吉林大学第一医院心血管疾病诊治中心科普号

患者朋友您好，我在手机上安装了好大夫的医生工作站，为的就是方便患者。如果您在治疗中有任何问题，可以留言咨询和网上看病，我会在休息时尽快答复。另外，我如果有临时出差开会，也会在此发通知，请您留意，避免复诊时远道而来扑个空。 扫描二维码后有4种方式便于病情的恢复 一、治疗中有任何问题，可以网上向我咨询，网上咨询流程如下（有两种方式）： 1.打开微信----点击下方“通讯录”----公众号----好大夫----点击左下角“我的医生”找到我----点击“发信息”：文字向我咨询点 击"打电话"：电话向我咨询 2.下载好大夫软件到手机，在首页搜索我的名字“杨洋”----点击我的头像----点击“立即就诊/咨询”----点击“咨询” 二、接收通知，避免复诊时远道而来扑个空；认真看我发的患教通知或者患教文章，有利于病情的恢复 三、家庭医生服务 需要长期复诊看病的老患者可申请此服务，可以长期与我保持联系，我会在休息时尽快答复 在很多情况下，门诊看病时间只不过几分钟，但挂号、候诊去医院的往返时间，可能会耽误一个上午或整天时间。外地患者就更不用说了。考虑长途旅费、住宿费都算，至少需要几百元至上千元。尤其对于复诊患者，能够减少交通和时间成本，希望我的这个服务给您带来更多的便利。如您不习惯这种方式，可照常门诊找我就诊，祝您早日康复

前言 急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块不稳定为基本病理生理特点，以急性心肌缺血为共同特征的一组临床综合征1。ACS发病急，病情危重，病死率高。据统计，全球每年有1700万人死于心血管疾病，其中一半以上死于急性心肌梗死。近十年来，我国急性心肌梗死的发病率一直呈明显上升趋势2。随着冠脉血管血运重建技术，如经皮冠脉介入术（PCI）和冠状动脉搭桥术（CABG）的普及，以及多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了ACS患者血栓事件的发生率。但临床中各种出血并发症的发生率明显增加，严重出血同样威胁生命。临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗凝药物。随着对凝血机制的深入研究和药物设计的进展，针对特定凝血因子为靶标的新型抗凝药物不断涌现，磺达肝癸钠是抗凝治疗“后低分子肝素时代”的先行者。临床试验证据显示，与传统的抗凝治疗比较，磺达肝癸钠降低ACS患者血栓事件的同时，明显减少出血的发生，死亡率也大大降低。为进一步优化ACS患者的抗凝治疗，使临床医师充分了解并合理使用磺达肝癸钠，此共识将简要回顾磺达肝癸钠的药理学特性和临床研究资料，根据已有的循证医学证据提出合理应用磺达肝癸钠的指导建议1,3,4。 一、制定背景 数据来源：检索cochrane(2008年12月)，EMBASE(1980年到2009年3月)，PUBMED（1980年到2008年12月），万方医学数据库（2000年到2008年12月）四个数据库。采用关键词:Fondaparinux,ACS,Myocardialinfarction,.磺达肝癸钠,急性冠脉综合征。所选文献研究对象均为人类,且采用英文或中文发表.参考相关治疗指南：美国ACC/AHAUA/NSTEMI治疗指南（2007）1，欧洲ESCNSTE-ACS诊断和治疗指南（2007）3，美国ACC/AHASTEMI治疗指南（2008）5，欧洲ESCSTEMI诊断和治疗指南（2008）6，美国胸科医师协会抗栓和溶栓第八版指南（2008）4， 目前，ACS治疗常用的抗凝药物包括肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH））。但是由于UFH可与血清蛋白、巨噬细胞及内皮细胞等广泛结合，对凝血酶的抑制作用不完全并且不稳定，不同个体差异大，存在肝素诱导的血小板减少症（HIT）等副作用。随后，在普通肝素的基础上，陆续研发了数种LMWH，尽管与UFH比较，LMWH具有一些生物学优势，可较为方便地通过皮下途径给药，不需要常规凝血监测，在疗效和出血方面略优或相似，但LMWH和UFH均存在HIT的风险。 二、磺达肝癸钠的药理学特点 1磺达肝癸钠的作用机制 因子Xa是凝血“启动途径”和凝血“放大途径”的共同通路的关键环节，使凝血酶原转换为凝血酶并最终导致血栓的形成，也是抗凝药物的主要靶点。磺达肝癸钠是第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，化学合成，不含来源于动物的成分7,8。磺达肝癸钠以1：1的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构结合而抑制因子Xa，但这种结合是可逆的，磺达肝癸钠活化一个分子的AT后，以原型释放并结合其他的AT分子。磺达肝癸钠与AT结合后，使AT抑制因子Xa的速率增加约300倍。对因子Xa的抑制作用影响了凝血级联反应的进程，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。但是，磺达肝癸钠并不影响AT对凝血酶（IIa因子）的抑制。此外，磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间。磺达肝癸钠能更加有效的抑制前凝血活酶的生成，即因子Xa、膜磷脂、钙离子和因子Va的复合物。磺达肝癸钠/AT对于已经形成的前凝血活酶中的因子Xa没有抑制作用。磺达肝癸钠还能剂量依赖性的抑制组织因子/因子VIIa，以及因子Ⅶa的产生和活性。与UFH和LMWH不同，磺达肝癸钠对于组织因子途径抑制物没有影响11,13。 图1磺达肝癸钠的化学结构 与UFH和LMWH不同的另外一个重要的特点是，磺达肝癸钠不与血小板结合，不能抑制血小板的聚集，也不与血小板因子4相互作用，临床罕有HIT发生。体外试验显示，即使在很高的药物浓度下，也不会活化血小板，而UFH和LMWH在临床治疗浓度下可激活血小板。 2．抗凝作用 磺达肝癸钠静脉或者皮下给药后，剂量依赖性的抑制血栓的形成和进展，仅导致aPTT或PT时间轻度异常，且不影响AT水平和出血时间。磺达肝癸钠的抗凝作用不能被鱼精蛋白中和，但体外及健康人的研究已证实重组Ⅶa因子可以逆转其抗凝作用14-16。 在血浆治疗浓度范围内，磺达肝癸钠的浓度与凝血酶生成的抑制幅度呈线性相关。但与肝素不同，磺达肝癸钠对凝血酶生成的抑制可达到平台，因此对因子Xa的高度抑制可以减少但不能完全阻止凝血酶的生成，可防止了过度抗凝。而且由于它对血小板释放的肝素中和蛋白如血小板因子4（PF4）不敏感12，不会形成PF4复合物。 3．药物代谢动力学 磺达肝癸钠可静脉或者皮下给药。皮下给药后吸收迅速完全，生物利用度为100%。达血浆峰浓度的时间为1.7小时，静脉给药血浆浓度达峰更快，且特异性的结合抗凝血酶（>94%）9,10。 主要以原型由肾脏缓慢清除（65-77%），可每天一次给药，血浆半衰期大约17小时，老年人延长到21小时。3-4天后达到稳态血浆浓度。磺达肝癸钠不通过肝脏的P450酶代谢，因此较少存在药物的相互作用。研究表明，与华法林、阿司匹林、地高辛和吡罗昔康无药物间相互作用17-20。 三、临床应用的建议和证据 1.NSTEACS 对于非ST段抬高ACS患者，建议首先进行危险分层，高危患者应早期进行介入治疗，而低危患者可以先保守治疗或择期介入治疗。无论选择何种治疗策略，所有患者应该尽早开始抗凝治疗，可以选择UFH、LWMH、磺达肝癸钠或比伐卢定。 如患者选择保守治疗，建议优选磺达肝癸钠。 如患者拟进行早期介入治疗，也可以选择磺达肝癸钠。 对于出血危险较高的患者，应该首选磺达肝癸钠，优于LMWH和UFH。 如患者拟行冠状动脉搭桥术(CABG)，应在术前至少24小时停药，可于术后48小时重新开始。 磺达肝癸钠在NSTACS患者中进行了大量的研究。早期一项2期临床研究，PENTUA（ThePentasaccharideinUnstableAngina）研究在1138例ACS患者比较了4个剂量磺达肝癸钠（2.5、4、8和12mg，每日1次皮下注射）和依诺肝素（1mg/Kg每日2次皮下注射），治疗3-8天的疗效和安全性。第9天时磺达肝癸钠2.5mg组复合终点（死亡、MI和复发性缺血事件）发生率显著低于依诺肝素组（27.9%VS35.7%，p<0.05），而高剂量（4、8和12mg）磺达肝癸钠组与依诺肝素组在第9天和30天时的复合终点发生率相似。出血发生率在各治疗组间的差异无统计学显著性，其中磺达肝癸钠2.5mg组与依诺肝素组均无大出血事件24。该研究确立2.5mg/d作为ACS患者3期研究的标准剂量。 OASIS-5 （TheFifthOrganizationtoAssessStrategiesinAcuteIschemicSyndromes）研究奠定了磺达肝癸钠在NSTEASC患者抗凝治疗的地位。该研究为随机、双盲对照、平行组设计的国际研究，共纳入20078例不稳定心绞痛或NSTEMI患者。结果显示，磺达肝癸钠（2.5mg/d皮下注射≤8天）在降低9天时的死亡、MI或者顽固性心肌缺血事件的主要终点不劣于依诺肝素（1mg/kg一天两次，肾功能不全患者一天一次），其疗效可维持长达6个月。9天时，磺达肝癸钠组的严重出血事件发生率显著低于依诺肝素组(2.2%比4.1%，p<0.001)，其中磺达肝癸钠组致死性出血的患者为7例，显著低于依诺肝素组（22例）(p=0.005)。9天时死亡、心肌梗死、难治性心肌缺血或严重出血组成的联合终点，磺达肝癸钠组发生率为7.3%，在依诺肝素组为9.0%(p<0.001)。30天时磺达肝癸钠组死亡率显著低于依诺肝素组，主要来自严重出血的降低。但是磺达肝癸钠冠脉导管内的血栓形成高于依诺肝素（0.9%和0.4%，P=0.001）。亚组分析显示，无论患者年龄、性别、肌酐水平以及GRACE评分，结果均有利于磺达肝癸钠25。ESC指南中在非急症情况下如果尚未决定是否采用早期有创性治疗策略均推荐磺达肝癸钠（IA）3。ACC/AHA指南中对保守策略推荐推荐磺达肝癸钠（IB）并对出血风险增加的患者更推荐使用（IB）1。 中国340例亚组分析显示，磺达肝癸钠组在第9天的联合终点（治疗与国家亚组的交互作用P=0.414）及大出血事件的发生率（治疗与国家亚组的交互作用P>0.40）与全球结果一致26。因此，此研究结果可适用于中国人群。 2.STEMI STEMI患者在发病12小时内应该积极给予再灌注治疗，直接PCI或静脉溶栓治疗。对于没有进行再灌注治疗或就诊较晚丧失早期再灌注治疗时机的患者均应该积极进行抗凝治疗。31,32 STEMI患者如拟进行直接PCI，不建议选用磺达肝癸钠。 STEMI患者如选择链激酶溶栓治疗，建议给予磺达肝癸钠辅助抗凝。 STEMI患者未接受再灌注治疗，建议给予磺达肝癸钠。 PENTALYSE是一项多中心、随机开放Ⅱ期临床试验，333例STEMI患者采用tpa溶栓，随机分为普通肝素组和3个剂量磺达肝癸钠组[首次静脉推注，以后每天一次皮下注射，分别为4－6mg、6－10mg或10－12mg]，冠脉造影结果显示，各组90分钟心肌梗死溶栓（TIMI）血流3级血流的比例相似，但磺达肝癸钠组5-7天梗死血管再闭塞比例明显低于UFH。主要的安全性终点（颅内出血和输血）两组相似27。 OASIS-6研究是一项在STEMI患者中评价磺达肝癸钠与对照治疗的疗效和安全性的国际、随机、双盲对照、平行组研究，共纳入12092例STEMI患者，在症状发生12-24小时内随机给予磺达肝癸钠或者常规治疗（安慰剂或UFH）。结果显示，与常规治疗相比，磺达肝癸钠分别使9天、30天和研究结束（3-6个月）的联合终点的相对风险分别降低17%、14%和12%(p<0.01)。第30天时，磺达肝癸钠组死亡率为7.8%，对照组为8.9%(p=0.03)。尽管两组间总的严重出血发生率无显著差异，但出血性心包填塞发生率在磺达肝癸钠组显著低于对照组（0.46%VS0.79%，P＝0.02）。分层分析显示，磺达肝癸钠与安慰剂比较更优，但与UFH比较没有显著性差异。 该研究中共6436例患者接受了溶栓治疗，其中73%的患者采用链激酶溶栓。4415例患者随机在磺达肝癸钠或安慰剂，1021例患者随机在磺达肝癸钠或普通肝素。结果显示30天主要终点磺达肝癸钠组低于对照组，严重出血危险明显下降，无论对于UFH还是安慰剂，结果均一致。但是，对于纤维蛋白特异性溶栓患者磺达肝癸钠没有明显优势。 在2867例未进行再灌注治疗的患者中，磺达肝癸钠的疗效和安全性也优于对照组。而在接受直接PCI治疗的患者，磺达肝癸钠组导管血栓和急性血栓并发症增加28。 ACC/AHA及ESCSTEMI指南对接受非再灌注治疗患者均推荐磺达肝癸钠（IB）5,6。ACC/AHA指南对接受纤维蛋白溶解再灌注治疗患者推荐磺达肝癸钠（IB）5。ESC指南对接受链激酶溶栓治疗患者推荐磺达肝癸钠（IIaB）6。 中国1488例亚组分析显示，磺达肝癸钠组在降低第30天的死亡、再发心肌梗死事件及大出血事件的发生率与全球总体结果一致（治疗与国家亚组的交互作用p=0.412）29。因此，此研究结果也适用于中国人群。 3.PCI治疗 相当一部分早期未进行PCI的ACS患者中，可能需要进行冠脉造影或延迟PCI，包括选择保守治疗的NSTEACS患者，溶栓后的择期造影或补救性PCI，以及早期没有再灌注治疗的患者。在造影或PCI术之前接受磺达肝癸钠抗凝治疗以及在术后继续磺达肝癸钠抗凝治疗的患者。 患者如已经给予磺达肝癸钠，并拟行造影或PCI术，建议术中追加普通肝素，50－100IU/kg。 PCI术后，如果使用血管闭合器或经桡动脉途径可立即拔除鞘管，如未使用闭合器，需距上次注射磺达肝癸钠6小时后拔除。拔除鞘管后重新开始用磺达肝癸钠治疗的时间不早于拔除鞘管后2小时。 ASPIRE研究对350例行择期或紧急PCI的患者随机分为磺达肝癸钠2.5mg组、5.0mg组或UFH。结果显示，磺达肝癸钠组与UFH组的复合有效性终点（随机化后48小时内首次发生的死亡、心肌梗死（再梗死）、紧急血运重建和需要临时给予糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的发生率相似（均为6.0%），并且磺达肝癸钠在诱导凝血酶生成的标志物持续减少方面显著优于UFH（p=0.02）。无论患者是否联合糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，磺达肝癸钠组与UFH组的出血发生率较低（分别为6.4%与7.1%），但差异无显著性30。 对OASIS-5研究PCI亚组的分析提示，PCI术前使用磺达肝癸钠与依诺肝素比较，疗效和安全性的净获益更优。共6238例NSTEACS患者住院期间行PCI，PCI距抗凝治疗的平均时间为2.5天，其中超过40%患者在24小时内行PCI。9天时，磺达肝癸钠组严重出血的发生率明显低于依诺肝素组（2.4%比5.1%），用药第一天两组即出现明显差异，术后再次用药也没有没有增加出血的危险，与患者的年龄、肾功能情况无关。两组缺血事件没有明显差异。冠脉造影中，血管突然闭塞没有差异，穿刺局部并发症，如血肿和假性动脉瘤的发生率均较低。但是，导管内血栓的发生率磺达肝癸钠明显高于依诺肝素组（0.9%比0.4%）。 OASIS-5研究后期，开放使用UFH的患者导管血栓的发生率明显降低，出血发生率没有增加。但是关于PCI术中追加UFH的剂量方案还需要前瞻性研究（OASIS8）的进一步证实。 ACC/AHA指南对UA/NSTEMI侵入策略推荐磺达肝癸钠（I-B）1。ACCP8指南对NSTEACS接受早期侵入或延期侵入策略推荐磺达肝癸钠优于依诺肝素（I－A）4。 四、特殊人群的治疗 1．老年人及肾功能不全患者 ACS患者的危险随年龄增加而明显升高，欧美的调查显示75岁以上患者占所有ACS患者近1/33。高龄是抗栓治疗出血的危险因素，注意抗栓治疗的获益和风险比，充分考虑患者的合并疾病和联合用药。美国的调查显示1，肾功能不全在ACS患者中极为常见，其心血管病死率与肾小球滤过率（GFR）下降呈直线相关，当GFR<60ml/min时急剧升高。国内对39个中心3,589例行介入治疗的ACS患者的调查发现，运用简化MDRD方程估算发现，2/3患者己存在不同程度肾功不全(eGFR<90mL/min)，13%的患者eGFR<60mL/min。肾功能不全也是出血的独立危险因素32。所有ACS患者应该常规进行肾脏功能评价，尤其是老年人、低体重和女性患者，建议采用Cockroft-Gault公式计算肌酐清除率。现有循证医学表明，磺达肝癸钠不宜用于肌酐清除率<20ml/min的患者，肌酐清除率为20至50ml/min的患者进行静脉血栓栓塞预防时，给药剂量应减少至1.5mg，每日一次。OASIS-5研究中，65岁以上患者出血发生率明显高于65岁以下患者，但是与依诺肝素比较，磺达肝癸钠出血危险仍较低，无肾功能受损的老年患者（>75岁）无需调整剂量。肾功能不全患者（GFR<58ml/min/1.73m2）（共5141人），磺达肝癸钠组的出血发生率显著低于依诺肝素（比值比0.42,p<0.001）31。其中肌酐清除率在20～30ml/min患者第9天大出血分别为磺达肝癸钠1.7%,依诺肝素8.8%(比值比0.19)；肌酐清除率在30～50ml/min患者第9天大出血分别为3.3%,6.2%(比值比0.52)。研究中肌酐清除率≥20ml/min的肾功能受损患者磺达肝癸钠未调整剂量，出血风险仍显著低于调整剂量（肌酐清除率≤30ml/min减量至1mg/Kg每日1次）的依诺肝素，因此肌酐清除率>20ml/min的ACS患者不需要减少给药剂量。治疗不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死，有关肌酐清除率为20至30ml/min的患者使用磺达肝癸钠2.5mg每日一次的现有的临床数据有限。因此，内科医生应确定治疗的益处是否超过风险。对于高龄及肾功能不全的患者需要个体化评估出血风险，并注意观察出血并发症。 2．肝素诱导的血小板减少症 肝素诱导的血小板减少（HIT）是肝素的常见并发症，也是药物相关性免疫介导血小板减少最常见的原因，UFH和LMWH均可诱发HIT。磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，不会导致HIT，目前尚未见相关的报道。发生HIT时往往会导致严重的血栓栓塞事件，血小板严重下降（超过50%）。可疑或确诊HIT时应该立即停用普通肝素或低分子肝素，并采用其他抗凝药物替代。已有数个病例和一个回顾性综述报道了磺达肝癸钠在此类患者中的应用。尽管证据不多，HIT患者可以采用磺达肝癸钠替代UFH或LMWH4。 治疗建议： 适应证： 1．UA/NSTEMI 如患者选择保守治疗，建议优选磺达肝癸钠。 如患者拟进行早期介入治疗，也可以选择磺达肝癸钠。 对于出血危险较高的患者，应该首选磺达肝癸钠，优于LMWH和UFH。 如患者拟行冠状动脉搭桥术(CABG)，应在术前至少24小时停药，可于术后48小时重新开始。 推荐剂量：磺达肝癸钠，2.5mg，皮下注射，每日1次。建议治疗一般不超过8天。 2．ST段抬高心肌梗死(STEMI) STEMI患者如拟进行直接PCI，不建议选用磺达肝癸钠。 STEMI患者如选择链激酶溶栓治疗，建议给予磺达肝癸钠辅助抗凝。 STEMI患者未接受再灌注治疗，建议给予磺达肝癸钠。 推荐剂量:首次静脉注射2.5mg，以后2.5mg，皮下注射，每日1次，建议治疗一般不超过8天。 禁忌证 1)已知对磺达肝癸钠过敏的患者 2)明显临床活动性出血患者 3)急性细菌性心内膜炎患者 4)严重肾功能衰竭患者（肌酐清除率<20ml/min） 总结 急性冠脉综合征患者的血栓事件随着血运重建治疗和抗栓治疗药物联合应用大大降低，但出血并发症也越来越常见。出血是ACS患者死亡的重要预测因素。因此，理想的抗凝药物应当能有效抗栓的同时降低或不增加出血风险。与目前临床中常用的抗凝药物比较，磺达肝癸钠为人工合成药物，多数患者采用固定剂量，无HIT并发症。以临床事件为研究终点的临床试验证明，磺达肝癸钠用于ACS的抗凝治疗不仅能够有效的减少心血管事件，而且大大减低出血风险，无论患者的年龄、性别、肾功能情况和危险分层，尤其对于出血风险较高的患者更优。 参考文献 1．ACC/AHAUA/NSTEMI治疗指南AndersonJL,etal.Circulation.2007;50:e1-157. 2．2008中国卫生统计年鉴http://www.moh.gov.cn 3．ESCNSTE-ACS诊断和治疗指南BassandJP,etal.EurHeartJ.2007;28:1598-1660 4．AntithromboticandThrombolyticTherapy,8thEd:ACCPGuidelines:ChestJune2008;Vol.133,No.6_suppl 5．E.M.Antman,M.HandandP.W.Armstrongetal.,2007FocusedupdateoftheACC/AHA2004GuidelinesfortheManagementofPatientswithST-ElevationMyocardialInfarction:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines.JAmCollCardiol.2008;51:210-247. 6．FransVandeVerf,etal.ManagementofacutemyocardialinfarctioninpatientspresentingwithpersistentST-segmentelevation.EurHeartJ.2008;29:2909-2945 7．vanBoeckelCAA,PetitouM.TheuniqueantithrombinIIIbindingdomainofheparin:aleadtonewsyntheticantithrombotics.AngewChem[IntEdEngl]1993;32:1671-90. 8．PetitouM,LormeauJC,ChoayJ.Chemicalsynthesisofglycosaminoglycans:newapproachestoantithromboticdrugs.SupplementtoNature1991;350:30-3. 9．BoneuB,NecciariJ,CariouR,etal.Pharmacokineticsandtoleranceofthenaturalpentasaccharide(SR90107/Org31540)withhighaffinitytoantithrombinIIIinman.ThrombHaemost1995;74:1468-73. 10．DonatF,DuretJP,SantoniA,etal.Thepharmacokineticsoffondaparinuxsodiuminhealthyvolunteers.ClinPharmacokinet2002;41(suppl):1-9. 11．VarinR,MirshahiS,MirshahiP,etal.Clotstructuremodificationbyfondaparinuxandconsequenceonfibrinolysis:anewmechanismofantithromboticactivity.ThrombHaemost2007;97:27-31. 12．BéguinS,ChoayJ,HemkerHC.Theactionofasyntheticpentasaccharideonthrombingenerationinwholeplasma.ThrombHaemost1989;61:397–401. 13．WalengaJM,JeskeWP,BaraL,etal.Biochemicalandpharmaceuticalrationaleforthedevelopmentofasyntheticheparinpentasaccharide.ThrombRes1997;86:1–36 14．LismanT,BijsterveldNR,AdelmeijerJ,etal.RecombinantfactorVIIareversestheinvitroandexvivoanticoagulantandprofibrinolyticeffectsoffondaparinux.JThrombHaemost2003;1:2368–73. 15．GerotziafasGT,DepasseF,ChakrounT,etal.RecombinantfactorVIIapartiallyreversestheinhibitoryeffectoffondaparinuxonthrombingenerationaftertissuefactoractivationinplateletrichplasmaandwholeblood.ThrombHaemost2004;91:531–7. 16．HuversF,SlappendelR,BenraadB,etal.TreatmentofpostoperativebleedingafterfondaparinuxwithrFVIIaandtranexamicacid.NethJMed2005;63:184–6 17．MantT,FourniéP,OllierC,etal.Absenceofinteractionoffondaparinuxsodiumwithdigoxininhealthyvolunteers.ClinPharmacokinet2002;41(suppl):39–45. 18．OllierC,FaaijRA,SantoniA,etal.Absenceofinteractionoffondaparinuxsodiumwithaspirinandpiroxicaminhealthymalevolunteers.ClinPharmacokinet2002;41(suppl):31–7. 19．PaolucciF,ClaviesMC,DonatF,etal.Fondaparinuxsodiummechanismofaction:identificationofspecificbindingtopurifiedandhumanplasma-derivedproteins.ClinPharmacokinet2002;41(suppl):11–8. 20．SmogorzewskaA,BrandtJT,ChandlerWL,etal.Effectoffondaparinuxoncoagulationassays:resultsofCollegeofAmericanPathologistsproficiencytesting.ArchPatholLabMed2006;130:1605–11. 21．AnsellJ.FactorXaorthrombin:isfactorXaabettertarget?JThrombHaemost2007;5(Suppl.1):60-4. 22．HerbertJM,PetitouM,LormeauJC,etal.SR90107A/Org31540,anovelanti-factorXaantithromboticagent.CardiovascDrugRev1997;15:1-26. 23．BijsterveldNR,MoonsAH,BoekholdtM,etal.AbilityofrecombinantfactorVIIatoreversetheantico-agulanteffectofthepentasaccharidefondaparinuxinhealthyvolunteers.Circulation2002;106:2550–4. 24．SimoonsM,BobbinkIW,BolandJ,etal.Adose-findingstudyoffondaparinuxinpatientswithnon-ST-segmentelevationacutecoronarysyndromes;ThePentasaccharideinUnstableAngina(PENTUA)study.JAmCollCardiol2004;43:2183–90. 25．MICHELANGELOOASIS5SteeringCommittee.DesignandrationaleoftheMICHELANGELOOrgani-zationtoAssessStrategiesinAcuteIschemicSyndromes(OASIS)-5trialprogramevaluatingfondaparinux,asyntheticfactorXainhibitor,inpatientswithnon-ST-segmentelevationacutecoronarysyndromes.AmHeartJ2005;150:1107(e1–e10). 26．TimothyRolf统计报告：一项评价评价磺达肝癸钠/依诺肝素紧急治疗不稳定心绞痛/非ST段抬高心肌梗死的急性冠脉综合征的疗效和安全性的国际多中心、随机双盲研究：中国人亚组分析。 27．CoussementPK,BassandJP,ConvensC,etalforthePENTALYSEinvestigators.Asyntheticfactor-Xa-inhibitor(ORG31540/SR9017A)asanadjuncttofibrinolysisinacutemyocardialinfarction.EurHeartJ2001;22:1716–24. 28．TheOASIS-6TrialGroup.EffectsoffondaparinuxonmortalityandreinfarctioninpatientswithacuteST-segmentelevationmyocardialinfarction.TheOASIS-6randomizedtrial.JAMA2006;295:1519–30. 29．TimothyRolf统计报告：一项评价磺达肝癸钠与对照药物治疗相比在各种情况ST段抬高的急性心肌梗死受试者中疗效和安全性的国际随机研究：中国人亚组分析。 30．MehtaSR,StegPG,GrangerCB,etal.Randomizedblindedtrialcomparingfondaparinuxwithunfractionatedheparininpatientsundergoingcontemporarypercutaneouscoronaryintervention:TheArixtraStudyinPercutaneousCoronaryIntervention:aRandomizedEvaluation(ASPIRE)pilottrial.Circulation2005;111:1390–97. 31．ACS-PCI患者肾功能状态调查协作组;霍勇;何华急性冠状动脉综合征接受介入治疗患者肾功能状态多中心注册研究北京大学学报2007,39卷6期624-629 32．FoxKAA.InfluenceofRenalFunctionontheEfficacyandSafetyofFondaparinuxRelativetoEnoxaparininNon–ST-SegmentElevationAcuteCoronarySyndromesAnnIntMed2007;147:304-310

低脂饮食就是健康饮食吗高甘油三酯增加心血管病风险，并有诱发急性胰腺炎风险，大多数人高脂血症患者都有这种经历，医生建议低脂饮食，禁止吃肥肉，饮食要清淡，以谷物为主。但是很多人血脂仍然居高不下，甚至药物控

冠状动脉性心脏病是在给心脏肌肉提供血液，氧气和营养物质的主要血管受损或患病时会发生。动脉壁上含有胆固醇的沉积物（斑块）及炎性反应通常是冠状动脉疾病发生的主要原因。 当斑块积聚堆积，它们逐渐缩小冠状动脉管腔，减少心肌血液供应。最终，血流量减少可能引起胸痛（心绞痛），呼吸急促或其他冠状动脉疾病症状和体征。完全阻塞会导致心肌梗死。 由于冠状动脉疾病通常会发展数十年，所以在发生严重阻塞或心脏病发作之前，您可能不会注意到问题。但是你可以做很多事情来预防和治疗冠状动脉疾病。健康的生活方式可以产生很大的影响。 症状 如果你的冠状动脉狭窄，他们不能提供足够的富氧血液到你的心脏 ，尤其当心脏快速有力跳动时。初期血流量减少可能不会引起任何冠状动脉症状。但随着斑块不断累积，可能会出现冠状动脉疾病的体征和症状，包括： 胸痛（心绞痛）。你可能会感到胸部有压力或紧绷，好像有人站在胸前。这种称为心绞痛的疼痛通常发生在胸部的中间或左侧。心绞痛一般是由身体或情绪应激引起的。 停止应激之后，疼痛通常会在数分钟内消失。在一些人，尤其是女性，这种疼痛可能是短暂或尖锐的，在颈部，手臂或背部感觉到。 呼吸急促。如果你的心脏不能输出足够的血液来满足你的身体需要，你可能会出现气短或劳累过度的疲劳。 心脏病。完全阻塞的冠状动脉可能会导致心肌梗死。心脏病发作的典型征兆和症状包括压迫胸部的压榨样疼痛以及肩膀或手臂疼痛，会伴有呼吸急促和出汗。 女性症状有时会不如男性典型，会出现如脖子或下巴疼痛。甚至极少数人心肌梗死病人无明显的症状和体征。 什么时候去看医生 如果您怀疑您有心肌梗死，请立即拨打120或您当地的紧急电话号码。如果您无法获得紧急医疗服务，请人驾车到最近的医院。除非不得已，勿自己开车前往。 如果您有冠状动脉疾病的风险因素，如高血压，高胆固醇，吸烟，糖尿病，心脏病或肥胖的强烈家族史，请咨询您的医生进行进一步评价及干预，降低冠心病事件发生，及时处理危险病变。

1. 小于1岁的儿童不推荐给予任何类型牛奶。2. 推荐4个月开始添加铁强化谷类粥辅食。3. 6-7 个月蔬菜汁，及不加糖的水果汁 。4. 7-9个月 软的肉，糊状食物。5. 9－12个月 常规餐桌食物。第一年应避免 鸡蛋白（过敏危险），避免花生（过敏和误吸危险），尤其避免蜂蜜（high risk of infantile botulism ）,柑橘类水果应避免。添加辅食应该单种添加，添加该食物5－7天，没有发生过敏等情况后添加下一种，以便有效准确的识别可能过敏的饮食。

妊娠合并高血压分为既往存在性（preexisting）和妊娠性（gestational). 分界线为孕龄20周，如果20周前或者妊娠前为preexisting, 20周后称为gestational.此界限的存在主要是因为20周前无显著并发症先兆子痫的危险，20周后可能开始出现先兆子痫危险并可持续到产后6周，先兆子痫定义即为妊娠＋高血压＋蛋白尿，先兆子痫会发展到子痫惊厥，虽然仅有少于1％的先兆会最后发展到子痫惊厥，但子痫惊厥确是严重威胁孕妇及胎儿生命的危险疾病，达孕妇死亡率的约20％，且一旦发作不管什么孕龄立即结束妊娠是唯一的选择。监测血压，检测蛋白尿是孕妇重要的两个方面。如果血压升高应该：如果吸烟，戒烟将会减低血压，改善胎儿生长和健康。过度增加体重增加了高血压的危险，适度营养，详细营养信息请咨询你的医生。适度运动，每周数次的散步和游泳非常有益。减少应激，寻找时间放松，尤其是妊娠期间工作生活繁忙，存在明显压力的人群。另外很重要的就是蛋白尿监测，出现蛋白尿提示你该去见产科医生了。FMed

II-X比伐卢定 - 肝素 - 低分子肝素 - 磺达肝癸钠Bivalirudin - heparin - Low molecular heparin - fondaparinuxna(Arixtra)

zz丁香园 rongde美国心脏病学会公布了期待已久的2010年心肺复苏指南，本次指南主体结构与2005指南基本相似，本人最关心的几个最主要变化是：1．生存链：由2005年的四早生存链改为五个链环：（1）早期识别与呼叫；（2）早期CPR：强调胸外心脏按压，对未经培训的普通目击者，鼓励急救人员电话指导下仅做胸外按压的CPR；（3）早期除颤：如有指征应快速除颤；（4）有效的高级生命支持（ALS）；（5）完整的心脏骤停后处理。2．几个数字的变化：（1）胸外按压频率由2005年的100次/min改为“至少100次/min”（2）按压深度由2005年的4-5cm改为“至少5cm”（3）人工呼吸频率不变、按压与呼吸比不变（4）强烈建议普通施救者仅做胸外按压的CPR，弱化人工呼吸的作用，对普通目击者要求对ABC改变为“CAB”即胸外按压、气道和呼吸（5）除颤能量不变，但更强调CPR（6）肾上腺素用法用量不变，不推荐对心脏停搏或PEA者常规使用阿托品（7）维持ROSC的血氧饱和度在94%-98%（8）血糖超过10mmol/L即应控制，但强调应避免低血糖（9）强化按压的重要性，按压间断时间不超过5s3．整合修改了BLS和ACLS程序图

2010年ESC心房颤动治疗指南解读来源: 医师报 作者：马长生 桑才华 单位：首都医科大学附属北京安贞医院2010年欧洲心脏病学会（ESC）会议上公布了《心房颤动治疗指南》（以下简称新指南），并于8月27日发表于《欧洲心脏杂志》上。新指南实际上是2006年《ACC/AHA/ESC心房颤动治疗指南》的延续，根据临床实践及相关的循证医学证据，新指南在其基础上进行了较为全面的更新。分型：房颤"五型论"新指南将房颤分为五类：首次诊断的房颤、阵发性房颤、持续性房颤、长程持续性（long-standing persistent）房颤、永久性房颤。新指南指出，永久性房颤将不再考虑节律控制策略。长程持续性房颤是在导管消融时代新出现的一个名词，导管消融使房颤治愈成为可能，房颤不再是"永久性"，新指南定义长程持续性房颤为房颤持续时间超过1年，拟采用节律控制策略，即接受导管消融治疗。新指南指出对于怀疑房颤或确诊房颤的患者，详细询问病史尤为重要，包括：症状发作时患者感知自身心脏节律是否规则；房颤发作是否存在诱发因素，如运动、情绪激动或饮酒；症状严重程度；发作是否频繁，每次发作持续时间；是否合并其他疾病，如高血压、冠心病、心力衰竭（心衰）、外周血管疾病、脑血管疾病、卒中、糖尿病或慢性肺部疾病；是否嗜酒；是否存在房颤家族史。呼吁出台症状评估标准，抗凝更加细化，随访注重变化新指南首次提出了根据欧洲心律学会（EHRA）房颤相关症状积分进行分级。EHRAⅠ：无任何症状；EHRAⅡ：症状轻微，日常活动不受影响；EHRA Ⅲ：症状严重，日常活动受到影响；EHRAⅣ：致残性症状，无法从事日常活动。需要注意的是，EHRA积分相关的症状只与房颤相关，当房颤转复为窦性心律或心室率控制后，相应的症状将消失或减轻。房颤相关症状的EHRA分级是治疗策略的选择重要依据，推荐用EHRA积分评价房颤相关症状的严重程度（Ⅰ，B）。危险分层在卒中和血栓栓塞的危险分层方面，新指南提出了新的评分系统——CHA2DS2VASc积分(表1)，其在CHADS2积分基础上将年龄≥75岁由1分改为了2分，增加了血管疾病、年龄65~74岁、性别（女性）三个危险因素。根据CHA2DS2VASc积分，新指南提出了选择抗栓治疗策略的方案（图1）。新指南关于选择口服抗凝药物的建议：除了低危患者（孤立性房颤、年龄＜65岁）或存在禁忌征，所有房颤患者及均应行抗栓治疗以预防血栓栓塞并发症（Ⅰ，A）。对于具体患者而言，抗栓治疗的选择应基于卒中、血栓栓塞和出血的绝对风险以及风险获益比（Ⅰ，A）。CHADS2积分简单、易记，推荐用其对非瓣膜房颤进行初始卒中风险评估（Ⅰ，A）。更为细致全面的卒中风险评估（如CHADS2为0~1分），推荐用基于危险因素的方法进行评价，考虑到患者的"主要"和"临床相关的非主要卒中危险因素" （Ⅰ，A）。无危险因素的患者（年龄＜65岁的孤立性房颤，无任何危险因素），可不进行任何抗栓治疗，包括阿司匹林（Ⅱa，B）。对于拒绝服用口服抗凝药物或有服用禁忌的患者，可联用75~100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷替代（Ⅱa，B）。新指南指出，房颤患者开始抗凝治疗之前应进行出血风险评估。新指南建议首次推出了HAS-BLED出血风险积分（表2），包括高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR波动、老年（如年龄＞65岁）、药物（如联用抗血小板药或非甾体类抗炎药）或嗜酒，评价房颤患者出血风险，积分≥3分时提示"高危"，出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎，并在开始抗栓治疗之后定期复查。对于非瓣膜性房颤患者，权衡低INR时卒中风险和高INR时出血风险，新指南仍推荐控制INR2~3。新指南同时也指出，华法林代谢受到药物、食物和酒精等影响；服用华法林时，不同患者和同一患者不同时间INR波动较大。近期发表的临床对照试验中，仅60%~65%的时间内INR控制在2~3，而在真实世界中，这一数字可能低于50%，在我国则更低。若INR达到治疗范围的时间低于60%，有可能完全抵消服用华法林的获益。队列研究显示INR在1.5~2.0时，卒中风险升高两倍，故不建议INR＜2.0。需要指出的是，由于种族差异，这一标准并不一定完全适合中国者。房颤随访新指南强调，除了基线评估和初始治疗之外，有计划的临床随访尤为重要。随访中应注意以下内容：（1）卒中危险因素是否发生了变化（如新发糖尿病、高血压等），尤其应注意是否已具备抗凝指征。（2）目前是否应该抗凝，是否有新出现的卒中危险因素，或存在抗凝必要如血栓栓塞低危患者复律后应给予低分子肝素抗凝。（3）治疗后患者症状是否改善，若无改善，是否需更换治疗方案。（4）是否出现促心律失常的征象或风险，若出现，是否需要调整药物剂量或更换治疗方案。（5）在服用AAD的情况下，阵发性房颤是否已进展为持续性/永久性房颤，是否需要更换治疗方案。（6）室率控制的疗效如何，静息状态和体力活动时的目标心率是否实现。药物治疗以缓解症状为首要目标心率控制松弛有度既往指南建议严格的心率控制策略，即静息时心率控制在60~80次/分，而中度体力活动时控制在90~115次/分。基于近期公布的RACE Ⅱ研究，新指南建议，对于无严重的快速心率相关症状者，采用宽松的心率控制策略是合理的；对于采用严格室率控制策略的患者，出于安全性考虑，体力活动时若心率过快需行运动试验及24 h动态心电图检查。药物选择包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂和地高辛等；上述药物无效时，亦可选用胺碘酮控制房颤的心室率；另外，决奈达隆可有效减慢静息或活动时的心率，可应用于反复发作的阵发性房颤的心率控制。通常采用节律控制策略主要是为了缓解房颤相关的症状，相反，对于无明显症状的患者（或控制心率治疗后无症状的患者），通常不需要接受抗心律失常药物（AAD）治疗。服用AAD维持窦律应注意：（1）治疗的目的在于减轻房颤相关症状；（2）AAD维持窦律的效果有限；（3）抗心律失常治疗有效主要表现为减少房颤发作，而不是消除房颤；（4）一种AAD无效时可换用其他AAD；（5）药物的促心律失常效应和心外不良反应常见；（6）同疗效相比，更应重视AAD应用的安全性。常用的AAD包括胺碘酮、决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮和索他洛尔（均为Ⅰ，A）。迄今为止，胺碘酮仍然是所有AAD中维持窦性心律疗效最好的药物（Ⅰ，A），鉴于其毒性反应，通常只在其他药物无效或存在禁忌时才考虑使用（Ⅰ，C）；对于严重心衰患者，NYHAⅢ/Ⅳ级或近期心功能不稳定（NYHA Ⅱ级），1月之内出现过心功能失代偿者，应考虑应用胺碘酮（Ⅰ，B）。消融治疗导管消融地位有序中提升对于经过合理药物治疗仍有明显症状的房颤患者，新指南建议行导管消融。对具体患者而言，是否行导管消融还应考虑：房颤类型、左心房大小、房颤病史；合并的心血管疾病严重程度；替代治疗（AAD, 心率控制）以及患者的意愿。对于无症状房颤导管消融是否亦能获益目前还缺乏相关资料。与以往指南相比，新指南中导管消融在房颤治疗中的地位有所提高。对于消融术前或术中记录到的典型房扑，新指南建议行房扑消融（Ⅰ，B）；药物治疗无效、有明显症状的阵发性房颤建议行导管消融（Ⅱa,A）；药物治疗无效、有明显症状的持续性房颤，可考虑行导管消融（Ⅱa,B）；对于合并心衰的房颤患者，包括胺碘酮在内的药物不能控制症状时考虑导管消融（Ⅱb,B）；新指南首次提出了对于无严重潜在心脏疾病的阵发性房颤，若心率控制无效可在AAD治疗之前直接行导管消融（Ⅱb,B）；有症状的长程持续性房颤，若AAD治疗无效，亦可考虑导管消融（Ⅱb, C）。新指南客观地指出，房颤导管消融高度依赖于术者的经验，目前房颤导管消融的相关研究无一例外的出自经验丰富的术者和先进电生理中心，所以大范围推广还需谨慎。

心室晚电位: Ventricular late potential是指出现于QRS波群末端的高频，低振幅的碎裂的电活动，心梗缺血心肌病等情况下，病变心肌中存在岛状存活的正常心肌细胞，其与纤维组织混杂交织，这部分心肌的电活动传导曲折缓慢，不同步，在心电上表现为延迟出现的这种高频，低振幅的碎裂电位，由于该碎裂电位的作用，在周围心肌激动时可能与这些心肌形成折返环路，导致心动过速发生。Ventricular late potential 阳性者发生室速和心脏性猝死的风险增加。T波交替：Twave alternans规则心律时，T波形态、电压、和极性随着心搏而交替性变化，反应心肌在复极过程中，细胞和分子水平电活动的不均一性，这种不均一性可使复极差异增大，导致心律失常。同样可用于预测室性心律失常及猝死风险。