北京清华长庚医院肿瘤外科科普号

肿瘤的治疗，是一个相对长期的过程，无论是通过治疗达到治愈，还是带瘤长期生存，都需要经历几个阶段。这个过程，有时候会长达好几年。这个过程里，医生会根据每一个患者的情况，在每一个阶段，给到患者不同的治疗方案。很多家属反映肿瘤治疗的线数到底应该怎么算，患者到底历经了多少线的治疗就是搞不明白。术前新辅助，术后辅助到底算不算线数？化疗一周期后又加了免疫药物，到底算不算换线？化疗联合血管。靶向药物治疗，后续又停了血管靶向药物，算不算换线？靶向治疗从单一用药到双靶向联合用药，算不算换线？今天我们就简单介绍一下关于治疗线数的问题。相关名词解释1抗肿瘤药物是指通过细胞杀伤、免疫调控、内分泌调节等途径，在细胞、分子水平进行作用，达到抑制肿瘤生长或消除肿瘤的药物，一般包括化学治疗药物、放射性药物（如放射性同位素、放射性标记的单克隆抗体、放射性微球）、分子靶向治疗药物、免疫治疗药物、内分泌治疗药物等，不包括止吐药、镇痛药、升白药等辅助抗肿瘤治疗的药物。2治疗评效很多患者觉得，晚期患者化疗或靶向治疗后，只要没有缩小，就是无效，这是不对的。通常来说，即使肿瘤和以前差不多大小，这也算有一定疗效，叫做肿瘤稳定。医学要用数据来判断肿瘤治疗的疗效，经过长时间的研究，形成了目前国际通用的标准，叫做RECIST1.1。这种方式评判疗效需要有前提，必须要存在病灶。没有病灶的情况前后无法对比。简单的说，肿瘤患者治疗后的疗效分为4种：CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、SD（疾病稳定）、PD（疾病进展），通常需要CT或核磁来评估，而不是B超，因为B超不准，医生测量的主观程度影响太大。CR（完全缓解）：疗效最好。可以简单的理解成肿瘤完全消失，就是化疗或靶向治疗后复查，发现原有的肿瘤病灶基本都消失了。PR（部分缓解）：疗效其次。指的是化疗或靶向治疗后复查，发现原有的肿瘤病灶明显缩小，整体缩小程度大于30%，但病变还在。假如一个10cm的病灶，治疗后肿瘤小于7cm，这就是PR。SD（疾病稳定）：有疗效但很一般。指的是化疗或靶向治疗后复查，发现原有的肿瘤病灶变化不大。肿瘤整体缩小程度不到30%，增大程度不到20%。假如一个10cm的病灶，治疗后变为7-12cm之间，就是疾病稳定。PD（疾病进展）：无效。指的是化疗或靶向治疗后复查，发现原有的肿瘤病灶增大超过20%，或者出现新的肿瘤病灶。假如一个10cm的病灶，治疗后变为12cm以上，就是PD。并且，哪怕10cm缩小到3cm，只要新出现一个明确的肿瘤病灶，无论原有病灶缩小的多明显，都是PD。肿瘤一线二线三线治疗的定义1一线治疗指的是诊断以后的首轮治疗，这时的治疗方案效果最好、副作用最小，也称为基本治疗或疗法。一线治疗的目的是在可能的情况下治愈癌症。比如：治疗小细胞肺癌的EP方案，这就是经典的一线治疗方案，近30年没有变过，这组治疗，可以使大部分的小细胞肺癌得到控制，甚至是使肿瘤病灶完全消失。2二线治疗 指的是在一线治疗后，患者再次出现肿瘤进展，且对一线治疗方案耐药，需要更换抗癌机理不同的方案。 和一线相比，二线治疗方案或疗效劣于一线，或副作用偏大，或价格偏高。还以小细胞肺癌为例：一线EP方案治疗失败后，二线推荐的治疗方案是拓扑替康，这也是经典的二线推荐。 3三线治疗 指的是二线治疗失败后，再次换用其它方案的治疗。一般到三线时，可选择的药物和有效的治疗方案就越来越少了。 总之，一线治疗是最重要的治疗，也直接决定着患者的生存预后。因为肿瘤一旦对一线治疗耐药，后线治疗的效果会越来越差，患者的身体状况也会每况愈下。如何计算治疗线数1治疗线数大多是针对晚期恶性肿瘤或者早中期恶性肿瘤术后治疗后复发转移时全身抗肿瘤治疗情况。因此，早期恶性肿瘤手术切除并不算治疗线数；围绕根治性切除术所做的治疗也不算治疗线数，比如术前新辅助治疗及术后辅助治疗。2如果早中期恶性肿瘤手术切除或放化疗治疗后，间隔＞3个月后局部复发或远处转移，做了二次切除（复发病灶或者远处转移病灶）手术，或者局部放疗，那么第二次手术或局部放疗通常也不算治疗线数。3如果早中期恶性肿瘤手术切除后或放化疗治疗后，间隔≤3个月后局部复发或远处转移，已经无法二次手术或者局部放疗，而是需要进行全身抗肿瘤治疗，那么全身抗肿瘤治疗就算一线治疗。4如果早中期恶性肿瘤手术切除，经过术后辅助治疗后，距离末次术后辅助治疗用药，间隔≤3个月肿瘤出现局部复发或远处转移，那么通常认为术后辅助治疗算一线治疗，针对复发转移的全身抗肿瘤治疗就算二线治疗。5如果早中期恶性肿瘤手术切除，经过术后辅助治疗后，距离末次术后辅助治疗用药，间隔＞3个月肿瘤出现局部复发或远处转移，那么术后辅助治疗则不算治疗线数，针对复发转移的全身抗肿瘤治疗则算一线治疗。6在晚期恶性肿瘤治疗过程中，如果原本方案为A+B+C+D四种药，经过数周期治疗后，疾病达到相对稳定的状态，为延长疗效降低毒副反应，或因其中一种或两种药毒副反应无法耐受，而将原方案中的一种或两种药物去除，而做单/双药维持治疗时，维持治疗不算换线。例如：培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗+PD-1免疫抑制剂×4Cs→培美曲塞+贝伐珠单抗+PD-1免疫抑制剂×4Cs→因血栓AE停用贝伐珠单抗→培美曲塞+PD-1免疫抑制剂×4Cs→因免疫相关肺炎停用PD-1抑制剂→培美曲塞单药维持×10Cs。这整个的用药过程算一线治疗，减药是不作为换线治疗记录的。7在晚期恶性肿瘤治疗过程中，如果原本方案为A+B两种药，后因各种原因，在原方案基础上又加用另外一两种药物，通常也不算为换线。例如：紫杉醇+卡铂×2Cs→紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+PD-1免疫抑制剂×2Cs→贝伐珠单抗+PD-1免疫抑制剂×6Cs维持治疗。虽然在整个治疗过程中，贝伐珠单抗和PD-1免疫抑制剂是后续加用的，但整体抗肿瘤治疗没有做根本性的改变，因此不作为换线治疗记录。8在晚期恶性肿瘤治疗过程中，如果原本方案为A+B+C三种药，因各种原因，将其中一种药物更换为同类型的其他药物，通常也不算为换线。例如：吉西他滨+顺铂+PD-1免疫抑制剂×1Cs→吉西他滨+奈达铂+PD-1免疫抑制剂×3Cs。顺铂与奈达铂均属于铂类抗肿瘤药物，因此同类型的化疗药物更换，不记录换线。白蛋白紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗×1Cs→ 白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗×3Cs。帕博利珠单抗和替雷利珠单抗均属于PD-1免疫抑制剂，因此同类免疫药物更换，不记录换线。9在晚期恶性肿瘤治疗过程中，如果进行靶向治疗A药口服，因为毒副反应无法耐受，更换为同类型的其他药物，通常算为换线。        例如：一线口服厄洛替尼×2个月 →因皮疹III°及腹泻II-III°无法耐受→后续更换为吉非替尼×6个月。那么通常记录为一线厄洛替尼治疗2个月，二线吉非替尼治疗6个月。10在晚期恶性肿瘤治疗过程中，如果进行靶向治疗A药口服，因为各种原因，加用其他靶向药物B药进行双药靶向治疗，通常算为换线。        例如：二线口服奥希替尼×9个月→因发现MET扩增→后续加用赛沃替尼×6个月。那么通常记录为二线奥希替尼治疗9个月，三线奥希替尼联合赛沃替尼治疗6个月。11在晚期恶性肿瘤治疗过程中，如果进行靶向治疗A药口服，因为各种原因，后续加用化疗药物或者免疫治疗，通常也算为换线。    例如：一线埃克替尼×10个月→后续加用培美曲塞+PD-1免疫抑制剂×4Cs。那么通常记录为一线埃克替尼治疗10个月，二线埃克替尼联合培美曲塞+免疫治疗4周期。12在晚期恶性肿瘤治疗过程中，因疾病进展，将原本方案停用，而更换为其他全身治疗方案，通常算为换线。但同时进行的局部治疗，如骨放疗，脑放疗，骨水泥，单一病灶的姑息放疗，均不算为换线。        例如：依托泊苷+顺铂+阿替利珠单抗×6Cs→疾病进展→伊立替康×4Cs→疾病进展，新发脑转移，新发骨转移→安罗替尼×4Cs，同期进行全脑放疗和骨水泥治疗。记录为：一线依托泊苷+顺铂+阿替利珠单抗，二线伊立替康，三线安罗替尼，同时进行脑放疗及骨水泥介入治疗。以上可以看出，治疗线数仅针对晚期恶性肿瘤的全身抗肿瘤治疗，或早中期恶性肿瘤局部根治治疗后复发转移已无法再次局部治疗的情况。治疗线数的更换以主要用药为判断依据，最主要的化疗药物没有本质变化，其他药物的增减并不记录为换线。但因靶向药物的特殊性，加用双靶向或者靶向联合化疗，则记录为换线。而无论何时，局部治疗（放疗、介入治疗）均不记录为线数。需要提醒的是，晚期肿瘤的治疗是按线数、疗程的规范化的一种治疗模式。其目的首先是提高生活质量，其次才是延长生存期。因此，不建议在短期内同时使用多个药物。此外，多种治疗方案失败的患者，其治疗选择会越来越有限，甚至出现无药可治的局面。这时，大部分治疗指南会推荐参加临床研究。而对于患者而言，临床研究也许是另一条更好的出路。

本文对肠癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“Firstinclass”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fastfollow”靶点。并结合最新临床试验进展进行梳理。一、HER2靶点机制原癌基因人表皮生长因子受体2（HER2），即C-erbB-2基因，定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为185kD的跨膜受体样蛋白。HER2同其他ERBB家族成员均为具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配体结合区、单链跨膜区及胞内蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。HER2蛋白主要通过与家族中其他成员，包括HER1（EGFR）、HER3和HER4形成异二聚体而与各自的配体结合。HER2蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其他异二聚体。当HER2与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞质内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2蛋白介导的信号转导途径主要有RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径、磷脂酰肌醇3羟基激酶（PI3K）/AKT途径、信号转导及转录激活（STAT）途径和磷酸酯酶C（PLC）通路等。HER2的变异形式包括过表达、突变及扩增。HER2过表达的发生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、结肠癌中阳性率依次降低。目前，获得国内外药监部门批准的针对HER2的靶向药主要有3大类：第一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括来那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和图卡替尼（Tucatinib）；第二类是大分子单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和伊尼妥单抗；第三类是抗体药物偶联物，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、TrastuzumabDeruxtecan（DS-8201）和维迪西妥单抗。这些靶向药的主要适应证为HER2阳性的乳腺癌和胃癌。抗HER2突变的其他药物及适应证的临床研究也在进行之中。二、抗血管生成药物靶点机制众多研究发现，肿瘤血管生成具有3个重要的调节因子及其受体：血管内皮生长因子及其受体（VEGF-VEGFR）、成纤维细胞生长因子及其受体（FGF-FGFR）及血小板衍生生长因子及其受体（PDGF-PDGFR）。2011年Cell杂志归纳的十大肿瘤发生发展机制中，持续的血管生成被认为是肿瘤生长的关键机制之一。抗血管生成药物作用机制的探索和研究随临床实践而不断发展，主要的作用机制有以下几点：抗血管生成药物可以通过“饿死肿瘤”发挥作用；抗血管生成药物使血管“正常化”；抗血管生成药物抑制上皮-间质转化（EMT）和肿瘤干细胞和祖细胞的增殖；抗血管生成药物抑制致癌基因途径的促血管生成作用。近年来，抗血管生成联合治疗方案在多领域中不断被探索和证实。抗血管生成药物和免疫治疗药物联合使用，可以产生协同抗肿瘤作用，可在一定时间内重塑肿瘤生长的微环境，使其变成免疫治疗友好型环境。VEGF除促进肿瘤血管生成外，还直接参与肿瘤的免疫逃逸机制，抑制免疫细胞通过外渗进入肿瘤组织，以及通过抑制树突状细胞成熟来降低肿瘤抗原的呈现。抗血管生成药物和免疫治疗药物联合使用，通过改变肿瘤微环境以遏制肿瘤免疫逃逸，释放免疫检查点的免疫抑制以压制肿瘤血管生成，从而达到抗肿瘤的协同效应。多项临床研究显示，在一些PD-1抗体单药治疗效果不是很理想的瘤种（如肝癌、胃癌和微卫星稳定的结直肠癌等），PD-1抗体和抗血管生成药物联用都取得了令人鼓舞的进展。PD-1和VEGF在肿瘤微环境同时富集，相对于联合用药，更有利于双特异抗体药物药效和安全性。三、KRAS靶点机制RAS基因是最早被发现的一种重要的致癌基因，其突变存在于约30%的人类肿瘤中，是人类肿瘤最常见的致癌基因突变。在RAS家族中，KRAS是RAS的三个亚型之一，且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变，在实体瘤中尤为常见，长期以来KRAS一直是精准治疗努力攻克的靶点，包括靶向KRAS蛋白本身、或其翻译后修饰、膜定位、蛋白质-蛋白质相互作用及RAS下游信号通路。但针对RAS基因策略中的大多数化合物研发都失败了，直到KRASG12C抑制剂问世。近年来，研究的不断深入为靶向KRAS治疗肿瘤提供了新的可能性，KRAS抑制剂的研发也因此取得了显著的进展。研究发现，KRAS蛋白作为分子开关发挥作用：它响应上游EGFR激活并调节下游MAPK和PI3K/mTOR通路，最终控制细胞增殖、分化和存活。SOS1是KRAS的关键鸟嘌呤交换因子（GEF），它在其催化结合位点结合并激活GDP结合的RAS家族蛋白，从而促进GDP与GTP交换。除催化位点外，SOS1还可以在变构位点与GTP结合的KRAS结合，从而增强其GEF功能，构成正反馈调节机制。SOS1的消耗或其GEF功能的特定遗传失活已被证明会降低携带KRAS突变的肿瘤细胞的存活率。KRAS基因在肿瘤中突变有几种主要的亚型，除G12C外，还有G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第12个或第13个氨基酸发生了特殊突变，从而产生一个强致癌基因。KRAS-G12C突变指KRAS蛋白序列的第12个氨基酸，从正常的甘氨酸（代号为G）突变成了半胱氨酸（代号为C）。如此一个小小的变化，就让这个基因功能完全失控，导致细胞癌变。G12C突变亚型占RAS总突变比例在非小细胞肺癌为13%，结直肠癌为3%～5%，其他众多实体瘤为1%～2%。KRAS是完美的抗癌靶点，曾被称为“肿瘤靶向药的圣杯”。靶向KRASG12C抑制剂可以通过抑制核苷酸交换的重新激活，将癌蛋白捕获在非活性状态，达到显著抑制肿瘤的效果。基础科研人员和临床医务人员正在共同努力，希望开辟针对其他KRAS突变体的靶向治疗。继G12C之后，G12D有望成为下一个被突破的KRAS突变亚型，其中结直肠癌占12%，胰腺癌占36%，非小细胞肺癌占4%。四、MET靶点机制间质上皮转化因子（MET）编码合成的蛋白c-MET，是一种可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的受体酪氨酸激酶。c-MET通路正常表达时可促进组织的分化与修复，当表达或调节异常时则可促进肿瘤细胞的增殖与转移。MET通路异常激活存在于诸多实体瘤中，包括脑瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌及软组织肉瘤等。MET通路的异常激活可以通过非HGF依赖性机制发生，主要包括MET14外显子跳跃突变、MET扩增、重排和MET蛋白过表达等。目前认为，MET高水平扩增和14外显子跳跃突变是2种可治疗的变异，在非小细胞肺癌患者中发生率约5%。临床上的MET抑制剂分为2大类：小分子激酶抑制剂和单克隆抗体。小分子酪氨酸激酶抑制剂包括卡博替尼、克唑替尼和赛沃替尼等，以及部分多靶点激酶抑制剂。高度选择性的MET激酶抑制剂已经上市的有美国FDA批准默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和诺华公司的卡马替尼（Capmatinib），用于治疗MET14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌。另外，强生旗下杨森公司开发针对c-MET/HGFR和EGFR的双特异性抗体Amivantamab，被证实在MET扩增亚组患者中比TKI耐药EGFR突变的非小细胞肺癌患者中活性更强；除用于治疗MET扩增，Amivantamab也用于治疗EGFR20外显子插入突变的非小细胞肺癌。五、RET靶点机制RET基因位于10号染色体的长臂上，编码RET蛋白。它属于受体酪氨酸激酶，在正常神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含RAS、ERK、PI3K、AKT等），导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因异常可表现为融合和突变两种重要方式，在多种肿瘤中都有发生，但在不同的肿瘤中，RET突变或融合的发生率不同。1%～2%的非小细胞肺癌患者发生RET基因融合，超过50%的甲状腺髓样癌患者发生RET基因点突变，10%～20%的乳头状甲状腺癌患者发生RET基因融合。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中也观察到RET基因突变，而在发生耐药的EGFR突变非小细胞肺癌患者中也观察到RET融合。目前FDA批准礼来公司的塞普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石药业的普拉替尼（BLU-667）两款选择性RET抑制剂用于治疗成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌。2021年3月普拉替尼获得中国NMPA批准，作为国家一类新药用于接受过含铂化疗的RET融合非小细胞肺癌患者的治疗，成为中国第一个获批的高选择性RET抑制剂。TurningPointTherapeutics公司发布了其研发的第二代RET靶向药TPX-0046的初步临床研究数据，数据显示TPX-0046对曾接受过RET靶向治疗的患者有一定疗效。六、ROR1靶点机制Ⅰ型受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR1）是ROR受体家族中的跨膜蛋白，参与细胞间信号交流、胞内信号转导等过程，调节细胞增殖、分化和转移。在胚胎发育时，它通过介导Wnt信号通路的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化性。ROR1在胚胎和婴儿发育阶段高度表达，在儿童和成人阶段显著下降，但在多种血液肿瘤和实体瘤中却显著提高。高度表达ROR1的血液肿瘤包括B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液肿瘤。在实体瘤中，表达ROR1的癌症类型包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌症。ROR1主要通过两种途径与肿瘤发生发展相关，促进肿瘤干细胞发育和上皮间充质转化（EMT）。肿瘤干细胞是肿瘤中更具有干细胞特征的癌细胞，它们通常对化疗药物具有更高的耐药性。而EMT过程让细胞的形态从上皮细胞的形态转化为间质细胞的形态，让它们更具侵袭性，促进癌症的转移。ROR1被认为是在血液肿瘤和实体瘤治疗领域非常有潜力的靶点，在胚胎发育过程中以高水平表达而在成人组织中被抑制，参与宫内发育过程中的分化、增殖、迁移和存活，在调节胚胎肌肉和骨骼发育中具有重要意义；在多种恶性肿瘤中过表达，它通过激活细胞存活信号通路，特别是Wnt信号通路，在肿瘤发生中发挥重要作用。七、EGFR靶点机制表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，为酪氨酸蛋白激酶ErbB受体家族的成员，该家族还包括HER2/neu、HER3和HER4。EGFR受体的激活发生在特异性表皮生长因子（EGF）配体，如与EGF或转化生长因子α（TGFα）结合后，这些配体会引起结构改变导致两种受体二聚化。在这一过程中，激酶结构域诱导酪氨酸磷酸化，通过下游信号传导通路导致细胞增殖的增强和凋亡障碍。EGFR家族成员通过特定的驱动突变或基因扩增参与多种恶性肿瘤的发生和发展，特别是NSCLC、胶质母细胞瘤、结直肠癌、乳腺癌和卵巢肿瘤。大多数突变的EGFR可发生自体二聚体化，而不依赖于配体的结合，从而结构性激活了激酶的活性。值得注意的是，EGFR突变发生于激酶结构域，即EGFR外显子18到外显子21，以东亚裔NSCLC患者为常见；其中，EGFRL858R点突变和19外显子缺失突变是最为常见的突变类型，约占EGFR突变的90%。此外，EGFR基因扩增也很常见，研究表明，高达50%的CRC和NSCLC存在EGFR基因拷贝数显著增加。因此，这些突变可引发信号转导通路下游抗凋亡Ras信号传导级联的异常激活，进而导致细胞增殖不受控制和细胞凋亡发生障碍。目前抗EGFR药物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗EGFR的单克隆抗体（mAb）。小分子EGFRTKI与ATP竞争结合EGFR酪氨酸激酶的细胞内催化结构域，从而抑制EGFR自身磷酸化和下游信号传导。相反，抗EGFR单克隆抗体通过与EGFR的细胞外结构域结合，来阻断配体诱导的EGFR酪氨酸激酶活化。近年来，双抗与ADC的研发使这个经典靶点越来越受关注。八、Claudin18.2靶点机制紧密连接蛋白（Claudins）最早由日本京都大学的MikioFuruse和TsukitaShoichiro于1998年首先发现并命名，Claudins来源于拉丁文claudere（关闭），表明这些蛋白质具有屏障作用。Claudins是一种小分子（20～24/27kDa）四次跨膜蛋白，广泛存在于从线虫到人类的许多生物中。它们都具有非常相似的结构，n末端和c末端均位于细胞质中，由一排排蛋白质颗粒组成紧密连接，这些蛋白颗粒形成连续的纤维，将相邻细胞间的空隙封闭上，只允许水分子和离子从衔接处的小孔透过，而使大分子物质难以穿过，Claudins参与机体细胞旁通透性和电导的调节。CLDN18是Claudin（CLDN）蛋白家族的成员，其有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。CLDN18.2蛋白的表达具有组织特异性，在正常生理状态下，CLDN18.2仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，在其他的健康组织中均无表达；但在胃癌、胰腺癌高表达，乳腺癌、结肠癌、肝癌等原发性恶性肿瘤中表达也较高。同时，Claudin18.2基因也会出现异常激活，高度选择性、稳定地表达于特定肿瘤组织，参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，这使其成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。目前，全球针对Claudin18.2为靶点的产品类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法和ADC。九、DDR1靶点机制盘状结构域受体（DDR）是一种胶原激活的受体酪氨酸激酶，在调节细胞的形态发生、分化、增殖、黏附、迁移、侵袭和基质重塑等重要过程中发挥重要作用，主要在人体多种组织的表皮细胞中表达。DDR1和DDR2的高表达或者突变与多种恶性肿瘤有关，而且DDR过表达与肿瘤淋巴结转移显著相关。DDR1是阻止免疫细胞靠近肿瘤的关键蛋白；抑制DDR1的表达可以降低肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制作用，有望成为肿瘤免疫治疗的新靶标。研究发现，在肿瘤发展过程中，DDR1可以使细胞外基质（ECM）变为高度有序的状态，就像在肿瘤周围包裹上一层“铁丝网”，阻碍免疫细胞浸润及其杀伤肿瘤细胞的作用。在TNBC小鼠模型中敲除DDR1，可以促进肿瘤内T细胞的浸润，并能抑制肿瘤的生长。因此，敲除DDR1基因或通过抑制DDR1，有可能阻断肿瘤的抗免疫监控的能力，让免疫细胞成功进入肿瘤杀伤肿瘤细胞。临床前研究提示，DDR1抑制剂在肝癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、食管癌和NSCLC患者来源的肿瘤移植小鼠模型（PDX）中表现出广泛且很强的抗肿瘤活性。十、FRA1靶点机制FOS相关抗原1（FRA1）属于FOS蛋白家族，主要与JUN家族蛋白形成AP-1复合物，从而发挥作用。转录因子复合物AP-1是在生物过程中调节基因转录的关键因素，多种肿瘤相关基因表达受AP-1调控；作为转录因子AP-1家族成员之一，原癌基因FRA1在肿瘤的发生和发展方面逐渐受到关注。FRA1的调节发生在转录和翻译后修饰的水平，主要修饰方式是磷酸化。FRA1主要受有丝分裂原激活的蛋白激酶信号转导途径调控，并且由不依赖泛素的蛋白酶体降解。研究表明，FRA1在许多肿瘤中异常表达并发挥相关作用，因靶器官而异；可以影响细胞的多种生物学功能，如肿瘤增殖、分化、侵袭和凋亡。FRA1在乳腺癌、肺癌、大肠癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌和其他肿瘤中过表达，但其在肿瘤发生、发展等过程中的具体作用，以及与其他信号通路之间的关系仍不清楚。十一、IL-15靶点机制白细胞介素15（interleukin15，IL-15）是一种T细胞生长因子。IL-15对T细胞具有化学趋化作用，循环的淋巴细胞归巢至外周淋巴结，抑制淋巴细胞发生凋亡，并促进T细胞的活化增殖，诱导产生细胞毒性T细胞（CTL）；IL-15除能够促进记忆性CD8+T细胞的产生，而且在维持体内记忆性CD8+T细胞的数目上也起着至关重要的作用；IL-15在NK细胞的活化与增殖中也起着重要作用，在过表达IL-15的小鼠体内，NK细胞的数目则明显增加，并能增强免疫反应。此外，IL-15在DC细胞及巨噬细胞的功能成熟中也扮演重要角色。IL-15能够促进DC细胞表达共刺激因子及IFN-γ，提高DC细胞活化CD8+T细胞及NK细胞的能力，IL-15的抗肿瘤效应主要是通过促进CD8+T细胞和NK细胞的增殖及活化。在多种实验动物肿瘤模型，包括LA795肺腺癌、黑素瘤（B16，B78-H1）、MC38结肠癌、肝癌和淋巴瘤中，利用IL-15治疗均可以促进肿瘤消退，减少肿瘤转移，提高存活率。十二、NTRK靶点机制原肌球蛋白受体激酶（TRK）是可调节哺乳动物神经系统突触的强度与可塑性的受体酪氨酸激酶家族，包括TRKA、TRKB和TRKC三个亚型，分别由神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因中的NTRK1、NTRK2和NTRK3编码。TRK蛋白细胞外域结构类似，但配体不同：TRKA与神经生长因子（NGF）结合；TRKB与脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子4（NT-4）结合；而TRKC与神经营养因子3（NT-3）结合。这些蛋白通常在神经系统中表达，但当受到过度诱导激活后，TRK发生磷酸化并激活下游的信号通道，包括SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K和PKC等，最终导致肿瘤的发生。NTRK融合是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药突变基因，由NTRK基因家族与其他基因融合所致，是一种罕见的靶点，在高加索人种的非小细胞肺癌患者中检出率仅约0.2%，在所有癌症中的检出率也仅有约0.5%；尚无中国人群的流行病学统计数据，但整体检出率也非常低，是名副其实的“罕见靶点”。常见肿瘤如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、类似乳腺分泌性癌（MASC）、甲状腺癌、胰腺癌及各种肉瘤等均可能发生，其发生率<1%；但在部分罕见肿瘤，如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK融合发生率高达90%～100%。十三、PRMT5靶点机制蛋白质精氨酸酶甲基转移酶5（PRMT5）是一种具有临床潜力的表观遗传靶点，它作为主要的Ⅱ型精氨酸甲基转移酶，在哺乳动物的细胞核和细胞质中均有表达，可以甲基化组蛋白和多种非组蛋白。PRMT5可与染色质重塑复合体SWI/SNF及核小体重构和组蛋白脱乙酰酶形成染色质重塑复合体，并甲基化修饰多种癌症相关基因和转录因子，进而调控特定靶基因的表达。研究发现，PRMT5在许多类型的癌症中上调，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和结直肠癌等。此外，PRMT5也可以抑制一些抑癌基因的转录，包括致瘤性抑制因子、非转移性基因、视网膜母细胞瘤家族和程序性细胞死亡。因此，PRMT5有可能是一个治疗癌症的潜在靶点。十四、RSPO靶点机制特异性顶部盘状底板反应蛋白（RSPO）是一组新型分泌型蛋白，该家族由4种典型的人类分泌型蛋白组成，参与激活体内外经典的Wnt-β-连锁蛋白（β-catenin）信号通路。Wnt信号通路是一种古老的、进化保守的通路和复杂的蛋白质作用网络，Wnt途径突变往往与人类胚胎发育、癌症及其他疾病有关。Wnt与细胞膜上Frizzled（FZD）受体结合后使下游基因开始转录，产物包括c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1等，与细胞周期相关。多个环节可调节Wnt信号通路，如RSPO蛋白家族的成员通过稳定膜上FZD受体来增强细胞对Wnt配体的反应能力，这一机制依赖于富含亮氨酸、包含重复的G蛋白偶联受体，如脂蛋白受体相关蛋白（LRP）-5/6受体。RSPO基因融合或过表达可见于肺癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌和食管癌中。十五、UCK2靶点机制尿苷-胞苷激酶2（UCK2）是一种由位于染色体1q22-23.2上UCK2基因编码的酶，是能将尿苷和胞苷磷酸化成一磷酸尿苷（UMP）和一磷酸胞苷（CMP）的嘧啶核苷激酶，是嘧啶核苷酸补救合成途径中的限速酶。另一种UCK蛋白UCK1，与UCK2具有70%的序列同源性。UCK1主要在骨骼肌、心脏、肝脏和肾脏等多种正常人体组织中广泛表达，而UCK2仅在正常人胎盘和睾丸中检测到，它们都可以催化尿苷和胞苷磷酸化为单磷酸盐形式，在构成DNA和RNA的嘧啶核苷酸的生物合成中起关键作用。UCK2对尿苷和胞苷底物的催化效率是UCK1的15～20倍。研究表明，UCK1基因表达水平和蛋白质水平均与酶活性无关，而UCK2表达水平与核糖核苷酸类似物的细胞敏感性相关，可能是UCK1催化活性明显低于UCK2的主要原因。虽然尿苷和胞苷是UCK2的生理底物，但据证明它可以磷酸化其他核苷类似物，并在化疗中发挥重要作用。这种特性可以使UCK2成为核苷前药（如环戊烯基胞苷）的重要活化剂。虽然UCK2表达仅在正常人胎盘和睾丸中检测到，但其上调在几种类型的癌组织中很常见，如肝癌组织、胰腺癌组织、结直肠癌组织、神经母细胞瘤和乳腺癌组织。因此，UCK2被认为是癌症治疗的药物靶点和癌症预后的生物标志物。目前已经开展以UCK2酶活性为靶点的药物用于肿瘤治疗的临床试验。

本文对胃癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“Firstinclass”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fastfollow”靶点。并结合最新临床试验进展进修梳理。一、Claudin18.2靶点机制紧密连接蛋白（Claudins）最早由日本京都大学的MikioFuruse和TsukitaShoichiro于1998年首先发现并命名，Claudins来源于拉丁文claudere（关闭），表明这些蛋白质具有屏障作用。Claudins是一种小分子（20～24/27kDa）四次跨膜蛋白，广泛存在于从线虫到人类的许多生物中。它们都具有非常相似的结构，n末端和c末端均位于细胞质中，由一排排蛋白质颗粒组成紧密连接，这些蛋白颗粒形成连续的纤维，将相邻细胞间的空隙封闭上，只允许水分子和离子从衔接处的小孔透过，而使大分子物质难以穿过，Claudins参与机体细胞旁通透性和电导的调节。CLDN18是Claudin（CLDN）蛋白家族的成员，其有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。CLDN18.2蛋白的表达具有组织特异性，在正常生理状态下，CLDN18.2仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，在其他的健康组织中均无表达；但在胃癌、胰腺癌高表达，乳腺癌、结肠癌、肝癌等原发性恶性肿瘤中表达也较高。同时，Claudin18.2基因也会出现异常激活，高度选择性、稳定地表达于特定肿瘤组织，参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，这使其成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。目前，全球针对Claudin18.2为靶点的产品类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法和ADC。二、HER2靶点机制原癌基因人表皮生长因子受体2（HER2），即C-erbB-2基因，定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为185kD的跨膜受体样蛋白。HER2同其他ERBB家族成员均为具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配体结合区、单链跨膜区及胞内蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。HER2蛋白主要通过与家族中其他成员，包括HER1（EGFR）、HER3和HER4形成异二聚体而与各自的配体结合。HER2蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其他异二聚体。当HER2与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞质内酪氨酸激酶区的自68身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2蛋白介导的信号转导途径主要有RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径、磷脂酰肌醇3羟基激酶（PI3K）/AKT途径、信号转导及转录激活（STAT）途径和磷酸酯酶C（phospholipaseC，PLC）通路等。HER2的变异形式包括过表达、突变及扩增。HER2过表达的发生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、结肠癌中阳性率依次降低。目前，获得国内外药监部门批准的针对HER2的靶向药主要有3大类：第一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括来那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和图卡替尼（Tucatinib）；第二类是大分子单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和伊尼妥单抗；第三类是抗体药物偶联物，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、TrastuzumabDeruxtecan（DS-8201）和维迪西妥单抗。这些靶向药的主要适应证为HER2阳性的乳腺癌和胃癌。抗HER2突变的其他药物及适应证的临床研究也在进行之中。三、抗血管生成药物靶点机制众多研究发现，肿瘤血管生成具有3个重要的调节因子及其受体：血管内皮生长因子及其受体（VEGF-VEGFR）、成纤维细胞生长因子及其受体（FGF-FGFR）及血小板衍生生长因子及其受体（PDGF-PDGFR）。2011年Cell杂志归纳的十大肿瘤发生发展机制中，持续的血管生成被认为是肿瘤生长的关键机制之一。抗血管生成药物作用机制的探索和研究随临床实践而不断发展，主要的作用机制有以下几点：抗血管生成药物可以通过“饿死肿瘤”发挥作用；抗血管生成药物使血管“正常化”；抗血管生成药物抑制上皮-间质转化（EMT）和肿瘤干细胞和祖细胞的增殖；抗血管生成药物抑制致癌基因途径的促血管生成作用。近年来，抗血管生成联合治疗方案在多领域中不断被探索和证实。抗血管生成药物和免疫治疗药物联合使用，可以产生协同抗肿瘤作用，可在一定时间内重塑肿瘤生长的微环境，使其变成免疫治疗友好型环境。VEGF除促进肿瘤血管生成外，还直接参与肿瘤的免疫逃逸机制，抑制免疫细胞通过外渗进入肿瘤组织，以及通过抑制树突状细胞成熟来降低肿瘤抗原的呈现。抗血管生成药物和免疫治疗药物联合使用，通过改变肿瘤微环境以遏制肿瘤免疫逃逸，释放免疫检查点的免疫抑制以压制肿瘤血管生成，从而达到抗肿瘤的协同效应。多项临床研究显示，在一些PD-1抗体单药治疗效果不是很理想的瘤种（如肝癌、胃癌和微卫星稳定的结直肠癌等），PD-1抗体和抗血管生成药物联用都取得了令人鼓舞的进展。PD-1和VEGF在肿瘤微环境同时富集，相对于联合用药，更有利于双特异抗体药物药效和安全性。四、MET靶点机制间质上皮转化因子（MET）编码合成的蛋白c-MET，是一种可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的受体酪氨酸激酶。c-MET通路正常表达时可促进组织的分化与修复，当表达或调节异常时则可促进肿瘤细胞的增殖与转移。MET通路异常激活存在于诸多实体瘤中，包括脑瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌及软组织肉瘤等。MET通路的异常激活可以通过非HGF依赖性机制发生，主要包括MET14外显子跳跃突变、MET扩增、重排和MET蛋白过表达等。目前认为，MET高水平扩增和14外显子跳跃突变是2种可治疗的变异，在非小细胞肺癌患者中发生率约5%。临床上的MET抑制剂分为2大类：小分子激酶抑制剂和单克隆抗体。小分子酪氨酸激酶抑制剂包括卡博替尼、克唑替尼和赛沃替尼等，以及部分多靶点激酶抑制剂。高度选择性的MET激酶抑制剂已经上市的有美国FDA批准默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和诺华公司的卡马替尼（Capmatinib），用于治疗MET14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌。另外，强生旗下杨森公司开发针对c-MET/HGFR和EGFR的双特异性抗体Amivantamab，被证实在MET扩增亚组患者中比TKI耐药EGFR突变的非小细胞肺癌患者中活性更强；除用于治疗MET扩增，Amivantamab也用于治疗EGFR20外显子插入突变的非小细胞肺癌。五、CDC7靶点机制细胞分裂周期7（CDC7）相关蛋白激酶是一种从酵母到人类的丝氨酸/苏氨酸激酶，通过与活化亚单位Dbf4/S期激酶激活剂（ASK）结合而激活，在每个复制起点的起始调节中起关键作用。越来越多的证据表明，CDC7在肿瘤细胞中起着重要作用，可诱导细胞增殖，并可能与多种恶性肿瘤的预后有关。研究发现，CDC7在胶质母细胞瘤（GBM）中高表达，与GBM患者的不良预后相关。此外，CDC7诱导GBM细胞产生放射抵抗，CDC7敲除与放射治疗结合时增加细胞凋亡。CDC7通过调节RAD54L启动子活性来调节DNA修复/重组蛋白54L（RAD54L）的表达。在治疗上，CDC7抑制剂在体外和体内都能抑制肿瘤细胞生长。总之，CDC7促进GBM的增殖，诱导放射抵抗，并可能成为GBM的潜在治疗靶点。六、CDH17靶点机制钙黏连蛋白17（CDH17）是一种表达于肝和小肠的钙黏连蛋白家族新成员，又称肝肠钙黏连蛋白，是钙依赖性的细胞黏附分子。钙黏连蛋白与配体结合后介导钙依赖性的细胞间连接，而细胞间黏附及运动能力失调是肿瘤发生发展和侵袭转移的重要机制之一。钙黏连蛋白的配体称为钙连环蛋白，包括α-链蛋白、β-链蛋白、γ-链蛋白及P120蛋白等，钙黏连蛋白通过钙连环蛋白与细胞内骨架相互作用，从而调控细胞间的黏附功能，但CDH17直接与细胞支架相连进行细胞黏附作用。CDH17表达是预测患者生存期较差的独立预后因素，与胃癌临床分期、浸润深度、淋巴结转移、远处转移相关，与术后总生存期及无病生存期负相关。七、DDR1靶点机制盘状结构域受体（DDR）是一种胶原激活的受体酪氨酸激酶，在调节细胞的形态发生、分化、增殖、黏附、迁移、侵袭和基质重塑等重要过程中发挥重要作用，主要在人体多种组织的表皮细胞中表达。DDR1和DDR2的高表达或者突变与多种恶性肿瘤有关，而且DDR过表达与肿瘤淋巴结转移显著相关。DDR1是阻止免疫细胞靠近肿瘤的关键蛋白；抑制DDR1的表达可以降低肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制作用，有望成为肿瘤免疫治疗的新靶标。研究发现，在肿瘤发展过程中，DDR1可以使细胞外基质（ECM）变为高度有序的状态，就像在肿瘤周围包裹上一层“铁丝网”，阻碍免疫细胞浸润及其杀伤肿瘤细胞的作用。在TNBC小鼠模型中敲除DDR1，可以促进肿瘤内T细胞的浸润，并能抑制肿瘤的生长。因此，敲除DDR1基因或通过抑制DDR1，有可能阻断肿瘤的抗免疫监控的能力，让免疫细胞成功进入肿瘤杀伤肿瘤细胞。临床前研究提示，DDR1抑制剂在肝癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、食管癌和NSCLC患者来源的肿瘤移植小鼠模型（PDX）中表现出广泛且很强的抗肿瘤活性。八、PRL3靶点机制肝再生磷酸酶（PRLs）属非跨膜型酪氨酸磷酸酶家族，其成员包括PRL-1、PRL-2、PRL-3。研究发现，PRL-3在肿瘤中表达比PRL-1和PRL-2高，PRL-3的异常表达通过对多种信号通路的正/负调节，在肿瘤中发挥促进细胞增殖、迁移、侵袭的作用。如在AML中，PRL-3通过上调FLT3-STAT5信号通路，下调p21、CDK1/2及AKT的活性，促进肿瘤细胞周期进程，提高AML细胞对细胞毒性药物的抗凋亡能力；在胃癌细胞中，PRL-3激活NF-κB信号通路，调控p65磷酸化促进HIF-1α的表达，诱导肿瘤的迁移和侵袭。九、RSPO靶点机制特异性顶部盘状底板反应蛋白（roofplate-specificspondin,RSPO）是一组新型分泌型蛋白，该家族由4种典型的人类分泌型蛋白组成，参与激活体内外经典的Wnt-β-连锁蛋白（β-catenin）信号通路。Wnt信号通路是一种古老的、进化保守的通路和复杂的蛋白质作用网络，Wnt途径突变往往与人类胚胎发育、癌症及其他疾病有关。Wnt与细胞膜上Frizzled（FZD）受体结合后使下游基因开始转录，产物包括c-MYC、c-Jun、Fra-1（fos-likeantigen1）、cycD、WISP1等，与细胞周期相关。多个环节可调节Wnt信号通路，如RSPO蛋白家族的成员通过稳定膜上FZD受体来增强细胞对Wnt配体的反应能力，这一机制依赖于富含亮氨酸、包含重复的G蛋白偶联受体，如脂蛋白受体相关蛋白（lipoproteinreceptor-relatedprotein-1，LRP）-5/6受体。RSPO基因融合或过表达可见于肺癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌和食管癌中。