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25-羟基维生素D与疾病
随着社会经济的发展，人们生活水平的提高，人们在户外的时间越来越少，接触太阳光直射的时间减少，直接影响了维生素D的合成，因此，维生素D的缺乏已经成为一个全球性的公共卫生问题。维生素D不仅在维护骨骼健康中起着重要作用，而且在非骨骼疾病中也起着潜在作用，比如：自身免疫性疾病、恶性肿瘤、心血管疾病、孕产等。因此，人们对维生素D产生了越来越多的兴趣。1.维生素D与25-羟基维生素D维生素D是一种脂溶性的维生素，我们人体的皮肤经紫外线照射之后可以直接合成维生素D。维生素D也可以从食物或者药物中获得。人体在从食物和药物中摄入维生素D之后，维生素D在肝脏中可以转化为25-羟基维生素D，之后在肾脏中可以转换为具有活性的1,25-二羟基维生素D，并作用于靶细胞。因此25-羟基维生素D是维生素D在体内的代谢过程中一种主要的存在形式。2.维生素D缺乏的诊断标准体内可检测到的维生素D的代谢产物有40多种，其中25-羟基维生素D是循环中存在最多的代谢物。可以反映机体维生素D的营养水平，血清25OHD检测已经被公认为可以反映维生素D状态的最合理指标。通过测定血清25羟维生素D的高低，可以反映人体内维生素D的高低水平，可以帮助判断是否有与维生素D缺乏相关的疾病。3.25-羟基维生素D与哪些疾病的发生有关维生素D是维持人体健康、细胞生长的重要物质，在人体内维生素D主要有两种形式，即维生素D3和维生素D2。其中，维生素D分别在肝脏和肾脏中，经过两次羟化变成1，25-二羟维生素D，称为具有活性的维生素D。维生素D通过与DNA结合转录因子维生素D受体结合而作用于其他细胞或组织，包括骨骼、大脑、乳腺、胰腺、甲状旁腺、免疫细胞、心肌细胞、睾丸、胎盘、子宫及卵巢等。因此，维生素D的缺乏除了影响钙稳态、骨代谢等过程外，还可能与卵巢储备功能密切相关。有学者研究指出，卵巢细胞体外暴露于维生素D会增加3β-羟基甾脱氢酶mRNA水平和孕酮、雌激素和雌酮的产生，且25-（OH）-D较高的女性卵母细胞质量更高，由此推断25-（OH）-D水平较低可能通过抑制上述激素水平、降低卵母细胞质量参与DOR的发生、发展。骨疾病：如骨质疏松、佝偻病等。1，25-二羟维生素D的主要作用是作用于靶细胞，促进胃肠道对钙、磷的吸收，并降低胃肠道对钙、磷的排出，从而使血中钙、磷的浓度升高，并且具有促进软骨合成、软骨细胞发育，以及骨骼成熟的作用。维生素D缺乏和不足，在儿童时期可引起佝偻病，在老年患者时容易引起骨质疏松、脆性骨折等情况。因此，25羟维生素D对于人类钙磷的调节具有重要的作用。恶性肿瘤：2006年有学者从“健康专业人士随访研究”的队列中对1986年到2000年1月31日之间的4286名癌症新发者和2025名癌症死亡者进行多因素分析后结果显示：1.至少补充维生素D1500IU/d，才可使血清25-(OH)D3水平增加25nmol/L；2.血清25-(OH)D3水平增加25nmol/L可使总癌症的发生率降低17%（RR=0.83,95%CI0.74-0.92），总癌症的病死率降低29%（RR=0.71,95%CI0.60-0.83），消化系统癌症降低45%（RR=0.55,95%CI0.41-0.74）。控制体重指数（BMI）和体育活动水平后，仍得到类似的结果。结论：低维生素D水平可增加男性癌症的发生率和病死率，尤其是消化系统癌症。2007年，有学者荟萃分析结果显示:已发现将近20种癌症发生率与太阳光紫外线暴露呈负相关，推测其原因可能与维生素D有关。自身免疫疾病：自身免疫病患者普遍存在维生素D的缺乏与不足。并贯穿疾病始终。心血管疾病：血清 25-羟基维生素D可能是心血管保护因素，其对预防和改善心血管疾病具有潜在积极作用。心血管疾病患者体内25-羟基维生素D水平明显低于正常人。心衰患者降低程度更为明显，可通过补充维生素D降低心血管疾病的发病率。神经系统疾病：维生素 D是类固醇激素，在大脑中通过介导维生素D受体（VDR）发生效应。VDR功能不良可改变情绪行为和引起特殊运动缺陷。母亲缺乏维生素D3可能影响胎儿脑发育，导致自闭症；老年人缺乏维生素D3可能导致情绪降低和认知功能障碍；成年人缺乏维生素D3会引起各种精神病和神经系统紊乱。神经影像学研究显示，抑郁症患者多个关键脑区可能受到影响，尤其是皮质和皮质下边缘区、基底神经节和脑干。1，25-二羟基维生素Ｄ的生物学作用由ＶＤＲ介导，该受体属于配体激活转录因子的类固醇甲状腺－类维生素Ａ受体超家族，控制３％～５％的人类基因。ＶＤＲ在中枢神经系统中的存在于１９８２年首次被证明。ＶＤＲ几乎存在于所有人体组织中，在成人大脑中的神经元和神经胶质细胞中分布广泛，在大脑中表达量最高的部位为海马、下丘脑、丘脑、皮层和黑质等。这些大脑区域与抑郁症的病理生理学有关，因此，维生素Ｄ可在上述区域产生作用。抑郁症可能与各种神经递质的功能异常有关，尤其是５-羟色胺（５-HT）、多巴胺或去甲肾上腺素，目前使用的许多抗抑郁药都是基于这一理论。５-ＨＴ是抑郁症中研究最多的神经递质，在５-ＨＴ通路中存在不同的改变，包括５-HT受体和5-HT膜转运蛋白的变化，其代谢物色氨酸导致的血清素合成受损也可能导致抑郁症。去甲肾上腺素与抑郁症患者情绪和认知功能障碍相关。多巴胺回路也在抑郁症中发挥核心作用，与患者快感缺失密切相关。维生素Ｄ可通过对色氨酸羟化酶的作用来增加5-HT水平。1,25二羟基维生素Ｄ3可调节多巴胺能神经元的分化和成熟，并可影响大脑血清素水平。维生素Ｄ缺乏能影响不同发育阶段的多巴胺能信号，大鼠断奶后维生素Ｄ缺乏可影响皮质、下丘脑多巴胺和多巴胺代谢。因此，维生素Ｄ的缺乏能引起神经递质的异常并导致抑郁，抑郁症状可随维生素Ｄ缺乏的缓解而改善。目前已发现很多免疫细胞因子与抑郁症的病理生理学有关，包括白细胞介素IL-１β、IL-2、IL-4、IL-8、IL-10、干扰素γ、Ｃ反应蛋白、肿瘤坏死因子α（TNFα）和趋化因子单核细胞趋化蛋白-1。在抑郁症患者中，25-羟基维生素Ｄ与所有测量的炎症标志物（IL-6、TNF-α）呈负相关。在包括单核细胞、Ｔ淋巴细胞、树突状细胞和巨噬细胞在内的多种免疫细胞上都可检测到了ＶＤＲ的表达。维生素Ｄ３可以改变小胶质细胞的免疫激活，暴露于维生素Ｄ３的激活的小胶质细胞可降低炎症细胞因子IL-6、IL-12和TNF-α的表达，而增加IL-10的表达。因此，维生素Ｄ可通过影响免疫炎性反应来发挥抗抑郁的作用。神经生长因子主要存在于海马和新皮层中，可增强神经传递，并被认为与记忆和执行功能密切相关。抑郁症患者脑源性神经营养因子、神经生长因子水平会下降。给予抑郁症模型大鼠５mg/kg维生素Ｄ可增脑源性神经营养因子和神经营养因子-３/４的表达。一项体外研究表明，神经干细胞经过１，２５-二羟基维生素Ｄ３处理后，脑源性神经营养因子、神经营养因子-３的表达明显增加。活性形式的维生素Ｄ刺激神经生长因子的合成，作用于胆碱能神经元，并正向调节神经胶质细胞系衍生的神经营养因子的合成，可改善神经元的存活、分化和可塑性。因此，维生素Ｄ可通过影响神经营养因子而改善抑郁症状，还可通过神经营养因子来影响抑郁症患者的认知功能。内分泌疾病：2007年Pittas等进行了一项为时3年的随机双盲、安慰剂对照研究，314名糖耐量受损老年男性分别给予500mg/d钙和700IU/d维生素D或者安慰剂。结果：联合补充钙和维生素D组空腹血糖升高幅度小于安慰剂组，且稳态模型测定的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）较低。结论是给予空腹血糖耐量受损的老年人补充钙和维生素D可减轻血糖升高及胰岛素抵抗程度。妇科疾病：孕中晚期维生素D水平不足或缺乏是普遍现象。孕期应注意补充维生素D治疗，存在明显VitD缺乏，应补充VitD，维持25-羟基D3达正常范围。母亲血清25-羟基D3水平小于37.5nmol/L,剖腹产率增加4倍。通过孕期25-羟维生素D水平的监测，了解孕妇体内25-羟维生素D水平，指导孕期管理，可能有益于防止相关妊娠期并发症的发生与进展，减少不良妊娠结局的发生。4.维生素D缺乏的危险因素维生素D的缺乏和环境与遗传因素有关，影响维生素D水平的因素有很多，包括年龄、肤色、季节、海拔、日照时间、着装习惯、防晒措施、空气污染、肥胖及影响维生素D代谢的药物等。
