北京朝阳医院西院血液与肿瘤科科普号

（五）外周神经病变北京朝阳医院西院血液科 黄仲夏 撰写导读：在多发性骨髓瘤治疗中，沙利度胺、硼替佐米和雷那度胺等靶向新药的应用延长了患者的生存期，使骨髓瘤变成了与高血压、糖尿病一样的可以控制的慢性病。然而，外周神经病变是骨髓瘤治疗中无法回避的问题。外周神经病变一旦发生，症状可持续数月或1年以上。因此，需要家属及医护人员配合去细心呵护患者，在评价骨髓瘤治疗有效性的同时，早期发现出现的神经病变副作用，及时管理并处理。这点非常重要。对外周神经病变的管理应注意哪些方面？北京朝阳医院西院血液科 黄仲夏在多发性骨髓瘤（MM）治疗中，沙利度胺、硼替佐米和雷那度胺等靶向新药的应用延长了患者的生存期，使骨髓瘤变成了与高血压、糖尿病一样的可以控制的慢性病。然而，外周神经病变（PN）是骨髓瘤治疗中无法回避的问题。多发性骨髓瘤发生周围神经病变的机制主要有骨损伤对神经或神经根的机械性压迫，病理性骨折，软组织浆细胞瘤，免疫机制，淀粉样蛋白沉积和抗骨髓瘤治疗。超过20%新发多发性骨髓瘤具有轻度运动感觉性轴索型神经病。应用包括检测皮内神经纤维密度的皮肤活检在内神经生理方法，检测大和小纤维周围神经病变，发现周围神经病变发生率增加到54%。多发性骨髓瘤治疗的化疗药物中长春碱类、沙利度胺、硼替佐米均可引起周围神经病变，患者主要表现为四肢末梢感觉麻木、烧烁感、迟钝等感觉神经受损症状；也可表现为肌肉无力、腱反射减退等运动神经受损症状；也可以表现为便秘、肠梗阻或肠麻痹等自主神经受损症状。硼替佐米因为可快速控制骨髓瘤病情进展，对骨病、肾病有明显治疗作用，但其引起的周围神经病变平均发生于第4疗程后，平均84天（10-449天），少数较敏感的患者神经症状的发生可提前至第1-2疗程。应用硼替佐米治疗的患者需要进行外周神经病变的管理。外周神经病变一旦发生，症状可持续数月或1年以上。因此，需要家属及医护人员配合去细心呵护患者，在评价骨髓瘤治疗有效性的同时，早期发现出现的神经病变副作用，及时管理并处理。这点非常重要。对外周神经病变的管理应注意以下方面：1.患者有神经病变疼痛的自主症状和体征,应积极确定原因及神经病变的严重程度。2.任何患严重或进展性PN的患者，将神经毒性药物减低剂量或停药或慎用不必要的神经毒性药物。3.已证明硼替佐米皮下注射与静脉注射比较，其外周神经病变的发生率及发生程度明显减轻。【我院自2013年1月硼替佐米已全部改为皮下注射，外周神经病变的发生率及程度明显下降】。4.所有患者的慢性周围神经痛应考虑联合镇痛治疗，包括吗啡缓释片等。5.神经性疼痛显著不能控制的患者，应及时请神经科会诊进行疼痛管理。6.可给予B族维生素等神经营养药物。

本期节目主要内容： 本期嘉宾：北京朝阳医院西院血液与肿瘤科主任黄仲夏做客《健康北京》——《藏在体检报告里的血液病》 多发性骨髓瘤侵犯人体多个系统，患者常年奔波于骨科、疼痛科、肾内科甚至呼吸科，情况却常常是非但没有进展，甚至还有加重。那么有没有什么方法，能够早期发现这种发病率排在白血病之前的恶性肿瘤呢？如何从体检报告中，发现血液病？8月8日18：25请关注北京电视台科教频道《健康北京》。文章来自: 养生堂 详文参考：http://yangshengtang123.com/jiankangbeijing/8084.html

规范化治疗多发性骨髓瘤-1根据IMWG 2010指南，除临床试验外，MGUS与SMM患者无需接受治疗，MGUS患者相对较健康，且其中大部分患者终生进展风险均较低；SMM患者进展风险较高，故需对其进行密切随访。初治MM患者的启动治疗原则是存在终末器官损害的证据，即CRAB（高钙血症、肾损害、贫血以及骨质破坏）。但是越来越多的证据显示其他参数例如骨髓浆细胞大于60%、血清游离轻链FLC比值≥100（κ型）或小于0.01（λ型）、MRI或PET-CT检查发现MM侵袭的局部病灶，均应及时给与治疗。而对于复发性MM患者国际骨髓瘤工作组给出的启动治疗指南是：患者在间隔2个月的连续2次检测出现M蛋白量加倍或尿M蛋白增加500mg/24h，或受累游离轻链增加200mg/dl(FLC比值异常)，即使没有CARB也可以启动复发患者的治疗。治疗MM的目标是延长无病生存期（DFS）和总生存期（OS），同时延长无治疗间歇（treatment-free intervals）和提高生活质量依然很重要。大量临床结果显示达到完全缓解（CR）能够明显改善DSF及OS。长期以来关于骨髓瘤CR的定义与理想中的最佳缓解相差甚远，因为传统的定义只是基于免疫固定电泳检测单克隆免疫球蛋白消失和骨髓中浆细胞比例小于5%，加入的新标准规定了严格意义的CR（sCR）：正常游离轻链比例及通过免疫组化方法明确克隆性浆细胞消失，这对评价病情前进了一大步。当前有学者提出更敏感的检测方法，包括应用多参数流式细胞仪和RT-PCR技术检测以求获得免疫表型缓解及分子学缓解，患者可以有更好的DSF与OS。１，年轻骨髓瘤患者的治疗近10年来有了突破性进展，这主要归功于自体造血干细胞移植（ASCT）和新药的合理应用。年轻骨髓瘤患者是指年龄小于65岁且身体状况较好（无严重合并症）能承受强烈化疗，治疗的最终目标是争取长生存（大于10年或20年）且生活质量良好。多个临床中心提出“最佳的治疗策略”包括：前期诱导治疗有效地降低恶性浆细胞负荷和增加缓解深度、良好的予处理方案改善ASCT的疗效、选择更适合于患者的巩固治疗与维持治疗来延长缓解期。治疗的首要目标是达到CR或接近CR（nCR），多个大型临床试验已经探索了新的靶向治疗药物的联合应用(硼替佐米+沙利度胺、硼替佐米+来那度胺)及并用地塞米松、细胞毒药物的疗效，意大利研究小组比较了硼替佐米联合沙利度胺、地塞米松（VTD）和沙利度胺联合地塞米松（TD）的疗效，证实了VTD组无论在ASCT前（总反应率ORR：94% vs 79%，CR/nCR：32% vs12% ）还是ASCT后（CR/nCR：55% vs 32%，p小于0.001）均疗效最显著，并且2年的无疾病进展期（PFS）明显延长（VTD 组为90%，TD 组为80%，p小于0.009）。最近进行的硼替佐米联合来那度胺、地塞米松的临床试验，68例初治患者入选，所有患者均达到缓解，包括74%的患者达到良好的部分缓解（VGPR），其中CR/nCR为44%，且缓解率与细胞遗传学不良无关，仅有3% 患者发生3级以上周围神经病变及静脉血栓形成，这些毒性反应均可控制。国内四家大型医院联合进行的硼替佐米联合沙利度胺的临床试验，共有30例初治MM参加，ORR为92%，完成8个周期治疗并进行疗效评价的总共26例，总的有效率达100%，CR率为52%。中位随访12个月，无疾病进展率（TTP）为62% ， 12个月的持续缓解率（DOR）为62% 。法国和英国的骨髓瘤研究小组进行的前瞻性随机临床试验：高剂量化疗（HDT）（马法兰200mg/m2）随后行ASCT与标准剂量化疗（SDT）相比较，结果提示前者OS得到延长，并且有部分MM患者生存期超过了10年。值得注意的是，在引入新药（沙利度胺、硼替佐米、来那度胺）之后，ASCT的作用发生了些变化：首先新药已经成功地整合到诱导治疗中，增加了ASCT前的缓解率；新药也用于巩固与维持治疗延长PSF和OS，这些治疗方案已经显著提高了MM的预后。随着今后下一代新药和单克隆抗体进入临床成功地治疗MM以及ASCT大剂量烷化剂特别是马法兰的毒性或并发症，不少学者质疑：是否所有候选患者均要进行一线ASCT治疗？初始治疗获得高质量缓解的患者是否可将ASCT作为疾病进展时的挽救治疗。尽管如此，当前仍认为ASCT是年轻MM患者的标准治疗方法。异基因移植给患者提供了治愈的可能，但同时也伴随着高的移植相关死亡率（TRM）（30%-50%）和患病率（慢性移植物抗宿主病），因此异基因移植目前仅用于临床试验中。２，对于初治老年MM患者,首先需要考虑的是老年患者是异质群体，除了生物学年龄外，他们的身体机能较差，部分患者存在多种共存疾病，如糖尿病，肾功能不全，心脏病；或者合并致残性疾病，如：关节炎、痴呆等。此外，患者对治疗的耐受性也是应认真考虑。因此，在老年患者接受治疗之前需做好3项准备：（1）评价患者年龄、共存疾病、身体耐受情况和残疾情况。（2）根据功能障碍分度，选择最佳治疗方案，必要时调整用药剂量。（3）加强支持治疗如：双膦酸盐、抗生素、抗病毒、预防性抗凝治疗、成分输血及生长因子的使用、缓解疼痛等。硼替佐米是最常用于治疗老年MM患者的新药，在美国硼替佐米联合烷化剂(如环磷酰胺)或硼替佐米联合皮质醇激素是最常用的治疗方案。但除美国以外其他国家的医生大都会选择硼替佐米联合MP(马法兰、强的松)为主的药物，沙利度胺是最常用的免疫调节剂，多与MP或环磷酰胺联合应用。但在美国更常应用免疫调节剂来那度胺（Len）。对无共存疾病和残疾的老年患者，建议使用3药联合方案。老年患者的治疗需个体化，推荐顺序为：非烷化剂为主的诱导治疗如硼替佐米为主联合或不联合免疫抑制剂；其次是烷化剂为基础的方案。对于65-75岁无基础病及残疾的患者，有临床试验应用硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松（PAD）诱导治疗后，对于身体条件较好可行移植的患者以马法兰100mg/m2化疗后行干细胞移植，然后行Len/地塞米松（dex）巩固治疗和来那度胺维持治疗。Len/dex和Len巩固/维持治疗后CR率为53%，中位PFS为48月，5年生存率为83%。对于不适用上述方案治疗的老年患者调整用药剂量，推荐硼替佐米使用每周1次皮下注射，可以根据情况联合低剂量皮质醇激素（强的松较地塞米松更易耐受）、低剂量马法兰或环磷酰胺。虚弱患者使用口服制剂会更便利。来那度胺可以给与标准量联合低剂量地塞米松，但是不推荐使用沙利度胺剂量＞50-100mg/天。每个治疗周期均需要评估疗效和药物毒性，避免过度治疗和未知药物副反应，保证患者最大程度获益。选择治疗方案的同时还要注意到：既往有血栓栓塞事件（thromboembolicevents, TEE）的患者建议予以血栓发生率较低的硼替佐米为主的治疗方案。但是，使用来那度胺或沙利度胺为基础的方案同时进行预防性抗凝治疗能使TEE发生率降低至3%。既往有神经病变的患者，推荐给与神经病变发生率低的方案，如：MPR、Rd或苯达莫司汀+强的松。肾功能不全的患者，硼替佐米、沙利度胺和苯达莫司汀可以应用至标准用量，来那度胺需要根据肌酐清除率调整用量。通过染色体等综合分析，高危患者采用MPV方案较好，而标危患者则应选择MPT更为合适。双膦酸盐可抑制破骨细胞介导的溶骨病变，是多发性骨髓瘤患者合并骨病时的标准治疗药物。数个大型随机对照研究都清楚显示使用双膦酸盐的MM患者骨相关事件（skeletal-relatedevents, SREs）的发生率降低。临床前期数据显示，更有效的氨基双膦酸盐唑来膦酸和帕米膦酸二钠可诱导骨髓瘤细胞凋亡、改变骨髓微环境，从而抑制骨髓瘤细胞生长，并可作为免疫调节剂介导抗骨髓瘤活性。最近30年来，预防性使用双磷酸盐已成为多发性骨髓瘤的标准治疗。与安慰剂相比，氯磷酸盐和帕米磷酸盐都被证实能够显著降低骨骼相关事件的发生，并且也可获得更好的生存质量。2003年第一次报道了双磷酸盐引起的下颌骨坏死(见彩图)，这就导致了治疗指南修改为：双磷酸盐只常规用于2年内的初治骨髓瘤患者中。基于2项随机试验的结果均显示双膦酸盐不影响疾病进展时间，因此双膦酸盐不推荐用于无需系统性治疗的无骨病的MM患者本文系陈世伦医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

深刻认识多发性骨髓瘤的诊断2003年，国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）达成了对MGUS、SMM和MM定义的初次共识，将MGUS定义为：血清M蛋白<3g>11.5mg/dL），肾损害（肌酐>1.95mg/dL，并除外其他原因），贫血（血红蛋白<10g>2次）、淀粉样变性与症状性高粘滞血症。IMWG在2010年版的诊断标准中，CRAB标准稍有调整，包括：高钙血症（血清钙>11.5mg/dL），肾功能不全（肌酐>2.0mg/dL或肌酐清除率<40mL/min），正细胞正色素性贫血（血红蛋白<10g/dL或低于正常值下限2g/dL以上），以及骨质破坏（溶骨性病变、严重的骨质减少以及病理性骨折）。根据NCCN（美国国家综合癌症协作网络）2009年分类，多发性骨髓瘤的相关临床类型包括：意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）,孤立性浆细胞瘤，冒烟型（无症状性或Durie-SalmonⅠ期）骨髓瘤和活动型（症状性或Ⅱ期/Ⅲ期）骨髓瘤；孤立性浆细胞瘤有骨内孤立性浆细胞瘤和骨外孤立性浆细胞瘤。其诊断标准如下：意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）血清M蛋白≦30g/L骨髓克隆性浆细胞＜10%无其他B细胞增殖性疾病的证据无骨髓瘤相关器官或组织损害（无靶器官损害包括骨损害）冒烟型骨髓瘤血清M蛋白≧30g/L和/或骨髓克隆性浆细胞≧10%无骨髓瘤相关器官或组织损害（无靶器官损害，包括骨损害）活动性（有症状）多发性骨髓瘤*血清和/或尿中出现M蛋白，血清M蛋白≧30g/L骨髓（克隆性）浆细胞增多≧10%骨髓瘤相关器官或组织损害（靶器官损害，包括骨损害）骨孤立性浆细胞瘤血清和/或尿中无M蛋白由克隆性浆细胞引起的单个区域骨质破坏骨髓表现与多发性骨髓瘤不同骨骼检查正常（如果做要包括脊柱和盆腔MRI）无骨髓瘤相关器官或组织损害（除孤立性骨损害外无靶器官损害）注：靶器官损害(活动性骨髓瘤*)符合下述至少一项：钙水平升高（>11.5 g/dL）肾功能不全(肌酐> 2 mg/dL)贫血(血红蛋白（0g/dl或是低于正常2g/d1)骨病(溶骨或骨质减少)。活动性骨髓瘤的其他表现：重复感染、继发性淀粉样变、高粘血症或低丙种球蛋白血症2014年IMWG更新了MM诊断标准(表2)，将特异性生物学标志物纳入诊断标准，以下3个生物学标志物被认为是骨髓瘤相关事件(MDEs)：骨髓克隆性浆细胞≥60%，受累与未受累血清游离轻链比值（FLC）≥100（受累FLC水平必须≥100mg/L），MRI检查示>1处病灶。即无CRAB症状但有特异性生物学标志物也可进行疾病诊断。此外，新的诊断标准纳入了现代成像方法，如计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描-CT对MM骨病的诊断。这些变化使高危患者得以早期诊断，以便早期有效治疗以防止严重终末器官损害的发生。表2. 多发性骨髓瘤及相关疾病诊断标准更新内容 （IMWG 2014）1. MM定义的更新除CRAB，以下MDEs 也被认为是MM：骨髓克隆性浆细胞≥60%受累与未受累血清游离轻链比值≥100(受累FLC水平必须≥100mg/L)MRI检查示>1处病灶，大小≥5mm可用CT和PET-CT检测溶骨性骨病变除了血肌酐，肌酐清除率<40 mL/min可作为肾功能衰竭的临界值仅怀疑或活检证实为轻链型管型肾病才被视为肾脏MDEM蛋白不是骨髓瘤的诊断所必须的，但可据此将骨髓瘤分为分泌型和非分泌型骨质疏松、压缩性骨折、感染、高粘滞血症、和周围神经炎不属于MDEs范畴2. SMM定义的更新血清M蛋白≥3 g/dL、或尿M蛋白≥500 mg/24h、和/或BMPC≥10%且无MDE或AL淀粉样变性3. MGUS分类的更新3种类型：非IgM、IgM、和轻链型MGUS4. 孤立浆细胞瘤定义和分类的更新2种类型孤立浆细胞瘤的定义：孤立性浆细胞瘤（无克隆性BMPCs)和伴有微小浸润的孤立性浆细胞瘤（骨髓克隆性BMPCs比例＜10%)5. MGUS诊断低危MGUS患者可推迟行骨髓活检7. SMM诊断和随访建议怀疑SMM的患者应行MRI（全身或脊柱）、全身CT、或PET-CT如果MRI显示不清，应3-6个月后复查8. BMPC估计BM穿刺或活检均可用于检测BMPCs如果针吸和活检结果不一致，取高值不推荐使用流式细胞术检测BMPC%BMPC：骨髓浆细胞 MDEs（myeloma defining events）：骨髓瘤相关事件血清游离轻链的研究使MM的诊断更加精确，新的抗体的出现使我们能检测到轻链的表位，这些表位在与重链结合时即被隐藏起来，而未与重链结合的游离轻链表位可以通过抗体检测到，血清游离轻链（SFLC）测定包括游离轻链κ、λ含量与κ/λ的比值，而比值异常较含量异常更重要。一些良性疾病如自身免疫病及肾功能不全者SFLC浓度可能异常，但κ/λ的比值异常仅出现在单克隆免疫球蛋白增高的浆细胞病中。此项检测特别适用于AL淀粉样变性、寡分泌或非分泌型骨髓瘤、MM合并肾功能不全、轻链型MM等类型的浆细胞疾病的确诊，在临床工作中不少患者最初诊断为非分泌类型而SFLC检测后发现单克隆免疫球蛋白而明确诊断。但是SFLC的检查只可以补充不能替代24小时尿单克隆免疫球蛋白的测定。SFLC也为评价MM的瘤负荷提供了一种新方法尤其是轻链型MM，并且通过SFLC改变可以监测病情变化及对治疗药物的反应。对于MGUS、SMM患者血清游离轻链κ/λ的比值明显异常预示有可能进展为MM。骨髓中浸润性浆细胞的比例与形态是诊断MM的重要依据，也是区分MGUS、SMM与MM主要参考条件。MM患者骨髓中的浆细胞分布不均匀且粘滞性较高，其形态学方面原始浆细胞较其他类型浆细胞更具有侵袭性。浆细胞膜表面免疫表型可鉴别正常浆细胞与异常浆细胞（骨髓瘤细胞），正常浆细胞的表达：CD38+++、CD56-、CD45+、CD20- 、CD28-、CD33-与CD117。一组研究表明：联合应用表面标记CD38/CD56/CD19/CD45可以区分正常浆细胞与残留的骨髓瘤细胞（骨髓瘤细胞CD38表达减少，CD56过表达，以及CD19、CD45不表达），准确率达90%，可检测治疗后微小残留克隆性浆细胞。具有诊断意义的异常染色体贯穿于疾病的整个过程，通过分裂间期荧光原位杂交（iFISH）可以检测到细胞分裂间期中特有的遗传学改变。靶向探针17P（P53）,t(11:14) (IgH,cyclin D1),t(4:14) (IgH,FGFR3) 和13q14 (Rb-1) 常用于诊断与判断预后。根据遗传学特征，结合患者独特的临床病理特征和对治疗的反应以及不同的预后，即可对疾病进行明确的分类。尽管遗传学分类不能包括所有的MM亚型，但可以包括多达80%以上的患者。以最高层面上讲，可把MM明确分为两个亚型：伴低频IgH基因易位的超二倍体MM（H-MM）和伴高频IgH基因易位的非超二倍体MM（NH-MM），超二倍体核型及t（11：14），t(6:14)易位患者对治疗的反应较佳，总体生存（OS）较好，属标危MM患者； NH-MM进一步分类为： t(4:14)(p16 :q32), t(14:16)(q32:q23)以及17p13缺失、1q的获得与p1的丢失等少见类型，此类约占患者的25%，属高危遗传学分类，易耐药且生存期短。13q染色体缺失的意义仍不明确，在MGUS患者中也发现此异常，其与转化为MM的关系尚不明确。值得注意的是靶位治疗的新药硼替佐米、来那度安可以克服与某些染色体异常相关的不良预后。对于标危患者大剂量化疗联合造血干细胞移植是个好的治疗手段，而对于高危患者，早期应用硼替佐米等新药治疗很重要。

首都医科大学附属北京朝阳医院西院血液与肿瘤科黄仲夏回复：贫血和血小板减少原因很多，再生障碍性贫血、免疫性血小板减少、骨髓增生异常综合症、造血原料缺乏等血液病，以及风湿免疫系统疾病疾病等非血液系统疾病等原因均可造成。请查找病因，必要时进行骨髓系列检查。

北京朝阳医院西院血液科 黄仲夏 撰写摘自陈世伦等主编的《多发性骨髓瘤的诊疗常规》导读：50%多发性骨髓瘤患者合并肾病，若未得到及时治疗，30%患者会发展至肾功能不全或尿毒症。骨髓瘤肾病如何治疗？有何注意事项？本文给出了回答。 北京朝阳医院西院血液科 黄仲夏50%多发性骨髓瘤（MM）患者合并肾病病，若未得到及时治疗，30%患者会发展至肾功能不全或尿毒症。1.骨髓瘤肾病的发生机制：1.1轻链的沉积：为引起骨髓瘤肾病的主要原因。1.2.高钙血症；1.3.淀粉样变；1.4.浆细胞的肾侵润；1.5.高尿酸血症；1.6.脱水和肾毒性药物的使用。2.骨髓瘤肾病的治疗2.1.抗骨髓瘤的治疗骨髓瘤肾病的治疗关键是降低血液中的M蛋白浓度，即治本。而通过对骨髓瘤的治疗，可以降低血浆中M蛋白的浓度，改善半数以上骨髓瘤肾病患者的肾功能。2.2，肾功能不全的治疗利尿、降低尿素氮、肌酐等保守治疗；血液透析治疗。电解质和酸碱平衡紊乱的治疗：防治高钾血症及酸中毒等。保持足够的热量，否则机体由于能量不足，分解体内蛋白，造成尿素氮增高。最好保持每日1-2次的软便，以利于尿素氮从肠粘膜排除。讨论：大约50%的MM患者就诊时有肾损害，有不同程度的蛋白尿；30%的MM患者在诊断时血清肌苷已>2mg/dL。肾功能不全是MM最重要的不良预后因素之一，可使患者的生存期明显缩短。骨髓瘤肾病是其误诊的主要原因之一，患者常因蛋白尿就诊肾内科或长期中药治疗而无视了原发病的寻找，从而延误病情。也有患者从肾内科住院行肾活检后考虑MM的诊断而转入血液科住院治疗。MM肾病属于继发性肾病。病因明确为多发性骨髓瘤。当然，对于继发性肾病的原发病治疗，是治疗中最基本的一环。搞清病因，针对原发病进行早期治疗，对于继发性肾病患者的预后极为重要。很多MM肾病在其原发病被控制后得以缓解。另外，对于初诊时的多发性骨髓瘤即已合并MM肾病的患者，也不应轻易放弃对原发病的积极治疗。应依据患者的具体情况和治疗条件，给予及时恰当的治疗，使MM患者及早进入一个良性循环。硼替佐米（又名万珂）经肝脏氧化酶系代谢，不经肾脏代谢，用量不受肾功能的影响。硼替佐基础的方案能快速逆转或改善初发合并肾功能不全的多发性骨髓瘤患者的肾功能。获得部分缓解 或以上疗效的MM 患者的肾功能不全较治疗无效者更容易得到逆转。这种肾脏缓解非常快速，患者大多在2月内出现，有的可脱离血液透析治疗。MM肾病治疗中应注意以下方面：1.水化、碱化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄。约50%的中度肾功能损害病人，经过化疗、水化（化疗时每天输液量应3000ml左右）、碱化、利尿药及治疗高尿酸血症等的治疗后，部分患者其肾功能损害可逆转。2.有肾功能衰竭者，应积极透析。3.避免使用非甾体消炎药、避免使用静脉造影剂。4. 长期接受双膦酸盐治疗的患者需监控肾功能。5.传统化疗方案中的马法兰、环磷酰胺,其水解或代谢产物部分经肾排泄，肾功能受损时应减量或严重肾功能不全则不宜使用。6．硼替佐米在伴有肾功能不全MM患者中的应用（1）2007年10月15日，FDA批准硼替佐米应用于肾功能不全（包括透析）的MM患者（2）硼替佐米说明书：肾功能不全的患者无需调整硼替佐米的剂量（3）由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品（4）硼替佐米治疗急性肾衰MM患者部分患者肾功改善肾功能不全病人的化疗，应考虑使用硼体佐米为基础的方案，不需要根据肾功能进行调整的剂量。严重肾功能衰竭的病人中（占2-10%），透析与化疗同时进行，可使一部分患者的肾功能损害较轻或病变时间不太长的患者肾功能得到改善，脱离透析。但部分肾功能损害较重或病变时间太长的患者仍需长期透析维持。（5）伴有肾功能不全并非是移植的禁忌证。对于肾功能不全患者年龄小于70岁，生活评分>2分，Hb>90g/L及血肌苷<5mg/dL,自体干细胞移植也是可行的。移植后有40%以上的患者肾功能得以逆转，但移植相关死亡率可高达30%。本文系黄仲夏医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

北京朝阳医院西院血液科 黄仲夏 撰写摘自陈世伦等主编的《多发性骨髓瘤的诊疗常规》导读：80-90%多发性骨髓瘤患者合并骨病，表现为骨痛、高钙血症、广泛骨质疏松、溶骨性损害、病理性骨折。X线、CT、核磁共振及PET-CT这些骨病诊断的影像学哪个更佳？骨病如何治疗？有何注意事项？本文给出了回答。 北京朝阳医院西院血液科 黄仲夏80-90%多发性骨髓瘤患者合并骨病，表现为骨痛、高钙血症、广泛骨质疏松、溶骨性损害、病理性骨折。1.骨髓瘤骨病的发生机制：正常情况下，人体的骨骼处于破骨过程与成骨过程的动态平衡。一旦多发性骨髓瘤病情进展，骨髓瘤细胞浸润骨髓，可黏附于骨髓基质细胞分泌白细胞介素1、白细胞介素6、巨噬细胞感染蛋白-1α和基质金属蛋白溶解酶MMP-9和MMP-2等，这些因子的分泌增多，使破骨过程增强，成骨过程减弱，引起骨髓瘤骨病的发生。2. 骨髓瘤骨病的诊断2.1.X线检查：X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：2.1.1穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。2.1.2.弥漫性骨质疏松：2.1.3病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。2.2. CT：对骨骼病变敏感，但对周围的软组织病变的诊断不如核磁共振。2.3.核磁共振检查：可先于X线几月发现骨骼病变，对X线疑似病例应进行此检查。常用于椎体病变及周围的神经等软组织病变的诊断。2.4. PET-CT：在症状性MM有效治疗数小时或数天或3-4周显现出来，可用于监测骨病的疗效和病情变化。关于骨病影像学检查的讨论：在骨髓瘤最常用的DS分期系统中，部分X线阴性的症状MM患者，用MRI、CT、PET-CT等新的影像学检查手段进行骨骼检查，20%患者有骨质破坏。故国际骨髓瘤工作组的Durie对CT、MRI 和PET-CT这些新的影像学检查手段在骨髓瘤骨病诊断和治疗过程中优缺点进行了以下分析：CT检查虽可早于X线发现MM患者的骨质破坏，但由于患者治疗过程中骨质破坏不易愈合，故CT发现的骨骼改变持续存在于病程中。核磁共振检查尤其对合并脊柱的骨质破坏的骨髓瘤患者有帮助，不仅可早期发现骨质破坏，更有利于与脊柱的骨质破坏有关或无关的脊髓受侵犯病变。除早期的冒烟型MM外，核磁共振检查中骨质破坏的数目与症状性MM患者的治疗效果和长期生存呈正相关。PET-CT检查综合了上述影像学检查的优点，是一较理想的MM骨质破坏疗效和病情变化监测和预测手段。3.骨髓瘤骨病的治疗： 3.1．止痛：严重疼痛可给予吗啡缓释片止痛。副作用：主要为便秘，可遵医嘱应用润肠或泻药。3.2．放疗：3.2.1 局部放疗：有助于控制或缓解严重的局部疼痛，也可治疗脊髓压迫。3.2.2.介入治疗：长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗；在持续性疼痛患者可考虑椎体成形术或椎体后凸成形术等手术的使用。3.3．双膦酸盐的应用：3.3.1目的：多发性骨髓瘤的治疗目的之一是恢复破骨细胞与成骨细胞的平衡关系，以产生正常的骨组织，双膦酸盐药物是一类内源性焦膦酸盐类似物，是治疗多发性骨髓瘤骨病的一线治疗药物。3.3.2作用机制：抑制骨吸收：双膦酸盐可以吸附在矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着，从而导致破骨细胞超微结构的改变，使破骨细胞不能发挥作用。对破骨细胞和成骨细胞的作用：双膦酸盐不仅作用于破骨细胞同时也可以抑制成骨细胞的活性和增殖。体外研究表明一些双膦酸盐被破骨细胞吸收后出现明显的细胞毒作用，可引起破骨细胞的退缩、凝缩及细胞破裂，另外可以引起破骨细胞凋亡。双膦酸盐对骨髓瘤的作用：双膦酸盐具有直接抗肿瘤的作用。帕米膦酸盐：每次60mg稀释于0.9%生理盐水或5%葡萄糖500ml中静脉滴注>4h,每3-4周1次。帕米膦酸盐：每次4mg, 稀释于0.9%生理盐水或5%葡萄糖100ml中静脉滴注>15min, 每3-4周1次。3.3.3 疗程：如果病情稳定，一般不超过2年，病情稳定时，可以停用；若骨髓瘤病情进展，双膦酸盐可遵医嘱再次应用。3.3.4不良反应：对膦酸二钠过敏及肾功能不全的患者需减量或禁用。3.3.4双膦酸盐应用的警告：双膦酸盐应用期间应避免有创伤的口腔检查或治疗。若必须进行此类操作或手术，应停用双膦酸盐治疗至少3月。本文系黄仲夏医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

首都医科大学附属北京朝阳医院西院血液与肿瘤科黄仲夏回复：固令等双磷酸盐类药物，在骨髓瘤中应用主要为治疗骨痛及骨质破坏，一般应用2年若病情稳定可以停药。病情反复，根据需要可以再次应用时，需要在医师指导下应用。本文系黄仲夏医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

>>>观看视频：做哪些检查能初步筛查是不是多发性骨髓瘤？我国多发性骨髓瘤近几年的发病率逐渐增高，已经超过了白血病。而且，我国的多发性骨髓瘤患者，发现时往往已经过了早期。疾病早期一般称为意义未明的球蛋白血症，也就是说检查发现M蛋白异常，但患者还没有出现骨病、肾病、贫血等症状，此时疾病正在往骨髓瘤的方向发展。国外对多发性骨髓瘤的早期筛查做了一些研究，我们目前这方面研究还比较少，我根据多发性骨髓瘤的一些常见症状、发病特点，设计了一份调查问卷，希望能够帮助患者筛查患病的风险。多发性骨髓瘤的调查问卷，一般什么结果说明没有问题？什么结果说明患者可能患病？问卷里面有很多问题，拿到问卷后勾选和自己相符的情况，比如您是不是40岁以上的中老年人，如果是就画“√”。如果骨痛、蛋白尿或者泡沫尿、球蛋白增高、贫血、反复骨折等一系列症状你都有，那就要高度怀疑多发性骨髓瘤。医生看到这份问卷后，就会通知你到医院验血、验尿，鉴定M蛋白。如果检查发现了异常的M蛋白峰值，那得骨髓瘤的可能性就更大了，需要住院做进一步的检查来确诊。抽血、验尿都查什么？要花多少钱？通常，怀疑多发性骨髓瘤的患者，要空腹抽血化验，看看球蛋白是不是升高了、有没有贫血；再做一个24小时尿液检查，看看24小时尿尿中的轻链及24小时尿蛋白是不是增高了；或者做一个蛋白电泳检查，看有没有异常的M蛋白；这些检查结果汇总成一个报告单，就叫做M蛋白鉴定。M蛋白鉴定结果如果是阳性，就高度怀疑多发性骨髓瘤，接下来的诊治方向就明确了。当然同时也要排查一下其它疾病。抽血、验尿检查对患者的伤害比较小，检查费也不高，不超过1000元钱，医保都能报销。以前这些检查大概7~10天出结果，现在北京朝阳医院西院每周三可以做检查，周四或周五就能出结果，非常快。目前很多外地患者拿着标本来我院化验，为了让患者不白跑一趟 ，关于留取24小时尿液标本的问题需要提醒大家一点。比如从今天早上6点开始留尿，一直到明天早上6点，这段期间的所有尿液都存放在一个大瓶子里面，这就是24小时尿。要记下尿液的总量是多少毫升，然后拿一个试管取10毫升尿送去做检查。检查时医生会询问24小时尿液的总量，通过计算这10毫升尿液中轻链、尿蛋白等指标，计算出24小时总尿量的轻链、蛋白尿值是多少。建议提前一天早晨开始留尿，满24小时正好是第二天早晨，可以直接空腹抽血，一并送去化验。骨髓穿刺检查必须做吗？目的是什么？这个检查疼吗？高度怀疑多发性骨髓瘤收住院的患者，要做骨髓检查，查一下染色体、基因、骨髓形态等，看骨髓里的异常浆细胞占多少，还要鉴定这异常的浆细胞是不是恶性的。另外，90%的患者都会出现骨病，所以要做全身骨骼的检查，比如颅骨、骨盆的X线片或者CT，胸腰椎的核磁，经济条件允许还可以做全身的PET-CT。医生会根据这些结果来确诊是不是多发性骨髓瘤。调查问卷、抽血验尿做M蛋白鉴定、骨髓检查，被称为多发性骨髓瘤筛查的三部曲。很多患者惧怕做骨髓穿刺检查？想象着拿针抽骨髓，那得有多疼！所以这个检查能不做就不做。我给大家打个比方，很多胃病患者不想做胃镜，就会先做造影等一系列检查，可最终要想确诊是什么病，还得做胃镜，因为胃镜能直接看到病变位置，并且能取到病变组织做病理。骨髓瘤也是一样，刚开始为了减轻患者的痛苦，可能会先抽血查尿，但最终确诊还是要做骨髓检查。其实骨髓穿刺一点也不可怕，白血病患者一个月就要抽一次骨髓，检查时在骨头上穿一根细针，只抽取一滴或者1~2毫升的骨髓，对身体没有什么影响。另外，大家别把骨髓穿刺和腰穿弄混了，做腰穿抽的是脑脊液，检查后患者要躺4~6小时，避免出现头疼、腰疼。骨髓穿刺后当时就能下床活动，只要注意三天别洗澡，以防止扎针的地方感染就可以。很多患者做骨髓穿刺之前害怕得不行，做完之后都觉得没有想象中那么恐怖，也不是很疼。患者如何跟您长期保持联系？这样做的意义在哪里？多发性骨髓瘤治疗4~6个疗程以后，一般要求两三个月回医院复查一次，有些患者病情比较稳定，六个月复查一次也行。这期间需要和医生保持联系，病情变化随时就诊。第一种联系方式是定期复查，参加医院的患教活动。我们医院会定期举办患教活动，每年5月份是骨髓瘤宣传月，下半年的患教活动在11月份的感恩节，给患者和家属讲解血液病的科普知识。第二种方式通过好大夫网站和医生联系，把复查的化验单上传，我除了外出开会时不方便回复问题，每天早上都会回答患者的问题，交流病情。除此之外，如果有新药的免费临床实验、国内外诊断和治疗新进展也会及时发布。我们朝阳医院西院血液科组建了一个叫”骨髓瘤病友”的公共微信平台，会定期发布一些科普文章，已有近2000骨髓瘤患者及家属关注。我们希望把国内外新进展介绍给患者及家属, 新进展与患者间起一桥梁作用。第三种联系方式就是打电话，但有时候医生在查房或者开会不方便接听，最好还是网上联系。因为多发性骨髓瘤是一种可以控制但不能治愈的慢性病，需要患者和医生长期保持联系、定期检查，才能早期发现复发的征兆，及时治疗。建议广大患者都要重视复查和随诊，谢谢大家！北京朝阳医院西院血液科 北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心黄仲夏 201606本文系黄仲夏医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载其他相关文章目录蛋白 尿、血 尿找不到病根？当心是多发性骨髓 瘤贫 血、感 染、血 小板减少，可能是多发性骨髓 瘤导致的！什么样的骨 病，要当心多发性骨髓 瘤？

案例：患者女，58岁，2年多以前无明原因出现腰痛，以为是腰椎间盘突出，或者干活累着了，没在意。2年后发现尿里有很多泡沫，于是去肾内科就诊，查肾功正常。医生又给检查了M蛋白和骨穿，结果一查吓一跳！原来是多发性骨髓瘤。骨髓瘤为啥还会伤到肾脏？正常情况下，骨髓中的浆细胞数量小于10%，它能够产生免疫球蛋白，这是一种抗体，分布在血液中，能够消灭外来的有害物质或者微生物。而多发性骨髓瘤患者体内会产生很多异常的浆细胞，这种细胞增殖特别快，数量可达10%以上，有些患者甚至达到百分之八九十，导致血液的粘稠度增加。而且浆细胞产生的免疫球蛋白是由“重链”和“轻链”两部分组成的，恶性浆细胞大量增殖会产生大量的轻链,从肾脏排泄的过程中还会损伤肾脏，使患者出现蛋白尿甚至发展至尿毒症。案例中的患者出现了腰疼、蛋白尿的情况，大夫为什么会想到要给他做M蛋白和骨穿？50%的多发性骨髓瘤患者会出现肾病，这些出现肾病的患者中，约30%的人会发展到尿毒症。如果出现尿中泡沫增多，蛋白尿一直不消退且找不到原因，就应该警惕是不是多发性骨髓瘤引起的。常常有些患者出现了蛋白尿，肾脏功能也受到损伤，还出现腰疼的症状，就选择去吃中药，以为没什么大问题;甚至有些患者发展到尿毒症，需要做透析来维持生命，对生活质量造成了巨大的影响。所以建议患者出现蛋白尿一直不消退、或合并腰疼等症状时，要查查幕后的病根儿。不单单肾脏疾病会导致蛋白尿，血液系统的疾病也可能引发这些问题。这时候抽血验尿，查一下M蛋白就能确诊。只有治好了原发病，让异常的浆细胞不再产生太多的轻链，才可以从根源上减轻肾脏的负担，控制疾病。北京朝阳医院西院血液科 北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心黄仲夏 201606其他相关文章目录什么样的骨 病，要当心多发性骨髓 瘤？贫 血、感 染、血 小板减少，可能是多发性骨髓 瘤导致的！多发性骨髓 瘤：抽血验尿就能发现端倪