics，American Thyroid Association，Brown RS；Public Health Committee，Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society，Foley T，et a1．Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism．Pediatrics，2006．1 17：2290-2303．[21]Fisher DA．Effectiveness of newborn screening programs for congenital hypothyroidism：prevalence of missed eases．Pediatr Clin North Am，1987，34：881-890．[22] LaFranehi SH，Hanna CE，Krainz FL，et a1．Screening for congenital hypothyroidism with specimen collection at two time periods：results of the Northwest Regional Screening Program．Pediatrics，1985，76：734-740．[23]Kugelman A，Riskin A，Bader D，et a1．Pitfalls in screening programs for congenital hypothyroidism in premature newborns．Am J Perinatol，2009，26：383-385．[24] Bubuteishvili L，Garel C，Czemichow P，et a1．Thyroid abnormalities by uhrasonography in neonates with congenital hypothyroidism．J Pediatr，2003，143：759-764．[25]Schoen EJ，Clapp W，To 3q"，et a1．，rIle key role of newborn thyroid scintigraphy with isotopic iodide(123 I)in defining and managing congenital hypothyroidism．Pediatrics，2004，114：e683— 688．[26]Beltrao CB，Juliano AG，Chammas MC，et a1．Etiology of congenital hypothyroidism using thyroglobulin and ultrasound combination．Endocr J，2010，57：587-593．[27]Brown RS，Bellisario RL，Mitchell E，et a1．Detection of thyrotropin binding inhibitory activity in neonatal blood spots．J Clin Endocrinol Metab，1993，77：1005一l008．[28]Grtitem A，Krude H．Update on the management of congenital hypothyroidism．Horm Res．2007．68 Suppl 5：107—1 11．[29]Jones JH，Donaldson MD． Audit of initial management of congenital hypothyroidism in the United Kingdom----comparison of UK practice with European and UK guidelines．J Pediatr Endocrinol Metab．20()9，22：1017-1025．[30]Working group on congenital hypothyroidism of the Japanese Society for Pediatric Endocrinology，Japanese Society for Mass—screening．Guideline for neonatal mass-screening for congenital hypothyroidism．Clin Pediatr Endocrinol，1999，8：51-55．[31]Selva KA，Harper A，Downs A，et a1．Neurodevelopmental outcomes in congenital hypothyroidism：comparison of initial T4 dose and time to reach target T4 and TSH．J Pediatr．2005，147：775-780．[32]Fisher DA．The importance of early management in optimizing IQ in infants with congenital hypothyroidism．J Pediatr，2000，136：273．274．[33]Simoneau—Roy J，Marti S，Deal C，et a1．Cognition and behavior at schoolentry in children with congenital hypothyroidism treated early with high—dose levothyroxine．J Pediatr，2004，144：747—752．[34]Kempers MJ，van Trotsenburg AS，van Tijn DA，et a1．Disturbance of the fetal thyroid hormone state has long—term consequences for treatment of thyroidal and central congenital hypothyroidism．J Clin Endocrinol Metab，2005，90：4094-4100．[35]LaFranchi SH，Austin J．How should we be treafing children with congenital hypothyroidism?J Pediatr Endocrinol Metab，2007，20：559-578．(收稿日期：2011-04—10)(本文编辑：江澜)

1.小阴茎、小睾丸的诊断小阴茎：指阴茎伸长时，阴茎体的长度小于同年龄或同一性发育状态的阴茎长度均值的-2.5 s，且无女性化特征，无尿道下裂表现。小睾丸：指容积未随年龄增长而增大，且睾丸质地较软、阴囊发育差。2. 阴茎、睾丸正确的测量方法：阴茎正确的测量方法：被检查者平卧于检查台，先将阴茎无张力牵拉，使其充分自然伸展直立，测量从耻骨联合阴茎根部至顶端的距离为阴茎长度(不包括包皮长度) 。肥胖或隐匿性阴茎、埋藏阴茎的患者，应尽量推开耻骨联合前脂肪垫及周围组织，以使其测量准确。睾丸的测量方法：阴囊充分暴露后沿阴囊触诊，测量睾丸的大小及质地，并检查阴囊发育情况。用睾丸模具比对。阴茎及睾丸发育是否异常需正常的参考值才能做出判断。由于种族等差异，目前国内尚无统一的儿童阴茎平均长度的正常值，美国Feldman[1]测得新生儿阴茎长度的正常值是28～42mm,西方有些研究者以足月新生儿阴茎长度<50px为小阴茎;新加坡lian-wb等测得足月亚洲新生儿长度的正常值为26～46mm,并认为新生儿阴茎长度<65px者为小阴茎。< span="">临床现多采用Feldman等报告的正常值。国内数据则是陈瑞冠［2］报告的应用较多，付超等［3］检测了从新生儿到成人各年龄段各100 余例健康男性阴茎及睾丸正常值，样本量较大，有一定的参考价值，见表1。3. 病因分类：阴茎和睾丸的发育需要下丘脑-垂体-性腺轴激素的作用，下丘脑产生的促性腺激素释放激素( GnRH) 刺激垂体前叶分泌促性腺激素，包括促卵泡生成素( FSH) 和黄体生成素(LH) ，与绒毛膜促性腺激素( HCG) 共同作用刺激睾丸间质细胞分泌睾酮(T) ，下丘脑-垂体-性腺轴及雄激素合成和转化过程中任何一个环节出现异常，皆会影响阴茎和睾丸的发育。其病因分类如下:(1) 低促性腺激素性腺发育不良(HH) : 病变原发于下丘脑和垂体，包括下丘脑GnRH缺乏和垂体促性腺激素缺乏，前者有Kallmann综合征、特发性及继发性GnRH缺乏等，后者包括联合垂体激素缺乏症(MPHD)、单纯性FSH或LH 缺乏。(2) 高促性腺激素性腺发育不良: 包括促性腺激素受体缺陷: LH、FSH受体缺陷; 病变原发于睾丸的原发性性腺发育不全; 雄激素合成或代谢障碍: 如雄激素受体缺乏症及5α-还原酶缺乏症。 (3) 性染色体异常: 常见的是先天性睾丸发育不全( Klinefelter综合征) 。 (4) 先天性肾上腺皮质增生症: 主要是T合成减少的先天性肾上腺皮质增生症。 (5) 体质性青春发育延迟。4. 病因学诊断方法：病史询问及体格检查：病史询问:①要特别注意患者的家族史及患母生育史。通过询问患者的家族史或患母生育史,往往可以发现其病因的线索。患者母亲既往有死产史或直系亲属中有尿道下裂、隐睾、嗅觉缺失、耳聋以及其他先天畸形或不育者提示家族中可能存在遗传性疾病:如Kallmann综合征(家族性嗅神经_性发育不全综合征)患儿的家族中常可发现有嗅觉缺失或减退者。②患者母亲妊娠期间有胎动减少或患儿出生时肌张力低下,要警惕Prader-willi综合征(肥胖_性腺功能减退综合征)。体格检查:①应注意患者有无明显的身材矮小或肥胖,皮肤有无多发色素痣或鱼鳞癣。②有无异常的头面部表现,这些表现常可提示染色体异常、脑中线发育缺失 或其他畸形综合征(这些综合征常包括头小畸形、眼距宽、耳朵位置低下、嘴巴小和硬腭高拱等),在较大的儿童应行听测试和嗅测试。③检查四肢有无手足小、并指(趾)或多指(趾)。④要特别留意生殖系统的检查,包括准确测量阴茎伸展长度,估计阴茎体体积,注意阴囊的大小、对称性和皱纹,睾丸的大小和硬度,有无隐睾及睾丸异位。 实验室检查：目的是明确先天性小阴茎的病因存在于中枢、性腺还是外周。 ①
体筛选试验：不少小阴茎患儿,垂体存在病变,除了生殖激素水平低下外,其他垂体激素缺乏往往同时存在,最常见的是生长激素(GH)缺乏,也可有甲状腺激素、促肾 上腺皮质激素缺乏,故所有患儿均需初步判定其垂体功能:生后数天内常规连续测定血糖、血钠、血钾,测定血皮质醇、生长激素、甲状腺激素及甲状腺结合球蛋白、促 性腺激素、促肾上腺皮质激素。疑有肾上腺皮质功能不全则需行促肾上腺皮质激素( ACTH) 激发试验; 疑有MPHD 者除检查性腺激素外，还需检查ACTH、促甲状腺素、 生长激素及垂体泌乳素。 ②
下丘脑_垂体_性腺轴功能检测：可用以区分HPG和原发性睾丸机能障碍。然而,对婴儿和儿童来说,这条轴的发育尚未完善,呈不反应状态,有时很难通过测定促性腺激素或性腺激素来鉴别(如有的睾丸病变者血清睾酮还可轻度升高,并常与正常值重叠造成诊断困难)这两类疾病;因此,只能根据患儿年龄段分别采取不同的测定及判断方法。GnRH 兴奋试验: 评估垂体促性腺激素的分泌功能，正常反应为LH 在30 ～45 min 升高3～6 倍，FSH 增加20%～50%。无反应常为垂体促性腺激素缺乏。③
HCG 兴奋试验: 评估睾丸分泌T的功能状况，国内多采用HCG 隔日肌内注射1 次，连续3次，在注射前及第3 次注射后的次日测定血清T及双氢睾酮( DHT)，正常反应为T增加水平可达2倍以上。无反应或反应低下为原发性或继发性性腺功能不全，但反应迟钝者经多次HCG兴奋后血T又升高可排除睾丸本身功能不全。体质性青春发育延迟可有正常反应。④
近年来利用小青春期激素水平变化及早诊断小儿小阴茎、小睾丸已成为研究热点［4-6］：小青春期是指男性婴儿从出生到6个月龄的一个窗口期，此期体内诸多性激素( FSH、LH、T、抗苗勒管抑制因子、抑制素B)水平出现短暂的迅速上升，达到近似青春期的分泌水平，而后降低。小青春期特殊的分泌特点可为临床医师提供一个重要的窗口期确定小阴茎、小睾丸的诊断。在这个特定的窗口期内，特定的性激素水平检测可很好地评估男性睾丸细胞的存在和功能，它们提供了一个无需激发试验，操作上更为简便的早期诊断方法。因此，对于小阴茎、小睾丸的小婴儿应重视小青春期性激素水平的检测。⑤影像学检查：CT或MRI检查:所有患儿均需常规行CT或MRI检查以确定下丘脑和垂体的解剖情况;伴有颅面畸形的患孩,应该特别注意视交叉、第四脑室和胼胝体的情况;疑为Kallmann综合征时,必须特别注意嗅沟的情况;还可发现不在阴囊内的睾丸的位置及形态,以及肾脏及肾上腺的情况。超声检查:所有HPG患者必须行肾脏超声检查,因为HPG经常与单侧肾脏发育不全有关;超声包括彩超还可用于检查不在阴囊内的睾丸的位置和形态。核素扫描:当发现仅有一个肾脏时,使用99mTc行肾脏扫描,以观察“缺失”的肾脏有无异位,还可发现因太小而超声等影像检查未能发现之发育不良的肾脏组织;另有报道,通过核素扫描,发现注入体内的标记有131I的hCG能浓聚于睾丸,进而发现异常睾丸的位置并可估计其功能。泌尿生殖窦X线造影术:并不作为常规检查,但当影像检查或腹腔镜检查发现性腺发育不良、卵睾或苗勒管结构时,或者怀疑患者为雄激素不敏感时,可考虑施行这项检查。 ⑥染色体核型分析：所有小阴茎患者均应常规检测染色体核型,以检测有无染色体异常。不少染色体异常者(如Kallmann综合征、Prader-willi综合征及Klinefelter综合征等)可伴有小阴茎、小睾丸。 ⑦腹腔镜检查或手术探查当内分泌研究提示小阴茎的病因源于睾丸,而睾丸触诊不到,并且其他检查也都未发现睾丸时,可考虑施行腹腔镜检查或手术探查以确定可能位于腹腔内的睾丸组织,只要发现有睾丸组织及其残留物,都须取做病理组织学检查;确诊为HPG的儿童,经过一个疗程的hCG治疗后仍不能触诊到睾丸时,也须施行腹腔镜检查或手术探查以确定睾丸的位置,异常的睾丸须活检,有组织结构异常者,还须摘除, 12～14岁开始行激素替代治疗。5.治疗不同病因的治疗方法不同，应在准确诊断的基础上进行治疗。目前主要有以下几种治疗方法: GnRH 脉冲治疗、促性腺激素［FSH、LH、HCG、绝经期妇女尿促性腺激素( HMG) ］以及雄激素( 如T) 的替代治疗。HH 可选用GnRH、Gn( FSH、LH) 、HCG、T; 高促性腺激素性腺发育不良则选用T。治疗时间：对小阴茎、小睾丸的治疗，除了改善患者外生殖器的发育，还要改善患者将来的生育能力。以往多建议在12 ～13 岁达青春期后才开始治疗，现认为在小青春期早期诊断、早期进行治疗，患者的生育能力有望得到更好的改善。因为小青春期GnRH 的脉冲发生器有关未来的生精功能和生育能力。出生3 个月后睾丸的间质细胞数目达到高峰，其后逐渐凋亡。在出生后6 个月的小青春期内使用促性腺激素可促使婴儿早期Leydig细胞的增殖和精原细胞的分化。有研究在小青春期使用重组人促卵泡生成素( rh-FSH) 和重组人促黄体生成素( rh-LH) 治疗HH 患者，模拟此期促性腺激素的生理作用，使睾丸和阴茎有了较好的发育，并有望改善其成年期的生殖功能。治疗方法1.GnRH 微量泵：对下丘脑病变患者，可用GnRH微量泵治疗，能改善垂体分泌促性腺功能。其模拟下丘脑脉冲分泌模式，每90 min 1次脉冲，每次5 ～20 μg。此治疗方法能使制造雄激素和精子生成2 项功能都得以恢复，长期规则治疗疗效肯定。Delemarre －van deWaal用GnRH 微量泵治疗68 例HH 患者，患者睾丸皆增大，58 例能够生精。当出现生精功能后，联合HCG 治疗，取得较好的疗效，其中10 例已生育。2.促性腺激素：HH患者在小青春期内可用rh-FSH和rh-LH 治疗，治疗剂量则需检测患者血清FSH 与LH水平，使其保持在3个月龄时的血清FSH 与LH 正常值。在青春期FSH 联合HCG 治疗除能促使青春期第二性征发育，可望部分恢复睾丸产生雄激素和生成精子2 项功能，优于单纯使用一种药物。HCG 可直接作用于睾丸Leydig 细胞的LH/HCG 受体，使体内T 合成分泌增多，临床常用其治疗促性腺分泌不足所致的小阴茎、小睾丸，可诱发第二性征，有较好的疗效。治疗方案不统一，剂量可从1000 U 起，每周2 次肌肉注射。3.雄激素:早期诊断的患者可使用T，Main 等报道了2 例HH 男性婴儿，在4 个月龄时因缺乏健康同龄儿童中出现的性激素高峰而早期确立诊断，用T 治疗后阴茎和阴囊的发育状况得到显著改善。早期使用T治疗是否能改善将来的生殖功能尚不能确定。随着年龄的增长，长期雄激素不足会在代谢及心理方面产生不良影响。T治疗能使患者的身高和第二性征逐渐发育，但不能使睾丸达到预期的效果。还需注意到T使用时间过长、剂量过大会抑制下丘脑-垂体-性腺轴，并可促使骨骼过早闭合。治疗方法: 每月注射1次十一酸睾酮250mg或口服每次十一酸睾酮40mg，每天2、3 次。综上，小阴茎、小睾丸病因复杂，临床诊断仍较困难，应在明确诊断的基础上进行个体化治疗。提倡重视小青春期内的早期诊断，以期早期治疗，使病变的危害降至最低。［1］Feldman KW，Smith DW．Fetal pludlie grovah and penile standarda for newborn male infants［J］. J Pediatr，1975，86( 3) : 395-398．［2］ 陈瑞冠.儿科内分泌手册［M］.上海:上海科学技术出版社，1994:87．［3］付超，李旭良.正常男性阴茎生长发育调查［J］.中华小儿外科杂志，2010，31（6）:432-434．

中枢性性早熟（central precarious puberty，CPP）是指由于下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA ）功能提前启动而导致女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1/5000-1/10000，女孩约为男孩的5~10倍[1]。其对机体的影响主要表现为：由于性发育过早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟较快，骨龄超过实际年龄而骨骼提前愈合，影响患儿的终身高；由于第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa）治疗CPP。数十年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势，CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性（真性）性早熟诊疗指南》[2]。2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南（试行）》[3]。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题，亟待解决。为此中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识，以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、 临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查，首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟（GnRH依赖性、真性、完全性性早熟）、外周性性早熟（非GnRH依赖性、假性性早熟）和不完全性性早熟（部分性性早熟）。CPP诊断需符合以下标准[2-3]：（1）第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现。（2）线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。（3）骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。（4）性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径>4mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4ml。（5）HPGA功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题：1．性早熟的年龄界定：性早熟是指女孩的8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示，乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势，但初潮年龄仅略为提前，且具有种族和地域差异 [4]。美国（Lawson Wilkins）儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7岁，非裔女孩<6岁，但存在争议[5]。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行[6]。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。2．性发育的顺序及进程：性发育是一个连续的过程，且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致，性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，腋毛生长，月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大（≥4ml时即标志青春期开始），继而阴茎增长增粗，阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须，出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3~4年，女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似，但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。 在性早熟的诊断过程中，对于典型的界定年龄（女孩8岁，男孩9岁）前出现性发育征象的患儿较易诊断，但在重视性发育开始年龄的同时，还应考虑性发育的顺序及进程，性发育顺序或进程异常，可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。 性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期（pubertal variants），包括单纯性乳房早发育（premature thelarche）、肾上腺功能早现（premature adrenarche）、单纯性阴毛早现（premature pubarche）和单纯性早初潮（premature menarche ）。 性发育进程异常时，应警惕以下情况[7-8]：（1）慢性进展型性早熟（slowly progressive precocious puberty）：部分儿童在界定年龄前（7~8岁）出现性发育征象，但性发育过程及骨龄进展缓慢，线性生长亦保持在相应百分位数。（2）快进展型青春期（rapidly progressive puberty）：部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短（<6个月）。生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骼成熟早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访，必要是每半年复查骨龄，发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。3．生长加速：在性发育的过程中可出现生长加速，一般女孩9-10岁，男孩11-12岁出现生长加速，但具有个体及种族差异，且与性发育分期相关。在Tanner2-4期，女孩出现生长加速的比例则分别为40%、30%、20%，而男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速，4%的男孩在Tanner5期始出现生长加速。若缺乏患儿生长速率的治疗，则需监测生长情况3~6个月，以进一步评估是否出现生长加速，以及评估是否为快进展型性发育。4、性腺发育评估：女孩盆腔B超：子宫长度3.4~4.0cm，卵巢容积1~3ml（卵巢容积=长*宽*厚*0.5233），并可多个直径≥4mm的卵泡，提示青春期发育。子宫内膜回声具有较高的特异性，但敏感性稍低（42%~87%），可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一，但不能多为与其他外周性性早熟的鉴别手段*7,10。 男孩睾丸：睾丸容积≥4ml（睾丸容积=长*宽*厚*0.71）或睾丸长径>62.5px，提示青春期发育。5．正确评估HPGA功能是否启动：（1）黄体生成素（luteinising hormone,LH）基础水平。在CPP的诊断过程中，LH较卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）更有临床意义。但基础LH水平意义有限，因LH为脉冲式分泌；其水平受检测方法的影响而差异较大；缺乏相应的正常值资料；且约50%左右Tanner2 期的女孩LH基础值可在青春期前的水平[10]。(2)GnRH激发试验：GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响，不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断，在结果评估的过程中应注意以下问题：①激发药物：激发试验应用的药物为GnRH，所用剂量为2.5ug/(kg·次)，最大剂量100ug。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60 ~120min出现，一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代，则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据[11]。②检测方法：应用不同的方法检测时，诊断临界值不同。免疫荧光法（IFMA），LH峰值>9.6U/L（男孩）或>6.9U/L(女孩)；免疫化学发光法（ICMA）,LH峰值》5.0U/L具提示性腺轴启动。因此，不同的检测方法，不宜采用同一临界值进行结果批判[12-13]。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考虑青春期启动，但应注意同时要满足LH峰≥5.0U/L。单纯以LH峰值/FSH峰值>0.6作为诊断指标，易造成误诊。LH峰值/FSH峰值还有助于快进展型与非进展CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值／FSH峰值比值较高)[10,14]。④在GnRH激发试验中，FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义[10] 。⑤另外，在判断结果时，尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿，在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时，GnRH激发试验可为假阴性。对此疑小儿心密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平：性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol／L(100pg/ml)时，应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤。二、病因诊断 根据病因CPP又分为：特发性CPP和继发性CPP (继发于中枢神经系统异常、继法于外周性性早熟)（表1）。临床诊断明确后，即应进行CPP的病因诊断，根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测，以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。表1 CPP的分类及病因分类 疾病特发性CPP继发性CPP中枢神经系统异常 肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿、中枢神经系统感染获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗先天发育异常：脑积水，视中隔发育不全等其他疾病 先天性肾上腺皮质增生症 McCune—Albright综合征 家族性男性限性性早熟 先天性甲状腺功能减低症1．头颅影像学检查排除神经系统异常：CPP以女孩多见，其中80％～90％为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中，中枢神经系统异常比例约为20％，且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低，但25％～90％的患儿具有器质性原因，约2／3的患儿有神经系统异常，50％，左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此，对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查[15-16]。6~8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议，但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查[7,10]。2．排除其他继发性疾病：在CPP的诊断过程中，还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症本病大多为21羟化酶缺乏，是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速，骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。（2）（2）McCune—Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同，常先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致，呈家族性[18]。患儿2～3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症 本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加，由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用[19-20]。患儿临床出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。 三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟，好发于2岁前的女童。除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程，但有约15％左右的患儿会发展成CPP[21-22]。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。 【CPP的治疗】 一、病因治疗对继发性CPP，应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术；但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗 特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP，并取得较好临床效果。1．治疗范围：CPP。的治疗首先应明确治疗范围，并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征[10,23]：(1)CPP(快进展型)：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度)；(2)预测成人身高受损者：预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高，骨龄身高<身高的2个标准差(一2s)；(3)快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最终成人身高者；(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损的CPP患儿，则不需立即治疗，应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意，目前国内外普遍采用Bayley-Pinneau法进行身高预测，但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高[10]。2．GnRHa的药物种类：GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸，即甘氨酸置换成D一色氨酸、D一丝氨酸、D一组氨酸或D．亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物，其药效是天然GnRH的15～200倍[23]。制剂有3.75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11．25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多(“点火效应”)，继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。3．GnRHa治疗方案：关于GnRHa的用药量及用药方案，目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3.75 mg，此后剂量为80～100ug／(kg·4周)，或采用通常剂量3.75 mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同[2-3]。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60—160ug(kg·4周)；亮丙瑞林的治疗剂量为30～180 ug／(kg·4周)，甚至可达350ug／(kg·4周)[7,10,23]。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采 用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物，并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量[7、10、23]，但宜谨慎，并注意进一步评估诊断及病情。4．治疗监测：GnRHa治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况，但监测方法目前尚未形成共识[10-12]。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估，必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸容积减小或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于受抑制状态[10、12、23]。治疗过程中若出现以下几种情况，则应注意认真评估诊断，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血，与GnRHa的“点火效应”有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关，但同时应重新评估诊断是否正确，注意排除肿瘤等疾病[6]；(2)生长速率显著下降(≤2SI)S)；(3)骨龄进展迅速。另外，阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现，并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一[24-27]。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多[25]。但也有长期随访至终身高的研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性[26]。在GnRHa治疗过程中，治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明，可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面，包括生长激素-胰岛素样生长因子1(GH／IGF1)轴的改变；过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变；GnRHa对生长因子子受体(growth factor receptor)通路的影响等[28-30]。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料，目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH,但需密切监测。5．GnRHa停药时机[10、23]：取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上；骨龄12～13岁(女孩12岁，男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望，医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标，如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标，骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中，以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6．安全性监测：GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗。10％～15％的患儿可出现局部反应，过敏反应非常罕见[23]。部分患儿首次应用GnRHa治疗3～7 d后可出现少量阴道出血，与GnRHa的“点火效应”导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关[6]。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能 文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宫、卵巢恢复发育。停药后2～61个月(平均12～16个月)可出现月经初潮，且60%～90％的患者出现规律的月经周期，与正常女孩无显著差异，未见有不育的报道[10,31-33]。最新大样本横向研究显示，GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题，需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者。(2)体质量指数(bobymass index，BMI) 已有资料显示，女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初，BMI即高于正常平均值，长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势，BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比，明显超重的CPP女孩，发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加，但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险[6]。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS 关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生，文献报道不一[32-35]。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率[34但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组，但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关[6]。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关，未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状，如痤疮、多毛，伴有不规则月经等[32]。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现，CPP女孩在诊断时，其子宫、卵巢通常增大；在开始治疗3个月后，子宫、卵巢的容积可降至正常范围；停止治疗后，子宫卵巢的容积仍在正常范同，且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现，与健康女性相比，CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加。”。在一般人群中，PCOS的发生率为5％～10%而CPP女孩中PCOS的发生率为0～12％弘[34,36]。研究认为肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子，当这些风险因子与CPP同时存在时，是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现[6,10,23]。(4)骨密度(bone mineral density，BMD) CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间，由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限，但BMD值没有变化或轻微降低，且治疗停止后，骨矿物质含量很快恢复[7,10,23]。(5)脂代谢 有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高，而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白 ／总胆同醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早，上述脂代谢的异常越明显[37]。治疗过程中，部分患儿脂代谢的异常可能更加明显，但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。 (6)社会心理影响 流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定[10，23]。7．非CPP领域的GnRHa应用 以下情况不推荐常规应用GnRHa[7,10]。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限，不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时，单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效，尚需进一步大样本研究。 三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists) GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体，因不具有“点火效应”，且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复，应具有较好的前景。目前仍在开发研究中[7]。 总之，CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行，其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗，同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征，采用个体化治疗方案，并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测，确保用药的有效性与安全性。 (梁雁 杜敏联 罗小平执笔)

一、定义：下丘脑错构瘤（HH）又称灰结节错构瘤、下丘脑神经元错构瘤，是临床极为罕见的先天性脑组织发育异常性病变。实际上，下丘脑错构瘤是发生于下丘脑下部或灰结节区的异位神经组织，而并非真性肿瘤。人群发病率约为1/5～10万，女性稍多于男性。主要于婴幼儿及儿童期发病，平均发病年龄为22个月。主要有性早熟、痴笑性癫痫、部分病例可伴有其他类型癫痫或行为异常等表现。二、临床表现1.特异性癫痫痴笑性癫痫是下丘脑错构瘤最具特征性的临床症状，痴笑样癫痫属于间脑性癫痫的一种，表现为发作性傻笑，持续数秒或数十秒而突然停止，发作时无神志丧失，每天可发作数十次。痴笑多在婴幼儿开始，随年龄增加而发作渐频繁。但痴笑性癫痫须符合下述条件方可诊断：无外界诱因、反复性及刻板性发笑、可伴有其他类型的癫痫、EEG有改变。痴笑性癫痫药物治疗效果不佳，长期发作可导致认知和行为障碍，进而发展成复杂部分性癫痫、强直性癫痫、强直-阵挛癫痫和继发性全面性癫痫。2.性早熟女孩表现为月经初潮并乳房发育、阴毛生长、外阴饱满有色素沉着；男孩表现为阴茎粗大、痤疮、胡须、声音变粗、肌肉发达等青春期特征。性早熟儿童的LH，FSH及雌或雄激素水平增高，过早进入青春期，因骨骼发育过快，早期表现为生长超速，但亦较早停止发育，丧失了身高发育的潜力而使身材矮小。性早熟可能与错构瘤内存在独立的内分泌功能单位有关。3.行为异常表现为伤人、毁物、易激惹、攻击性行为、愤怒发作等。4.认知功能障碍表现为多动症、注意力低下、语言发育迟缓、学习能力低下、智商低下。此除与该病为先天性脑发育异常，故常伴有智力较差外，概亦与长期频繁发作的癫痫有关。5.个别病例出现视觉异常。三、检查1.CT检查平扫呈等密度占位性病变，位于垂体柄后方、脚间池、桥脑前池及鞍上池；肿瘤大者可压迫第三脑室底部变形，注药后无强化。2.MRI检查是目前首选和最好的影像学检查方法。典型表现为：位于垂体柄后方、视交叉与中脑之间，灰结节和乳头体区圆形或椭圆形肿物，边界清晰，有蒂或无蒂；向上可突入第三脑室底呈圆形或椭圆形隆起。肿块信号均匀，大多与脑皮质相似，T1W1为等信号，少数病例信号稍低于脑皮质，个别为稍高信号；T2W1呈等或高T2信号改变。注射增强剂后无强化。MRI可最大限度得显示HH与周围重要结构的关系。3.脑电图（EEG）检查早期，当患者仅有痴笑性癫痫发作时，发作间期头皮脑电图通常是正常的。而随着疾病的进展，癫痫发作形式即趋多样化：患者脑电背景活动呈弥漫性减慢，发作间期可见单或双侧颞叶或额叶的孤立性癫痫样放电、抑制，或可见不规则的全面的棘慢波放电。发作期脑电主要以弥漫性低电压节律性快活动或全面的脑电背景抑制为特征。四、诊断由于对该病认识程度有限，既往在临床诊断中常常漏诊。随着病例资料的积累和对本病的重视，依据下丘脑错构瘤特殊的临床表现（以痴笑发作、性早熟为突出特点）和病变部位以及CT/MRI平扫和增强扫描的特征，结合EEG，目前诊断符合率显著提高。五、鉴别诊断下丘脑错构瘤应与下丘脑低级别星形细胞瘤、鞍上生殖细胞瘤、视交叉胶质瘤、颅咽管瘤、鞍隔脑膜瘤等相鉴别。这些疾病除肿物信号和密度的区别外，最重要的是病变均有不同程度的强化和进行性增大的趋势。六、并发症该病常合并其他先天性畸形，伴有单个或多个脑及脑外先天性畸形，包括小脑回、囊肿、胼胝体缺如、多指，下丘脑错构瘤可合并嗅球发育不全，垂体缺如，肾上腺、甲状腺及心肾畸形。七、治疗1.药物治疗性早熟HH不是真性肿瘤，生长速度缓慢，病变体积可多年无变化，因此，若仅表现为性早熟单一症状，可使用促性腺激素释放激素类似物：曲谱瑞林（达菲林）来控制，疗效肯定，如条件允许应为首选。缺点是价格较高、用药周期长：一般需坚持治疗到正常青春期年龄。2.手术切除下述患者可选择手术治疗：性早熟药物治疗无效者；或虽治疗有效，但用药期间发生共济失调、发作性癫痫等神经系统症状者；或经济上无力承担药物治疗费用者；痴笑性癫痫及其他类型癫痫药物治疗无效者；肿瘤的占位效应造成神经功能障碍者。术式可选择：翼点入路、经胼胝体前穹隆间入路和神经内镜。随着影像学的发展及显微外科技术的提高，下丘脑错构瘤全切率明显增加，并取得了良好的效果。错构瘤全切除后性早熟症状停止，激素水平恢复正常。部分患儿癫痫发作完全停止或发作次数明显减少。3.其他治疗方法普通放射治疗对HH无效。γ-刀对伴有痴笑或癫痫大发作的患儿疗效较好且无病死率，致残率低；对性早熟患儿理论上有效，但缺乏相应的临床资料；对以癫痫为主且手术难度较大或者肿瘤未能全切除者可以作为很好的补充。

以下是1型糖尿病每日膳食分配明细表，每日的热量计算公式为： 每日总热量Kcal(千卡）=1000+年龄 ×﹙70～100﹚，对年幼儿宜稍偏高，碳水化合物、蛋白质和脂肪每克可供能量分别为：4kcal;4kcal;9kcal