安康市中医医院消化内科科普号

7月28日是第三个世界肝炎日，今年的主题是“这就是肝炎。了解它，面对它”。为提高和改善广大群众对病毒性肝炎及其所导致的疾病的认识，了解慢性病毒性肝炎规范治疗的相关内容，帮助更多的肝病患者得到科学、合理的治疗，呼吁全社会摈弃歧视，对肝病患者伸出友爱之手，我院内二科（脾胃、肝病科），以“世界肝炎日”为契机，开展了一些列的健康宣教活动。 我院内二科为中国肝炎基金会批准“肝病患者基地”，在肝炎基金会的指导和科室的精心组织下，积极开展一系列多途径肝病科普宣教活动。“世界肝炎日”前一周，在安康日报上发表题为《肝炎—了解它，面对它》的专题科普文章。在门诊大厅和住院大楼前悬挂“世界肝炎日”宣传主题标语，并在院内张贴活动宣传海报。于7月26日在科室举办“肝病患者教育基地”患友会系列健康讲座，内容涉及慢性乙肝的规范化治疗，慢性慢性肝病的心理问题的护理与治疗，同时就群众对传染性肝病的常见认识误区和疑问进行了解答，参会人数达60余人。 在7月28日“世界肝炎日”当天，内二科医护团队在门诊大厅举办世界肝炎日”宣传、义诊活动，现场为市民提供义诊咨询服务，讲解病毒性肝炎的传播途径及乙肝/丙肝抗病毒规范化治疗知识，号召反对乙肝歧视，共同关爱乙肝患者群体。活动现场制作大型易拉宝式展板4张，内容涉及各类传染性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊肝）的特点、传播与预防途径，治疗方案选择等内容。活动持续到上午12点，义诊患者50余人，接待咨询群众220余人，发放各类肝炎防治知识宣传资料400余份，现场发放问卷调查表90余份。 通过以上一系列宣传活动，希望能让广大群众进一步了解病毒性肝炎及其相关疾病的预防、筛查和治疗的知识，帮助大家正确认识病毒性肝炎，树立起病毒性肝炎可防、可控、可治的理念，消除疾病恐惧与社会歧视，提高本地区病毒性肝炎防治水平。

一、概述 原发性肝癌(Primary liver cancer，PLC,以下简称肝癌) 是常见恶性肿瘤。由于起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，治疗困难，预后很差，如果仅采取支持对症治疗，自然生存时间很短，严重地威胁人民群众的身体健康和生命安全。 原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌(ICC)和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型等不同病理类型，在其发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显的不同；由于其中HCC占到90%以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC。 二、诊断技术和应用（一） 高危人群的监测筛查。 我国肝癌的病因因素，主要有肝炎病毒感染、食物黄曲霉毒素污染、长期酗酒以及农村饮水蓝绿藻类毒素污染等，其他肝脏代谢疾病、自身免疫性疾病以及隐原性肝病或隐原性肝硬化。由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此,十分强调肝癌的早期筛查和早期监测。常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US)。对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。一般认为，AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物，AFP持续升高是发生HCC的危险因素。新近，有些欧美学者认为AFP的敏感性和特异度不高，2010版美国肝病研究学会(AASLD)指南已不再将AFP作为筛查指标，但是我国的HCC大多与HBV感染相关，与西方国家HCC致病因素不同（多为HCV、酒精和代谢性因素），结合国内随机研究(RCT) 结果和实际情况，对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP。（二）临床表现。1.症状。肝癌的亚临床前期是指从病变开始至诊断亚临床肝癌之前，患者没有临床症状与体征，临床上难以发现，通常大约10个月时间。在肝癌亚临床期（早期），瘤体约3－5cm，大多数患者仍无典型症状，诊断仍较困难，多为血清AFP普查发现，平均8个月左右，期间少数患者可以有上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基础肝病的相关症状。因此,对于具备高危因素，发生上述情况者，应该警惕肝癌的可能性。一旦出现典型症状，往往已达中、晚期肝癌,此时，病情发展迅速, 共约3-6个月, 其主要表现:（1）肝区疼痛。右上腹疼痛最常见，为本病的重要症状。常为间歇性或持续性隐痛、钝痛或胀痛, 随着病情发展加剧。疼痛部位与病变部位密切相关，病变位于肝右叶为右季肋区疼痛，位于肝左叶则为剑突下区疼痛;如肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。疼痛原因主要是肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征, 可能是肝包膜下癌结节破裂出血引起腹膜刺激。（2）食欲减退。饭后上腹饱胀，消化不良，恶心、呕吐和腹泻等症状, 因缺乏特异性, 容易被忽视。（3）消瘦，乏力。全身衰弱，少数晚期患者可呈现恶液质状况。（4）发热。比较常见, 多为持续性低热, 37.5-38℃左右，也可呈不规则或间歇性、持续性或者驰张型高热, 表现类似肝脓肿，但是发热前无寒战，抗生素治疗无效。发热多为癌性热，与肿瘤坏死物的吸收有关;有时可因癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，或因抵抗力减低合并其它感染而发热。（5）肝外转移灶症状。如肺部转移可以引起咳嗽、咯血；胸膜转移可以引起胸痛和血性胸腔积液；骨转移可以引起骨痛或病理性骨折等。（6）晚期患者常出现黄疸、出血倾向（牙龈、鼻出血及皮下淤斑等）、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等。（7）伴癌综合征 (paraneoplastic syndrome), 即肝癌组织本身代谢异常或癌组织对机体产生的多种影响引起的内分泌或代谢紊乱的症候群。临床表现多样且缺乏特异性，常见的有自发性低血糖症, 红细胞增多症；其他有高脂血症、高钙血症、性早熟、促性腺激素分泌综合症、皮肤卟啉症、异常纤维蛋白原血症和类癌综合症等, 但比较少见。2.体征。在肝癌早期, 多数患者没有明显的相关阳性体征, 仅少数患者体检可以发现轻度的肝肿大、黄疸和皮肤瘙痒，应是基础肝病的非特异性表现。中晚期肝癌，常见黄疸、肝脏肿大(质地硬，表面不平，伴有或不伴结节, 血管杂音)和腹腔积液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景,可以发现肝掌、蜘蛛痣、红痣、腹壁静脉曲张及脾脏肿大等。（1）肝脏肿大: 往往呈进行性肿大，质地坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节甚至巨块，边缘清楚，常有程度不等的触压痛。肝癌突出至右肋弓下或剑突下时，相应部位可见局部饱满隆起；如癌肿位于肝脏的横膈面，则主要表现横膈局限性抬高而肝脏下缘可不肿大；位于肝脏表面接近下缘的癌结节最易触及。（2）血管杂音:由于肝癌血管丰富而迂曲，动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉，约半数病人可在相应部位听诊到吹风样血管杂音；此体征具有重要的诊断价值，但对早期诊断意义不大。（3）黄疸: 皮肤巩膜黄染,常在晚期出现,多是由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致, 亦可因为肝细胞损害而引起。（4）门静脉高压征象:肝癌患者多有肝硬化背景，故常有门脉高压和脾脏肿大。腹腔积液为晚期表现，一般为漏出液，血性积液多为癌肿向腹腔破溃所致，亦可因腹膜转移而引起；门静脉和肝静脉癌栓，可以加速腹腔积液的生长。3.浸润和转移。（1）肝内转移:肝癌最初多为肝内播散转移，易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。如果门静脉干支瘤栓阻塞，往往会引起或加重原有的门静脉高压。（2）肝外转移:①血行转移，以肺转移最为多见,还可转移至胸膜、肾上腺、肾脏及骨骼等部位。②淋巴转移，以肝门淋巴结转移最常见，也可转移至胰、脾和主动脉旁淋巴结,偶尔累及锁骨上淋巴结。③种植转移，比较少见，偶可种植在腹膜、横膈及胸腔等处,引起血性的腹腔、胸腔积液；女性可发生卵巢转移，形成较大的肿块。4.常见并发症。（1）上消化道出血:肝癌常有肝炎、肝硬化背景伴有门静脉高压，而门静脉和肝静脉癌栓可以进一步加重门脉高压，故常引起食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。若癌细胞侵犯胆管可致胆道出血，呕血和黑便。有的患者可因胃肠粘膜糜烂，溃疡和凝血功能障碍而广泛出血，大出血可以导致休克和肝昏迷。（2）肝病性肾病和肝性脑病（肝昏迷）:肝癌晚期尤其弥漫性肝癌，可以发生肝功能不全甚至衰竭，引起肝肾综合征 (hepatorenal syndrome，HRS)，即功能性急性肾功能衰竭(functional acute renal failure，FARF)，主要表现为显著少尿，血压降低，伴有低钠血症、低血钾和氮质血症，往往呈进行性发展。肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE) 即肝昏迷，往往是肝癌终末期的表现，常因消化道出血、大量利尿剂、电解质紊乱以及继发感染等诱发。（3）肝癌结节破裂出血: 为肝癌最紧急而严重的并发症。癌灶晚期坏死液化可以发生自发破裂，也可因外力而破裂，故临床体检触诊时宜手法轻柔，切不可用力触压。癌结节破裂可以局限于肝包膜下，引起急骤疼痛，肝脏迅速增大，局部可触及软包块，若破溃入腹腔则引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血可表现为血性腹腔积液，大量出血则可导致休克甚至迅速死亡。（4）继发感染: 肝癌患者因长期消耗及卧床，抵抗力减弱，尤其在化疗或放疗之后白细胞降低时容易并发多种感染、如肺炎、肠道感染、真菌感染和败血症等。（三）辅助检查。1.血液生化检查。 肝癌可以出现门冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶, AST或GOT）和谷氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶，ALT或GPT）、血清碱性磷酸酶(AKP)、乳酸脱氢酶(LDH)或胆红素的升高, 而白蛋白降低等肝功能异常, 以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变。乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或“二对半” 五项定量检查(包括HBsAg、HBeAg、HBeAb和抗-HBc) 阳性和/或丙肝抗体阳性（抗HCVIgG、抗HCVst、抗HCVns和抗HCVIgM）都是肝炎病毒感染的重要标志；而HBV DNA 和HCV mRNA可以反映肝炎病毒载量。2.肿瘤标志物检查。 血清AFP 及其异质体是诊断肝癌的重要指标和特异性最强的肿瘤标记物，国内常用于肝癌的普查、早期诊断、术后监测和随访。对于AFP≥400μg/L超过1个月，或≥200μg/L持续2个月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病，应该高度怀疑肝癌；关键是同期进行影像学检查(CT/MRI)是否具有肝癌特征性占位。尚有30%-40%的肝癌病人AFP检测呈阴性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已坏死液化者,AFP均可不增高。因此，仅靠AFP不能诊断所有的肝癌，AFP对肝癌诊断的阳性率一般为60%－70％，有时差异较大，强调需要定期检测和动态观察，并且要借助于影像学检查甚或B超导引下的穿刺活检等手段来明确诊断。 其他可用于HCC辅助诊断的标志物还有多种血清酶，包括r-谷氨酰转肽酶（GGT）及其同工酶、α-L-岩藻苷酶(AFU)、异常凝血酶原（DCP）、高尔基体蛋白73(GP73)，5－核苷酸磷酸二酯酶(5'NPD)同工酶、醛缩酶同工酶A（ALD-A）和胎盘型谷胱甘肽S-转移酶（GST）等，还有异常凝血酶原（DCP）、铁蛋白(FT)和酸性铁蛋白(AIF)等。部分HCC患者，可有癌胚抗原（CEA）和糖类抗原CA19-9等异常增高。3.影像学检查。 （1）腹部超声(US)检查：因操作简便、直观、无创性和价廉，US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以确定肝内有无占位性病变，提示其性质，鉴别是液性或实质性占位，明确癌灶在肝内的具体位置及其与肝内重要血管的关系，以用于指导治疗方法的选择及手术的进行；有助于了解肝癌在肝内以及邻近组织器官职的播散与浸润。对于肝癌与肝囊肿、肝血管瘤等疾病的鉴别诊断具有较大参考价值，但因仪器设备、解剖部位、操作者的手法和经验等因素的限制，使其检出的敏感性和定性的准确性受到一定影响。实时US造影（超声造影CEUS）可以动态观察病灶的血流动力学情况，有助于提高定性诊断，但是对于ICC患者可呈假阳性，应该注意；而术中US直接从开腹后的肝脏表面探查，能够避免超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前影像学检查未发现的肝内小病灶。 （2）电子计算机断层成像（CT）：目前是肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像检查方法，用来观察肝癌形态及血供状况、肝癌的检出、定性、分期以及肝癌治疗后复查。CT的分辨率高，特别是多排螺旋CT，扫描速度极快，数秒内即可完成全肝扫描，避免了呼吸运动伪影；能够进行多期动态增强扫描，最小扫描层厚为0.5mm，显著提高了肝癌小病灶的检出率和定性准确性。通常在平扫下肝癌多为低密度占位，边缘有清晰或模糊的不同表现，部分有晕圈征，大肝癌常有中央坏死液化；可以提示病变性质和了解肝周围组织器官是否有癌灶，有助于放疗的定位；增强扫描除可以清晰显示病灶的数目、大小、形态和强化特征外，还可明确病灶和重要血管之间的关系、肝门及腹腔有无淋巴结肿大以及邻近器官有无侵犯，为临床上准确分期提供可靠的依据，且有助于鉴别肝血管瘤。HCC的影像学典型表现为在动脉期呈显著强化，在静脉期其强化不及周边肝组织，而在延迟期则造影剂持续消退，因此，具有高度特异性。（3）磁共振（MRI或MR）：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝癌病灶内部的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性以及包膜的显示和分辨率均优于CT和US。对良、恶性肝内占位，尤其与血管瘤的鉴别，可能优于CT；同时，无需增强即能显示门静脉和肝静脉的分支；对于小肝癌MRI优于CT，目前证据较多。特别是高场强MR设备的不断普及和发展，使MR扫描速度大大加快，可以和CT一样完成薄层、多期相动态增强扫描，充分显示病灶的强化特征，提高病灶的检出率和定性准确率。另外，MR功能成像技术(如弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析) 以及肝细胞特异性对比剂的应用，均可为病灶的检出和定性提供有价值的补充信息，有助于进一步提高肝癌的检出敏感率和定性准确率以及全面、准确地评估多种局部治疗的疗效。上述三种重要的影像学检查技术，各有特点，优势互补，应该强调综合检查,全面评估。（4）选择性肝动脉造影（DSA）：目前多采用数字减影血管造影，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，同时可进行化疗和碘油栓塞等治疗。肝癌在DSA的主要表现为：①肿瘤血管，出现于早期动脉相；②肿瘤染色，出现于实质相；③较大肿瘤可见肝内动脉移位、拉直、扭曲等；④肝内动脉受肝瘤侵犯可呈锯齿状、串珠状或僵硬状态；⑤动静脉瘘；“池状”或“湖状”造影剂充盈区等。 DSA检查意义不仅在于诊断和鉴别诊断，在术前或治疗前可用于估计病变范围，特别是了解肝内播散的子结节情况; 也可为血管解剖变异和重要血管的解剖关系以及门静脉浸润提供正确客观的信息，对于判断手术切除的可能性和彻底性以及决定合理的治疗方案有重要价值。DSA是一种侵入性创伤性检查，可用于其他检查后仍未能确诊的患者。此外，对于可切除的肝癌，即使影像学上表现为局限性可切除肝癌，也有学者提倡进行术前DSA，有可能发现其他影像学手段无法发现的病灶和明确有无血管侵犯。 （5）正电子发射计算机断层成像(PET-CT)：PET-CT是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。但是，PET-CT肝癌临床诊断的敏感性和特异性还需进一步提高，且在我国大多数医院尚未普及应用，不推荐其作为肝癌诊断的常规检查方法，可以作为其他手段的补充。 （6）发射单光子计算机断层扫描仪（ECT）：ECT全身骨显像有助于肝癌骨转移的诊断，可较X线和CT检查提前3-6个月发现骨转移癌。4.肝穿刺活检 。 在超声引导下经皮肝穿刺空芯针活检（Core biopsy）或细针穿刺(Fine needle aspiration，FNA)，进行组织学或细胞学检查，可以获得肝癌的病理学诊断依据以及了解分子标志物等情况，对于明确诊断、病理类型、判断病情、指导治疗以及评估预后都非常重要，近年来被越来越多地被采用，但是也有一定的局限性和危险性。肝穿刺活检时，应注意防止肝脏出血和针道癌细胞种植；禁忌症是有明显出血倾向、患有严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的患者。（四）肝癌的诊断标准。 1.病理学诊断标准：肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和/或细胞学检查诊断为HCC，此为金标准。 2.临床诊断标准：在所有的实体瘤中，唯有HCC可采用临床诊断标准，国内、外都认可，非侵袭性、简易方便和可操作强，一般认为主要取决于三大因素，即慢性肝病背景，影像学检查结果以及血清AFP水平；但是学术界的认识和具体要求各有不同，常有变化，实际应用时也有误差，因此，结合我国的国情、既往的国内标准和临床实际，专家组提议宜从严掌握和联合分析，要求在同时满足以下条件中的（1）+（2）a两项或者（1）+（2）b+（3）三项时，可以确立HCC的临床诊断：（1）具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原阳性）的证据；（2）典型的HCC影像学特征:同期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化（Arterial hypervascularity），而静脉期或延迟期快速洗脱(Venous or delayed phase washout )。①如果肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；②如果肝脏占位直径为1-2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。（3）血清AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。 3.注意事项和说明。 （1）国外的多项指南（包括AASLD,EASL和NCCN的CPGs）都强调对于肝脏占位进行多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查，并且应该在富有经验的影像学中心进行；同时，认为确切的HCC影像学诊断，需要进行平扫期、动脉期、静脉期和延迟期的四期扫描检查，病灶局部应5mm薄扫，并且高度重视影像学检查动脉期强化的重要作用。HCC的特点是动脉早期病灶即可明显强化，密度高于正常肝组织，静脉期强化迅速消失，密度低于周围正常肝组织。如果肝脏占位影像学特征不典型，或CT和MRI两项检查显像不一致，应进行肝穿刺活检，但即使阴性结果并不能完全排除，仍然需要随访观察。（2）近年来，国内外临床观察和研究结果均提示，血清AFP在部分ICC和胃肠癌肝转移患者中也可升高，并且ICC也多伴有肝硬化。尽管ICC的发病率远低于HCC，但两者均常见于肝硬化患者，因此，肝占位性病变伴AFP升高并不一定就是HCC，需要仔细地加以鉴别。在我国和亚太区大部分国家，AFP明显升高患者多为HCC，与ICC相比仍有鉴别价值，故在此沿用作为HCC的诊断指标。（3）对于血清AFP≥400μg/L，而B超检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及胃肠道肝样腺癌等；如果能够排除，必须及时进行多排CT和/或动态对比增强MRI扫描。如呈现典型的HCC影像学特征（动脉期血管丰富，而在门静脉期或延迟期消退），则即可诊断HCC。如检查结果或血管影像并不典型，应采用其他的影像模式进行对比增强检查，或对病灶进行肝活检。单纯的动脉期强化而无静脉期的消退对于诊断HCC证据不充分。如果AFP升高，但未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还必须严密观察和追踪AFP的变化，将B超检查间隔缩短至1-2个月，需要时进行CT和/或MRI动态观察。如果高度怀疑肝癌，建议进一步做选择性肝动脉造影（DSA）检查, 必要时可酌情进行肝穿刺活检。（4）对于有肝脏占位性病变，但是血清AFP无升高，且影像学检查无肝癌影像学特征者，如果直径<1cm，可以严密观察。如果肝脏占位在动态显像中未见血管增强，则恶性的可能性不大。如果占位逐渐增大，或达到直径≥2cm，应进行B超引导下肝穿刺活检等进一步检查。即使肝活检结果阴性，也不宜轻易否定，要追踪随访；应每间隔6个月进行影像学随访，直至该病灶消失、增大或呈现HCC诊断特征；如病灶增大，但仍无典型的HCC改变，可以考虑重复进行肝活检。（5）需要指出的是：我国的HCC中，5%-20%的患者并没有肝硬化背景，约10%的患者无HBV/HCV感染的证据，约30%的患者血清AFP始终<200μg/L；同时，影像学上HCC大多数具有有富血管性特征，但是确有少数表现为乏血管性。另外，在欧美国家，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者可发展为肝硬化，进而发生HCC（NASH相关HCC），已有较多报道，而我国尚缺乏有关数据。（五）鉴别诊断。1.血清AFP阳性时, HCC应该与下列疾病进行鉴别:（1）慢性肝病：如肝炎、肝硬化，应对患者的血清AFP水平进行动态观察。肝病活动时AFP多与ALT同向活动，且多为一过性升高或呈反复波动性，一般不超过400μg/L，时间也较短暂。应结合肝功能检查，作全面观察分析，如果AFP与ALT两者的曲线分离，AFP上升而SGPT下降，即AFP与ALT异向活动和/或AFP持续高浓度，则应警惕HCC的可能。（2）妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤：鉴别主要通过病史、体检、腹盆腔B超和CT检查。（3）消化系统肿瘤：某些发生于胃肠以及胰腺的腺癌也可引起血清AFP升高，称为肝样腺癌 (hepatoid adenocarcinoma)。鉴别诊断时，除了详细了解病史、体检和影像学检查外，测定血清AFP异质体有助于鉴别肿瘤的来源。如胃肝样腺癌时，AFP以扁豆凝集素非结合型为主。2.血清AFP阴性时, HCC应该与下列疾病进行鉴别:（1）继发性肝癌：多见于消化道肿瘤转移，还常见于肺癌和乳腺癌。患者可以无肝病背景，了解病史可能有便血、饱胀不适、贫血及体重下降等消化道肿瘤表现，血清AFP正常，而CEA、CA199、CA50、CA724以及CA242等消化道肿瘤标志物可能升高。影像学检查特点：①常为多发性占位，而HCC多为单发；②典型的转移瘤影像,可见“牛眼征”(肿物周边有晕环，中央缺乏血供而呈低回声或低密度)；③增强CT或DSA造影可见肿瘤血管较少，血供没有HCC丰富；④消化道内窥镜或X线造影检查可能发现胃肠道的原发癌灶病变。（2）肝内胆管细胞癌(ICC)：是原发性肝癌的少见病理类型, 好发年龄为30-50岁，临床症状无特异性，患者多无肝病背景，多数AFP不高，而CEA和CA199等肿瘤标志物也可能升高。影像学检查CT平扫表现常为大小不一的分叶状或类圆形低密度区，密度不均匀，边缘一般模糊或不清楚, 但是最有意义的是CT增强扫描可见肝脏占位的血供不如HCC丰富，且纤维成分较多，有延迟强化现象,呈“快进慢出”特点，周边有时可见肝内胆管不规则扩张；还可有局部肝叶萎缩，肝包膜呈内陷改变，有时肝肿瘤实质内有线状高密度影（线状征）。影像学检查确诊率不高，主要依赖手术后病理检查证实。（3）肝肉瘤：常无肝病背景，影像学检查显示为血供丰富的均质实性占位，不易与AFP阴性的HCC相鉴别。（4）肝脏良性病变：包括：①肝腺瘤：常无肝病背景，女性多，常有口服避孕药史，与高分化的HCC不易鉴别，对鉴别较有意义的检查是99mTc核素扫描，肝腺瘤能摄取核素，且延迟相表现为强阳性显像；②肝血管瘤：常无肝病背景，女性多，CT增强扫描可见自占位周边开始强化充填，呈“快进慢出”，与HCC的“快进快出”区别，MRI可见典型的“灯泡征”；③肝脓肿：常有痢疾或化脓性疾病史而无肝病史，有或曾经有感染表现，有发热、外周血白细胞和中性粒细胞增多等，脓肿相应部位的胸壁常有局限性水肿，压痛及右上腹肌紧张等改变。B超检查在未液化或脓稠时常与肝癌混淆，在液化后则呈液性暗区，应与肝癌的中央坏死鉴别；DSA造影无肿瘤血管与染色。必要时可在压痛点作细针穿刺。抗阿米巴试验治疗为较好的鉴别诊断方法。④肝包虫：肝脏进行性肿大，质地坚硬和结节感、晚期肝脏大部分被破坏，临床表现可极似肝癌；但本病一般病程较长，常具有多年病史,进展较缓慢，叩诊有震颤即“包虫囊震颤”是特征性表现，往往有流行牧区居住及与狗、羊接触史，包虫皮内试验(Casoni试验)为特异性试验，阳性率达90％-95％，B超检查在囊性占位腔内可发现漂浮子囊的强回声，CT有时可见囊壁钙化的头结。由于可诱发严重的过敏反应，不宜行穿刺活检。(六) 病理学诊断。略 三、肝癌的分类和分期（一） 肝和肝内胆管肿瘤组织学分类（WHO 2005）。（二）肝癌的分期。（三）一般健康状态（PS）评分。 评价患者的体力活动状态(performance status，PS)，即从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力。HCC通常也采用美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分系统，具体如下：0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半日间时间可以起床活动。3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。4分: 卧床不起，生活不能自理。5分: 死亡。（四）肝脏储备功能评估。 通常采用Child-Pugh分级（表2）和吲哚氰绿(ICG)清除试验等综合评价肝实质功能。肝脏体积可作为反映肝脏储备功能的一项重要指标,能够客观反映肝脏的大小和肝实质的容量,间接反映肝脏的血流灌注和代谢能力,客观评估患者肝脏对手术的承受能力,有助于指导选择合适的手术方式。对于肿瘤直径>3cm的肝癌，可以采用CT和/或MRI扫描，计算预期切除后剩余肝脏的体积。标准残肝体积则是评估肝切除术患者肝脏储备功能的有效且简便的方法,对预测患者术后发生肝功能损害的程度及避免患者术后发生肝功能衰竭有重要的临床指导作用。已有研究表明,采用CT扫描测定国人的标准残肝体积(Standard remnant liver volume, SRLV)＜416ml/m2者，肝癌切除术后中、重度肝功能代偿不全发生率比较高。表2 肝功能Child-Pugh分级 评分 123总胆红素(μmol／L)＜3434-51＞51血清白蛋白(g/L)＞3528-35＜28凝血酶原时间延长1-3秒4-6秒＞6秒腹水无轻度中等量肝性脑病（级）无1-23-4 注：按积分法，5-6分为A级，7-9分B级，10-15分C级。ICG清除试验主要是反映肝细胞摄取能力（有功能的肝细胞量）及肝血流量，重复性较好。一次静脉注射0.5mg/kg体重，测定15分钟时ICG在血中的潴留率(ICG-R15)，正常值＜12%，或通过清除曲线可测定肝血流量。 四、外科治疗肝癌的手术治疗主要包括肝切除术和肝移植术。（一）肝切除术。1.肝切除术的基本原则: ①彻底性, 最大限度地完整切除肿瘤，使切缘无残留肿瘤；②安全性, 最大限度地保留正常肝组织，降低手术死亡率及手术并发症。术前的选择和评估、手术细节的改进及术后复发转移的防治等是中晚期肝癌手术治疗的关键点。在术前应对肝功能储备进行全面评价，通常采用Child-Pugh分级和ICG清除试验等综合评价肝实质功能，采用CT和/或MRI去计算余肝的体积。中晚期HCC多为直径＞10 cm的单发肿瘤、多发肿瘤、伴门静脉或肝静脉癌栓或伴胆管癌栓。因为仅在患者一般情况好，且肝储备功能满意时才考虑肝切除手术，故无论采用何种分期，只有小部分中晚期HCC适于手术。肝功能（Child-Pugh）评分和吲哚氰绿15分钟潴留率（ICG15）是常用的肝储备功能评估方法。BCLC学组还提倡使用肝静脉压力梯度（HVPG）评估门静脉高压程度。对于中晚期HCC，一般Child-Pugh 为A级、HVPG＜12mmHg且ICG15＜20%代表肝储备功能良好且门静脉高压在可接受范围。在此基础上，再利用影像学技术估算预期切除后的余肝体积，余肝体积须占标准肝体积的40%以上，才可保证手术安全。可手术切除的中晚期HCC患者术后长期生存率显著高于非手术或姑息治疗者。2.肝切除术方法分类。 肝切除术包括根治性切除和姑息性切除。一般认为，根据手术完善程度，可将肝癌根治切除标准分为 3级。其中，Ⅰ级标准：完整切除肉眼所见肿瘤, 切缘无残癌。Ⅱ级标准：在Ⅰ级标准基础上增加 4项条件：（1）肿瘤数目≤2个；（2）无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；（3）无肝门淋巴结转移；（4）无肝外转移。Ⅲ级标准：在Ⅱ级标准基础上, 增加术后随访结果的阴性条件, 即术前血清AFP增高者, 术后 2个月内AFP应降至正常和影像学检查未见肿瘤残存。3.肝切除术的适应证。 （1）患者的基本条件：主要是全身状况可以耐受手术；肝脏病灶可以切除；预留肝脏功能可以充分代偿。具体包括：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常，或仅有轻度损害(Child-Pugh A级)，或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤。一般认为ICG15＜14%，可作为安全进行肝大块切除术而肝功衰竭发生机率低的界限。（2）根治性肝切除的局部病变，必须满足下列条件：略4.改进手术技术。 原则上肝脏储备功能足够，没有肝外转移、大血管侵犯和门静脉癌栓的 单发肿瘤应考虑肝切除术；技术上可行、符合上述条件的多发肿瘤，也应考虑肝切除术。但是中晚期肝癌、尤其是巨大或多发肿瘤的手术复杂且根治性切除率仍然比较低。 提高肝肿瘤可切除性的手段有：术前经肝动脉化疗栓塞可使部分患者的肿瘤缩小后再切除；经门静脉栓塞主瘤所在肝叶，使余肝代偿性增大后再切除，临床报告其毒副反应不多，较为安全有效。对于巨大肿瘤，可采用不游离肝周韧带的前径路肝切除法，直接离断肝实质及肝内管道，最后再游离韧带并移除肿瘤。对于多发性肿瘤，可采用手术切除结合术中消融（如术中射频等）方式治疗，切除肝脏边缘肿瘤，射频处理深部肿瘤。对于门静脉或肝静脉癌栓者，行门静脉取栓术时须阻断健侧门静脉血流，防止癌栓播散。对于肝静脉癌栓者，可行全肝血流阻断，尽可能整块去除癌栓。对于肝癌伴胆管癌栓者，在去除癌栓的同时，若肿瘤已部分侵犯胆管壁，则应同时切除受累胆管并重建胆道，以降低局部复发率。 5.防止术后转移复发。 中晚期肝癌手术切除后复发转移率很高，这与术前可能已存在微小播散灶或者多中心发生有关。一旦复发，往往难有再切除机会，可以采取局部非手术治疗和系统治疗等控制肿瘤发展，延长患者生存期。对于高危复发者，临床研究证实术后预防性介入栓塞治疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌。尽管有临床随机研究提示，α干扰素可预防复发，但是其对远期复发率及不同类型肝炎患者的影响仍有争议，目前还不是公认的预防复发的标准治疗方法。6.手术禁忌证：（1）心肺功能差或合并其他重要器官系统严重疾病，不能耐受手术者；（2）肝硬化严重，肝功能差Child-Pugh C级；（3）已经存在肝外转移。 （二）肝移植术。1.肝移植术的选择标准。 目前,在我国对于肝癌进行肝移植手术多是作为补充治疗，用于无法手术切除、不能进行或微波消融和 TACE治疗以及肝功能不能耐受的患者。选择合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效，保证极为宝贵的供肝资源得到公平有效利用的关键。关于肝移植适应证，国际上主要采用米兰(Milan)标准,还有美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准和匹兹堡(Pittsburgh)改良TNM标准。（1）米兰(Milan)标准：1996年,由意大利Mazzaferro等提出。具体标准：单个肿瘤直径不超过5cm；多发肿瘤数目≤3个、最大直径≤3cm；不伴有血管及淋巴结的侵犯。1998年，美国器官分配网(UNOS)开始采用Milan标准(加MELD／PELD评分,又称UNOS标准)作为筛选肝癌肝移植受体的主要依据，Milan标准逐渐成为世界上应用最广泛的肝癌肝移植筛选标准。其优点是疗效肯定,5年生存率≥75%,复发率< 10%,仅需考虑肿瘤的大小和数量,便于临床操作。但是，Milan标准过于严格,使许多有可能通过肝移植得到良好疗效的肝癌患者被拒之门外。由于供体的紧缺，原来符合Milan标准的肝癌患者很容易在等待供肝的过程中由于肿瘤生长超出标准而被剔除。其次，符合Milan标准的小肝癌行肝移植与肝切除相比，总体生存率无明显差异，只是前者的无瘤生存率明显高于后者，考虑到供体的缺乏和高昂的费用等因素，对于符合该标准的可耐受肝切除的肝癌是否直接行肝移植治疗广受争议，特别是在一些多发展中国家受到质疑。此外，Milan标准很难适用于活体供肝肝移植以及中晚期肝癌降期后进行肝移植受体的筛选。 （2）加州大学旧金山分校(UCSF)标准：2001年, 由美国Yao等提出,在米兰标准的基础上对肝移植适应症进行了一定程度的扩大，包括：单个肿瘤直径不超过6.5cm；多发肿瘤数目≤3个、最大直径≤4.5cm、总的肿瘤直径≤8cm；不伴有血管及淋巴结的侵犯。UCSF标准同样扩大了Milan标准的适应证范围，但又不明显降低术后生存率;因此, 近年来，支持应用UCSF标准来筛选肝癌肝移植受体的文献有所增多，可以也存在争议；比如该标准提出的淋巴结转移、肿瘤血管侵犯（特别是微血管侵犯）的情况在术前难以确诊。经专家组充分讨论，本指南倾向于推荐采用UCSF标准。（3）匹兹堡(Pittsburgh)改良TNM: 2000年，美国Marsh等在提出，只将有大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移这三者中出现任一项作为肝移植禁忌证，而不将肿瘤的大小、个数及分布作为排除的标准，由此显著扩大了肝癌肝移植的适用范围，并可能有近50％患者可以获得长期生存，近年来，支持UCSF标准的研究报告越来越多。但是，该标准也存在明显的缺陷。比如，在术前很难对微血管或肝段分支血管侵犯情况做出准确评估，且许多有肝炎背景的肝癌患者，其肝门等处的淋巴结肿大可能是炎性的，需要行术中冰冻切片才能明确诊断。其次，由于肝脏供需矛盾的日益加深，虽然扩大了的肝癌肝移植指征可使一些中晚期肝癌患者个人可能由此受益，但其总体生存率却显著降低，并由此减少了可能获得长期生存的良性肝病患者获得供肝的机会。（4）国内标准：现在我国尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准、上海复旦标准华西标准和三亚共识等。各家标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都比较一致，但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。上述国内的标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围，可使更多的肝癌患者因肝移植手术受益，并未明显降低术后累积生存率和无瘤生存率，可能更为符合我国国情和患者的实际情况。但有待于规范的多中心协作研究以支持和证明，从而获得高级别的循证医学证据达到公认和统一。2.肝移植术后复发的预防。 上述国内、外肝癌肝移植受者选择标准的共同特点都是以肿瘤大小作为主要的判定指标，虽较为客观和便于掌握，但对肝癌的生物学特性考虑多有不足。一般认为肿瘤的生物学行为是决定患者预后最主要的因素。因此，随着分子生物学的不断发展，一些能更好反映肝癌生物学行为并预测患者预后的分子标志物将被发掘，可能有助于完善现行的肝癌肝移植标准，提高总体生存率。目前认为，肝移植术后可以进行适当的药物治疗（包括抗病毒治疗以及化疗等），有可能会减少和推迟肝癌复发、改善生存，但是需要进一步研究以获得充分的循证医学证据。3.肝移植和肝切除的选择。 外科治疗手段主要是肝切除和肝移植手术，应该如何选择，目前尚无统一的标准。一般认为，对于局限性肝癌，如果患者不伴有肝硬化，则应首选肝切除术；如果合并肝硬化，肝功能失代偿(Child-Pugh C级)，且符合移植条件，应该首选肝移植术。但是，对于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良好(Child-Pugh A级)，是否进行肝移植，目前争议较大。如欧洲的专家支持首选肝移植，理由是肝切除的复发率高，符合Milan标准肝移植患者的长期生存率和无瘤生存率显著优于肝切除患者。本指南对于肝脏功能较好，能够耐受肝切除手术的患者暂不列入肝移植适应证中。就某一患者而言，强调根据具体情况，综合评价分析，制定手术方案。 五、局部治疗尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但是在确诊时大部分患者已达中晚期，往往失去了手术机会，据统计仅约20%的患者适合手术。因此, 需要积极采用非手术治疗, 可能使相当一部分患者的症状减轻、生活质量改善和生存期延长。（一）局部消融治疗。（二）肝动脉介入治疗。1.基本原则。（1）要求在数字减影血管造影机下进行；（2）必须严格掌握临床适应证；（3）必须强调治疗的规范化和个体化。2.适用人群。（1）不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者；（2）可以手术切除，但由于其他原因(如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的患者。对于上述患者，介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。国内的临床经验表明，肝动脉介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌和大肝癌具有一定的效果，但是对于可以手术切除的肝癌，优先选择外科切除。介入治疗的主要影响因素有：①血清AFP水平；②肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚；③门静脉有无癌栓。3.适应证。 （1）TACE的主要适应证为不能手术切除的中晚期HCC，无肝肾功能严重障碍,包括：①巨块型肝癌：肿瘤占整个肝脏的比例＜70%；②多发结节型肝癌；③门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；④外科手术失败或术后复发者；⑤肝功能分级（Child-Pugh）A或B级，ECOG评分 0-2分；⑥肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血。（2）肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，有利于二期切除，同时能明确病灶数目；（3）小肝癌，但不适合或者不愿意进行手术、局部射频或微波消融治疗者；（4）控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉痿； （5）肝癌切除术后，预防复发。4.禁忌证。（1）肝功能严重障碍（Child-Pugh C级）；（2）凝血功能严重减退,且无法纠正；（3）门静脉主干完全被癌栓栓塞,且侧支血管形成少；（4）合并活动性感染且不能同时治疗者；（5）肿瘤远处广泛转移，估计生存期＜3个月者；（6）恶液质或多器官功能衰竭者；（7）肿瘤占全肝比例≥70%癌灶；如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞；（8）外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞<3.0×109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板<60×109/L。5.操作程序要点和分类。 基本操作：肝动脉造影，通常采用Seldinger方法，经皮穿刺股动脉插管，导管置于腹腔干或肝总动脉造影，造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期；应做肠系膜上动脉造影、注意寻找侧枝供血。根据治疗操作的不同，通常分为： （1）肝动脉灌注化疗(TAI)：仔细分析造影表现，明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后，超选择插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗，常用化疗药物有阿霉素（ADM）或表阿霉素（EADM）、顺铂（PDD）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、羟基喜树硷（HCPT）以及丝裂霉素（MMC）等。（2）肝动脉栓塞(TAE)：临床上常用，应尽可能采取超选择插管，并且注意选择合适的栓塞剂。一般采用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡酌情掌握，也可以选用其他栓塞剂，如明胶海棉、永久性颗粒和微球等。对于肝癌合并动静脉瘘者，应该注意首先要有效地栓堵动静脉瘘，再进行针对肿瘤的TAE，以防止引起肺栓塞等严重并发症和保证抗肿瘤TAE的效果；对于重度动静脉瘘者，一般主张仅采取TAI治疗。（3）肝动脉栓塞化疗(TACE): 同时进行肝动脉灌注化疗(TAI)和肝动脉栓塞(TAE)治疗，以提高疗效。TACE作为一线非根治性治疗,国内临床上最常用。TACE治疗HCC主要是基于肝癌和正常肝组织血供的差异，即95%-99%的肝癌血供来自肝动脉，而正常肝组织血供的70%-75%来自门静脉，肝动脉血供仅占20%-25%。TACE能有效阻断肝癌的动脉供血，同时持续释放高浓度的化疗药物打击肿瘤,使其缺血坏死并缩小，而对正常肝组织影响较小。循证医学证据业已表明TACE能有效控制肝癌生长，明显延长患者生存期，使肝癌患者获益，已成为不能手术切除的中晚期肝癌首选和最有效的治疗方法。 TACE前应分析造影表现，明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉后，超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、胃右动脉与胃网膜动脉等血管。化疗药物应适当稀释，缓慢注入靶血管，灌注时间不应＜20 min。大多数HCC的95%以上血供来自肝动脉，表现为供血动脉增粗、肿瘤血管丰富和肿瘤染色浓密。灌注化疗后应进行栓塞。提倡将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉支，经导管将混合物缓慢注入靶血管。栓塞时应尽量避免栓塞剂栓塞正常肝组织或进入非靶器官。在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限，碘油用量通常为5-20 ml，一般不＞30 ml。对于供血动脉明显增粗的肝癌患者，通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂（如明胶海绵或微球）。栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管，以使肿瘤去血管化。注意勿将肝固有动脉完全闭塞，以利于再次TACE治疗。 影响TACE远期疗效的主要因素包括肝硬化程度、肝功能状态和肿瘤情况（大小、分级、病理类型、门静脉癌栓以及动静脉瘘等）。此外，TACE治疗本身有一定局限性，主要表现为：①由于栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因，TACE常难以使肿瘤达到病理上完全坏死；②TACE治疗后由于肿瘤组织缺血和缺氧，残存肿瘤的缺氧诱导因子（HIF）水平升高，从而使血管内皮生长因子（VEGF）高表达。这些因素可导致肝内肿瘤复发和远处转移。6. TACE术后常见不良反应。 栓塞后综合症是TACE治疗的最常见不良反应，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不良反应。一般来说，介入治疗术后的不良反应会持续5-7天，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复。7.随访和治疗间隔。 一般建议第一次肝动脉介入治疗后4-6周时复查CT和/或MRI等；至于后续复查则视患者的具体情况，可间隔1-3个月。介入治疗的频率应依随访结果而定，若介入术后4-6周时，影像学检查显示肝脏的瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大和无新病灶，暂时不再做介入治疗。最初2-3次介入治疗间隔可以较短，此后，在肿瘤无进展的情况下应延长治疗间隔，以保证肝功能的恢复。在治疗间隔期，可利用CT和/或MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行介入治疗。如经过数次介入治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑换用或联合其它治疗方法，如外科手术、局部消融和系统治疗等。 六、放射治疗 放疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一，但在20世纪90年代以前，由于放疗的效果较差，且对肝脏损伤较大，因此对HCC患者较少进行放疗。90年代中期之后，现代精确放疗技术发展迅速，包括三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）、调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）和立体定向放疗（Stereotactic Radiotherapy,SBRT）等日益成熟和广泛应用，为采用放疗手段治疗肝癌提供了新的机会。国内、外学者已经陆续报告采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除的HCC的临床实践和研究，对于经过选择的HCC患者，放疗后3年生存率可达25%-30%。一般认为对于下述肝癌患者可考虑放疗：肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除；或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除；或患者拒绝手术。另外, 对已发生远处转移的患者有时可行姑息治疗，以控制疼痛或缓解压迫等。（一）肝癌的放疗指征。略（二）肝癌放疗的技术。略 七、系统治疗（全身治疗） HCC治疗棘手的重要原因在于同一位患者、同一脏器、同时存在着性质截然不同的两种疾病：恶性肿瘤和慢性肝病，往往相互影响, 恶性循环。在我国HCC常见高发，而大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗的患者较多，生存期较短和预后极差；即使可以手术,术后复发率也较高,长期生存率低，因此,十分有必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（systemic therapy，全身治疗）。 多数情况下，在肝癌确诊时患者常有不同程度的肝功能异常。对于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，仅采取支持对症治疗是最常用和唯一的选择；肝功能基本正常或接近正常（Child - Pugh A级或B级），而无手术、消融或TACE治疗指征者，可以进行系统治疗。现有证据表明，对于没有禁忌症的晚期HCC患者，系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高生活质量, 还可延长生存时间和有其他获益。 一般认为, 系统治疗主要适用于：已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者；弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉者。（一） 分子靶向药物治疗。 已知肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。近年来，应用分子靶向药物治疗HCC已成为新的研究热点, 受到高度的关注和重视。 索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项国际多中心III期临床研究证明，索拉非尼能够延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期,且安全性较好；同时，不同的地域、不同的基线水平和不同的预后因素的HCC患者应用索拉非尼治疗都有临床获益，疗效相似。目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。其常规用法为400mg,po.Bid;应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些临床观察和研究证实；至于与其他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）联合应用，正在进行研究。其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展。（二）系统化疗（全身化疗）。 系统化疗（systemic chemotherapy，全身化疗)是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。早在20世纪50年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌,是临床常用的姑息性治疗手段。多数传统的细胞毒性药物，包括ADM/EADM、5-Fu、PDD和MMC等，都曾试用于肝癌，但单药有效率都比较低(一般<10%)，缺乏高级别的循证医学证据表明具有生存获益；仅个别研究提示：与BSC相比，含ADM的系统化疗可能延长晚期HCC患者总的生存时间；同时, 可重复性差，毒副反应明显，严重影响了其临床应用和疗效。因此,多年来有关研究较少,水平低下，停滞不前。 1.亚砷酸注射液。 三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分，我国学者首创应用其注射液（亚砷酸注射液）治疗早幼粒细胞白血病，取得了重大突破。2004年, 国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用，可以控制病情进展，改善患者生活质量、减轻癌痛和延长生存期，同时不良反应较轻，患者的耐受性较好；因此，亚砷酸注射液已经获得国家食品药品监督管理局（SFDA）批准增加晚期肝癌的适应证，成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统化疗药物。在临床应用时，应注意选择适当的患者，注意积极防治不良反应，特别是肝肾毒性。 2. FOLFOX 方案。 近年来，奥沙利铂 (OXA)等新一代的化疗药物相继问世和应用，使得胃肠癌化疗进步明显，预后显著改善，推动和启发了肝癌化疗的研究，使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到挑战和质疑。国内外已进行了一系列的临床观察和Ⅱ期研究,均提示含OXA的方案治疗肝癌有效，客观有效率有所提高，能够控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，因而广受重视。2010年FOLFOX 4方案与单药ADM对照用于不适于手术或局部治疗的晚期肝癌患者姑息性化疗的国际多中心Ⅲ期临床研究（EACH研究）结果已经公布，已证明含OXA的联合化疗可以为晚期HCC患者带来较好的客观疗效、控制病情和生存获益，且安全性好。该项研究得到了国际国内学术界的高度重视，改变了晚期HCC系统化疗长期缺乏标准方案的现状，引起肝癌治疗观念的重大变革。 目前认为，HCC是对含OXA等新型化疗方案具有一定敏感性的肿瘤。对于没有禁忌证的晚期HCC患者，系统化疗明显优于一般性支持治疗，不失为一种可以选择的治疗方法，其主要适应证：（1）合并有肝外转移的晚期患者；（2）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异；（3）合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；（4）多次肝动脉栓塞化疗（TACE）后肝血管阻塞以及或介入治疗后复发的患者。当然, 系统化疗应当严格掌握临床适应证，及时评估疗效，密切监测和防治不良反应。原则上,对于具有以下情况之一的患者不宜进行系统化疗: ECOG>2分, Child-Pugh>7分；②白细胞<3.0×109/L或中性粒细胞<1.5×109/L,血小板<60×109/L，血红蛋白<90g/L；③肝、肾功能明显异常，氨基转移酶（AST或ALT）> 5倍正常值和/或胆红素显著升高 >2倍正常值，血清白蛋白<28g/L, 肌酐（Cr）≥正常值上限，肌酐清除率(CCr)≥50mi/min；④具有感染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病。3.其他药物。 由于多项国际随机临床研究（RCT）都没有证明具有生存获益，不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌的系统治疗。但是，奥曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除外。（三）中医药治疗。 中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期,可以作为肝癌治疗的重要辅助手段。除了采用传统的辩证论治、服用汤药之外，多年来我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂，包括消癌平、康莱特、华蟾素、榄香烯和得力生注射液及其口服剂型等用于治疗肝癌，在临床上已经广泛应用和积累了许多实践经验, 具有一定的疗效和各自的特点，患者的依从性、安全性和耐受性均较好,但是这些药物已上市多年，早期的实验和临床研究比较薄弱，尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持，需要积极进行深入研究。（四）其他治疗。 一般认为生物治疗可以改善肝癌患者的生活质量，有助于提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率。适当应用胸腺肽α1可以增强机体的免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用；而乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用α干扰素及其长效制剂作为辅助治疗,可以有效地延缓复发和降低复发率。 对于具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC患者，应特别注意检查和监测病毒载量(HBV DNA/HCV RNA) 以及肝炎活动。已知上述抗肿瘤药物治疗（包括TAI/TACE,分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；而病毒复制活跃及肝炎活动，往往损害患者的肝功能，并且明显地影响抗肿瘤治疗是实施和效果，应予高度重视。如果检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时地积极进行抗病毒治疗，可以选用核苷类似物、α干扰素及其长效制剂和胸腺肽α1等。此外，在肝癌的治疗全程中，都应该统筹考虑，加强支持对症治疗，包括镇痛、保护肝功能、利胆、纠正贫血、改善营养状况、对于合并糖尿病的患者控制血糖、纠正低蛋白血症、控制腹腔积液以及防治消化道出血等并发症。这些支持对症治疗措施对于减轻痛苦、改善患者的生活质量、保证抗肿瘤治疗的顺利实施及其效果是非常重要和必须的。 八、肝癌多学科综合治疗模式的建议 由于HCC的特殊性，多发生在有慢性肝病或者肝硬化疾病的基础上，高度恶性和复杂难治，特别强调多学科规范化的综合治疗；并且在此基础上，提倡针对不同的患者或者同一患者的不同阶段实施个体化治疗。国内有学者提出，可以依据肝癌患者的体力状况和ECOG评分系统，分为ECOG为0-2分和3-4分两大类采取不同的治疗策略。（一）对于ECOG 3-4分的患者，由于一般健康状况太差，往往无法承受强烈的抗肿瘤治疗，主要是给予支持对症治疗和中医药治疗。（二）对于ECOG 0-2分的患者，则可以依据Child-Pugh评分系统，分为Child-Pugh A/B和Child-Pugh C两组：1.Child-Pugh C患者的治疗基本同上。对于其中由于终末期肝病致肝功能失代偿的患者，如果符合肝癌肝移植适应证标准，建议进行肝移植治疗。目前，Milan标准是全球应用最广泛的肝癌肝移植适应证标准。然而，Milan标准过于严格，使一些有可能通过肝移植获得良好疗效的肝癌患者失去手术机会。适当扩大或改良标准，国外有UCSF 标准等；而国内有多种标准，尚无统一, 对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但对肿瘤大小、肿瘤数目等要求不尽相同。经专家组充分讨论，推荐采用UCSF标准，即单个肿瘤直径≤6.5 cm，或多发肿瘤数目≤3个且每个肿瘤直径均≤4.5 cm、所有肿瘤直径总和≤8 cm。2.对于Child-Pugh A或B患者，依据UICC-TNM评分系统，分为无肝外转移（包括远处及淋巴结转移）的患者（N0M0）和有肝外转移的患者（N1或M1）。对于无肝外转移的患者，再以血管受侵情况分为伴有门脉主要分支癌栓或下腔静脉癌栓、和无大血管侵犯两组。门脉主要分支定义为门脉主干和1、2级分支，一般为影像学可见的癌栓；此处未采用微血管癌栓作为区分指标，一则由于门脉肉眼可见癌栓可用于术前治疗决策的制定，另一方面,门脉肉眼可见癌栓对患者预后的影响强于微血管癌栓。对于已有肝外转移的患者，建议采用系统治疗为主，包括分子靶向药物治疗（索拉非尼）、系统化疗（FOLFOX 4方案或亚砷酸注射液）、生物治疗和中医药等；同时可以酌情采用姑息性放疗（控制骨转移疼痛）等。3.对于伴有门脉主要分支癌栓（门脉主干和1/2级分支），如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓，建议进行放疗和/或门脉支架植入和TACE；当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入＋术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗＋TACE"等以外科为主的综合治疗，可以明显提高肝癌合并门静脉癌栓患者的生存率，降低术后转移复发率。对于下腔静脉癌栓患者，如果是肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可以不放置支架，仅采用TACE治疗，并观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起，建议在TACE的同时放置下腔静脉支架或先放置支架，并可联合放射治疗。这些患者，若能耐受，均建议联合或序贯应用系统治疗（如索拉非尼、FOLFOX 4方案化疗、应用亚砷酸注射液和中医药等）。4.对于无血管受侵的患者，再依据肿瘤数目、肿瘤最大直径（均依据术前影像学结果判断）进一步分层。对于肿瘤数目4个以上的患者，建议TACE控制肝脏肿瘤，一般不宜首先考虑手术切除治疗。上述治疗也可与消融治疗联合应用。5.对于肿瘤数目 2-3个，肿瘤最大直径>3cm或单个肿瘤>5cm的患者，手术切除的生存率高于TACE，但应注意到部分患者因为肝功能储备问题或包膜不完整而不能手术切除，建议对于这部分患者可以采用TACE。需要从肝切除技术和肝功能储备两方面判断是否选择手术。一般认为，手术切除的患者Child-Pugh分级的分值应≤7分。对于不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，也可以可考虑肝移植治疗。迄今为止，没有TACE能减少术后复发、延长生存时间的证据，且TACE可能带来并发症：如严重粘连、胆囊坏疽、胆管坏死以及肝脓肿等，会增加肝切除术的难度；因此，对可手术切除的肝癌，原则上术前不主张进行TACE。6.对于单个肿瘤直径<5cm或肿瘤数目2-3个、肿瘤最大直径≤3cm的患者，首先建议手术切除治疗。依据现有的循证医学证据，对于其中肿瘤最大直径≤3cm的患者,也可考虑消融治疗。手术切除的优势是转移复发率低、无瘤生存率高；而经皮消融并发症发生率低、恢复快和住院时间短。对于拒绝手术的病人，或伴发心脏、肺等重要脏器疾病或麻醉禁忌征等不适合手术的病人也可考虑进行放射治疗。对于不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，则可考虑进行肝移植治疗（附件2、附件3）。（三）基础疾病治疗。 在HCC选择治疗方法时,应该强调对于基础肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗，在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的抗病毒治疗。 综上所述，必须高度重视于HCC的早发现、早诊断和早治疗；应当遵循规范化综合治疗的原则，即强调根据基础疾病、肿瘤病理学类型、侵袭的部位和范围（临床分期）、门静脉或下腔静脉癌栓以及远处转移情况,结合患者的一般状况（PS ECOG评分）和器官功能状态(特别是肝功能代偿程度)，采取多学科综合治疗团队（multidisciplinary team，MDT）模式，广泛深人地开展多学科交流、讨论和合作，为患者制定最佳的个体化治疗方案，有计划、合理地选择或者联合应用外科手术、肝动脉介入治疗、局部消融、放疗、系统治疗（分子靶向治疗、化疗、生物治疗、中医药和抗病毒治疗等）以及支持对症治疗等多种手段，发挥各种方法的优势，避免不恰当或过度治疗, 最大幅度地控制肿瘤，提高总体疗效，改善患者的生活质量，达到延长生存期或争取根治的目的。同时，立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可能是未来发展的重要方向。九、随访 对于肝癌患者，强调通过动态观察患者的症状、体征和辅助检查（主要是血清AFP和影像学检查）进行定期随访，应当监测疾病发展、复发或治疗相关不良反应。

中医学倡导“天人相应”的整体观念，认为人体脏腑功能活动与自然界的四季阴阳消长变化是密切联系的，从“五脏应四时”理论分析，肝脏在四时中应春，春季是肝的生理机能比较旺盛的季节，也是肝病的好发季节，同样也是肝病患者养生的黄金季节。 春季，从农历的1月到3月，包含立春、雨水、惊蛰、春分、清明、谷雨等六个节气。在这个季节，以适当的养生方法养肝、保肝，维护和加强机体阴阳平衡，从而可以达到机体“阴平阳秘，精神乃治”，避免慢性肝病的复发或加重。那么对于慢性肝病患者如何才能做能做到在春季“顺时养肝”呢？ 首先，要调养精神，保持心情舒畅，心态平和。肝病养生首先要在精神和心态上调养。《黄帝内经》说：“恬淡虚无，真气从之；精神内守，病安从来？”正是提醒人们要保持平和心态，防止疾病发生和发展。人们常说“怒伤肝”、 “肝火太旺”，生气发怒易导致肝失疏泄，气机紊乱而诱发疾病。特别是在春季，肝气开始生发，情志抑郁，有碍肝气的生发，影响肝脏的疏泄功能，进而影响其他脏腑的生理功能，导致疾病滋生，因此要想肝脏强健，要注意情志养生，学会制怒，却烦恼，尽力做到心平气和、乐观开朗。在心态上，保持乐观情绪，以宽厚从容的态度面对生活，树立战胜疾病的信心。从实际出发，合理安排自己的生活和工作。慢性肝病患者，不宜从事重体力劳动，也不宜饮酒、熬夜。为人处事应胸怀坦荡，不要和他人攀比，过于争强好胜，保持心态平和。只有认识了这些道理，在情志上学会了调节和适应，这才能为肝病的养生打下基石。 第二，合理饮食，宜辛甘而省酸。中医理论药性有“五味”，即酸、苦、甘、辛、咸。对于饮食来说也亦然，春季养肝饮食总的原则是宜选辛、甘温，忌酸涩。内经中“春三月，此为发陈”，春天万物复苏，推陈出新，阳气升发，为适应春季阳气升发的特点，顺应肝气的生发之性，对于早春时节应适度食用 “辛温发散”之品，如大葱、生姜、大蒜、韭菜等食物。唐代著名医学家孙思邈在《千金方》中指出，春天饮食应“省酸增甘，以养脾气”。春天为肝气旺盛之时，“酸味入肝，其性收敛”，多吃酸的食物会影响春天阳气的升发和肝气的疏泄，并使本来就偏旺的肝气更旺，乘脾犯胃，对脾胃造成更大伤害， 应适当吃一些甘味的食物，甘味入脾，培补脾土，可有效防止肝火，如蜂蜜、大枣、山药等。此外还应注意多吃蔬菜、水果等滋润食物。还可选用具有养肝、健脾、清热解毒等作用的春季时令野蔬，如香椿、百合、春笋、荠菜、马齿苋、茵陈等，以养肝，健脾，解毒，利湿。到了晚春时节，气温日渐升高，饮食更要注意清淡，不宜进食羊肉、狗肉、火锅以及辣椒、花椒、胡椒等大辛大热之品，更不能盲目使用温补药物。因为气温上升，温补药会加重身体内热，即使是体质虚弱的患者，也应以清补与平补为原则。 第三，夜卧早起，适度运动。《黄帝内经》中说：“春三月，此为发陈。天地俱生，万物以荣，夜卧早起，广步于庭，被发缓形……此春气之应，养生之道也；逆之则伤肝，夏为实寒变，奉长者少。”中医认为，肝主筋。坚持锻炼则能舒筋活络，有益肝脏健康。春天里，人们常会出现“春困”，表现为精神不振、困乏嗜睡，可以通过运动来予以消除，绝不能贪睡懒起，因为中医认为“久卧伤气”，久睡会造成新陈代谢迟缓，气血循环不畅，筋骨僵硬、脂肪积聚，毒素不能及时排出体外，遂致体质虚弱，病患滋生。而应该早点起床，多到户外活动，各人应根据自身体质状况，选择适宜的锻炼项目，活动时要和缓轻柔，切忌过度劳累，使心情舒畅，肢体舒展，以适应春生之气，使身心融入春天的勃勃生机之中，既提高了身体素质，也在无形之中增强了心身健康。最后，慎起居，避风寒。春天，气候多变，乍寒乍暖，一日三变，要特别注意防风御寒，“风邪”为百病之长，为春季主要致病邪气，春季是呼吸系统传染性疾病的高发季节，也容易诱发肝病的复发和加重。因此，在春季养肝还要注意，要顺应气候变化，慎起居，注意防寒保暖，不使阳气受遏。《摄生消息论》也说：“春季天气寒暖不一，不可顿去棉衣，老人气弱骨疏体怯，风冷易伤腠理，时备薄衣，温暖易之，一重渐减一重，不可暴去。”民间也有谚语云：“春捂秋冻，不生杂病”，也说的是这个道理。这种科学的防寒保暖方法，有利于维护人体阳气，能有效地抵御风寒之气侵袭，预防春季流行病的感染，防治肝病的复发季加重。正如《黄帝内经》中说“起居有常，不妄做劳”，“虚邪贼风，避之有时……病安从来 ”。 春季是慢性肝病易于活动和复发的季节，通过日常生活中的悉心调养，合理的养生调摄在一定程度可以避免其复发和加重，对于慢性肝病患者来说，建议及时到医院去复诊，发现早期病变，防患于未然。 本文刊载于2012-03-01日安康日报

随着气候转暖，季节交替，许多呼吸道疾病进入高发期，感冒患者明显增多。感冒后，很多患者一般都会选择自行购买感冒药来缓解感冒症状。虽然感冒自行 服用感冒药并没有错，但是盲目服用就会带来一定的危害，特别是对于肝病患者。笔者在临床上就曾遇到多例患者因服用“感冒药”引起重度的肝损伤，近期在肝病医院学习期间再次遇到多例因服用感冒药物引起肝衰竭的患者，因此，在此有必要提醒肝病朋友们，患了感冒，应慎选感冒药。 许多感冒药都含有对乙酰氨基酚（又名扑热息痛），这是一种应用历史非常久的解热镇痛剂，是感冒药物发挥作用的主要成分。对大多数人来说，过量摄入对乙酰氨基酚才会导致肝损害，成人单剂中毒量最低为7克，最高为15克，剂量达250~300mg/kg时，将引起致命性肝坏死；但是，对一些先天性及获得性（如肝功能不全者等）易感性人群，即使治疗剂量亦可能引起毒性反应，有文献报道乙酰氨基酚是引起药物性肝损伤的主要原因，该药也是导致药物性急性肝衰竭的主要原因之一。 因此，笔者建议如果是一般性感冒，建议肝病朋友最好不要乱服用药物。如果感冒发烧症状较重，确实需要服用感冒药，在选用任何药物之前都要慎重考虑是否会对肝脏造成损伤，仔细阅读药品说明书，在用药时一定要谨慎，千万不要乱服用含有乙酰氨基酚成分的感冒药，尤其对于活动期慢性肝病患者，服药时一定要更加谨慎，最好在肝病专科医生的指导下使用，不然小感冒药会随时变成你身边的“杀手”。常有的含有对乙酰氨基酚的西药药物很多，如泰诺酚麻美敏片、泰克胶囊、达诺片、白加黑片、百服宁、氨酚曲麻片、复方氨酚烷胺胶囊等。此外值得注意的是许多中西药复方制剂如速感宁胶囊、感冒灵胶囊、维C银翘片、三九感冒冲剂、感特灵等也含有对乙酰氨基酚成分。最简单，可靠的识别办法是仔细阅读药物的说明书。 如果有肝病患者不慎服用了此类的药物，那么，怎么识别中毒症状呢？一般来说对乙酰氨基酚急性中毒表现可分3个阶段：第1期：服药24小时内出现恶心、呕吐、厌食、出汗、面色苍白、周身不适、精神不振，但部分人也可无任何症状,此期肝功能正常，轻度中毒者经历此期后可逐渐痊愈。第2期：(24~72h)隐匿期:第1期症状可以减轻或消失,如有肝损害,会出现肝区疼痛不适,皮肤、眼睛、小便发黄，化验胆红素，转氨酶升高、凝血酶时间延长。第3期：(72~96 h)充分进展期:皮肤黄进一步加重，可出现皮疹或出血点、重新出现无力、恶心、呕吐、厌食等症状。一般来说乙酰氨基酚引起的药物性肝损害发展比较迅速，短期内可以发展为肝衰竭，如早期发现，及时治疗，有一部分患者可以恢复。 因此对于肝病患者应尽量避免使用含有对乙酰氨基酚的感冒药物，万一服用此类药物，应提高警惕，早期识别中毒症状，及早治疗，避免因小失大，追悔莫及。安康日报 2012-02-16

母婴传播的流行病学近年来广泛推行乙肝疫苗的预防接种，在我国作为计划免疫工程，对所有新生儿实行乙肝疫苗主动免疫。从人群感染率分布看，15岁以下少年儿童HBV感染率明显下降。然而，我国现阶段育龄期人群HBV感染率仍处于高水平状态，感染率仍高达8.16%。育龄期人群如此高的HBV感染率带来的严峻问题之一是增加了母婴垂直传播的机会。我们知道，乙型肝炎的传播途径包括垂直传播和水平传播，而母婴垂直传播是我国目前慢性HBV感染的主要传播途径。母婴垂直传播包括3个层面的感染：围产期感染、子宫内感染、哺乳期感染。围产期感染指胎儿接触母体阴道分泌物和母血而感染，是重要的传播途径。目前采取的新生儿主动免疫及被动免疫主要是尽可能减少围产期感染及哺乳期感染，可使感染率降低80%～95%，但难以阻断子宫内的感染。子宫内感染是指HBV经胎盘传播而引起的胎儿宫腔内的感染。研究表明，子宫内感染的危险因素包括母亲血清HBeAg阳性、高HBsAg滴度、高HBV DNA水平（如HBV DNA≥108copies/ml）和母亲在妊娠期间的先兆早产等。若母亲血清HBV DNA ≥108copies/ml，新生儿出生后既使采用标准主动及被动免疫预防，母婴垂直传播率仍高达8.5%。因此，新生儿免疫预防无法完全阻断母婴垂直传播。因此，对于高病毒载量的孕妇存在抗病毒治疗以进一步降低母婴垂直传播的必要性。妊娠与慢性乙型肝炎间的相互影响一方面是妊娠可能加重CHB。妊娠期间母体发生一系列生理变化，可加重原有肝病的负担，使肝损害加重。如：妊娠期母体出现免疫耐受，可能导致肝炎病毒载量升高；母体新陈代谢旺盛，营养物质消耗多；孕期母体产生大量的性激素需要在肝内代谢和灭活，胎儿的代谢和解毒作用也要依靠母体肝脏来完成。这些均加重肝脏负担，可能导致肝脏疾病的加重。另一方面是CHB对妊娠可能产生不利的影响。现有研究报道显示，慢性HBV感染与妊娠糖尿病、产前出血、先兆早产、胎儿Apgar评分降低相关。如母亲存在严重肝功能异常，容易发生产后出血，增加产褥感染机会，容易发生胎儿低体重、胎儿窘迫、早产、死胎、新生儿窒息等。妊娠合并慢性乙型肝炎的预防/治疗策略妊娠合并CHB的预防/治疗目标是：母体妊娠期间无肝炎活动、肝病稳定，新生儿不感染HBV。其预防/治疗策略是：母体妊娠期间全程定期监测肝功能、HBVDNA水平，评估母体是否有肝病进展，是否需要抗病毒治疗等；按标准给新生儿主动与被动免疫，以减少围产期HBV感染。迄今为止，尚没有可靠的循证医学证据能够证实妊娠后期给母体注射乙肝高效价免疫球蛋白（HBIG）、剖宫产等策略可以减少HBV母婴传播。目前大家最为关心的是妊娠期间给予抗HBV治疗的有效性与安全性的问题。迄今为止，已有较多的循证医学证据证实了妊娠期间给予某些口服抗HBV药物的有效性与安全性。Jiang回顾了1996－2009年间的相关文献，共有1005位慢乙肝合并妊娠的患者，结果显示妊娠期间不同时期使用拉米夫定（LAM）治疗，新生儿的HBsAg阳性率显著低于非LAM组(9.7% vs 29.8%)，提示LAM减少HBV的母婴传播是有效和安全的。van Zonneveld等报告，在妊娠第34周后给予LAM治疗，同时新生儿出生后给予标准的主动、被动免疫预防，与历史对照（仅是新生儿出生后给予标准的主动、被动免疫预防）相比，结果显示妊娠期间使用LAM治疗可以显著降低围产期HBV感染。Xu等报道，一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床研究显示，妊娠第32周给予母体LAM治疗可以明显降低新生儿HBV感染。也有在妊娠早期或妊娠全程使用LAM的有效性与安全性的报道。Su报道，38例女性患者在服用LAM治疗CHB时期间意外妊娠，在患者充分知情后，患者自己坚持继续妊娠，同时继续全程使用LAM。结果显示，所有孕妇在妊娠期间没有肝炎活动；产后1年，新生儿的HBsAg阳性率为0%；没有出现产妇的产科并发症及新生儿缺陷。目前认为LAM、替诺福韦（TDF）用于妊娠早期，与一般正常普通人群相比，其新生儿出生缺陷率没有差异。Tran TT认为，人类在妊娠期间使用抗HBV治疗的药物经验主要来自LAM，超过4600名妇女在妊娠第二或第三阶段使用LAM；尽管美国FDA把LAM的妊娠分级定为C类，但是该药所相关的新生儿缺陷率很低（2.2－2.4%），并不高于背景人群的出生缺陷率；在FDA认定为妊娠B级的两个药物既TDF、替比夫定（LDT）中，只有TDF是根据人类暴露的数据进行评定的。鉴于LAM在临床应用中的安全性数据不断增加，当前，针对CHB抗病毒治疗，美国NIH将LAM升为妊娠B级的药物，即妊娠B级药物有LAM、TDF、LDT。有关LDT人类妊娠暴露的数据较少。国内学者张丽菊报告，高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定，亦能有效降低新生儿HBV感染发生率。参照HIV抗病毒治疗的数据，1700名HIV-1感染的妇女随机分组，在妊娠第36周开始齐多夫定联合LAM治疗或给予安慰剂治疗，结果显示齐多夫定联合LAM治疗有效减少围产期HIV-1垂直传播，安全性良好。Hoofnagle JH认为，当前LAM是HIV-1感染妇女在妊娠期间的推荐用药，因此，CHB妇女在妊娠期间使用拉米夫定治疗也是合理的推荐。随着循证医学证据的积累，2009年欧洲肝病学会（EASL）指南肯定LAM、TDF等核苷类药物在妊娠期应用的安全性。2008年亚太肝病学会（APASL）指南对育龄期女性患者建议，如妇女在口服抗HBV药物治疗过程中怀孕，可继续用妊娠药物分级B级的药物治疗妊娠期抗乙肝病毒治疗的有关问题1、抗病毒治疗适应征所有肝硬化者、妊娠第三阶段HBV DNA>107copies/ml者、既往有HBV( )婴儿生产史且HBV DNA>106copies/ml者均需要抗病毒治疗。2、抗病毒治疗开始时间及持续时间对于肝硬化患者，怀孕前即开始抗病毒治疗，妊娠全程及产后较长时间均需持续治疗。而对于非肝硬化者，妊娠32周或34周开始抗病毒治疗，持续至分娩，或者至产后4周再根据病情决定是否继续。3、药物选择由于普通干扰素和PEG-干扰素有增殖抑制作用，因此，此类药物禁止使用于妊娠期。根据现有的循证医学安全性证据，推荐选择LAM、TDF、LDT这三种核苷类药物之一。乙肝患者妊娠前后的管理1、计划妊娠今年印度学者Sinha S等针对CHB女性计划妊娠做了一个详细的建议案。建议在基线评估：HBsAg，HBeAg, anti-Hbe, HBV DNA,肝病严重程度，是否有合并其它病毒感染等情况。（1）如果基线HBV DNA水平较低（对于HBeAg阳性者HBV DNA<105 copies/ml；对于HBeAg阴性者HBV DNA<104 copies/ml），且没有明显纤维化者，暂不进行抗病毒治疗，妊娠期间进行监测。如妊娠第三阶段重复HBV DNA>107copies/ml，或既往有HBV( )婴儿生产史且HBV DNA>106copies/ml者，则应给予LAM或TDF或LDT抗病毒治疗；否则可不予抗病毒治疗。（2）如果基线HBV DNA水平较高，且有明显肝纤维化但没有肝硬化，建议先进行抗病毒治疗。如果停药后能持续应答，则可妊娠，妊娠期间进行监测，同上（1）处理；如果停药后不能维持应答，则同下（3）处理。（3）如果妊娠前已有肝硬化，则建议妊娠前先进行抗病毒治疗，并选用LMV或TDF或LDT，在妊娠期间继续给予上述药物之一抗病毒治疗，且妊娠期间全程进行监测。2、意外妊娠对于抗乙肝病毒治疗过程中意外怀孕的妇女，目前暂没有标准的处理方案，针对具体情况个体化处理。有两种选择：一种是暂时停药，全程监测HBV DNA和ALT水平，妊娠第三阶段再根据具体情况决定是否抗病毒治疗，但只适用于肝炎程度轻，出现严重反弹或疾病进展的危险性较小的患者；另一种是全程持续抗病毒治疗，但应改为LMV或TDF或LDT。3、产后管理产后将会面临的两大问题。问题之一是，产后母体是否继续抗病毒治疗？产后停用核苷类药物治疗可能会导致肝炎反弹，因此应该在产后继续密切监测HBV DNA水平，根据具体情况决定口服抗病毒治疗是否继续。问题之二是，产后可否给新生儿哺乳？一般来说，如果产妇没有抗病毒治疗，新生儿已经及时接受主动和被动免疫预防，母乳喂养不会增加新生儿感染HBV的危险；如果产妇已接受了抗病毒治疗，则需谨慎决定是否哺乳，因为这些药物在哺乳期暴露对新生儿的安全性尚未得到证实。男性抗病毒治疗的生育问题虽无太多循证医学证据，但参比女性，情况简单得多。1、对于计划授孕的处理，可以先予抗病毒治疗，等待获得持续治疗应答，停药一段时间后授孕；或抗病毒治疗前先授孕，后进行抗病毒治疗。2、对于正在接受抗病毒治疗者的计划授孕，干扰素类药物必须在停药3个月以上才能授孕；而核苷类药物治疗后，对于病情较轻者可停药2周以上，后授孕，而对于病情较重者不能停药者可换成LMV或TDF或LDT一段时间后，后授孕。3、对于口服核苷类药物期间男性意外授孕者，在充分知情沟通后，女方可继续妊娠，并密切观察；但对于干扰素治疗期间男性意外授孕者，安全性未知，在充分知情沟通后，建议女方终止妊娠。结束语关于妊娠与抗HBV治疗，尤其是抗HBV对妊娠安全性的问题，在我国传统的家庭价值观的背景下，临床医生面临的不仅是一个病人的疾病问题，而且更是面临来自一个家庭、甚至一个家族的社会问题。针对妊娠与抗HBV治疗这个严峻的医学与社会问题，如何最大限度地避免风险、最大限度地获得收益，尚需要不断积累更多的循证医学证据。对于迫切渴望孩子的家庭，应在充分告知患者的收益与风险，在充分权衡利弊的情况下，仍由患者及其家庭做出决定。“世上本无路，走的人多了，也就成了路”。我们只有不断积累更多的循证医学证据，才能突破这个禁区，才能有所进展，才能有所作为。

从安徽省卫生厅获悉，安徽省亳州市涡阳县丹城镇近日发生一起丙肝聚集性疫情，目前56人经初筛检测阳性，经采集其中16人进行核酸检测，13人为丙肝病毒阳性。据初步调查，此次疫情中发现的丙肝阳性者均在某个体诊所接受过静脉推注治疗，疫情可能是因不安全注射引起。

近日在科室听到有人讲吃三七可以引起肝硬化的说法，觉的很蹊跷，回来在网上搜索，才明白此三七非彼三七，看后觉的在临床中很容易遇到这样的情况，因此，摘录于此，一来提醒自己，在以后诊治疾病的时候做好详细的问诊，在者更重要的是提醒大家服用三七的时候一定要注意鉴别，不要把土三七当作三七来服用，以免造成严重后果。 内容提要：复旦大学附属中山医院消化科专家王吉耀教授联合香港中文大学、中国科学院上海药物研究所、美国华盛顿大学的学者进行了一项关于“土三七”的研究，并在4月的国际著名杂志《肝脏病学》上发表相关文章。而菊科的“土三七”，却含有一种叫吡咯烷的毒物，会造成肝内小静脉内皮损伤，继而出现小静脉闭塞。 5月5日，复旦大学附属中山医院消化科专家王吉耀教授联合香港中文大学、中国科学院上海药物研究所、美国华盛顿大学的学者进行了一项关于“土三七”的研究，并在4月的国际著名杂志《肝脏病学》上发表相关文章。 “三七”在中国的应用有上千年历史，是传统的名贵中药材，有活血化瘀、消肿止痛作用，常用于跌打损伤、活血化瘀的治疗。“土三七”分为景天科及菊科，景天科无毒。而菊科的“土三七”，却含有一种叫吡咯烷的毒物，会造成肝内小静脉内皮损伤，继而出现小静脉闭塞。 王吉耀告诉记者，多年前，她曾收治一位50多岁的农村女性患者，因服用家中种植的“土三七”泡酒4个月，导致肝小静脉闭塞症，出现了黄疸、胸水、腹水、食管静脉曲张、脾肿大等类似“肝硬化”的症状。为了探寻“土三七” 的致病奥妙，王吉耀教授开始着手此项研究。 研究人员在服用“土三七”患者血清中检测到吡咯―蛋白质的共价结合物，该结合物可作为血液检查的生物标志物，用于识别患者是否摄入含吡咯生物碱的物质。正常情况下，人体进入肝脏的血流是肝动脉和门静脉，流出肝脏血流经肝内中央静脉、肝静脉流到心脏。而食用菊科“土三七”会导致肝脏血窦中内皮细胞损伤，出去的小静脉由于内膜炎症纤维化闭塞了，肝脏的血“只进不出”，引起门静脉压力增加，出现胸腹水、食管静脉曲张。此症缺少治疗方法，轻者可试用丹参，重者只能换肝、甚至死亡。 相关研究以“与服用土三七有关的肝窦阻塞综合征”为题发表于《肝脏病学》4月刊，该杂志的“编者按”认为，此项研究通过生物标志物的发现和检测，在药物性肝毒性的研究上达到了新的水平。 王吉耀说，中国草药种类繁多，在民间常有误服及中毒情况，因此必须加强健康教育，让民众知道哪些草药是应慎用或不用的。

作者：首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 王倩怡 贾继东 自身免疫性肝病是一组由自身免疫反应介导的慢性肝胆系统炎症性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）及原发性硬化性胆管炎（PSC）。近年来国内外文献报道，上述三种疾病发病率均呈上升趋势。随着对本类疾病的病因及发病机制认识的不断深入，在其诊断、治疗等方面也取得了一定进展。2009 年以来，美国肝病学会(AASLD)和欧洲肝病学会（EASL）先后更新了有关自身免疫性肝病的诊疗指南，对以上三种疾病的诊断及治疗提出了指导性意见，现总结如下。 自身免疫性肝炎 综合评估后再诊断 免疫抑制剂前景光明 诊断：需综合评估 值得注意的是，自身抗体检查和肝脏病理学检查是诊断AIH 的必要步骤，但也不能单凭自身抗体阳性[ 特别是抗核抗体（ANA）] 和肝活检结果贸然做出AIH 的诊断。2010 年AASLD更新的AIH 诊疗指南推荐：AIH 的诊断需要综合考虑相关临床症状和体征、实验室检查异常[ 血清天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT），血清免疫球蛋白G（IgG） 或γ 球蛋白升高]、血清自身抗体阳性[ANA，人抗平滑肌抗体（SMA），Ⅰ型抗肝肾微粒体（LKM1），或者人抗肝细胞胞质Ⅰ型抗体（LC1）] 以及组织学（界面性肝炎）等，同时需排除其他可导致慢性肝炎的疾病，包括病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性、药物性肝病等。对于临床、实验室、血清学或组织学表现不典型的病例，建议应用AIH 诊断评分系统进行评估。 既往诊断AIH 多沿用国际自身免疫性肝炎工作组（International AIH Group，IAIHG） 于1993 年提出、1999年修订的AIH 描述性诊断和评分系统，该诊断评分系统具有较好的敏感性和特异性，尤其适用于临床表现不典型的患者，但由于所涉及的指标多，应用较为繁杂。2008 年IAIHG 提出了AIH简化诊断积分系统，该系统仅包括血清IgG、自身抗体、病理学及除外病毒性肝炎，当其积分≥ 6 时，诊断AIH 的特异性为97%，敏感性为88%，积分≥ 7 时，诊断AIH 的特异性为99%，敏感性为81%。新近一项研究表明，此简化积分系统在我国AIH 患者中也具有良好的敏感性和特异性。Czaja 比较了1999 年的评分标准和2008年的简化诊断标准，认为前者敏感性更强，更适用于不典型患者的诊断，而后者特异性更强，更适用于排除其他伴有自身免疫现象的疾病。 AIH 对免疫抑制剂有极好的生化、免疫及组织学应答，并能改善其远期预后。 治疗：免疫抑制剂疗效好 有肝脏炎症坏死明显活动的患者，如果不给予及时治疗，有可能很快进展到肝硬化甚至发生肝功能失代偿。2010 年AASLD指南推荐的免疫抑制剂治疗指征包括：血清AST 或ALT ＞ 10倍正常上限，或AST 或ALT ＞5 倍正常上限且γ 球蛋白至少＞ 2 倍正常上限，和（或）组织学表现为桥接样坏死或多小叶坏死。由于无临床症状、实验室和组织学轻度异常的患者其肝脏病变进展缓慢，是否需要给予免疫抑制剂治疗目前尚无定论，建议根据患者具体情况权衡治疗风险后制定治疗方案；即使暂不给予治疗，也需密切随访（3~6 个月1 次）。 大多数AIH 患者对免疫抑制剂应答良好。长期应用糖皮质激素所引发的不良反应是影响疗效的重要因素。近期一项前瞻性、随机、双盲、多中心临床试验表明，与泼尼松相比，新型糖皮质激素布地奈德具有更好的治疗效果，而且糖皮质激素相关不良反应发生率更低，有望成为更加安全有效的药物。 对于应用标准疗法应答不佳或治疗失败的患者，首先需重新考虑AIH 的诊断是否正确，同时需对治疗依从性进行评估。如除外上述问题，则应先尝试大剂量泼尼松（60 mg/d）或泼尼松（30mg/d）联合硫唑嘌呤（150mg/d）治疗方案，但须密切监测患者对药物的耐受性。如治疗效果仍不理想，则需考虑换用其他药物,如环孢素A、他克莫司、吗替麦考酚酯等（2 g/d）。然而上述药物的治疗经验多来自个案报道或小样本研究，需等待大规模随机对照试验的结果加以验证。原发性胆汁性肝硬化 诊断标准明确 UDCA 可改善多数患者预后 诊断：AMA 是否阳性需明确 当患者肝功能检查存在胆汁淤积表现[ 碱性磷酸酶（ALP） 和γ- 谷胺酰转氨酶（GGT）升高]，且已排除肝外胆汁淤积（机械性胆道梗阻）者，需考虑PBC 的诊断。2009年AASLD 推荐的PBC 诊断标准为：（1）存在胆汁淤积的生化学证据，主要是ALP 升高；（2） 抗线粒体抗体（AMA）阳性；（3） 组织学上存在非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏的表现。当满足以上三条标准中的两条时即可诊断PBC。如果AMA 阳性，肝穿刺活检对于PBC 的诊断并非必需，但有助于明确疾病的活动度及分期。 需注意，AMA 阳性不仅见于PBC，还可见于AIH、特发性血小板减少性紫癜、系统性硬化症、淋巴瘤等，故需结合生化指标进一步明确诊断。对于没有胆汁淤积临床与生化表现的AMA 阳性患者是否会进展为PBC 目前尚存在争议，需对上述患者进行密切随访。 对于AMA 阴性者，可检测对PBC 有较高特异性的抗核抗体亚类，如抗-sp100、抗-gp210、抗-p62、抗-sp140 等；如仍为阴性，需进行肝脏组织学检查。通常PBC 可有轻度转氨酶升高，但如果ALT ＞ 5ULN、IgG ＞2ULN 或抗平滑肌抗体阳性，则需考虑到PBC-AIH 重叠综合征的可能，并应进行肝组织学检查以尽早明确诊断。 多数PBC 患者对UDCA 有良好的生化应答，且早期生化应答良好者有可能改善远期预后；但对于UDCA 应答不佳患者的替代治疗，尚需要更多大规模临床试验来确认。 治疗：UDCA 是唯一有效药物 目前，熊去氧胆酸（UDCA）仍是被批准用于治疗PBC 的唯一有效药物，AASLD 指南和EASL 指南关于UDCA 治疗PBC 的推荐剂量均为13 ～ 15mg/（kg·d）长期口服。既往多项研究表明，UDCA 可改善PBC 患者的生化、免疫指标[ 包括降低血清转氨酶、ALP、胆红素及血清免疫球蛋白（IgM）]，但对于能否延缓组织学进展、降低死亡率及肝移植率尚存争议。最近荷兰的一项前瞻性、多中心、队列研究显示，225 例基线血清胆红素和白蛋白水平均正常的PBC 患者接受UDCA13~15mg/（kg·d） 治疗1.1 ～ 17.3年，结果在治疗的1~3 年内生化指标明显改善，且生化应答一直持续到治疗后的15 年；随着治疗时间的延长，血清胆红素水平逐渐升高、白蛋白水平逐渐下降，但波动范围较小，其平均值仍在正常范围内。近年研究表明UDCA 治疗早期（1 年）生化应答情况对于预测远期疗效及生存率有重要意义。目前用于评价生化应答良好的标准包括“巴黎标准”和“巴塞罗那标准”，前者指经过UDCA 治疗一年时血清总胆红素水平≤ 17.1 μmol/L（1 mg/dl）、AST ≤ 2ULN、ALP ≤ 3ULN；后者指血清ALP下降40% 或降至正常。不管应用哪种标准，早期应答良好者则远期预后更佳。 对UDCA 生化应答欠佳的患者如何治疗，目前尚无统一标准。EASL 指南建议可给予无肝硬化（ 组织学分期1 ～ 3期） 的患者UDCA 联合布地奈德（6 ～ 9 mg/d）治疗；美国学者也认为对UDCA 应答欠佳的PBC 患者给予免疫抑制剂治疗获益高于风险。最近Rabahi 等应用UDCA、布地奈德、吗替麦考酚酯三药联合治15 例UDCA 应答欠佳的非肝硬化PBC 患者， 结果显示6 例患者生化指标完全恢复正常，7 例获得部分生化学应答，同时组织学炎症活动度和纤维化也得到明显改善。此外，甲氨蝶呤、贝特类降脂药物也被尝试用于治疗UDCA 应答不佳的患者。原发性硬化性胆管炎 新药有待开发 加强监测肿瘤 诊断：首选MRC 检查 PSC 的诊断尚无统一标准，目前认为：有胆汁淤积生化特征的患者，胆管造影检查包括磁共振胆管造影（MRC）、内镜逆行胆管造影（ERC）、经皮肝穿刺胆管造影（PTC）等显示具有典型的多灶性胆管狭窄和节段性扩张的胆管改变，并除外继发性硬化性胆管炎，则可以诊断为PSC；当胆管影像学检查正常，但临床、生化和组织学改变符合PSC 者，可诊断为小胆管PSC。 既往认为ERC 是诊断PSC的金标准，能够很好地显示大胆管的病变，更有助于判断肝外胆道梗阻及严重程度。但ERC 为有创性检查，有可能导致胰腺炎、细菌性胆管炎、出血、穿孔等严重并发症，文献报道在接受ERC 检查的PSC 患者中约10% 因操作相关并发症住院治疗。近年研究发现，无创性检查MRC 与ERC 诊断PSC的准确性相似，故最新AASLD指南和EASL 指南均建议对怀疑PSC 的患者首先行MRC，如不能确诊再考虑行ERCP。 对于PSC 的诊断与治疗均较为棘手，亟需研发更安全有效的药物，以阻止疾病进展、改善预后。 治疗：有效药物待开发 目前尚无治疗PSC 的有效药物。曾用大剂量UDCA 来治疗PSC，但近年多项随机对照研究结果对其应用提出质疑。最近的荟萃分析也表明UDCA对于PSC 的死亡率、组织学进展率及胆管癌发生率均无改善。Lindor 等研究表明大剂量UDCA虽然能够改善生化指标，但发生终点事件和严重不良事件的风险反而均高于安慰剂组。究其原因，有学者认为可能是口服大剂量UDCA 后，未被吸收的药物在结肠细菌作用下被转化为有肝毒性的胆汁酸（如石胆酸），但其确切机制尚需进一步阐明。此外，目前也没有证据表明糖皮质激素或其他免疫抑制剂对PSC 治疗有效。2010 年AASLD 关于PSC 的指南明确不推荐成年PSC 患者使用UDCA治疗，也不推荐应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂，除非PSCAIH重叠综合征患者。 需要注意的是，PSC 患者胆管癌和结肠癌的发生率较正常人明显升高，因此治疗过程中需加强对肿瘤的监测，动态监测肿瘤标记物，必要时行内镜检查；在对显著胆管狭窄行内镜治疗时，首先行细胞学刷检或活检以除外胆管癌。

(上海，2010年5月12日) ——在第三个“世界肝炎日”来临前夕，早期肝硬化10年随访结果(4006研究10年随访结果)今天正式在沪公布。会上来自复旦大学附属华山医院感染科终身教授、中华医学会感染病学会名誉主任委员翁心华教授与来自上海交通大学附属瑞金医院的感染科主任，上海市医学会感染病学分会副主任委员谢青教授在共同回顾了里程碑式的4006研究3年结果与公布了最新的10年随访结果之后表示：“作为目前针对早期肝硬化患者随访时间最长的研究，4006研究长达10年随访数据显示坚持长期口服抗病毒药物的治疗不仅可使肝纤维化得到显著改善，甚至使得个别患者早期肝硬化得到逆转。这一结果提示我们，无论是肝硬化还是慢乙肝治疗都应坚持长期抗病毒治疗，其中对疾病进展的延缓、用药安全、治疗费用三大关键因素正在成为影响长期治疗的核心。” 目前，中国慢性乙型肝炎病人约为2000万人，其中近25%～30%慢性乙肝病人可发展为肝硬化,15%肝硬化可发展为失代偿期肝硬化，5%～20%可发展为肝细胞性肝癌;代偿期肝硬化病人5年存活率为55%，失代偿期肝硬化病人5年存活率为14%。 里程碑：4006研究3年结果奠定口服抗病毒之路 1999年，首个核苷类似物(拉米夫定)上市，开启了口服抗病毒药物治疗乙肝的新纪元。“然而真正奠定口服抗病毒药物关键地位，明确其可有效减少疾病进展和肝癌发生的是来自于2004年里程碑式的4006研究的3年结果公布”谢青教授在回顾口服抗病毒药物对肝硬化治疗效果时表示。 4006研究：乙肝领域唯一的与安慰剂对照全球多中心前瞻性研究，共有651个病人入组，全球41个中心参加了这个拉米夫定抗病毒治疗的研究，当时入组的患者的ISHAK评分都是在4级以上，即早期肝硬化代偿期患者。 2004年，4006研究在全球著名的《新英格兰医学》杂志上公布了3年研究的结果。研究证实：通过拉米夫定3年治疗，可以把疾病进展减少55% ，肝癌的发生减少51%。“4006研究结果使全球医生首次认识到长期抗病毒可明确延缓疾病进展，也是基于此，此后全球各国乙肝治疗指南即使在一些细则上存在差异，但在治疗目标上高度一致，即延缓疾病进展、减少肝癌的发生。同时该研究也证实了拉米夫定长期治疗的安全性。”谢青教授在介绍4006研究时表示：“4006研究因为其明确的效果而在3年时提前终止，这一研究可以说是一个里程碑，它在促使临床医生越来越多的应用口服抗病毒药物的同时，也为我们带来下一个期待：如果坚持更久的抗病毒药物的治疗，是否会有更好的疗效，更多的发现?” 难得的随访、珍贵的数据：4006研究10年随访打开希望之门 2004年4006研究3年结果公布后，部分患者继续接受拉米夫定治疗，患者的平均随访时间为(8.7±2.2)年，最长达10年。10年后随访结果发现，在应用拉米夫定治疗10年后，所有患者的HBV DNA均小于300拷贝/毫升,，83%的患者发生e抗原消失，39% 患者e抗体出现，患者的白蛋白、血小板以及ALT(谷丙转氨酶)均较基线时有明显改善。 “值得重视的是，在16例经过10年前后两次肝穿的患者中，有12例(75%)达到了组织学改善(定义为炎症活动指数较治疗前减少两分以上，而纤维化评分无恶化)，83.1%的患者未出现疾病进展，部分早期肝硬化患者甚至出现了从入组时的Ishak纤维化评分5级到10年后0级的逆转，0级也就意味着纤维化的消失，早期肝硬化的逆转。”谢青教授在会议上与大家分享4006研究10年随访数据时激动地表示。 翁心华教授在评论4006研究10年随访结果时重点指出：“首先肝硬化人群相对于乙肝患者人群就很少，第二针对肝硬化治疗的跟踪性、集中的随访可谓相当难得，而能拥有16例10年前后两次肝穿结果的随访案例更是罕见，第三所有的肝穿结果都是集中到权威病理学专家独立读片的，这三点综合证实了4006研究10年随访结果的珍贵性与难得性。” “4006研究10年随访结果在乙肝治疗领域内是令人鼓舞的，它让我们看到长期抗病毒药物的治疗对于肝纤维化持续、明显的改善趋势，即对于肝硬化患者来说，坚持口服抗病毒药物的治疗时间越长，其肝纤维化改善程度越大。长期、规范的口服抗病毒药物治疗可使早期肝硬化逆转”在谈及4006研究10年随访结果的意义时，翁心华教授与谢青教授共同表示。 十年启示一：三点确立一个平面，三少铺平长期治疗之路 肝硬化病人需要长期抗病毒，失代偿的肝硬化病患甚至需要终身治疗，4006研究10年随访结果用数据与事实证实了坚持长期治疗所带来的远期治疗前景。 “临床上越来越多的医生意识到长期治疗对于慢乙肝、肝硬化治疗的重要性，在慢乙肝患者初始选择抗病毒治疗时要综合考量疗效、用药安全性、用药费用等诸多因素，给病人带来更多好处。”翁心华教授在探讨10年随访结果背后带来的启示时表示：“4006研究10年随访结果在其3年研究结果之上再次印证了拉米夫定在减少肝硬化并发症、肝癌发生率和用药安全性上的显著优势，同时它又是所有外资的品牌口服抗病毒药物中费用最低的药物，这种“金三角式”的特点组合很好的诠释了乙肝治疗中的三少原则，也成为临床上医生在考虑长期治疗时的一线重要药物”谢青教授表示。 十年启示二：管理耐药得当，长期益处不减 早在4006研究3年结果中发现即使耐药发生，其疾病进展依然被减缓。4006研究10年随访过程中对于耐药患者全部采取挽救治疗，其临床转归结果与不耐药患者并无差异。 谢青教授表示：“这些资料还是包括了挽救治疗后的结果，也就是说出现临床耐药后再采取措施还是有效的。如果用优化治疗方案，在用药24周时密切监测HBV DNA的水平，据此预测远期单药的疗效或是尽早加药，不仅疗效好，而且能有效预防耐药的发生。这一研究也提示我们，对待耐药，只要处理得当，长期治疗效果依然显著”。 摘自网络

我国目前大约有乙肝病毒携带者约9300万人，合理而适当的管理乙肝病毒携带者已不仅仅是医学问题，更是重要的社会问题。如果你是一位乙肝病毒携带者，应该怎么办？是相信五花八门的“转阴”广告？还是讳疾忌医，逃避现实？作为一位长期从事肝病临床的医师，今天给大家讲讲如何用科学的态度对待乙肝病毒携带者。（一）乙肝病毒携带者的定义20多年前，乙肝病毒携带者被称为“健康携带者”，后来又曾更名为“无症状携带者”。在2005年中华医学会肝病分会与感染病学分会联合制定的慢性乙型肝炎防治指南中指出，乙肝病毒携带者分为两大类：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围者，为慢性HBV携带者；血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围者，为非活动性HBsAg携带者。也就是说，区别这两类携带者最根本的指标就是HBV DNA。（二）乙肝病毒携带者的肝脏是否健康大部分乙肝病毒携带者的肝组织学检查无明显异常，但也有部分肝组织存在明显病变。自2006年4月以来，北京地坛医院开展了乙肝病毒携带者门诊，行肝穿300余人次。前期65例肝功正常的携带者肝穿结果显示：炎症分级 G≥2者25例，占38.5%，纤维化分期 S≥2者18例，占27.7%。13例有乙肝家族史的携带者肝脏病理情况：G≥2者8例（61.5％），S≥2者5例（38.5％）。由此可见，部分乙肝携带者的肝脏并非完全健康，而是存在明显的炎症和纤维化，尤其是有乙肝家族史的患者。（三）关于乙肝携带者的认识误区在临床实践中，人们对于乙肝病毒携带者的认识往往存在着两大误区。最常见的一种是认为“携带者很安全、不用治疗”，还往往不重视定期随访，以致于部分携带者10年或20年后进展为肝硬化、肝癌、甚至到肝癌晚期才被发现，失去了最佳治疗时机。另一种则认为患者HBVDNA阳性，存在乙肝病毒复制，不管肝功情况如何，就盲目加用抗病毒药物，结果HBVDNA下降不明显，抗病毒效果不理想，反而容易导致耐药。因此，对于乙肝病毒携带者应该用科学的态度进行规范的管理，目的是及时筛查出肝脏确实有病变、或病变有进展、需要治疗的病例，早期发现肝癌病例，而对于病情稳定者，避免盲目用药及不恰当用药造成的耐药，减少医疗资源及经济上的浪费。（四）乙肝病毒携带者的管理方法乙肝病毒携带者的管理方法主要在于随访监测。通过严格、规范的长期随访，既避免对不需要治疗的患者盲目用药，又不至于漏掉需要治疗的患者。1．随访时间间隔：对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6-12个月随访一次。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3-6个月检测1次。2．随访检查项目：应包括肝功、HBV DNA、AFP、彩超。如果是HBV DNA阳性的慢性HBV携带者，应作肝穿刺检查。尤其对于年龄在40岁以上、有乙肝家族史、转氨酶在正常高限、腹部超声提示肝脏弥漫性病变或脾脏增大者，最好动员其做肝穿刺检查，以进一步明确肝脏病变情况，酌情进行相应治疗。3．需要抗病毒治疗的携带者：携带者肝穿刺结果如显示炎症分级G≥2，或有明显纤维化时，需进行抗病毒治疗；随访过程中一旦发现ALT升高超过正常上限的2倍，并排除酒精、药物所致，且同时HBV DNA阳性，需抗病毒治疗。 （五）乙肝病毒携带者管理的注意事项1. 保持正常心态：绝大部分携带者都能像正常人一样工作生活，只有少数人需要治疗，因此，应放下思想包袱，保持正常的心态。2．坚持长期随访：虽然有极少数乙肝病毒携带者可以出现HBsAg自然阴转，但绝大多数携带者终生携带有病毒，因此携带者的随访要强调其长期性、终生性。千万不能随着时间的延长放松了警惕。3．避免危险因素：乙肝病毒携带者往往由于劳累、酗酒、服用损肝药物而出现肝功异常、肝细胞炎症，从而转为慢性肝炎患者。因此，应改正不良习惯，饮食起居有规律。4.专科医院诊治：对于广告宣传中一些鼓吹“转阴”的药物不要盲目轻信，宜持审慎的态度，是否采用抗病毒治疗最好到专科医院全面检查评估后，在有经验的医师指导下进行。 本文来自北京地坛医院 段雪飞副教授 在此感谢