杭州市肿瘤医院肿瘤放疗科科普号

鼻咽癌生长在鼻腔后方的鼻咽部、其位置较隐蔽，早期常无明显症状，容易被忽视。大多数病人是因发现颈部肿块或其他转移症状后才被确诊，从而失去了治疗的最佳时机，我们都知道，放疗是治疗鼻咽癌患者的首选方法，鼻咽

目前鼻咽癌公认的有效根治性治疗手段为放射治疗或以放疗为主的综合治疗。随着放疗设备的更新及放射治疗技术的不断改进，特别是调强适形放疗技术、图像引导放疗技术等精确放疗技术应用于临床以来，患者的生存率明显提高。但是放射治疗在治愈肿瘤的同时，不可避免地损伤正常组织和器官，严重影响患者的生活质量。鼻咽癌放疗时照射体积大、放疗疗程长，并发症较多。为了提高患者的生活质量，减轻或减少放射治疗晚期损伤，放疗中并发症及时、正确的处理及放疗后的功能锻炼指导显得更为重要。下面就鼻咽癌的放疗并发症及防治措施总结如下。 1 听力下降、耳聋 1.1 临床表现 鼻咽癌放射治疗在改善由于肿瘤压迫而引起的耳塞、耳鸣、听力减退等症状的同时，也可引起放射性中耳炎和中耳积液。特别是再次照射时其损伤更为严重，早期临床表现主要为耳痛、耳闷及耳道渗液，合并感染者出现流脓液、耳鸣、平衡失调、对噪声异常敏感等。放射数月后至数年，随着血管、结缔组织的进行性变性和纤维化，可导致鼓膜穿孔、耳道粘连闭锁，耳蜗毛细胞逐渐坏死，听小骨硬化，故晚期临床表现为感音性、传导性或混合性耳聋。据文献报道鼻咽癌根治性放疗后2 年，耳聋发生率可达55%。 1.2 防治措施 第一，尽量减少耳部的照射剂量。第二，放射性中耳炎穿破鼓膜溢液时，要保持引流通畅，避免进脏水、脏物，早期使用抗菌类滴耳液。第三，3%的过氧化氢行外耳道冲洗，保持局部清洁，切记压力不可过大。第四，不要随意自行掏挖耳道，减少中耳外源性感染。第五，放疗中或放疗后用1%麻黄素滴鼻和坚持每天冲洗鼻咽腔，去除鼻咽分泌物，减少咽鼓管的阻塞。第六，及时治疗鼻咽部急慢性炎症，以免细菌通过开放的咽鼓管造成乳突感染。第七，保持外耳清洁，洗澡、游泳时用无菌棉球堵住外耳道，加强自身锻炼，注意保暖，预防感冒，减少感染机会。 2 放射性脊髓病 2.1 临床表现 多在放疗后1～3 年内出现，轻者表现为低头或抬腿时从颈部向四肢放射性的触电感或麻木感，严重者可自下向上发展，从感觉障碍到运动障碍，导致肢体瘫痪。 2.2 防治措施 第一，尽量使用放疗新技术，如调强适形放疗，减少脊髓的照射量。第二，一般持续4～6个月可自行消失。第三，放射性脊髓损伤治疗常规采用类固醇治疗为主，辅以脱水(甘露醇)、维生素治疗。第四，中医用活血化瘀、通经活络及滋补肝肾等中药治疗。 3 鼻腔粘连、萎缩性鼻炎 3.1 临床表现 鼻腔和鼻窦照射后黏膜充血、肿胀、腐烂出血及白膜形成，引起鼻甲与鼻中隔紧贴，加上鼻道充满黏稠脓性或脓血性分泌物，致使窦口阻塞，从而导致鼻腔粘连、鼻孔闭锁、鼻窦炎、萎缩性鼻炎等放疗后并发症。鼻咽癌放疗后鼻腔粘连和鼻窦炎一年半的累积发病率约为30%和90%。临床表现为放疗后持续鼻塞伴流涕、嗅觉减退或丧失，放疗后鼻腔粘连虽不直接影响其预后，却明显降低其生存质量，发生如张口呼吸、头昏、精神萎靡、失眠、疲乏等症状。 3.2 防治措施 第一，放疗中、放疗后坚持用0.3%的双氧水和生理盐水交替冲洗鼻咽腔，每日2 次。第二，适当使用血管收缩药滴鼻改善鼻腔引流。 4 放射性口腔干燥症 4.1 临床表现 鼻咽癌根治性放疗后，涎腺(包括腮腺、颌下腺、舌下腺、口腔及口咽的小涎腺)受到不同程度的损伤，唾液分泌量显著性减少且变得黏稠，患者自诉有持续性的口干，有时产生烧灼感，味觉减退，唾液不足不但直接影响口腔正常功能(如说话、咀嚼、吞咽、睡眠等)，并可改变口腔内正常菌群丛，易致牙周病和龋齿、念珠菌感染或者是溃疡性口角炎以及不常见的急性假膜性白色珠菌感染。 4.2 防治措施 第一，使用放疗新技术，减少唾液腺照射体积及剂量，吴柳青和王伯钧研究鼻咽癌患者调强适形放疗后2 年腮腺分泌指数可恢复到原来的95.2%，而常规放疗后发生永久性腮腺功能损伤，基本丧失分泌功能。第二，当唾液分泌减少时，口腔很容易感染，此时特别要注意口腔的清洁卫生，坚持漱口，每日6～8 次，使用含氟牙膏刷牙。第三，吸烟、喝酒会加重口干的症状，因此患者应戒烟、戒酒。第四，平时可以咀嚼口香糖、含花旗参、山楂等来刺激唾液分泌。第五，用金银花、菊花、麦冬等中药泡水喝，减轻口干、咽干不适症状并采用活血化瘀、养阴生津的中药辅助治疗。第六，尽量避免饮用太甜或含咖啡因的饮料，如可乐。第七，用餐时可以小口地喝一些汤或水以代替唾液，帮助吞咽。可以选择一些质地较软、较细、容易吞咽的点心，如布丁、果冻、蒸蛋等。第八，放疗过程中联合使用保护剂氨磷汀治疗可以明显减少放疗引起唾液腺实质的损害，提高患者的生活质量。 5 放射性龋齿 5.1 临床表现 放射治疗后唾液分泌量减少，使口腔自洁功能减弱，细菌数量增加，从而导致龋齿发生。据报道鼻咽癌放射治疗后放射性龋齿的发生率为49.2%，而且距放疗后时间越长，出现放射性龋齿的机会越大。 5.2 防治措施 第一，放疗前一定要洁牙、修补龋齿，拔除病牙，包括残根牙、死髓牙、部分阻生或萌生不全牙，尽量治疗各种口腔疾病，如牙周炎及牙龈炎。放疗前拔牙应允许牙床有一定时间的愈合，一般以拔牙后1周左右放疗为宜。文献报道放疗前做过口腔处理的患者放射性龋齿的发生率为17.2%～48.7%，明显低于未做口腔处理者（88%）。第二，放疗中及放疗后必须保持良好的口腔卫生习惯，坚持漱口，每日至少6～8 次，清除食物残渣。含漱剂可选用朵贝尔溶液、洗必泰液、5%碳酸氢钠溶液或生理盐水含漱。第三，早晚用含氟牙膏刷牙。氟有促进牙齿再矿化、提高牙组织的硬度和抗酸蚀作用，增加牙齿的抗病功能，对预　防放射性龋齿有显著的疗效。张燕群和元萍报道由于放疗引起的涎腺破坏多不可逆，口干常常持续存在，因此，接受放射治疗的头颈部肿瘤患者，需要终身采用防龋措施。第四，注意合理的营养结构，少吃糖类甜食，忌食辛辣食物，戒烟、戒酒。 6 放射性骨髓炎(放射性颌骨坏死) 6.1 临床表现 颌骨受到一定量的照射后，可使颌骨内动脉发生炎症反应，内膜肿胀，血管栓塞，骨膜纤维性变，导致局部血供和营养障碍，骨的活力降低，易于发生无菌性放射性骨坏死。下颌骨因其有较高的骨密度和较少的血管供应，90%以上的放射性骨坏死发生在下颌骨。一般多发生在放疗后的2～3年。初期有持续性刺痛或剧痛，牙龈肿胀，牙槽溢脓，牙齿松动、脱落。严重时有颌骨缺损，颌面畸形。后期表现为慢性骨髓炎，有骨面暴露，在口腔黏膜及面部皮肤形成瘘管，长期流脓，久治不愈。并可同时伴有张口困难，甚至牙关紧闭。部分患者可发生病理性骨折、口腔上颌窦瘘。 6.2 防治措施 第一，制订合理的放疗计划，避免各照射野间的剂量重叠，尽量减少靶区周围正常组织的放射剂量。第二，放疗前洁牙、修补龋齿，对不能修补的龋齿或残根应拔除，拔牙和放疗之间的间隔应不少于1周。第三，行高压氧和全身支持治疗，并适当使用抗生素。高压氧治疗，现已被推荐为放射性骨坏死的最有效的常规辅助治疗方法。 7 张口困难 7.1 临床表现 多因颞颌关节障碍及咬肌纤维化引起。临床主要表现为张口时颞颌关节处发紧、疼痛、门齿距逐渐缩小，甚至牙关紧闭，言语和进食困难，不能进行口腔及咽部检查。关键在于预防。 7.2 防治措施 第一，使用调强适形放射治疗技术，可以减轻颞颌关节的损伤，鼻咽癌外照射剂量应掌握在70 Gy左右为宜。第二，在放疗前、中、后，及时、有效地预防和治疗相关部位的各种炎症病灶，可以减少放射性颞颌关节障碍的发生。第三，嘱患者在放疗期间和放疗后每天坚持开、闭口腔练习，每日至少3 次，每次20 个，进行双侧颞颌关节部位按摩等。第四，用木制开口器练习张口动作。 8 放射性头、颈部软组织纤维化 8.1 临床表现 照射野内的软组织受到一定量的照射后可以发生退行性变，出现肌肉萎缩和纤维化变硬，从而引起一系列的症状。临床表现为放射治疗1～2 年后，患者可出现颈部、峡部、软腭、会厌等硬化，颈部活动障碍，头面部肿胀，呛咳，误咽呛入气管，不能自主的阵发性颈肌、舌肌、咬肌痉挛抽搐，因而出现反复发作的一过性斜颈缩舌、牙关紧闭。放射性头、颈部软组织纤维化一旦发生，治疗起来难度大，效果差，因此，重在预防。 8.2 防治措施 第一，放疗中或放疗后保护照射野皮肤，穿纯棉衣服，避免化学(局部涂抹或敷贴刺激性化学药物、清洁剂、化妆品)及物理(烈日暴晒、冷热敷、衣领摩擦、搔抓)刺激等。第二，放疗中或放疗后坚持做头颈部功能保健操，进行张闭口练习、颈部肌肉转动、颞颌关节按摩等。 9 神经系统的放射性损伤 9.1 临床表现 鼻咽癌放射治疗时部分大脑颞叶、脑干、颅神经等均遭受放射线或辐射影响，出现不同程度的损伤，常见的临床表现如下。 9.1.1 神经精神性症状 记忆力减退、迟钝、失眠、短暂的思维停顿或意识丧失，部分患者表现异常兴奋，讲话多，近于激动情绪。 9.1.2 内分泌紊乱症状 月经紊乱、闭经、性欲减退、阳萎、乏力、畏寒等症状。 9.1.3 外周神经性损伤症状 某一支颅神经麻痹，如舌肌萎缩，吞咽困难，眼外展神经麻痹。 9.2 防治措施 第一，使用调强适形放射治疗技术，减少照射野周围正常组织照射量。第二，使用神经细胞辅助药物，常用的有脑活素、脑复康、胞二磷胆酯、维生素B1、B6、B12及维生素E等。第三，有条件的地方可行高压氧治疗，每周2～3次，每次1～2 h，对脑细胞的恢复很有帮助。 10 放射性皮肤损伤 皮肤晚期反应延迟至数月或数年才表现出来，主要是真皮发生延迟反应，表现为皮肤干燥、变脆、变薄，轻微的损伤即可造成难以愈合的溃疡，血管与淋巴管壁增厚甚至闭塞。 10.2 防治措施 放疗结束后继续保持放疗区皮肤清洁，穿纯棉衣服，避免化学(局部涂抹或敷贴刺激性化学药物、清洁剂、化妆品)及物理(烈日暴晒、冷热敷、衣领摩擦、搔抓)等因素刺激。 11 放射性面部、颈部皮下水肿 由于面颈部组织受照射后淋巴回流不畅，深部毛细血管水肿闭塞、受阻引起面部、颌下部、颈部水肿，局部不红、不痛、不热，无功能障碍，水肿随体位而变化，早晨起床较重，活动后减轻，一般不需特殊处理，在发生后10 个月左右开始缓解，1～2 年左右症状可消失。若水肿较重并诱发感染，引起急性蜂窝织炎时则应积极处理，最好静脉给予大剂量抗生素。 小 结 调强适形放疗可以对肿瘤靶区进行高剂量精确的照射，而肿瘤周围正常组织的照射量显著减少，很好地保护了正常组织器官，从而提高局部控制率，减轻放射治疗带来的并发症，提高患者的生存率及生活质量。由于鼻咽癌解剖位置和周围淋巴结分布形式以及其周围有许多重要组织器官(如脊髓、垂体、腮腺、颞下颌关节、眼球等)，使射野设计在头颈部肿瘤中最为复杂和困难，是最适宜应用调强放疗治疗的恶性肿瘤。行调强适形放疗及正确地处理放疗中的并发症、坚持功能锻炼可减轻或减少鼻咽癌患者放射治疗的晚期损伤，减轻鼻咽癌的放疗后遗症，提高患者的生活质量。

在过去的 40 年，早期乳腺癌保乳手术加全乳放疗的局部复发率已经从 10% 降到 2%。全乳切除术后放疗可以使腋窝淋巴结阳性的患者 5 年局部-区域复发率降低到原来的 1/3～1/4。 乳腺癌术后放疗适应证 早期乳腺癌保乳术后首次放疗应在术后 4～6 周内，切口愈合后开始放疗。可采用三维适形或调强技术。全乳照射剂量 45～50 Gy，1.8～2 Gy/次，5 次/周。全乳照射结束后，一般需要瘤床区补量 10～16 Gy，5～8 次。 在无淋巴引流区照射的情况下也可考虑「大分割」方案，即 2.66 Gy，16 次，总剂量 42.5 Gy，或其他等效生物剂量的分割方式。 乳腺癌根治术或改良根治术后 （1）原发肿瘤最大直径 ≥ 5 cm，或肿瘤侵及乳腺皮肤、胸壁； （2）淋巴结转移 ≥ 4 个。 （3）淋巴结转移 1～3 个的 T1/T2 患者, 其中包含至少下列一项因素的患者复发风险更高，放疗更有意义：年龄 ≤ 40 岁，腋窝淋巴结清扫数目＜10 个时转移比例 ＞20%，激素受体阴性胸壁和锁骨上是最常见（80%）的复发部位，是术后放疗的主要靶区；T3N0 患者可以考虑单纯胸壁照射术后辅助放疗，常规剂量为 50 Gy/5 周/25 次，对于高度怀疑有残留的区域可局部加量至 60～66 Gy。 在乳腺癌临床实践中考虑放疗时不得不直面 3 个问题：放疗是否适合所有保乳术患者？哪些患者适用大分割放疗？哪些患者需区域淋巴结照射？下面一起来讨论一下。 >> 1. 哪些保乳术后患者可减免放疗？ 上面提到，放疗虽然可降低乳腺癌复发率和死亡率，但在很多亚组分析中，放疗的获益其实很小。因此，如何确定放疗的适用人群非常重要。 纳入 636 例患者随访 12.6 年的 CALGB 9343 研究证实，70 岁及以上、病理 Ⅰ 期、激素受体阳性、切缘阴性的患者绝对复发率低，全乳放疗后乳房水肿、疼痛等不良反应消退缓慢，可以考虑单纯内分泌治疗而不行放疗。在该研究中，远端转移发生率为 5%，这些很可能均是 Luminal A 型。 根据 PRIMEⅡ的研究结果，65 岁及以上、肿块最大直径 ≤ 3 cm、激素受体阳性，可接受规范的内分泌治疗的患者也可以考虑减免术后放疗。 保乳术后的放射治疗，应该在分子分型和传统预后因素整合的基础上，筛选到能够安全避免放疗的患者。目前多个研究正招募 ER 阳性/HER2 阴性 Luminal A 型乳腺癌患者进行相关研究。可能还存在其他类型保乳术患者无需进行放疗，但是目前，研究证实的还只是上述患者类型。 哪些患者适用大分割放疗？ 相较于常规放疗，大分割放疗有许多益处，比如可以缩短治疗时间，使放疗更简便经济。但大分割化疗对设备和技术的要求也更高。 纳入 4451 例患者随访近 10 年的 START 研究显示，与常规分割放疗相比，大分割放疗更加安全有效、远端转移率低、正常组织损伤小、总生存率高。 基于 START 研究结果，大分割放疗得到极大应用。但是，大剂量淋巴结照射及其可能影响上臂丛神经，临床实践中还是要严格限制大分割放疗的适用人群。 目前尚不清楚该研究结果是个例还是具有普遍性，相关评估研究正在英国和丹麦进行，预期在未来几年就会公布结果。如果结果有异，这对大分割放疗来说是致命一击。 >> 3. 哪些患者需区域淋巴结放疗？ 关于这个问题，目前争议较大，尚无专家共识。 ACOSOG Z11 研究表明， ≤ 3 个腋窝前哨淋巴结阳性 I～II 期乳腺癌患者全乳放疗术后，腋窝淋巴结清扫和前哨淋巴结清扫生存无差异。 MA20 研究和 EORTC 研究均证实了中等复发风险患者通过区域淋巴结放疗可以显著改善 10 年无病生存率。 依据 MA20 研究结果，新鲜出炉的 2016 年 NCCN 指南 V1 中，区域淋巴结放疗适应 IIB 推荐分别上升为对腋窝淋巴结阳性 ≥ 4 个的 I 类推荐及 1～3 个的 IIA 类推荐。 虽然指南有这种推荐的改变，但是实际上腋窝淋巴结阳性 ≥ 4 个的患者，既往乳腺癌扩大根治术结果显示内乳区阳性的比例也只有 30%～40% 左右，若要作为 I 类推荐进行内乳区放疗，也就意味着 60%～70% 患者可能被过度放疗。 区域淋巴结放疗可降低局部区域复发率，同时也有不良反应。在 MA20 研究中，2～3 级上淋巴水肿、放射性肺炎发生率增加，而且放疗剂量的增加会损害肺和心脏，这可能诱发其他肿瘤。 区域淋巴结放疗适应证的关注重点在于综合考虑 Z-11 和 MA20 的结果，平衡区域淋巴结放疗的获益与不良反应。 推荐对内乳区前哨淋巴结活检判断内乳淋巴结有无转移，以此来指导个体化的内乳区放疗，而不推荐对所有腋窝淋巴结阳性 ≥ 4 个患者进行放疗。 术后放疗降低复发转移风险 2005 后 EBCTCG 开展的两项荟萃分析证实，乳房全切术或保乳术后放疗可减少局部复发风险和死亡风险。 MA20 研究表明全乳照射+区域淋巴结照射并未改善淋巴结阳性或高危淋巴结阴性行保乳术或辅助全身治疗的乳腺癌患者总生存，但可明显降低复发和远端转移风险。 2008 年～2011 年，波士顿 DanaFarber 肿瘤中心的 Jay Harris 教授等证实乳腺癌局部复发主要与肿瘤亚型、 HER2 状态、年龄有关，而与治疗方法、肿瘤大小、淋巴结状况无显著相关。如，三阴性乳腺癌 5 年局部复发率为 6%，而 Luminal A 型乳腺癌仅 1%；年轻患者较年长患者的复发风险高。

根治术后有放疗指征者一般在两周后可开始行放疗，不要超过4周。如果身体条件允许可同时行放化疗，化疗周期需适当延长。 保乳术后可采用夹心疗法，或同时进行，还没有大宗的病例报告证明何种更有宜。 最好是行几个周期的化疗后再进行,否则放疗后局部血运较差,可能会影响化疗的疗效。 目前比较公认的是六个周期化疗结束后放疗，因为放疗也是局部治疗，而乳腺癌手术后更要重视全身治疗。 有研究表明：6个月内开始放疗对局控率无明显差异，因此目前认为乳腺癌患者改良根治术后应先化疗4－6周期，然后开始术后放疗。 在Recht等的一项前瞻性随机研究中，比较了接受肿瘤切除-放疗-化疗和肿瘤切除-化疗-放疗的两组患者的长期随访。结果发现，首先接受术后放疗的患者组5年局部复发率降低（31%比38%），但远处转移率增高（36%比25%），首先接受辅助化疗的患者组5年生存率高（81%比73%）。通过这项研究可知：序贯治疗方式的选择需综合患者的各项危险因素，当局部复发不是主要的危险因素时，如在大多切除完整的情况下，首先开始辅助化疗更合理。 放疗、化疗同时进行的主要问题是正常组织的毒性，尤其对乳房保留手术患者对美观效果的影响。Gore等比较了各41例分别接受化疗和放疗序贯治疗和化疗、放疗同时治疗的乳房保留治疗患者，化疗方案为CMF，随访2年获得优良美观效果的比例分别为52%和12%。 辅助化疗和放疗的时间配合问题的答案不应该是惟一的。根据目前可以获得的临床证据和经验，当手术切除完整，患者具有辅助化疗指征，建议首先化疗；如果切缘阳性，最合适的选择是重新行手术切除直至获得满意的阴性切缘。当患者拒绝第二次手术，以致局部控制的迫切性更高时，建议首先开始术后放疗。

直播时间：2021年06月23日15:09主讲人：毛燕娇主任医师杭州市肿瘤医院肿瘤放疗科

树上十只鸟， 一枪打掉一只，请问还剩几只？ 经典答案：一只都不见了 因为鸟儿都吓飞啦。 那么问题来了： 一共十个病灶 放疗打掉一个，还剩几个？ 答案是： 一个都没有了。 因为肿瘤“吓跑”了~ 这就是就是放疗的远隔效应：当针对肿瘤局部病灶照射时， 照射靶区之外的肿瘤病灶也会缩小。 为什么会有这样的现象呢？今天就带领大家探索放疗的远隔效应。 为什么会有远隔效应远隔效应最早由R.H.Mole于1953年提出，直到2012年来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的一个黑色素瘤病例报告才引起了医学界对远隔效应的关注。 这是一例患有晚期黑色素瘤的女性病例，在免疫治疗进展后接受胸部转移病灶的姑息性放疗，其他未经放疗的转移灶也自然缩小。 同时，外周血中一些免疫生物标志物的变化情况说明，局部放疗会引起人体免疫格局发生变化，增强机体免疫系统对远处肿瘤病灶的免疫效应。 这激起了专家们对这一现象进行研究的极大热情。 随着对机体抗肿瘤免疫以及肿瘤免疫逃逸机制深入的研究以及认识更新，现在主流认为，放疗远隔效应的出现主要有两个原因，一是致死剂量的照射下诱导免疫原性细胞死亡；二是非致死剂量的照射使肿瘤细胞发生免疫原性的免疫调节作用。听上去是不是很复杂，看完下面的解释你就懂了。 原因1：致死剂量下，树突状细胞开始“工作” 树突状细胞是目前所知最有效的抗原呈递细胞，在杀灭肿瘤细胞的过程中发挥关键的作用。 然而，肿瘤细胞活着的时候会发出“don't eat me”信号（拒吞噬信号，俗称别吃我）。树突状细胞无法识别和吞噬肿瘤细胞，也无法将抗原传递给T细胞，整个免疫系统对肿瘤组织束手无策。 然而在致死剂量的放疗后，肿瘤细胞死亡，之前的“don't eat me”信号失活并暴露或释放“eat me”信号（吞噬信号），同时死亡的肿瘤细胞还会产生或释放“危险”信号，招募和激活树突状细胞，促进肿瘤细胞的清除。由此启动树突状细胞的识别和吞噬死亡的肿瘤细胞，经过一系列的复杂加工和处理，最终激活机体的抗肿瘤免疫效应。 原因2：非致死剂量下，免疫系统开始调节 非致死剂量下，肿瘤细胞会发生一些独特的变化。肿瘤细胞会表达肿瘤相关抗原，诱导T细胞的激活、识别和攻击远位的肿瘤转移病灶。 当然，被激活的T细胞足量分布于肿瘤转移灶时，才有可能引起远隔效应的发生，并且被激活的 T 细胞在肿瘤组织不同转移部位的分布，很大程度上取决于肿瘤转移病灶的解剖结构、转移灶的大小、放疗部位等因素。 放疗和免疫，强强联合？通过上面的原因我们了解到，远隔效应的产生其实是激活了机体免疫系统对肿瘤细胞的反击。那么，放疗能够和免疫联合起来，增强远隔效应吗？ 2015年顶级医学杂志《柳叶刀》上，一篇关于局部放疗联合免疫治疗的临床试验结果显示，部分晚期肿瘤患者产生了远隔效应。 研究共入组 41 例晚期肿瘤患者（18 例非小细胞肺癌、14 例乳腺癌、2 例胸腺癌、2 例尿路上皮肿瘤、2 例卵巢癌、1 例外分泌腺癌、1 例宫颈癌、1 例小细胞肺癌）。 然后，研究者对肿瘤病灶进行35Gy/10f的放疗，放完一个放第二个，作为放疗靶区以外的远隔效应观察点，观察没进行放疗的病灶是否也在放疗的第二周起，为患者注射GM-CSF （粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）2 周。3 周后改变放疗部位，重复上述联合治疗方案。 结果发现，治疗后有1/4的患者（11例）出现远隔效应（4 例非小细胞肺癌、5 例乳腺癌、2 例胸腺癌）。具有更大肿瘤负荷并且病灶数量大于6个的患者没有观察到任何远隔效应（定义为未接受放疗病灶出现超过30%的肿瘤缩小）。 产生远隔效应组中位总生存期(OS)为20.98个月，非远隔效应组中位OS为8.33 个月，由此可见产生远隔效应者有更明显的生存 虽然，局部放疗联合免疫治疗激发远隔效应的现象现已经许多临床研究证实， 现有的临床试验也表明出现远隔效应的患者有明显的生存获益。但如何减轻联合治疗的副作用，找到放疗与免疫联合最佳的组合策略（最佳剂量、分割模式、靶病灶的筛选、序贯还是同步）仍然需要进一步探索，我们也期待这一天能够尽早到来。

2018年3月，美国放射肿瘤学会（ASTRO）发布了新版的乳腺癌全乳放疗临床指南。而上一次的指南发布是2011年。 乳腺癌是美国放射治疗最多的恶性肿瘤。以前，全乳放疗的标准方案是常规分割放疗（conventional fractionation，CF），即每次分割剂量为1.8-2.0Gy，总剂量45-50Gy的方案。由于常规分割方案在治疗便利性和治疗成本中存在局限性，从90年代起开展了一系列以加拿大Ontario研究，和英国START A/B研究为代表的乳腺癌大分割（hypofractionation，HF）临床试验，分割剂量从2.66-3.3Gy不等。上述临床研究的10年长期随访结果表明：乳腺癌大分割放疗降低局部复发效果与常规分割相似，而放疗急性皮肤反应、美容效果优于常规分割。基于以上临床研究结果，美国放射肿瘤学会在2011年发布了全乳大分割临床指南。 虽然有越来越多的临床证据支持全乳大分割放疗，临床上选用大分割放疗的患者比例仍然偏低，研究发现这种现象大部分归因于肿瘤放疗医生而不是患者。在2017年St Gallen国际乳腺癌会议，有超过一半的专家（58.3%）投票赞成大分割放疗可以用于所有保乳术后乳腺癌患者。基于此，2018年ASTRO发布新版乳腺癌全乳放疗指南。新版指南最大变化是放宽了全乳大分割放疗患者的年龄限制： 1.对于浸润性乳腺癌，行全乳放疗包或不包低位腋窝，推荐的大分割方案是：40Gy/15F或42.5Gy/16F。推荐强度：强；证据级别：高；专家共识：100%。 2.瘤床加量，推荐用于以下患者：①＜50岁任何组织学分级；②50-70岁高级别肿瘤，或阳性切缘。推荐强度：强；证据级别：中等；专家共识：100%。 3.剂量均匀性：使接受照射＞105%处方剂量的乳腺体积最少。推荐强度：强；证据级别：中等；专家共识：100%。 2018年指南取消了2011年版对剂量均匀性要求射野中线轴剂量，最低＞93%，最高＜107%的要求，更加强调使接受照射＞105%处方剂量的乳腺体积最少。 短疗程的大分割放疗，其局部控制率、生存率和美容效果均与长疗程常规分割放疗没有差别，皮肤放射性反应更轻，对心肺保护更好，对于降低乳腺癌放疗患者费用、缓解放疗资源紧缺有重要临床意义。今后，全乳大分割放疗将成为早期乳腺癌保乳术后放射治疗的主流技术。

胸腺癌是源于胸腺上皮的一类恶性肿瘤，发病率比胸腺瘤（0. 17/10 万）更低，仅占胸腺上皮肿瘤的 15%-20%。与胸腺瘤相比，其侵袭性强，手术切除率低，预后差，逐渐被大家所重视，2004 年 WHO 病理分类将其列为一类独立的胸腺上皮肿瘤。 因为胸腺癌发病率低，缺乏前瞻性研究和大样本的回顾性研究，在胸腺癌的定义、分期、辅助治疗地位等方面都存在较大争议。现就胸腺癌的现状与争议作一综述，以供参考。 胸腺癌历史与争议 现有文献中，有关胸腺癌的术语多样，包括“高分化胸腺癌（B3 胸腺瘤）”，“C 型胸腺瘤”，“不典型胸腺瘤”，“恶性胸腺瘤”，“侵袭性胸腺瘤”等。 这与胸腺癌定义的长期历史演变有关：1977 年 Shimosato 等通过对胸腺鳞癌的研究提出胸腺癌为原发胸腺肿瘤；1982 年 Snover 等描述了胸腺癌的其他几种病理类型（基底样癌，黏液表皮样癌，透明细胞癌，肉瘤样癌）；1989 年 Kirchner 和 Muller-Hermelink 提出高分化胸腺癌和高级别胸腺癌的概念； 1999 年 WHO 病理分类标准将胸腺癌定义为 C 型胸腺瘤；直到 2004 年 WHO 病理分类将胸腺癌单独归为一类特殊的胸腺上皮肿瘤，并将备受争议的胸腺来源的神经内分泌肿瘤归类于胸腺癌。该分类标准被广泛接受并应用于临床。

摘要： [目的] 评价鼻咽癌放疗后长期存活者的生存质量及其影响因素。[方法] 采用横断面研究，应用EORTC QLQ-C30 中文版和EORTC QLQ-H&N35 台湾中文版量表评价根治性放疗后存活5 年以上患者的生存质量情况。采用多元线性回归分析方法对总体生存质量领域评分的影响因素进行分析;采用t 检验和卡方检验分析放射性后组颅神经损伤(RILCN)与各领域的关系。[结果] 入组患者169 例， 其中伴有RILCN 者19 例， 中位随访时间为10 年(5～13 年)。总体生存质量领域得分为65.97±25.38。影响总体生存质量领域得分的症状因素为性趣减少、感觉到不舒服和疲倦，其回归系数分别为-0.132、-0.208 和-0.330;临床指标因素为年龄，其回归系数为-0.755。RILCN 与言语问题、社会交往障碍、性趣减少、用胃管灌食和体重增加有关。[结论] 鼻咽癌常规放疗后长期存活患者的总体生存质量尚好，对患者进行心理干预可能有利于提高生存质量。 目前鼻咽癌公认和有效的根治性治疗手段为放射治疗，随着放疗技术的不断改进，患者的生存率也生存质量产生明显的影响。因此鼻咽癌患者的生存质量研究日益受到重视， 已有多项研究报道欧洲癌症研究治疗组织(European Organization for Researchand Treatment,EORTC)研制的生存质量核心调查问卷第3 版(EORTC QLQ-C30)及其头颈部癌疾病专表(EORTC QLQ-H&N35)的中文版本可以作为国内头颈部癌症生存质量研究的测评工具[1~3]。本文分析了169 例鼻咽癌放疗后长期存活的患者的生存质量现状及其影响因素。 1 材料与方法 1.1 研究对象 为福建省肿瘤医院或福建医科大学附属第一医院首次确诊为鼻咽癌， 并接受根治性的常规放射治疗或放化疗综合治疗的患者;放疗后存活5 年以上;生存质量测定量表填写条目超过50%。 1.2 方法 1.2.1 生存质量评分测定方法 测定量表采用EORTC QLQ-C30 中文版和EORTCQLQ-H&N35 台湾中文版[1，4]。本研究已得到EORTC 授权使用并签署了使用者协议书。QLQ-C30的30 个条目共分为15 个领域，包括5 个功能领域： 躯体功能领域含5 条、角色功能领域2 条、认知功能领域2 条、情绪功能领域4 条、社会功能领域2 条;3个症状领域：疲乏领域含3 条、疼痛领域2 条、恶心呕吐领域2 条;1 个总体生存质量领域和6 个单条目测量领域：气促、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻和经济困难。QLQ-H&N35 的35 个条目共分为18 个领域，其中多条目领域：疼痛4 条、吞咽4 条、感觉问题2 条、言语问题3 条、参加宴席障碍4 条、社会交往障碍5 条、性趣减少2 条;11 个单条目领域：牙齿、张口、唾液黏稠、咳嗽、感觉不舒服、用止痛药、用营养品、胃管进食、体重下降、体重增加。 1.2.2 研究方法 横断面研究。采用信访法，由患者或家属填写调查量表后寄回。所有原始数据处理均按EORTC 提供的计分手册操作规范程序[5]进行，每个领域得分为0～100 分。对于功能领域和总体生存质量，领域得分越高说明功能状况和生存质量越好; 对于症状领域，得分越高表明症状或问题越多，即生存质量越差。 1.3 统计学方法 所有资料采用双录入方式。应用SPSS 12.0 软件， 采用多元线性回归分析方法对总体生存质量领域评分的影响因素进行分析; 采用t 检验和卡方检验分析RILCN 与各领域的关系。 2 结果 2.1 生存质量测定量表符合要求的患者的基本情况共有169 份生存质量测定量表符合条件， 其中来自福建省肿瘤医院有135 份， 来自福建医科大学附属第一医院有34 份。169 份量表中共有72 个(0.66%)问题未填写，其中有关性方面的两个问题各有9 例患者未作回答。169 例患者中男性115 例，女性54 例;年龄27～82 岁，中位年龄54 岁。(福州92 分期)临床分期：Ⅰ期7 例，Ⅱ期43 例，Ⅲ期87例，Ⅳ期32 例。配合化疗：79 例，未配合化疗90 例。 随访时间：5 年12 例，6 年6 例，7 年10 例，8 年6例，9 年6 例，10 年48 例，11 年30 例，12 年31 例，13 年20 例;中位随访时间为10 年。鼻咽照射剂量66～87Gy， 中位照射剂量为72Gy。伴有RILCN 19例，无RILCN 150 例。其中舌下神经损伤16 例;喉返神经损伤7 例。伴有放射性脑病14 例，无放射性脑病155 例;伴有肿瘤复发和/或转移12 例，无复发和/或转移157 例。 2.2 鼻咽癌放疗后长期存活者的生存质量评分总体生存质量领域得分为65.97±25.38。5 个功能领域得分： 躯体功能84.93±14.09， 角色功能86.78±21.81， 情绪功能81.41±19.50， 认知功能76.72±22.58，社会功能73.47±28.54。症状领域得分前10 位依次为： 口干55.42±31.05; 牙齿问题47.31±35.77; 唾液黏稠42.80±32.57; 张口困38.66±35.51; 经济困难37.28±33.30;性趣减少29.78±33.59;参加宴席障碍27.76±28.76; 吞咽困难27.56±26.99; 感觉不舒服27.42±28.25;疲倦27.02±25.19。 发生率最高的10 个症状领域依次是：口干156例(92.3%);牙齿方面有问题130 例(76.9%);吞咽有困难130(76.9%);唾液有黏稠129 例(76.3%);参加宴席障碍124 例(73.4%); 会觉得疲倦122 例(72.2%);因生病引起经济困难117 例(69.2%);张口有困难112 例(66.3%);有感觉到不舒服102 例(60.4%);性趣减少100 例(59.2%)。 2.3 鼻咽癌放疗后长期存活者生存质量的影响因素分析 以总体生存质量领域得分为因变量， 发生率最高的10 个症状领域得分为自变量做多元线性回归分析(采用逐步回归法， 引入值的显著性水平为0.05，剔除值的显著性水平为0.1)。进入方程的领域为性趣减少、感觉到不舒服和疲倦;其回归系数分别为-0.132、-0.208 和-0.330; 复相关系数分别为0.624、0.607 和0.568。 以总体生存质量领域得分为因变量， 临床指标因素为自变量做多元线性回归分析(采用逐步回归法，引入值的显著性水平为0.05，剔除值的显著性水平为0.1)，进入方程的影响因素为年龄，其回归系数及复相关系数分别为-0.755 和0.323。而性别、临床分期、随访时间、鼻咽照射剂量、是否联合化疗、是否有放射性后组颅神经损伤、是否有放射性脑损伤以及是否有肿瘤的复发和/或转移均未进入方程。 2.4 RILCN 与生存质量的关系 RILCN 与多条目领域的关系结果见表1， 除表1 所列言语问题、社会交往障碍、兴趣减少3 个领域外，其余领域的P 值均大于0.05。 RILCN 与单一条目领域的关系分析可见， 仅有用胃管灌食和体重增加两个领域与RILCN 有关。在用胃管灌食的患者中，患RILCN 者占15.79%(3/19)，无RILCN 者占1.33%(2/150)， 两组的差别有统计学意义(χ2=12.275，P=0.011);在体重增加的患者中，患RILCN 者占5.26%(1/19)，无RILCN 者占30.67%(46/150)，两组的差别有统计学意义(χ2=5.421，P=0.026)。 3 讨论 鼻咽癌放疗时由于主要的唾液腺区域受到照射，引起唾液分泌量减少，许多鼻咽癌患者放疗后出现唾液黏稠和口腔黏膜干燥， 并进一步导致牙齿的损害和进食的困难， 从而引起患者不舒服的感觉和害怕在公共场合进食。由于颞颌关节及咀嚼肌受到照射引起纤维化，从而造成张口困难，严重者会引起进食和言语困难。最严重的放疗后遗症是神经系统并发症，目前尚无有效的逆转方法。尤其是RILCN，会引起言语、咀嚼和吞咽困难，一旦发生，症状常呈进行性加重，最终多因并发肺炎、恶液质死亡。大部分中晚期鼻咽癌患者在放疗过程中垂体的保护效果欠佳，导致垂体功能低下，主要的临床表现有情绪不稳和性欲减退等。一般情况下，鼻咽癌放疗后为终身随诊，在治疗后前3 年内，每3 个月复查一次，第4～5 年每4～6 个月复查一次，5 年后每年复诊1 次。复查项目包括实验室检查指标、胸片、颈腹部超声、CT或MRI 检查， 因此很多患者因病返贫或因病致贫。孔琳等[6]总结了336 例生存5 年以上的放疗后鼻咽癌患者， 有84.5%的患者存在不同程度的晚期副反应,部分患者存在严重的生存质量问题。常见的副反应包括听力下降、放射性龋齿、口干、张口困难和颅神经损伤。李坚等[7]的调查结果表明鼻咽癌放疗后发生率最高的影响患者生存质量的并发症主要有口干、新生龋齿、张口困难、听力下降和身体虚弱。以上报道与本研究结果基本一致。 生存质量是一个多维度的概念， 主要包括身体机能、心理功能和社会功能三个方面。它是一个主观的评价指标，是患者对与他们的目标、期望、标准以及所关心的事情有关的生存状况的体验。目前鼻咽癌临床研究主要采用头颈部癌量表， 常见的普适性量表有MOS SF-36、EORTC QLQ-C30 和FACT 等，常见的疾病专表有EORTC QLQ-H&N35、UW-QOL、FACT-HN等。本研究提示影响生存质量评分的因素并不是发生率最高的后遗症，也不是临床相关指标，而是主观上的感觉(疲倦、不舒服和性趣减少)。这与文献报道[8~10]结果不是很一致，可能与本组患者的随访时间较长有关。经过多年的随访，患者主观上乐意接受现状。虽然仍有一些影响生活的后遗症，患者仍能获得较高的生存质量评分。樊晋川等[8]报道影响患者生存质量的重要因素有确诊距调查时间、受教育程度、因病借钱、年龄和特殊副反应(耳鸣、听力下降、颈部活动受限和张口困难)。Wu Y 等[9]报道后遗症的数量、年龄和T 分期是影响总体生存质量的独立因素。Cengiz M 等[10] 应用EORTC QLQ-C30 和EORTC QLQ-H&N35 分析187 例鼻咽癌放疗后患者时报道男性、早期和低于4 年随访时间能获得较高的总体生存质量领域得分。 放射性后组颅神经损伤常以言语不清、进食呛咳、吞咽困难为主要表现，轻者生活不便，重者生活困难，严重影响病人的生存质量。鼻咽癌放射治疗所致的颅神经损伤最常见的是舌下神经损伤[11，12]。本组资料均为舌下神经损伤和/或单纯喉返神经损伤，因此本研究结果说明RILCN 患者对言语问题和社会交往障碍的影响最明显。本研究在分析RILCN 对生存质量评分的影响时， 考虑到单一条目的领域得分均较低， 因此将患者分为有症状和无症状两组进行卡方检验。 总之， 鼻咽癌患者常规放疗后的总体生存质量尚好。本研究所采用的生存质量测评表为头颈部癌的量表，并不是鼻咽癌的专用表，因此一些常见的明显影响生存质量的鼻咽癌放疗后遗症并未包括在内，如听力下降、颈部纤维化引起的颈部活动受限、放射性脑病引起的性格改变和记忆力下降等。此外，本研究采用的是信访法， 因此本研究对生存质量的评分存在着一定的不足。随着调强适形放疗技术的逐步推广应用，唾液腺、内耳、垂体和脑部等器官得到更好的保护， 有望进一步提高鼻咽癌放疗后长期存活患者的生存质量。下阶段我们将进一步研究测定鼻咽癌患者生存质量的专用量表， 以期能更准确地评价鼻咽癌患者的生存质量。

鼻咽癌是发生在鼻咽腔后方及咽部上方部位的恶性肿瘤，是我国常见肿瘤之一。其特点是发病隐匿，早期症状不明显，一旦有了明显的自觉症状，往往已进入中晚期，难以救治。早期鼻咽癌经过及时合理治疗，5年存活率高达90%以上，晚期的5年存活率仅20%，所以一定要注意早期发现，早期诊断，早期治疗。以下是鼻咽癌的几个特性。 ⒈有明显的地区聚集性鼻咽癌在世界各国均有发生，但其发病率高低差别很大，在欧美、大洋洲、拉美国家很少见，我国和东南亚的马来西亚、印尼、泰国、越南较多见。据世界卫生组织统计，世界上80%的鼻咽癌发生在中国，中国的广东、广西、湖南、福建、江西、海南等省(区)属于高发区，广东省发病率最高，居世界首位，故又著称“广东癌”，这是唯一以地区命名的肿瘤。 ⒉有集中的高发人群鼻咽癌多发生在黄种人，在白人及黑人中很少见，长期移居在国外的中国人的发病率仍远远高于当地的外国人，但低于祖籍居民，移民后的第二代及第三代的发病率低于其父辈和祖辈，但高于当地人。带有中国血统的混血人的发病率也高于其他血统的人，但低于纯中国血统的人。 ⒊有男女性别的偏向性鼻咽癌多侵犯男性，男性的发病率比女性高2~3倍，个别地区高10倍，但在40岁以下的青壮年中男女发病率几乎相等，40岁以上男性发病率明显高于女性，尤其老年人男女差别更大。 ⒋年龄有别鼻咽癌多侵害中老年人，儿童及青少年少见，30岁开始发病率急剧上升，40~60岁是发病高峰，65岁以后发病率开始逐渐下降。在我国广东、广西等高发区其发病高峰年龄可提前10~20年，移民到美国的华人发病高峰年龄比白人及黑人早10岁。 ⒌有肿瘤遗传易感性鼻咽癌病人的一级亲属中患这种病的风险比正常人的亲属高十几倍。鼻咽癌病人也多有患本病的家族史。高低发区的两种居民通婚后生下的后代及混血人发病率低于祖辈，有家族及种族聚集现象，可见鼻咽癌有一定的遗传性，但也与共同的生活因素及环境因素有关。 ⒍环境污染因素的复杂性环境中的各种污染物及化学致癌剂也是本病的致癌及促癌因素，其种类繁多而复杂，如长期在污染严重的环境中工作及生活增加患鼻咽癌的危险性，环境致癌因素的作用机制很复杂，一般认为是环境因素与遗传因素相互作用的结果。 ⒎不良生活习惯大量吸烟、长期吃咸鱼及腌菜是重要致癌或促癌因素，烟草中含有多种致癌物，吸烟可引起肺癌、食管癌、口腔癌、鼻咽癌等多种癌症。有人报告50%~70%的鼻咽癌与吸烟有关，被动吸烟同样受害。腌菜及咸鱼中含有致癌作用的亚硝胺类化合物，开始吃的年龄越早、吃的越多，危害性越大。 ⒏与EB病毒感染有相关性调查发现，高发区3~5岁儿童90%感染了EB病毒。曾对1006例鼻咽癌病人的血清免疫检测发现病毒抗体阳性率为90.9%，其他肿瘤病人仅6.0%，正常人为0.6~2.7%，EB病毒感染率与鼻咽癌发病率有密切相关性。 ⒐早期症状的隐匿性鼻咽癌早期症状隐匿，自己不易察觉，大约有一半的病人病灶转移到颈部或颅脑内出现了颈部肿块或有了神经压迫症状，才到医院就诊，一旦确诊很快就进入晚期，所以警惕蛛丝马迹的早期征兆至关重要。其早期征兆及信号有：无原因的轻微单侧鼻塞并有逐渐加重趋势，无原因的涕血、鼻出血、听力下降，有耳鸣音、头晕、单侧味觉减退、声音嘶哑、发音有改变、呛咳、持续性轻微偏头痛、眼球突出、复视，颈部有无痛性肿块等，一般情况下一种或多种征兆存在2周以上无好转，应高度重视。 由此可知出生在我国南方的30岁以上中老年男性居民，有吸烟、吃咸鱼及腌菜等不良习惯的人，EB病毒感染者，环境污染物长期接触者是重点高危人群，应定期体检，一旦有征兆立即就诊。