河南省人民医院感染性疾病科科普号

第22届亚太肝病学会（APASL）年会上公布的新版《亚太慢性乙型肝炎治疗指南》（以下简称新版APASL指南），是在2008年版指南的基础上进行修订的。这是今年肝病治疗领域中的重要事件。该指南的更新标志着人们对于慢性乙型肝炎（CHB）的认识又进入一个新的阶段。在这4年中，CHB领域的研究发展迅速，所以指南对流行病学、免疫调节药物、核苷（酸）类似物、特殊人群治疗、核苷酸类似物应答者的停药、患者依从性与药物经济学等许多内容进行了讨论与更新。本文由吉林大学第一医院副院长牛俊奇教授针对指南更新的部分内容结合替比夫定（LdT）的临床应用进行解读。 替比夫定被推荐为CHB初治患者一线用药 LdT具有强HBV DNA抑制、高HBeAg血清学转换及停药后持久应答率高等特点，根据基线特征及早期治疗应答来管理患者可获得更好的疗效和更低的耐药。 新版APASL指南仍然强调，慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要目的是持久抑制HBV复制，从而减低病毒的感染性和致病性，减轻肝脏坏死性炎症。临床治疗的短期目标是获得初始应答，即乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）血清学转换和（或）HBV DNA检测不到和谷丙转氨酶（ALT）正常；最终的长期治疗目标是防止肝功能失代偿，减轻或阻止肝硬化和（或）肝细胞肝癌（HCC）的发生。新版APASL指南将普通干扰素（IFNα）和聚乙二醇干扰素（PegIFNα-2a）、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、LdT和替诺福韦均推荐为患者初始治疗的一线用药，其中恩替卡韦和替诺福韦由于抗病毒作用强和耐药率低而着重推荐。同时新指南进一步指出，对于患者的药物选择要同时考虑疗程、费用、启效时间和副作用等。从新版APASL指南的推荐意见可以看出，CHB治疗药物的选择是一个综合考虑的过程，而不仅仅是根据一两个方面。而对于疗程和费用的主要决定因素是药物的疗效，即HBV DNA抑制和HBeAg血清学转换情况。 LdT是一种强效、特异抑制乙肝病毒复制的L-核苷类似物。Ⅲ期全球注册临床研究（GLOBE研究）结果显示，其抑制HBV DNA复制的效能要远优于拉米夫定和阿德福韦酯。上市后的研究亦显示，LdT的病毒抑制作用与恩替卡韦及替诺福韦相当。同时，优化治疗可进一步提高LdT的疗效，降低耐药。2303研究显示，LdT治疗24周时HBV DNA PCR<300拷贝/ml的患者，4年的病毒抑制率达88%，HBeAg血清学转换率为66%。本届APASL公布的EFFORT研究76周结果也显示，对于替比夫定治疗24周，HBV DNA PCR>300拷贝/ml的患者，加用阿德福韦酯后未发生耐药。 同时根据基线选择适合的患者，对药物的长期疗效也至关重要。如对基线HBV DNA<9 log10拷贝/ml且ALT ≥2×ULN的HBeAg阳性患者，经过24周LdT治疗，71%的患者可达到HBV DNA<300 拷贝/ml，这部分患者经过2年LdT治疗，分别有89%、52%、81%的患者实现了HBV DNA<300 拷贝/ml、HBeAg血清学转换和ALT复常，耐药率仅1.8%。而在基线HBV DNA<7 Log10拷贝/ml的HBeAg阴性受试者中，经过24周LdT治疗，95%的受试者可达到HBV DNA<300拷贝/ml，这部分患者经过2年LdT治疗， HBV DNA<300拷贝/ml、ALT复常和耐药的比率分别为91%、83%和2%。 另一方面，新版APASL指南对于核苷（酸）类似物治疗中的监测和耐药处理也给了明确的推荐意见。在病人治疗过程中，患者需每3个月检测一次ALT、HBeAg和HBV DNA。对使用阿德福韦和替诺福韦的患者要注意检测肾功能，LdT治疗中要注意有无肌力减弱的现象。对于阿德福韦酯耐药的患者可加用LdT治疗。而对于在LdT治疗期间发生耐药的患者，也可加用阿德福韦或者改用替诺福韦。 指南推荐口服抗病毒药物的停药标准 患者HBV DNA检测不到及HBeAg血清学转换是获得停药的前提。选择替比夫定可使更多的患者有机会达到指南推荐的停药标准。 口服抗病毒药物是否能停药一直是临床上争议的热点。众所周知，CHB治疗是一个相对较长的过程，但这并不意味着患者必须要接受一个漫长的疗程，甚至终身治疗。另一方面，治疗时间越长，患者的依从性越差，而依从性对药物疗效至关重要。美国学者的队列研究显示，近40%的病毒突破是由治疗依从性差引起，而与病毒耐药无关。治疗依从性的主要决定因素包括疗程和治疗费用。一项调研显示，在我国仅35.6%的CHB治疗患者愿意承受3年以上的治疗。而大多数亚洲国家经济不发达，又是HBV感染的流行地区。所以在药物的选择上，对疗程和药物经济学要给予充分考虑。 新版APASL指南建议，对HBeAg阳性患者，当证实至少持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不到，可考虑停药。对HBeAg阴性患者，治疗至少持续2年，并连续3次检测不出HBV DNA且每次间隔至少6个月，可以考虑终止治疗。 在GLOBE研究中，接受LdT治疗的39例患者依照方案规定（停药标准：治疗时间持续52周以上，HBV DNA<5 log10 拷贝/ml且HBeAg阴性持续24周以上）停药，在随后的104周的访视中，80%的受试者维持HBeAg血清学转换。 由上可见，LdT具有强效HBV DNA抑制和高HBeAg血清学转换率及持久的停药后应答率。 替比夫定被推荐为阻断CHB母婴传播用药 替比夫定是目前中国唯一批准上市用于治疗慢乙肝的妊娠B级口服药物，其在阻断母婴传播中具有良好疗效和安全性。 育龄妇女与妊娠妇女如何选择抗病毒药物也是当前的热点问题。新版指南对此也进行了更新。 新版指南建议如下：对于育龄妇女，尚未妊娠者优先考虑基于干扰素的治疗，但在干扰素治疗期间不宜怀孕。妊娠需要治疗的妇女可以给予妊娠B级口服药。为了防止母婴传播，对于HBV DNA>2×106 IU/ml的妊娠妇女在妊娠晚期可以用LdT或替诺福韦治疗。 LdT是目前中国唯一批准上市用于治疗CHB的妊娠B级口服药物，中国最近的一项前瞻性开放研究也证实了其在阻断母婴传播中的疗效和安全性。该研究纳入了229名HBV DNA>107拷贝/ml 、HBeAg阳性的妊娠妇女，其中135例从孕娠第20~32周开始给予每日LdT 600 mg治疗，对照组的94例患者不接受抗病毒治疗。治疗组中43例（33%）孕妇在分娩时达到HBV DNA检测不到（<500拷贝/ml），而对照组无人达到这一标准。在接受标准乙肝疫苗注射和乙肝免疫球蛋白注射的基础上，治疗组患者的新生儿发生围生期传播的概率为0，显著低于对照组的8%（P=0.002）。治疗组的患者及新生儿均未观察到严重不良事件。 由此可见，LdT不但具有更好的阻断母婴转播的循证医学证据，同时也是一个非常安全的药物。

自从乙肝疫苗广泛地应用以来，我国在控制乙肝病毒的传播方面已经取得了巨大进展，在新生儿中的水平传播已得到控制。通过连续数年对新生儿普遍接种乙肝疫苗，已能使学龄前儿童的表面抗原阳性率在某些大城市中降至1%，甚至0.5%以下。但在新生儿的母婴传播方面仍存在一些问题，如何阻断HBV的母婴传播，是当前亟需解决的重要问题。 分娩过程中传播的阻断：出生后马上注射HBIGHBIG 注射的时间十分关键，应在出生后马上注射，越快越好，特别是母亲血中病毒较大时，更是如此。 母婴传播是HBV的重要传播方式之一，主要包括4种途径（见下表）。目前，给新生儿注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）+乙肝疫苗，是阻断母婴传播的较好途径。通用的方法是在新生儿出生后，一侧三角肌注射100～200 IU的HBIG，另一侧三角肌注射10 μg 乙肝疫苗，然后于1、6个月再各注射10 μg乙肝疫苗。 因为乙肝病毒主要是在分娩过程中进入新生儿体内，如果出生后马上注射HBIG，则HBIG进入人体后就能马上中和病毒。如果注射较晚，病毒就已进入新生儿的肝脏，HBIG 就不可能再起作用了。 因此，HBIG注射的时间十分关键，应在出生后马上注射，越快越好，特别是母亲血中病毒较大时，更是如此。规定在24 h内注射的提法并不恰当。 子宫内传播的阻断： 应用抗病毒药效果较好 母亲注射HBIG对于预防HBV母婴传播是否有效尚无定论，因此不予推荐。对于慢性HBV携带者而言，抗病毒药物的效果较好，但应根据其血中HBV DNA的高低以及患者的意愿决定如何应用。 子宫内传播的诊断标准 对于HBV子宫内传播，目前还没有统一的诊断标准，主要有以下4种： （1）出生时，新生儿脐带血或外周血HBsAg（+）。这个标准的缺点是：脐带血较易被母血污染，外周血虽不易被污染，但仍有母血进入新生儿体内的可能性。也就是说，在分娩的过程中子宫强烈收缩，有可能把母血挤压到新生儿体内。在这种情况下，新生儿出生后马上注射HBIG 及乙肝疫苗是完全有效的。因此，用出生时婴儿外周血HBsAg（+）作为子宫内传播的标准是不恰当的。 （2）出生时，新生儿脐带血或外周血HBsAg（+），1个月后复查仍阳性。这个标准同样不能完全除外母血在分娩过程中混入的可能。 （3）新生儿出生后经过正规的HBIG及乙肝疫苗预防后，至6个月仍HBsAg（+）者。这个标准比较恰当，因为出生后经过正规预防，就排除了出生时被感染的可能性。 （4）胎儿的肝脏组织中HBV DNA（+）。这可以确诊，但新生儿的肝脏很难得到，引产的胎儿肝脏虽可得到，但只能作为研究应用。 对于HBV在子宫内传播的频率，各家报告不一，差异很大。总的看来主要与母亲血中HBV DNA的浓度密切相关。 子宫内传播的时间及途径 HBV在子宫内传播的时间极其重要，因为这与进行阻断的时间有关。目前看来，子宫内传播主要发生在妊娠末期。但在妊娠中期，甚至早期也有可能，不过可能性较小而已。 闫永平等报告胎盘HBV感染率：妊娠早期为4.2%（1/24），中期为16.7%（1/6），晚期为44.6%（45/101）；胎儿感染率：中期为（引产）1/6，新生儿为7.92%（8/101）。胎盘感染与胎儿感染的关系：胎盘感染者6/45有宫内感染，胎盘未感染者2/56有宫内感染。引产胎儿研究胎肝存在HBV DNA的胎龄大多在28周以后。这说明，胎儿感染主要是通过胎盘感染（胎盘先感染，然后感染胎儿），而且越是妊娠后期感染率越高。但妊娠中期，胎儿也可能受染，而且胎盘未感染者，胎儿也可能受感染。 安平等研究了母亲HBsAg（+）母亲引产胎儿肝脏中HBV DNA的情况发现：1例游离复制型的胎龄为15周，3例整合型分别为17、24与28周。这说明自妊娠第15周开始，胎儿即可受染。15周以前胎儿的情况不明。这是因为15周以前的胎儿均为流产（刮宫）胎儿，无法获取肝脏。 子宫内传播的阻断方法，目前主要有两种办法： 母亲注射HBIG 一般主张于妊娠最后3个月（一般由妊娠第28周开始），每月注射200 IU的HBIG，共3次。新生儿出生后按常规进行HBIG+乙肝疫苗预防。甚至有人还认为，母亲注射 HBIG有可能减低血清中的HBV DNA的量。 但是，很多学者对此表示怀疑，主要是因为：一般慢性HBV 感染者血液中的HBsAg实在太多，仅仅注射3针200 IU的HBIG 不太可能降低血液中的HBV DNA。事实上，也有不少认为HBIG无效的报告。 总之，虽然目前关于母亲注射HBIG对于预防HBV母婴传播是否有效尚无定论，但如果注射HBIG后不能确切地降低母亲血液中的HBV DNA水平（至少下降2log10拷贝/ml）或另有其他机制，则此方法不值得推荐。 因此，临床医生在观察疗效的同时，也要观察注射HBIG前后母亲血中 HBV DNA的变化或研究其他机制，以便最后确定其是否确有疗效。 母亲应用抗病毒药物 抗病毒药物中，干扰素类对胎儿有不利影响，故不应应用。核苷（酸）类似物中，阿德福韦酯及恩特卡韦对动物胎儿有致畸作用，也不能应用。拉米夫定虽对动物胎儿有不利影响，但大量临床材料证明，它对人类胎儿是安全的。替比夫定对动物胎儿无致畸作用，小量临床材料也证明对人类胎儿也是安全的。替诺福韦对动物胎儿无致畸作用，大量临床材料也证明对人类胎儿也是安全的。故拉米夫定、替比夫定、替诺福韦均可用于HBV的母婴传播的阻断。 研究显示，拉米夫定和替诺福韦在妊娠期使用，其新生儿畸型的发生率均不高于一般新生儿的致畸发生率，故均可用于HBV母婴传播的阻断。其阻断效果因用药时间及母亲血中HBV DNA量的不同而有所差异。 总之，对于慢性HBV携带者而言，其妊娠一方面应根据其血中HBV DNA的高低决定抗病毒药物的应用和时间，如<104拷贝/ml者可不用（为慎重，也可在妊娠晚期应用），HBV DNA很高者（>108拷贝/ml）者，必须应用拉米夫定或替比夫定，而且越早应用越好（最好在妊娠开始前即开始，至HBV DNA 阴转后再怀孕），对于HBV DNA中等量者，也必须应用，再根据HBV DNA量的高低，可以选择在妊娠早期、中期（4个月）或晚期（7个月、28周）开始；另一方面应根据患者的意愿决定，要想新生儿绝对不受感染者，最好在妊娠前即开始，至HBV DNA 阴转后再怀孕，但不能完全排除经卵传播的可能，尽管这种可能性极其罕见，如患者要求新生儿绝对不发生畸形者，则最好从妊娠晚期（28周）开始，但也必须向患者讲清楚，妊娠期间有可能由于其他原因（如亚临床型风疹）引起畸形。至于何时停药，可以考虑分娩后即停，但必须密切观察患者，以防病情恶化。对于慢性乙肝（血清转氨酶升高）需要治疗的患者，则根据病情需要随时应用拉米夫定或替比夫定。 分娩后传播的阻断：母乳喂养很安全 乳汁中可以查到HBsAg及HBV DNA，但乳汁不能传播HBV病毒，因此母乳喂养是安全的。 分娩后应注意乳汁传播的问题。乳汁中可以查到HBsAg及HBV DNA，如Wong 等报告乳汁中72%可查到HBsAg。沈菁等报告，87例HBV-M阳性产妇初乳中有40例检出HBV-DNA（46%），对照组无1例阳性（P<0.01），但乳汁能否传播HBV，答案是否定的。 早在疫苗接种前，母乳喂养的危险性也并不高于人工喂养者。Beasley报告，92例母乳喂养者vs. 55例人工喂养者，6个月时HBsAg（+）为53% vs. 60%。至于经正规免疫的新生儿，则更可以母乳喂养。Hill等报告，101母乳喂养者和269 人工喂养者，6个月时，HBsAg（+）为0% vs. 3%。上述数据均表明母乳喂养是安全的。

据了解，肝病患者正在逐年递增，除乙肝等病毒性肝炎、酒精肝以外，目前药物性肝炎发病率已经排在肝病的第四位，患者数量占该院门诊量的近10%。目前我国药物性肝病占住院 黄疸患者2-5%，约占所谓急性肝炎住院患者的10%，在老年肝病中可达20%以上。 什么是药物肝？ 药物肝，也即药物性肝损伤，顾名思义就是药物或者药物的代谢产物引起的肝损伤。由于新药品种的逐年增加和药物的滥用，药物肝的发病率逐年升高，已经排在肝病的第四位。 我们知道“是药三分毒”，是不是所有药物都能引起肝损伤呢？ 肝脏是药物转化和代谢的“解毒工厂”，是人体内进行合成、代谢、分解、解毒工作的重要器官，几乎所有的药物都要经过肝脏的代谢才排出体外，有些药物还要经过肝脏的分解有效成分才能发挥，更有一些药物经过肝脏分解反而会产生对人体有害的成分。人们都知道“是药三分毒”，如果在没有专业人员指导的情况下服药，不能做到合理的剂量、适应症、疗程和搭配等，药物进入人体后首当其冲受到毒副作用损害的必然是肝脏。有不少患者认为服用的药物越多越好，这样才有安全感。这种不恰当的用药不但不安全，还会加重病情或出现严重不良反应，因此不宜过多过杂地使用。但是也有少部分药物主要是通过肾脏代谢的，对肝脏影响相对较小。一般都有那些临床常见药物能引起药物肝呢？ 有六类药物如果服用不合理最容易损伤肝脏引发“药物肝”，包括抗结核药、降血脂药、抗生素、肿瘤化疗药、解热镇痛药、安眠药等等。 平时我们自己感冒发烧头痛了，经常自己到药店拿一些药来吃，这些药安全吗？ 这类药在各大市场药房具有大量销售，比如很多人都熟知的的快克、新康泰克、康必得、感康、白加黑、感冒通、泰诺、百服宁、泰克、感诺、感冒清热冲剂等等一系列产品，这类药品几乎都含有解热镇痛成分，最多的就是对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚是美国引起药物性肝损伤的第一号杀手。当过量或者长期服用时会引 起肝损伤。但是因为上述药品多是复合制剂，对乙酰氨基酚含量相对安全。 服药后那些症状提示发生了药物肝要及时就医呢？ 市民服药时应该注意的是，自己吃的药不要随便到外面买，每个人的具体病情、病因都不一样，有病了还是应该到医院接受正规治疗并按医嘱服药，不随意增加剂量、延长疗程或不规则用药。用药期间应定期检查肝功能，仔细观察原有病症有无变化，是否出现乏力、恶心、呕吐、厌食、肝肿大、肝区痛、黄疸、皮疹、发热、畏寒、胆红素和转氨酶升高等症状。如果因为用药已经发生肝损害，应立即停用可疑药物并尽快就诊，把近期用药史告诉医生，以便确定病因。哪些人容易发生药物肝呢？ 药物肝的发生有两个因素，一是个体，一是药物。个体因素相关最主要的就是我们基因遗传背景，这在医学称为“基因多态性”。“基因多态性”怎么理解呢，世界上有黑种人、白种人、黄种人。这就是我们的决定皮肤颜色的基因所决定的。所以每个人对那种药物敏感性比较高，容易发生药物肝和自身基因有很大关系。此外个体的年龄、性别、营养状态、都有一定的关系。 药物的因素方面主要的就是药物剂量、应用期限、药物之间的相互作用。一般而言剂量越大，肝损伤越严重。有些药物引起肝损害与用药持续时间有关，如异烟肼引起的肝损害多在用药3个月以上发生。 清楚记得2009年春节前2周，我接到一个电话说：尚主任，您救救我妹妹吧，她今年才21岁，刚上大学一年级，学习非常好。她现在的了肝病，我们这里的医生说没救了！。。。。。 我详细询问了一下家属和她当地医院的医生，了解了一下具体病情后决定让她转院到我们科室。这个小女孩就是因为体育课后冲凉着凉感冒了自行吃了感冒退热药（安乃近）2片，效果不好紧接着就开始静脉输注头孢类抗生素。用药过程中体温得以控制，5天后出现严重的食欲降低，腹胀、尿黄，皮肤黄。随就诊于当地医院检查发现肝损伤严重，检查排除了乙肝、丙肝等各种病毒性肝病。病情进展很快10天后即出现烦躁不安，胡言乱语等肝性脑病症状。那么小女孩在发病前用的药其实只有安乃近和头孢类抗生素，是感冒的常规用药，我相信不少观众朋友也感冒后也都拿过这样的处方吧。可是这个小女孩却在因这两个药发生了急性肝功能衰竭，危及生命。这就是“基因多态性”决定她对此类药物比较敏感。 当然，经过我们奋力抢救，她最终痊愈康复出院了。 药物性肝损伤在年龄、性别、营养状态等有哪些共性特点呢？（1）年龄：一般老年人易发生药物肝毒性，主要原因是，肝细胞内微粒体酶系统的活性降低，对某些药物的代谢能力降低。老年人常采用多种药物合用，药物彼此干扰。有些药物主要经肾排出，老年人的肾小球滤过作用常减退，肾排泄减少，除造成药物的血液浓度增高外，尚可出现代偿性胆汁排出量增加。此外还有许多目前尚不明了的影响因素也可使老年人较易发生药物性肝毒性。（2）性别：特异性变态反应性引起的药物性肝损害多见于女性。（3）营养状态：营养缺乏，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易感性。（4）肝脏的原有疾病：如肝硬变患者对许多药物的代谢作用均降低，以致于药物易蓄积在肝内，造成肝损害。肝功能严重损害的肝病患者，往往对一般剂量的镇静药（如吗啡类药物）特别敏感，甚至可诱发肝性脑病。 药物肝都有那些临床表现呢？ 药物性肝损伤表现可以从没有临床症状到出现皮疹、发热、乏力、食欲下降、恶心、呕吐、腹胀、皮肤粘膜黄染、尿黄等严重不适临床症状。简单来说就是部分病人并无临床症状，体检发现转氨酶升高而就医，而部分病人也可以表现为急性肝炎、慢性肝炎、肝功能衰竭、肝内胆汁淤积、脂肪肝等。 发生了药物肝，怎么治疗呢？ 药物肝最主要的治疗就是停用有可能引起药物性肝损伤的药物，尽量避免同时使用多种药物。临床上对于对乙酰氨基酚中毒，N-乙酰半胱氨酸具有特殊疗效。重症患者发生甘肃按揭、中毒肝内胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时可以考虑人工肝 支持或者肝移植治疗。 怎么预防药物性肝损伤？ 对于有药物过敏史或者过敏体质的、肝肾功能不好的、新生儿和营养障碍者用药时一定要到正规医院就诊，告诉医生您的既往病史。一旦出现肝功能异常或者明显的临床症状及时停药并就诊。最后避免再次使用肝损伤的药物。

在门诊上经常会遇见很多家长拿着一打化验，单还没来得及问就说：“我孩子的碱性磷酸酶高，是不是肝脏不好了，者可怎么办呢？” 孩子父母的心情我们是理解的，但是我们一定首先了解碱性磷酸酶是什么，它的升高又代表了什么。其实我所遇到的孩子中绝大部分都是正常的，它就是孩子在成长中骨骼发育的一种生理性的升高，反过来说，如果要是不高的话孩子还不长了呢。 下面让我们老认识一下碱性磷酸酶是什么： 碱性磷酸酶是广泛分布于人体各脏器器官中，其中以肝脏为最多其次为肾脏，骨骼、肠、和胎盘等组织。生长期儿童血清内的大多数来自成骨细胞和生长中的骨软骨细胞，少量来自肝。 碱性磷酸酶偏高的原因 当肝脏受到损伤或者障碍时经淋巴道和肝窦进入血液，同时由于肝内胆道胆汁排泄障碍，反流入血而引起血清碱性磷酸酶明显升高。[1] 碱性磷酸酶偏高的原因可以分为生理性原因和病理性原因，具体讨论如下： 1、生理性原因 儿童骨骼发育期、孕妇、骨折愈合期，这些情况下骨组织中的碱性磷酸酶很活跃，所以检测时值会偏高。 2、病理性原因 当人体患有阻塞性黄疸、原发性肝癌、继发性肝癌、胆汁淤积性肝炎等时，肝细胞过度制造ALP，经淋巴道和肝窦进入血液，同时由于胆汁排泄障碍，反流入血，引起血清中的碱性磷酸酶偏高。 3、骨骼有病时，例如佝偻病、骨上肿瘤、软骨病等。 4、其他不是很常见的疾病，例如肾病、严重性贫血、甲状腺机能不全、白血病等[2]。 碱性磷酸酶高对身体有何影响 碱性磷酸酶主要用于阻塞性黄疸、原发性肝癌、继发性肝癌、胆汁淤积性肝炎等的检查?它主要经淋巴道和肝窦进入血液，同时由于肝内胆道胆汁排泄障碍，反流入血而引起血清碱性磷酸酶明显升高。但由于骨组织中此酶亦很活跃。因此，孕妇、骨折愈合期、骨软化症。佝偻病、骨细胞癌、骨质疏松、肝脓肿、肝结核、肝硬变、白血病、甲状腺机能亢进时，血清碱性磷酸酶亦可升高，所以对人体的危害是比较大的。 人体内的来源 人体内情况 碱性磷酸酶主要用于阻塞性黄疸、原发性肝癌、继发性肝癌、胆汁淤积性肝炎等的检查。患这些疾病时，肝细胞过度制造ALP，经淋巴道和肝窦进入血液，同时由于肝内胆道胆汁排泄障碍，反流入血而引起血清碱性磷酸酶明显升高。但由于骨组织中此酶亦很活跃。因此，孕妇、骨折愈合期、骨软化症。佝偻病、骨细胞癌、骨质疏松、肝脓肿、肝结核、肝硬变、白血病、甲状腺机能亢进时，血清碱性磷酸酶亦可升高，应加以鉴别。 临床意义临床上测定ALP主要用于骨骼 、肝胆系统疾病的诊断和鉴别诊断，尤其是黄疸的鉴别诊断。对于不明原因的高ALP血清水平，可测定同工酶以协助明确其器官来源。 1．生理性增高：儿童在生理性的骨骼发育期，碱性磷酸酶活力可比正常人高1～2倍。处于生长期的青少年，以及孕妇和进食脂肪含量高的食物后均可以升高。 2．病理性升高：(1)骨骼疾病如佝偻病、软骨病、骨恶性肿瘤、恶性肿瘤骨转移等；(2)肝胆疾病如肝外胆道阻塞、肝癌、肝硬化、毛细胆管性肝炎等；(3)其他疾病如甲状旁腺机能亢进。 3．病理性降低：见于重症慢性肾炎、儿童甲状腺机能不全、贫血等。 异常的原因 碱性磷酸酶异常多见于阻塞性黄疸，原发、继发性肝癌，胆汁淤积性肝炎等。如果是肝细胞性黄疸，转氨酶的活性会很高，但碱性磷酸酶稍高或者是正常。而如果是阻塞性黄疸则正好相反，血清碱性磷酸酶会明显升高，转氨酶则轻度增高;而肝癌病变时，血清碱性磷酸酶明显增高，转氨酶升高却并不明显，血清胆红素也不高。[3]碱性磷酸酶异常还见于骨骼性疾病，如成骨不全，纤维性骨炎，骨质软化症，骨折修复愈合期，骨转移癌。 血清碱性磷酸酶异常还有可能因为贫血及肿瘤，儿童甲状腺发育不全；重症型慢性肾炎，甲状腺功能不全者；维生素C缺乏症坏血病、乳糜泻、恶病质、贫血肝病。 肝胆疾病引起的ALP升高 肝细胞参与合成ALP，肝胆疾病时增高的ALP来自肝细胞。 淤胆性疾病时ALP的升高 ALP存在于毛细胆管面的微绒毛上，在胆汁分泌障碍时明显增高。因胆汁酸刺激而ALP mRNA转译增高，肝细胞合成ALP亦增高。ALP经胆汁排出，肝内外胆管阻塞时，ALP有非常明显的升高，ALP升高先于黄疸的出现，在黄疸消退后还可持续异常。 在原发性胆汁肝硬化、药物性肝炎、肝移植排斥或淤胆型病毒性肝炎引起的肝内淤胆，都会使ALP升高，甚至高达正常值的4倍。 肝内占位性病变时ALP的升高 即使无黄疸，在肝占位性病变时血清ALP也可升高，包括肝肿瘤和肝脓肿，机制不明，可能与存在小胆管阻塞有关。在单小叶或节段的胆管阻塞，血清ALP升高可以是唯一的检验异常。 恶性肿瘤时ALP明显升高，是肿瘤的标记酶。在肝硬化病人的病程观察中如发现血清ALP升高，须考虑合并HCC的可能性。 肝转移性肿瘤与其他肝占位性病变一样，血清ALP可明显升高。某些肝外肿瘤也可合成ALP，并不表示肝外肿瘤已有肝转移。 成骨细胞与ALP 成骨细胞的活性及成骨作用的变化与血清ALP的活力密切相关。骨骼疾病患者主要由于成骨细胞增殖使血清ALP升高。畸形性骨炎显著升高，为正常参考值上限的10倍至几十倍，但血清钙磷多正常。佝偻病和骨软化症患者ALP变化与病程、病情有关，早期ALP轻度升高，随病情加重而呈持续性上升，可达正常上限的4~10倍。治疗2周后酶活力下降。骨折愈合期ALP活力轻度升高，成骨骨癌者显著升高。各种类型的骨质疏松，良性成骨细胞瘤等ALP无明显变化。甲状旁腺功能亢进患者因田状旁腺素过多引起溶骨作用加强，使ALP活力中度或重度升高，同时血钙升高，血磷降低。此点有助于与畸形骨炎、佝偻病的鉴别。 对血清ALP成分的测定结果表明，其主要作用在于鉴别血清中升高的ALP是单独地还是同时来自肝和骨组织。血液中同时出现肝型和骨型ALP升高，最常见于恶性肿瘤。肝型ALP增加几乎都是肝脏恶性肿瘤浸润的结果。肝型ALP继发性沉积于骨组织，常可引起成骨反应，因而伴有骨型ALP增高。所以恶性肿瘤患者血清肝型和骨型都增高的比例较大，定量测定肝型与骨型ALP同工酶，对判断肿瘤的扩散和疗效均具有重要价值。 碱性磷酸酶偏低的原因 碱性磷酸酶可出现偏高症状，同时，也可出现偏低症状，碱性磷酸酶[4]偏低的原因，主要可分以下几种：1.常见于重症型慢性肾炎，甲状腺功能不全者；2.营养不良、呆小症；3.维生素C缺乏症坏血病、乳糜泻、恶病质、贫血；4.遗传性低磷酸酶血症。 碱性磷酸酶出现低值的现象虽少见，但由于碱性磷酸酶偏低，引主由病例性方面的因素引起，因此，提醒患者切忌轻视此症状的发生。

我国有至少2000万以上慢性乙肝患者。这些年来，在国内外乙肝防治指南的指引下，推荐和实施以抗病毒治疗为关键的正确治疗方针，使得一大批病人从中受益，如同时积极关注并践行以肝脏保健为中心的科学保养，更是康复得出乎预期。他们不仅过着常人一样的幸福生活，而且大多都照常工作、学习，继续为社会作贡献。但我们在临床上也常常遗憾地看到不少病人缺少自我保健意识，错过治疗良机，不注意改变不良生活方式，以致病情迟迟得不到控制或改善，甚至恶化到难治或不可治的严重程度，深感可惜! 凭借作者多年的临床经验，现就乙肝患者如何更好进行科学保养提出以下看法，供大家参考。 一、增强"抗病毒治疗是关键"的意识。要充分认识乙肝是一种进展性疾病，在没有发现有效抗病毒药物之前，以及以后未实施抗病毒治疗的乙肝患者，即使应用了传统的保肝降酶治疗，肯定有一部分病人，会从慢乙肝进展到乙肝肝硬化，甚至进而发展为原发性肝癌(俗称"乙肝-肝硬化-肝癌"三部曲)。唯有通过现代抗病毒治疗，才能有效阻止疾病进展，甚至实现"临床治愈"。国内外大数据研究和我们临床实践充分证明，凡是规范抗病毒治疗的病人，绝大多数疗效满意，病毒不再复制，肝功能正常，肝组织学改善;早期乙肝肝硬化患者部分逆转;肝癌不发生、晚发生;生活质量明显提升。 所以，对于乙肝患者来说，凡是具有适合抗病毒治疗指征的，就应亳不犹豫地接受抗病毒治疗。我们曾见少数乙肝患者因听说“抗病毒药物一旦用上去就停不下来了”的说法，至今仍顾虑重重，不愿接受抗病毒治疗。我有个典型案例，10余年前是个HBeAg阴性慢性乙肝，当时就是因为存在上述顾虑，仅选用传统的中医药护肝治疗，虽然肝功能保持了基本正常，但过了5年复查，竟然出现典型的乙肝肝硬化。后才及时改用抗病毒治疗，至今肝硬化不再进展，还有所逆转，生活质量很好。我们现在的抗病毒治疗方案越来越成熟和规范，患者只要与有经验的医生共同制定最佳个体化治疗方案，并坚持定期监测，以及适时调整和完善方案，必定能实现疗效最大化和长期安全治疗。 二、保持积极面对疾病的良好心态。首先是因为乙肝自从传统的护肝治疗进入了现代抗病毒新时代，疗效起了质的变化，结局完全改观。慢乙肝普遍由难治病，变成可治病，甚至易治病;乙肝肝硬化大多可阻止进展，并有逆转希望。即使是肝癌，早期合理治疗，预后也大多良好。所以，乙肝已不再是可怕的疾病，乙肝患者完全可以消除悲观情绪，从而坚定战胜疾病的信心。其次，随着乙肝科学知识的普及，人们大多已认识到乙肝与甲肝在传播途经上是不一样的，它不经消化道传播，与乙肝患者一起吃饭，或一起工作和学习，都不会感染乙肝，加上国家的相关政策的实施，社会上对乙肝的歧视已基本消除。因此，乙肝患者更应自尊自重，与正常人一样的心情，融合于社会大家庭。 　　 三、坚决戒姻戒酒 吸烟有害健康，几乎人人皆知，尤其是乙肝患者，肝脏本来解毒能力减弱，烟的毒害势必加重。因此乙肝患者切莫自招其害，染上吸烟的恶习。已有吸烟习惯的患者必须坚决戒烟，越早越好。酒，对正常人来说，要求是＂限酒＂，即每天男性不超过25克，女性不超过15克。而且是"越少越好＂。过量饮酒，可直接导致酒精性肝病。乙肝患者饮酒，即使不过量也会对受损的肝脏增加毒性，不利于肝炎的康复；如果饮酒过量，势必是＂雪上加霜＂，加重对肝脏的损伤，甚至诱发重症肝炎及肝衰竭。所以我们要求乙肝患者不是低标准＂限酒＂，而且更高标准的＂禁酒＂或＂戒酒＂。当然，这并非是所谓的＂滳酒不沾＂，如在菜淆中为了调味或除腥而加点酒是不必禁忌的。 　　 四、更应重视健康饮食 随着全民生活水平提高，当今饮食与健康的问题越来越重要。国家层面已制定巜中国居民膳食指南》，对病情控制良好的乙肝患者同样具有指导作用。要点是谷物为主(添加薯类);多吃蔬菜水杲;每天喝奶;吃适量鱼和肉类;注意控制盐、糖和油的用量。对病情尚未控制的急性乙肝或慢性乙肝发作期，则应根据医嘱，给予既富含营养又易消化的清淡饮食。肝肝硬化失代偿患者，既要给予足够的优质蛋白质(如牛奶、蛋、鱼和豆类)，又要少食多餐，避免一次性过量而诱发肝昏迷。 　　 五、保证充足睡呡和休息 这对乙肝患者至关重要，只有充足的睡眠和卧床休息，才能保障肝脏有更丰富的血液供应，从而促进受损的肝细胞及时修复，加快新的肝细胞再生。基本的要求是每夜睡眠7~8小时，加午睡1小时。外加疲劳时适当卧床休息片刻。绝对不能熬夜。急性乙肝或慢性乙肝急性发作期，则应有更充分的卧床休息，以确保安全度过病情转重的风险。 　　 六、把握适度的身体活动 对于普通人为健身目的，目前最推荐中等强度的有氧运动，具体要求是日行6000步至1万步，或至少每天运动30分钟，每周5次，共150分钟。但对乙肝患者不仅要考虑健身，更要注重护肝，所以我们强调"每天以自己的方式进行身体活动"为好。例如走路，从健身考虑，应以快走为佳，但可能会影响护肝，所以我们不提倡快走，拟以普通步速为好。也可选择太极拳或其他活动方式(包括拖地，跳舞等)，但务必以不疲劳为原则。 　　 七、釆取良好的个人卫生做法 首先是养成勤洗手习惯。至少做到吃东西前、上厕所后、干完活／ 下班后、接触銭幣后和去医院或接触病人后5种情况下都必须每次用流水肥皂洗手。洗漱用具应保持干净，不与他人共用洗漱用具。 　　 八、慎用相关疾病治疗药物 乙肝患者一生中难免会得一些其他疾病，或同时伴随某些慢性病，而需要就医进行药物治疗。这可特别要注意发生药物性肝损伤的风险。患者就医其他科别时，务必主动告知经治医生自己患乙肝或肝病，让医生尽量选择更安全的药物，或更关注可能的药物不良反应。目前已知会引起药物性肝损伤的品种繁多，例如感冒药如白加黑、感冒灵、百服宁、泰诺等，都含有对乙酰氨基酚，当它在体内达到一定量时，就会产生肝脏的毒副反应，导致肝细胞变性或坏死。近年发现很多中药具有肝毒性，例如大家比较熟悉用来生发的何首乌就是其中之一，2014年国家食品药品监督管理局（CFDA） 发布不良反应通报，提示何首乌有引肝损伤风險。我们在肝病房中就收治过多例何首乌引起的药物性肝病病例。乙肝患者本身的肝脏损伤加上药物性肝损害的双重肝损伤，势必加剧病情恶化，这是千万要注意的问题。 　　 九、不迷信和滥用保健品 保健品是保健食品，仅是膳食補充剂。它与药品不同，不以治病为目的，也不能替代药物来治病。但现在的保健品广告往往垮大宣传其治病效果。受其误导，很多乙肝不惜化大量钱去购买名目繁多的护肝及养生保健品。盲目服用多种保健品，不仅对乙肝治疗无效，反而会加重肝脏负担，得不偿失。我们知道，肝脏是具有强大再生能力的器官，乙肝患者只要在彻底抑制病毒复制同时科学护肝，足以使肝脏维持正常功能。我们人体的营养也完全可以通过一曰三餐的合理饮食获得。所以，我们从事肝病专业的医生从来都不推荐乙肝患者去服用任何保健品。 　　 十、主动接受复查与随访 这对每一位乙肝患者都至关重要。正在接受抗病毒治疗的乙肝患者至少每3～6个月去医院复查HBVDNA、乙肝三系、肝肾功能，目的观察疗的效，早期发现应答不佳或耐药等情况。所有患者至少每6个月做B超，检测AFP，目的是及时发现早期小肝癌。因为我国的肝癌80%以上都来自乙肝患者，现行有效的抗病毒治疗只能大大减少肝癌的发生风险，并不能完全阻止肝癌的发生。而肝癌的早发现早治疗又是治疗成败的关键。所以，乙肝患者务必按医嘱定期监测相关医学指标，牢牢把握治疗的主动权。切记:最好的医生是自己。我们每位乙肝患者要学习乙肝相关知识，掌握乙肝治疗关键，坚持科学养生护肝，做治疗乙肝、战胜乙肝的主人! 转自：2018-1-16 作者：王德扬 文章来源：战胜乙肝网 　

慢性乙肝病毒携带者或者乙肝病毒带原者（表面抗原阳性携带状态），是指血液中能检测到乙肝病毒HBSAg阳性。但无任何肝炎的自觉症状和特征，肝功能在未服用药物的情况下始终正常，肝穿刺活体检查基本正常，经半年以上观察复查仍无变化者。我国大陆目前有9300万乙肝病毒表面抗原携带者。由于这些携带者的免疫功能相对较差，，暂时或者长期尚无能力清除已入侵的乙肝病毒，但并没有成为乙肝病人在日常工作、学习和社会活动中，一般不会对周围人群构成直接威胁。单从身体状况作评价，乙肝病毒携带者属于亚健康状态。与单纯肥胖超重，有血脂增高，或单纯脂肪肝或者代谢综合症的人群都可一样看作是亚健康人群。所谓乙肝患者，不仅是需要有表面抗原阳性，更应该有肝功能波动升高，其中丙氨酸转氨酶一定要两次以上升高。同时兼有胆红素可能异常或血球蛋白比值等化验数据有异常；乙肝病毒ＨＢＶＤＮＡ明显复制，肝穿病理肝细胞有炎症，坏死，甚至肝纤维化表现。患者可有乏力，食欲不振，肝区不适等症状，不管是大三阳还是小三阳后者是ＨＢＳＡｇ阴性，１．５阳性的病人都可以诊断为乙型肝炎现状病人。

一、不该用药时用药 乙肝患者中的80％左右，都是乙肝病毒携带者，尤其是儿童和少年，处于免疫耐受阶段，此时对于各种治疗无应答，各种治疗用药都起不到理想的效果，此时大量用药治疗，不仅浪费钱财，还会打破机体免疫沉默状态，使得肝功出现异常，有时这种异常反反复复，缠绵难愈。 二、该用药时，用错了药 不少乙肝患者肝功异常，转氨酶升高，本应是抗病毒治疗的时机，应该使用合适的抗病毒药物，但是却使用起抗肝纤维化药物，这样反而加重了肝脏负担；肝硬化腹水，应该加强利尿，补充白蛋白，但是却用上干扰素等抗病毒药物，致使肝功进一步恶化。 三、药量过大 中药治疗乙肝非常普遍，一些中药处方，个别药味剂量过大，超过国家药典规定的几倍，例如川楝子用量达到20克，山豆根达到30克。这些中药超量使用，对于 肝脏损害明显，因为使用中药剂量过大，造成药物性肝损害的患者并不少见。对于儿童患者，剂量一定要把握准确，使用任何药物治疗，都需要根据公斤体重数，换 算正确的治疗剂量。 四、药量过小 干扰素治疗乙肝的合适剂量是300万～600万单位/隔日，出于对干扰素不良反应的担忧，不少患者使用的剂量偏小，而300万单位/隔日以下的剂量，往往起不到治疗效果，反而会贻误病情，甚至产生耐药性。 五、用药时断时续 想起来就吃药，想不起来就断药；工作一忙，就忘吃药了；一出差，又忘吃药了，这些问题时有发生，这种时断时续的吃药，不能保证药物在血液中恒定和有效的浓度，达不到控制疾病发展的目的。 六、疗程不足 乙肝的抗病毒治疗需要时间较长，一个疗程至少需要半年至一年时间，其中干扰素疗程至少为半年，拉米夫定一年以上时间，如果疗程太短，根本起不到抑制病毒的 作用。抗肝纤维化的疗程同样需要漫长时间，例如使用复方丹参制剂、复方虫草制剂等等，都需要一年以上时间，短期使用，起不到软化肝脏，降解肝脏纤维组织的 目的。 七、突然停药 治疗乙肝的方案一经确立，应该认真坚持，不能突然停药，疗程完成后，应在医师指导下逐步停药，不能在疗程过程中擅自停药，否则病情会有复发和“反弹”，这 方面的典型事例就是拉米夫定，不少患者在使用拉米夫定过程中，不到疗程时间，或是不到停药标准，就擅自停药，致使病情反复，有的病情突然加剧。 八、用药当停不停 一旦药物达到预期疗效后，应该逐渐减量，直到彻底终止，避免产生药物的依赖性和蓄积中毒现象。例如降酶药物联苯双酯等，本身并无抗病毒和保护肝细胞膜的作 用，只起单纯降低转氨酶的作用，只有辅助性治疗作用，待肝功复常后，应该逐渐减量，及时停药，长期使用，容易产生耐药和掩盖病情。 九、随意换药 乙肝的治疗方案一经确立，应该坚持下去，定期随访，监测病情发展，不能半途擅自停药或加药、换药，随意换药容易使治疗复杂化，出了问题难以找到原因和处理办法。 十、用药过杂 治疗用药需要少而精，并非药吃得越多，病情就恢复得越早，不少乙肝患者用药过多、过杂，例如同时口服和注射多种降酶药，一旦停药，病情容易出现“反弹”； 有的患者在住院期间使用的药物多达20余种，加上口服的中药复方，药味更多，出现药物不良反应和药物拮抗作用的机会大大增加。

目前我科又承接了一项免费治疗乙肝的国产长效干扰素临床药物试验。从2010年8月18日开始筛选。凡是慢乙肝患者均可到我的门诊咨询入组事宜，凡是符合条件的，我们欢迎您入组，享受药物和检查费全免的优惠。 这次药物临床试验所用干扰素是中国第一个自主研发的长效干扰素，对于慢乙肝、尤其是年轻人，没有生育的、没有肝硬化的、没有用过任何抗病毒药物的，推荐首选干扰素治疗。 因为干扰素疗程有限，作用持久，停药后一般不会出现病情反复，而且再次应用仍然有效，没有耐药风险。台湾著名肝病学家廖运范教授曾做过一项研究——凡是打过干扰素的慢乙肝患者与没有打过干扰素的慢乙肝患者，13年以后的研究证明——肝癌和肝硬化的发生率降低了60.02倍，这是一个了不起的研究，也给我们揭示了慢乙肝患者必须抗病毒治疗，只有通过抗病毒治疗，才能减少肝硬化和肝癌的发生率，从而提高生活质量，延缓乙肝的疾病进展。尚佳主任医师坐诊时间：每周 周一全天、周三全天、周四全天坐诊地点：河南省人民医院 门诊东区 5楼 1号诊室（肝炎门诊）

布鲁氏杆菌（Brucella）是一种革兰氏阴性的不运动细菌，无荚膜，触酶、氧化酶阳性，绝对嗜氧菌，可还原硝酸盐，细胞内寄生，可以在很多种家畜体内存活。布氏杆菌属有六种：马耳他布氏杆菌（羊型布氏杆菌）、流产布氏杆菌（牛型布氏杆菌）、猪布氏杆菌和狗布氏杆菌、林鼠布氏杆菌、绵羊布氏杆菌。其中引起人类疾病的有羊、牛、猪和狗布鲁菌。2010年12月19日，东北农业大学28名师生参加一次羊活体动物实验课程，导致28人感染严重布鲁氏杆菌传染病。2011年9月5日，此事曝光。发现历史布鲁氏杆菌感染引起的布鲁氏病（brucellosis），是一种人畜共患性全身传染病，简称“布病”，又有地中海弛张热、马耳他热、波浪热等称谓。羊种布鲁氏杆菌致病力最强，曾有阿拉伯语文献记载，羊因为感染这种细菌而得病流产。1886年，苏格兰病理学家和微生物学家大卫·布鲁氏（DavidBruce），在地中海岛国马耳他担任军医时，从死于“马尔他热”的士兵脾脏中首次确认并分离出了该细菌。后来的学者们为了纪念布鲁氏，就将这种细菌命名为布鲁氏杆菌。20世纪50年代中期，布鲁氏杆菌由于容易制造、不会引起无法控制的疫情等特点，成为美军发展生物武器时率先尝试的细菌。美国试验性的细菌战项目主要研究三种布鲁氏菌：猪布氏杆菌；牛布氏杆菌；山羊布氏杆菌。二战临近结束时，猪布氏杆菌被率先开发。美国陆军航空队想要拥有生物作战能力，化学兵部队便在M114小炸弹里装了猪布氏杆菌，这种小炸弹在二战期间爆炸后会传播炭疽病。但是在M114炸弹装的运转试验中，美军发现，这种细菌稳定性差、保质期短。因此美国陆军航空队将它作为一种临时作战能力储备着。1971-1972年间，美国总统尼克松终结了极具威力的细菌战，将美国兵工厂的布鲁氏杆菌和其他残存的生物武器全部销毁。1985年，世界卫生组织（WHO）布鲁氏菌病专家委员会，把布鲁氏菌属分为6个种19个型。2011年恐怕是布鲁氏杆菌“事迹”最多的一年。2011年3月至5月，由于在解剖实验中使用了未经检疫的山羊，东北农业大学动物医学学院27名学生和1名老师，陆续被感染确诊为布鲁氏病。2011年6月，浙江宁波市镇海区疾病预防控制中心，在对辖内两家奶牛养殖场和一家屠宰场的工作人员进行抽血采样时，也发现两名屠宰场工作人员感染布鲁氏病。到下半年，著名的飞鹤乳业也陷入了“布病危机”，上百头奶牛和几十名员工受到感染。细菌分型布鲁氏菌属分为6个种19个型，即羊种布鲁氏杆菌（3个型）、牛种布鲁氏杆菌（8个型）、猪种布鲁氏杆菌（5个型）、绵羊附睾种布鲁氏杆菌（1个型）、沙漠森林野鼠种布鲁氏杆菌（1个型）和狗种布鲁氏杆菌（1个型）。对人致病的是猪、牛、羊、狗4个种，可以通过饮食和受伤的皮肤、粘膜直接传染人类。其中，在马耳他“首秀”的羊种布鲁氏杆菌致病力最强。布鲁氏病目前已经在《中华人民共和国传染病防治法》把它归类为乙类传染病，与我们更为熟悉的“非典”、“猪流感”、炭疽、艾滋病、狂犬病、乙肝等同属一类传染病。美国疾控中心（CDC）也因此认为它可以制成生化武器，并将其定义为“B类生物恐怖主义药剂”。细菌特点免疫防线反助布菌繁殖布鲁氏杆菌经皮肤伤口或粘膜进入人体后，附近毛细血管中的吞噬细胞会率先钻出来迎敌。只要免疫功能正常，任何侵入人体的不明外来生物都会受到免疫大军的阻击。倘若吞噬细胞没能将病菌全歼，便会随着布鲁氏杆菌的“余部”一同顺着淋巴液“漂流”到淋巴结，以便联合驻扎在那里的吞噬细胞，将这些病菌吞入“腹”中。吞噬细胞会分泌消化酶彻底消灭敌“菌”。不过，布鲁氏杆菌是胞内寄生菌，能适应细胞内的环境。如果人体没有专门对付它的抗体，它就可以比非细胞内寄生的细菌更容易待在细胞内，并且由于身处正常细胞内，可免受人体体液中的特异性抗体和其他抗菌物质攻击。如此，吞噬细胞的吞噬作用反而起到了保护布鲁氏杆菌的效果。这时候，淋巴结就成了局部原发性病灶，一些强壮的细菌就会在吞噬细胞内就地取材，大肆进行代谢和繁殖活动，从内部逐渐瓦解吞噬细胞。一批批布鲁氏杆菌，重新进入淋巴循环和血液循环，就形成了“全身无中毒症状，但血液中可检测出细菌存在”的菌血症。在血液里，吞噬细胞军队又来与布鲁氏杆菌作战，战场随血流扩展到全身。随后，这些被吞噬的布鲁氏杆菌集中在肝、脾、骨髓等地开始繁殖，成了多发性病灶。当敌“菌”规模越来越大，吞噬细胞应接不暇时，布鲁氏杆菌则在细胞外的血液中代谢和繁殖，从而造成败血症，长时间引起间歇性发热，也就是“波浪热”、“弛张热”之名的由来。除了巨噬细胞被撑破，布鲁氏杆菌同样会阵亡。但是该细菌细胞壁上都带有对宿主有害的脂质物质“内毒素”。布鲁氏杆菌被摧毁时，内毒素会随着破碎的尸体溶出，进入体液，就像死亡自爆一样，给人体带来最后的一次性毒害。一旦活着的布鲁氏杆菌在体内控制了局面，患者就开始出现全身性症状，如盗汗、食欲不振、肝脾处淋巴结肿大、全身肌肉和大关节疼痛、以脊柱为首的骨骼疼痛无力等等。存活条件该病毒在温和条件下，布鲁氏杆菌可在皮毛、水中和干燥的土壤中存活数周至数月。该病毒对高温、高湿和光照的耐受性不强：摄氏100度的干热条件下，7-9分钟即可将其杀灭，而摄氏80度的湿热条件下的杀菌时间，更是只需6分钟左右；单单靠直射阳光，布鲁氏杆菌最长也活不过4小时。巴氏消毒法和超高温灭菌法足以有效杀灭牛奶中所有的布鲁氏杆菌。只要是合格的牛奶或奶粉，都不可能再有布鲁氏杆菌的身影。感染方式致病机制病菌自皮肤或粘膜侵入人体，随淋巴液达淋巴结，被吞噬细胞吞噬。如吞噬细胞未能将菌杀灭，则细菌在胞内生长繁殖，形成局部原发病灶。此阶段有人称为淋巴源性迁徙阶段，相当于潜伏期。细菌在吞噬细胞内大量繁殖导致吞噬细胞破裂，随之大量细菌进入淋巴液和血循环形成菌血症。在血液里细菌又被血流中的吞噬细胞吞噬，并随血流带至全身，在肝、脾、淋巴结、骨髓等处的单核—吞噬细胞系统内繁殖，形成多发性病灶。当病灶内释放出来的细菌，超过了吞噬细胞的吞噬能力时，则在细胞外血流中生长、繁殖，临床呈现明显的败血症。在机体各因素的作用下，有些遭破坏死亡，释放出内毒素及菌体其它成份，造成临床上不仅有菌血症、败血症，而且还有毒血症的表现。疾病的早期人体的巨噬细胞，T细胞及体液免疫功能正常，它们联合作用将细菌清除而痊愈。如果不能将细菌彻底消灭，则细菌、代谢产物及内毒素反复在局部或进入血流刺激机体，致使T淋巴细胞致敏，当致敏淋巴细胞再次受抗原作用时，释放各种淋巴因子，如淋巴结通透因子、趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、巨噬细胞活性因子等。使机体的各组织器官，网状内皮系统因细菌、细菌代谢产物及内毒素不断进入血流，反复刺激使敏感性增高，发生变态反应性改变。致以单核细胞浸润为特征的变态反应性炎症，形成肉芽肿、纤维组织增生等慢性病变。近期的研究表明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应在布鲁氏菌病的发病机理中可能都起一定作用。内毒素可致病理损伤，若机体免疫功能正常，通过细胞免疫及体液免疫清除病菌而获痊愈。如果免疫功能不健全。或感染的菌量大、毒力强，则部分细菌逃脱免疫，又可被吞噬细胞吞噬带入各组织器官形成新感染灶，有人称为多发性病灶阶段。经一定时期后，感染灶的细菌生长繁殖再次入血，导致疾病复发。组织病理损伤广泛。临床表现也就多样化。如此反复成为慢性感染。传播途径布鲁氏杆菌一般寄生在牛、羊、狗、猪等与人类关系密切的动物体内。病原体是通过感染的动物（人畜共患病），它们的排泄物和污染的食物进行传播的。布鲁氏杆菌可寄宿在绵羊、山羊、猪、牛和狗等动物身上，人类通常通过接触受感染动物的分泌物，或进食受污染的肉类或奶制品而遭感染，人与人之间的传染较罕见。其病征与流行性感冒相似。人通常因接触受感染动物的分泌物，或者吃了这些动物制成且灭菌不充分的肉类和奶制品等而患病。人传人的情况比较罕见，传播途径也局限在哺乳、性行为、器官移植等几项。这样的传播特点使布病在我国的分布特点有明显的地域性——多发于内蒙古、东北和西北。布病的泛滥与畜牧业息息相关。一头奶牛如果感染布鲁氏杆菌，没有得到及时的清洁和防疫，布病很快会在牲畜群体里暴发，进而增加人被感染的几率。牧民、从事牧业和乳业一线工作的员工、搞相关研究的实验人员等经常接触牲畜或布鲁氏杆菌本身的人，被感染的可能性较高。对于普通人——特别是城里人而言，总体感染风险要低得多，但为了追求所谓的“原生态”而饮用未经灭菌的乳制品甚至生奶，则是给布鲁氏杆菌铺设了一条“进城专用道”。诊断方法一般来说，发烧后一个月左右属于急性期，此时的诊断和治疗非常重要。经过验血确诊之后，患者往往需要服用至少3个星期的抗生素。期间即便症状消失也不能轻易“弃疗”，否则复发起来更难对付。如果治疗及时得当，大多数病例的痊愈时间在几周到几个月不等。倘若贻误“战机”而使布病转为慢性，就要面对长而反复的病程和难忍的疼痛，还可能出现关节炎等并发症，最严重的是丧失劳动能力、女性流产或不孕。该病伴随的发烧、关节痛、盗汗，这些布病比较典型的早期症状，也是普通感冒的基本特征，不同的是这种疑似“感冒”挥之不去，发病前期被误诊或忽略的可能性较大。检测标准布鲁氏菌抗原皮试在敏感患者呈典型超敏反应，本病的慢性期检测发现有循环免疫复合物增加，还可出现自身抗体，表明慢性期体液免疫也参与了病理损伤。未经治疗的患者血清抗体最先是IgM升高，随后是IgG升高，IgA在其后呈低水平上升，持续约一年后下降。此后每当病情反复加重时，IgG又可迅速回升。慢性期IgG型循环免疫复合物升高占患者的53.13%，IgM型循环免疫复合物升高占患者28.13%。动物实验用牛种布鲁氏菌免疫家兔，提取IgM，IggG，分别作杀菌试验，证明IgM，IgG有较强的杀菌活性。用强毒羊种菌感染豚鼠后，提纯IgG，IgM能起保护作用。但也有人认为血清抗体与保护免疫不相关，仅可作为疾病活动的标志，如Hodgkin’s病，淋巴瘤的患者布鲁氏菌病发病率高。病理变化本病病理变化广泛，受损组织不仅为肝、脾、骨髓、淋巴结，而且还累及骨、关节、血管、神经、内分泌及生殖系统；不仅间质细胞，而且还损伤器官的实质细胞。其中以单核-吞噬细胞系统的病变最为显著。病灶的主要病理变化：①渗出变性坏死改变主要见于肝、脾、淋巴结、心、肾等处，以浆液性炎性渗出，夹杂少许细胞坏死。②增生性改变淋巴、单核-吞噬细胞增生，疾病早期尤著。常呈弥漫性，稍后常伴纤维细胞增殖。③肉芽肿形成病灶里可见由上皮样细胞、巨噬细胞及淋巴细胞，浆细胞组成的肉芽肿。肉芽肿进一步发生纤维化，最后造成组织器官硬化。三种病理改变可循急性期向慢性期依次交替发生和发展。如肝脏，急性期内可见浆液性炎症，同时伴实质细胞变性、坏死；随后转变为增殖性炎症，在肝小叶内形成类上皮样肉芽肿，进而纤维组织增生，出现混合型或萎缩型肝硬化。临床表现人体该病的临床症状与流行性感冒类似，主要表现为长期发热、多汗、关节痛及肝脾肿大等。疾病不会自行痊愈或转变成慢性病。布病患者体检时还可看到某些部位淋巴结肿大（部、腋下、鼠蹊部等），肝、脾肿大等。其他症状如乏力、食欲不振、精神倦怠等类似于感冒，该病潜伏期2周至6个月。布鲁氏杆菌病，早期开始发病时会伴随着中度发烧，急性发作时夜间发烧会加重，肝大、脾大或淋巴结肿大是这个时期的特征，体温波动式的间歇性发烧是马尔他布氏杆菌和猪布氏杆菌感染的特征。布鲁氏杆菌病，晚期可能出现丧失劳动能力、卧床不起、神经或精神病方面的症状。1/3的患者下丘脑—垂体—肾上腺系统功能减退，致机体失去了免疫稳定作用，也可能是疾病慢性化的原因之一。布鲁氏杆菌病引发的慢性疾病，临床症状有很多种，可能导致多个器官或脏器系统，骨骼或关节的病变，感染组织中可观察到具有组织学特征的肉芽肿。细菌性心内膜炎如果不及时治疗，将会有生命危险。1、患布病后，首先出现的症状是发烧，体温可达38-40度，不同人发烧的热型差别较大。有的人体温并不太高，波动于37-38度之间，持续时间长，处于长期低热状态；有的人体温呈波浪状，即高热几天，体温降下来几天，又开始高，反复多次，所以布病又称浪状热。还有的体温忽高忽低，早晚变化大，病情凶险，呈弛张性发热等等。当前主要是长期低热者多。2、另一个特点是患者多汗，尤其发病初期更为明显，晚上汗更多，汗质粘稠，多出现在头胸部等。3、患者还经常出现骨关节疼痛、肿胀等。男患者易出现睾丸肿大(单例),女患者可有月经不调,流产,白带过多等。发病初期不明显，体温逐渐下降时骨关节症状相继出现。疼痛或骨关节活动障碍的部位多见于大关节。如，腰、骶、髋、肩、肘、膝等关节。常易误诊为风湿病。动物牛：母牛最显著的症状是流产，常发生在第6-8周，流产时分泌物为灰白色，流产后排出污灰色或棕红色恶臭分泌液，1-2周后消失。早期流产的胎儿产前多已死亡，后期生产的犊牛体弱不易成活。已流产过的母牛如果再流产，一般比第一次流产时间要迟，且易引发胎衣滞留，引发子宫炎，长期不育。如流产不发生胎衣滞留，则病牛迅速康复，又能受孕，但以后可能再度流产。公牛常见的是睾丸炎，睾丸肿大疼痛，触之坚硬。布鲁氏杆菌病还可造成关节炎，常见于膝关节和腕关节出现跛行。有时有乳房炎的轻微症状。羊：发病症状与牛相似但不如牛明显。母羊的流产发生于第3-4个月。公羊发生睾丸炎及附睾炎。其他症状可能还有乳房炎、支气管炎、关节炎及滑液囊炎而引起跛行。猪：流产多发生于妊娠期满，即早产。早期流产常不易发现，因母猪常将胎儿连同胎衣吃掉。流产后胎衣滞留现象少见，子宫分泌液8天内消失。少数情况因胎衣滞留引起子宫炎和不育。公猪常见睾丸炎及附睾炎，全身发热，局部疼痛不愿配种。较少见的症状还有患猪皮下脓肿、关节炎、腱鞘炎等，如椎骨中有病变时，还可发生后肢麻痹。分布范围布鲁氏菌在人体内主要侵犯（1）运动系统：关节肌肉疼痛。出现膝关节、腰、肩、髋、肘等关节痛。（2）神经系统：可引起神经干涸神经根的损伤，导致神经痛。出现腰痛、臀部疼痛、腿痛等。（3）呼吸系统：部分患者发生间质性肺炎而出现咳嗽。（4）消化系统：急性期病人个别因肝脏损害较重，而出现尿黄、巩膜黄染、肝区不适、食欲减退等消化道症状。（5）泌尿生殖系统：男性患者因睾丸炎或附睾炎而出现睾丸疼痛及小腹痛。慢性期可出现精索神经痛，以致出现阳痿、遗精、性机能减退等。女性患者可出现乳房肿痛、腰痛、小腹痛、月经不调、闭经或流血过多，白带过多、性欲减退、早产、流产、死胎等表现。还可发生肾炎、肾孟肾炎、膀胱炎。治疗措施（1）四环素类抗生素，并用链霉素治疗：四环素每日2克，分四次口服，21天为一疗程，可重复1-2个疗程，疗程间隔5-7天。第一疗程时并用链霉素。成人每日1克，他两次肌肉注射。因副作用多，使用时需权衡利弊。（2）利福平，并用多西环素治疗：利福平成人每天600-900毫克，分两次口服，并且每天早晨口服多西环素200毫克，连服6周。（3）磺胺治疗：复方新诺明成人每次2片口服，每日3次，连服2周，以后每天2次。3周为一疗程，可治2-3个疗程，疗程间的间隔5-7天。用此类药治疗后有一定复发率。（4）对症治疗：除抗生素治疗外，应以对症治疗。如失眠者可服用镇静药，关节痛、头痛等可服镇痛药，高烧者可辅以物理降温或服解热药等。对慢性布病无特效药物治疗。因慢性期病人的症状复杂，不同人表现不同。有的以过敏症状为主，有的以内分泌紊乱为主，更有的免疫功能低下等。医生应依不同情况予以适当治疗。预防措施1、加强检疫提倡自繁自养，不从外地购买家畜。新购入的家畜，必须隔离观察一个月，并做两次布鲁氏杆菌检疫，确认健康后，方能合群。每年配种前，种公畜也必须进行检疫，确认健康后方能配种。养殖场每年需做两次检疫，检出的病畜，应严格隔离饲养，固定放牧地点及饮水场，严禁与健康畜接触。2、定期免疫在布鲁氏杆菌病常发地区的家畜，每年都要定期预防注射。在检疫后淘汰病畜的基础上，第1年做基础免疫，第2年做加强免疫，第3年做巩固免疫，从而达到净化畜群的目的。3、严格消毒对病畜污染的畜舍、运动场、饲槽及各种饲养用具等，用5%克辽林或来苏儿溶液、10-20%石灰乳、2%氢氧化钠溶液等进行消毒。流产胎儿、胎衣、羊水及产道分泌物等，更要妥善消毒处理。病畜的皮，用3-5%来苏儿浸泡24小时后方可利用。乳汁煮沸消毒，粪便发酵处理。4、病畜处理病畜以淘汰为宜。确需治疗者可在隔离条件下进行。对流产伴发子宫内膜炎或胎衣不下，经剥离后的病畜，可用0.1%高锰酸钾溶液、0.02%呋喃西林溶液等洗涤阴道和子宫。严重者可用抗菌素和磺胺类药物进行治疗。5、培育健康幼畜50%以上的隐性病畜，在良好的隔离条件下，用健康公畜的精液人工受精，从而培育健康幼畜。幼畜出生食初乳后隔离喂消毒乳和健康乳，经检疫为阴性后，送入健康群，以此达到净化疫场目的。6、世卫组织也提醒消费者，未经加工和灭菌处理的奶和奶制品，存在较大而不确定性的健康风险，尽量不要食用。水要烧开了喝，肉要做熟了吃，买合格的奶制品。

第一阶段，无症状表面抗原阳性接携带状态。第二阶段，慢性轻度肝炎(过去称为慢性迁延性肝炎)。第三阶段，慢性中度和重度肝炎(过去称为慢性活动性肝炎)。第四阶段，慢性重型(过去称为慢性重症)。第五阶段，肝硬化。第六阶段，肝癌。 这六个阶段是慢性乙肝的自然发展过程，但又极少有人不折不扣沿其过程发展，绝大多数的患者可长期稳定于第一阶段，而只有少数慢性乙肝患者会发展到第五、第六阶段，这六个阶段的患者人数呈现出一个金字塔型分布，那么，患者本人怎样才知道自己的病情在向不好的方面转化呢? 1、是否已经由无症状表面抗原阳性携带者发展为慢性轻度肝炎(迁延性的慢性肝炎)? 绝大多数的(50%~80%)乙肝患者是以无症状表面抗原阳性携带者的形式存在，可正常生活、学习和工作，一般来说，他们不属于先行发病的患者，无须治疗。每年定期复查肝功，若正常，可继续工作;若不正常，有乏力、肝区不适、食欲不振、尿黄等症状，化验发现谷丙转氨酶(ALT)轻度异常，此时可认为已由病毒携带状态发展为轻度的慢性肝炎，应在正规医生的指导下用药治疗。 2、是否已经由轻度慢性乙肝发展成为中度、重度慢性乙肝? 轻度慢性乙肝一般症状不明显，肝功轻度异常，如症状日益加重、体征日见明显，肝功严重异常，则表示慢性肝炎已进入中度、重度阶段，症状方面可见明显的消化道症状(食欲不振、恶心、呕吐、便溏、腹胀等)，体征方面可见面色萎黄或晦黯，有肝掌(手掌鱼际部位可见点状或片状红色郁血形状)、蜘蛛痣(皮肤表面出现的形似小蜘蛛状的毛细血管增粗改变)，从化验指标看，转氨酶明显升高，血清胆红素(BIL)达到40~170毫摩尔/升，凝血酶原活动度(PA)64%以下，球胆白(GLO)明显升高，此时，反映了慢性活动性的特点，容易向慢性重型或肝硬化发展。 3、是否已发展成为慢性重型肝炎? 慢性重型肝炎标志着肝脏已发生了大片或亚大片状坏死，病情危重，可伴随多种并发症，表现主要为严重的消化道症状、重度乏力和肝昏迷、腹水、消化道出血等并发症，从化验指标看，血清胆红素超过了170毫摩尔/升，凝血酶原活动度下降至40%以下，本型病情严重，死亡率极高，一定要早期诊断，争取抢救时机。 4、是否已经由慢性肝炎发展为肝硬化? 肝硬化多由慢性活动性(中度或重度)肝炎发展而来，少数由ASC或轻度慢性肝炎发展而来，除了具备肝炎的一些共同表现外，特征性的表现还有面色黎黑、腹部胀满、下肢水肿、鼻牙出血等。主要从化验指标和影象学检查得到证实，从化验指标看，白蛋白降低，球胆白升高(r球胆白达到29%以上)，凝血酶原活动度常在65%以下，B超等影象学检查提示肝脏缩小、有结节形成，门脉增宽等，胃肠道造影示食管、胃底静脉曲张。该型的中、晚期常可伴随腹水、消化道出血等并发症。 5、是否已经由慢性肝炎发展为肝癌? 肝癌的早期可无明显的症状，可靠的诊断来自于影象学检查，如CT、核磁共振、B超等，化验甲胎蛋白持续大于400ng/ml的慢性肝炎患者尤其要注意及时进行影象学检查，作到早期诊断、早期治疗。中、晚期的肝癌一般都有明显的症状和体征，如肝区疼痛、消瘦明显、肝脏肿大等，尤其是肝硬化患者，出现这些情况时，一定要注意排外肝癌的可能，及时进行影象学检查是十分必要的，肝癌发现的早晚直接影响到治疗效果，发现的越早越有治疗效果。尚佳主任医师坐诊时间：每周 周一全天、周三全天、周四全天坐诊地点：河南省人民医院 门诊东区 5楼 1号诊室（肝炎门诊）