北京大学第一医院骨肿瘤科科普号

股骨近端骨纤维异样增殖症的个体化治疗进展1、纤维结构不良发病机理简述纤维结构不良（FibrousDysplasia,FD）又称为骨纤维异样增殖症，是一种先天性骨发育障碍。属于良性骨样病损，占所有良性骨肿瘤的7%（JAmAcadOrthopSurg， 2004）。青春期和年轻人多见。由于参与骨代谢的基因（编码G蛋白亚基）发生突变，为获得性功能亢进突变，正常体内GTP酶活性受到抑制，成骨细胞内cAMP（环磷酸腺苷）过量产生，正常骨发育过程障碍，产生了大量异常纤维组织或未成熟的编织骨替代了正常的骨组织（图1）。此病虽然有基因突变（体细胞突变），但非遗传性基因突变（胚胎突变），因此此病不会遗产给下一代。纤维结构不良可为单骨型、多骨型或多骨型合并内分泌功能障碍，如合并牛奶咖啡斑和性早熟称为McCune-Albright综合征；合并多发肌内粘液瘤，称为Mazabraud综合征。图1：受体G蛋白突变使cAMP（环磷酸腺苷）过量产生，可刺激垂体、甲状腺、肾上腺或性腺等；刺激皮肤细胞产生过量黑色素；出现骨代谢障碍（图片参考InsightsImaging，2018）。2、纤维结构不良的临床表现纤维结构不良的临床表现各种各样，轻重不一。80%为单骨型，最常见的发病部位是肋骨、颅骨和股骨；多骨型最常见的部位为颅骨、颌骨、骨盆和股骨。单骨型大多数患者均为偶然发现，而多骨型在幼年即可被诊断，10岁时出现明显临床症状，15岁之后不会再出现新的病变部位。单骨型一生中可能不发展或发展非常缓慢，但绝不会进展为多骨型或Albright综合征或自行消失。图2、股骨病变是肢体中最需要外科处理的部位（60%），（图片参考StrategiesinTraumaandLimbReconstruction，2021）3、纤维结构不良影像学诊断单骨型和多骨型或合并综合征的纤维结构不良影像学表现相同，常可单凭X线平片做出诊断。典型的X线表现为膨胀性溶骨性病灶，骨皮质变薄，骨皮质内缘呈扇贝状，膨胀骨髓腔呈特征性的磨砂玻璃状。有些小病灶出现较厚的硬化边。这些征象强烈提示骨纤维结构不良。病变部位没有正常的骨髓组织和骨基质，可能出现出血或囊性变，因此纤维结构不良（FD）可继发类似于动脉瘤样骨囊肿（ABC）表现。纤维结构不良病变周围绝不会出现骨膜反应和软组织肿块，除非出现了恶性转化，但这种几率非常罕见。另外，5岁之前一般不建议做骨扫描来除外多骨型，因为在5岁之前的骨扫描不能显示一些小的病灶，骨扫描正常不能除外多发性病变。6岁之后所有病变几乎均可被显示（InsightsImaging，2018）。没有症状和骨折的患者，2年复查一次。肢体其他部位的病变不必要每次都进行X线片检查，但对于股骨的病变的患者要求每次复查X线片，观察畸形的变化。FD病变可被描述为静止（稳定）、活跃（缓慢生长）和侵袭（生长迅速，并出现疼痛、病理性骨折、神经压迫或恶性转化表现）。图3、静止性病变。男性40岁（A），女性55岁（B）女性75岁（C）。三名患者均为偶然发现股骨颈“磨砂玻璃样”病变，边缘硬化，无皮质破坏，边界清楚，为典型纤维结构不良表现，不需要手术，定期复查无变化。图4、活跃或侵袭性病变。女性18岁（A），男性27岁（B），男性14岁（C），女性29岁（D），女性23岁（E），女性30岁，“牧羊拐”（F）。这些都有病理性骨折的风险或已存在病理性骨折，需要手术治疗4、为啥需要特别关注股骨近端纤维结构不良由上可见，无论单骨型还是多骨型，股骨都是临床上最常见的受累部位。尤其在股骨近端，承受了身体的垂直压力和旋转应力，此部位的骨强度减弱，很容易出现疼痛和病理性骨折，大部分需要外科手段干预。如下图，股骨近端出现病理性骨折的比例高达40%（图5）。股骨近端病理性骨折或“牧羊拐”畸形矫形在临床上极具挑战性！至今没有确切的关于股骨近端矫形的临床指南，报道的病例也是依赖不同大夫的经验，根据每个患者的具体情况进行个体化处理。图5、股骨近端纤维结构不良（图片参考JChildOrthop，2014）5、个体化治疗股骨近端静止性病变不建议刮除植骨治疗，观察即可；活跃性病变主要位于股骨颈，股骨粗隆外侧皮质正常患者，可使用微创空心钉内固定；出现股骨近端病理性骨折的患者，建议DHS动力髋螺钉、股骨近端钢板或近段髓内针治疗，如果同时存在股骨弓状畸形，可同时截骨矫正股骨畸形或待骨折愈合后二期再处理；对于股骨近端“牧羊拐”截骨矫形后使用股骨全长髓内针恢复下肢力线是相对比较公认的内固定手段。纤维结构不良的治疗既往认为需要处理病灶、植骨，但现在认为应该以预防和避免病理性骨折，或畸形矫正为主要目的。遵循矫形原则，恢复下肢力线和活动功能，FD截骨矫形后骨愈合能力没有问题（JBoneJointSurgAm， 1998；JChildOrthop，2014；OrphanetJournalofRareDiseases，2018；StrategiesinTraumaandLimbReconstruction，2021）。6、儿童患者的治疗难点儿童患者的特点是股骨头骨骺和大粗隆骨骺没有闭合，且股骨髓腔较细，股骨近端直径小，常规成人髓内针和DHS动力髋螺钉、股骨近端解剖板可能损伤骨骺或无法使用。矫形后随着年龄增长，畸形容易复发，且某些多骨型患者股骨近端、股骨颈和股骨头可能都受累，内固定不牢固，容易失败。出现股骨近端病理性骨折的患者，可以使用成人肱骨髓内针或肱骨近端解剖钢板替代，但需要与家属充分沟通，手术只是稳定骨折，对疾病发展没有实质性作用。对于无症状无病理性骨折儿童患者是否需要过于积极的进行早期处理和畸形矫正没有定论。7、药物治疗进展纤维结构不良的溶骨性破坏有破骨细胞参与，RANKL通路活跃，临床上既往应用二膦酸盐制剂，如唑来膦酸等辅助治疗纤维结构不良，近来逐渐被地舒单抗替代，原因在于地舒单抗临床使用方便，且在回顾性多中心研究中显示对于唑来膦酸无效的患者，使用地舒单抗仍然有效（Bone,2023）。虽然目前地舒单抗在临床上应用于纤维结构不良为超适应证用药，但在纤维结构不良患者上应用是安全有效的（NEnglJMed，2023）。对于纤维结构不良患者使用地舒单抗，需要应用前告知患者。8、典型病例1）女性，30岁，右股骨近端病理性骨折，微创空心钉内固定，人工骨注射。术后1个月活动录像2）男性31岁，因疼痛发现左股骨近端纤维异样增殖症，病理性骨折。手术采用病灶刮除，自体腓骨和异体骨植入，钢板内固定术。术后2.5年复查，骨折愈合良好，无复发，患者日常活动和运动完全正常（录像）3）、男性，28岁，疼痛发现右股骨近端纤维异样增殖症，骨折风险很高，建议手术，然而在等待住院期间行走时突然摔倒，出现病理性骨折，急诊手术4）、男性，43岁，年轻时在当地行右股骨畸形矫正钢板内固定，但矫正不满意。现股骨近端出现病理性骨折。这个病人首先处理病理性骨折，将原固定钢板取出，股骨近段髓内针骨折内固定，待二期再进行股骨畸形矫正5）、男性，29岁，左股骨近端“牧羊拐”畸形，儿时曾行股骨弹性针置入，随着年龄增长，畸形仍持续加重，现双下肢相差7cm，患者行走跛行重，患者体重也较大，活动后容易疲劳不适，影响正常生活。制定详细手术计划，我们使用最新的3D打印技术，术前计算机模拟截骨角度，髓内针植入长度和位置，矫形后效果等。术中通过3D截骨导板，精确截骨矫形，髓内针内固定。患者矫形后双下肢基本等长，随访骨折愈合良好。术后三个月复查，建议逐渐脱拐（活动录像）9、总结股骨近端纤维结构不良容易出现病理性骨折或合并“牧羊拐”畸形，其临床治疗充满挑战，包括手术内固定的选择、骨质条件差、是否一期进行矫形、矫形可能需要进行多次手术以及儿童股骨近端纤维结构不良的治疗等。目前没有现成的指南应用，强调个体化治疗。随着3D打印技术的出现，术前制定详细的手术计划，术中精确截骨矫形是最大进展，为手术带来了便利，患者也获得了良好的手术收益-风险比。

间叶型软骨肉瘤放化疗是否有效在网站咨询或门诊上，经常会被问到间叶型软骨肉瘤是否需要放化疗？化疗方案如何？放化疗效果如何？为解决这个疑问，查找了文献，也结合自己在临床上的治疗经验，下面给大家科普一下。概述：关于间叶型软骨肉瘤的知识在前面软骨系统肿瘤系列科普上已经提到，虽然间叶型软骨肉瘤属于软骨肉瘤中的少见类型，但患者一般年龄相对较轻，治疗的迫切性更高，这对我们骨肿瘤科医生提出来更高的要求。和普通型软骨肉瘤一样，间叶型软骨肉瘤预后主要依靠手术切除，但由于它属于小圆细胞恶性肿瘤，多建议可以按照Ewing肉瘤化疗方案进行。化疗：2013年，一项回顾性研究评估了一线化疗药物对于进展期软骨肉瘤的治疗效果，纳入的180例接受过化疗药物的软骨肉瘤病人中，113例为普通型，42例为去分化型，17例为间叶型，2例为透明细胞型，其余6例病理类型未知。根据RECIST（实体瘤疗效反应的评价标准）评分结果，2例(1%)CR，22例（14%）PR，67例（41%）SD，72例（45%）疾病进展。其中，不同的病理学类型，对化疗的客观缓解率（Objectiveresponserate,ORR）不同，间叶型软骨肉瘤ORR最高，为31%，其次为去分化软骨肉瘤（20.5%），普通型软骨肉瘤为11.5%，透明细胞软骨肉瘤为0%。结论为，整体上传统化疗对于进展期软骨肉瘤治疗效果疗效有限，化疗获益最高的病理类型为间叶型和去分化型（ItalianoA,etal.AnnOncol.2013）。2014年，NCCN指南中提到，基于上述2013年的这项报道，间叶型软骨肉瘤的化疗可以按照Ewing肉瘤化疗模式给药，但是也提到，因为缺乏前瞻性的临床试验，间叶型软骨肉瘤推荐使用化疗的证据等级为2B级（为较低级别的证据等级）。2015年，据一项欧洲的多中心回顾性临床研究报道，95例手术切除的间叶型软骨肉瘤中，54例接受过化疗，41例仅进行了随访观察。与观察组相比，化疗组复发风险（P=0.046）以及死亡风险（P=0.004）显著降低。化疗组和观察组的无进展生存期（PFS）分别为20年和4年。化疗组的5年和10年总生存期（OS）分别为84%和80%，而观察组分别为73%和46%。化疗组的5年和10年PFS分别为70%和67%，观察组分别为35%和27%（如下图）。所以作者得出结论：Completeresectionandadjuvantchemotherapyshouldbeconsideredasstandardofcareforlocalizedmesenchymalchondrosarcoma（FrezzaAM,etal.EurJCancer.2015）。2015年的一篇文献综述，分析了既往发表文献中107例间叶型软骨肉瘤数据，发现化疗并不能显著改善患者的OS（P=0.139）（如下图），但是接受过化疗的患者OS相对更高（Xu,etal.PLoSOne,2015）。2017年，据一项日本人做的回顾性临床研究报道，34例进行过手术的无转移的间叶型软骨肉瘤病人中，13例进行过新辅助化疗和/或术后化疗，虽然生存曲线未统计得出化疗显著改善间叶型软骨肉瘤病人生存期（P=0.057）（如下图），但是有明显的改善OS的趋势（TsudaY,etal.JSurgOncol.2017）。2019年，一项回顾性研究分析了112例既往接受过化疗的手术无法切除的软骨肉瘤病人临床数据，50例普通型，25例间叶型，34例去分化型，3例透明细胞型。根据RECIST评分，0例完全有效（CR），7例部分有效（PR）（其中1例普通型，4例间叶型，2例去分化型）。计算下来，间叶型软骨肉瘤的客观缓解率（ORR）为4/25=16%，相比于2013年发表的31%的ORR数据较低（vanMaldegemA,etal.Oncologist.2019）。总结：总体上，虽然目前还没有前瞻性临床试验证明化疗确实能改善间叶型软骨肉瘤患者的生存期或降低复发率，但是根据以上这些回顾性的病例分析，更倾向于化疗可以使间叶型软骨肉瘤患者一定程度上临床获益。靶向和免疫治疗对于晚期软骨肉瘤（可能包括间叶型软骨肉瘤），靶向药物，如达沙替尼和帕唑帕尼可能有效（NCCN,2024）。PD1/PDL1抗体应用尚未见报道。放疗文献中纳入放疗的病例数有限，不足以评价放疗对间叶型软骨肉瘤的疗效。但对于颅底和上颈椎不容易达到彻底切除，切除后复发或无法切除的各种软骨肉瘤患者，建议放疗（推荐等级2B，级别较低），但放疗方式推荐质子或重离子放疗（NCCN，2024）。个人治疗经验和建议：我们在临床上对于间叶型软骨肉瘤的治疗以手术广泛切除为主，术后采用Ewing肉瘤化疗方案。对于第一次手术切除不彻底的患者，建议再次切除，一般不建议放疗。对于上述在颅底或上颈椎无法切除彻底的情况，可以采取放疗。建议对于曾经进行过化疗或放疗的间叶型软骨肉瘤的朋友告诉我您接受的治疗方案，您是否觉得放化疗有效？谢谢。

骨软骨瘤病与内生软骨瘤病简介临床上，在所有的良性软骨系统肿瘤中，以骨软骨瘤和内生软骨瘤最为常见。骨软骨瘤和内生软骨瘤多为单发，一旦发病部位达到两处及以上，即可相应诊断为骨软骨瘤病和内生软骨瘤病。这是两种罕见但重要的骨骼疾病，对病人的生活质量和健康状态有着显著的影响，往往在儿童及青少年时期由于骨骼畸形及生长障碍就医而被诊断。成年后，由于关节对位不良，常常导致关节疼痛和退行性变。更为重要的是，尽管两者为良性病变，但均具有恶变为软骨肉瘤的风险。因此，本文将重点介绍这两类疾病的病因、症状、主要治疗方法，以及预防疾病恶变需要注意些什么，供大家学习交流。一、骨软骨瘤病骨软骨瘤病（多发骨软骨瘤），又被称为遗传性多发性外生骨疣（MultipleHereditaryExostoses,MHE），是一种常染色体显性遗传病。它主要表现为多个外生骨疣（即骨软骨瘤）在骨骼表面背向关节生长，这些外生骨疣可以在全身各处出现，但尤其常见于长骨的干骺端，如股骨、胫骨和肱骨，也常见于中轴骨，如骨盆、肩胛骨和脊柱。1.遗传特点骨软骨瘤病的发生与EXT1或EXT2基因的突变有关，约70-94%的多发骨软骨瘤病患者存在EXT1/2胚系突变。EXT1基因在染色体8q24区域，EXT2基因位点在11p11-13，骨软骨瘤病以EXT1突变更为常见。EXT基因编码的蛋白质Exostosin参与了细胞表面的分子信号传导，包括对多种生长因子的组织分布及生物有效性的调节。当EXT1或EXT2基因突变时，会影响软骨细胞的信号传导，导致软骨细胞过度增殖和骨骼发育异常。骨软骨瘤病作为显性遗传病，意味着只要父母中有一方携带这种突变基因，子女就有同等几率患病。两个显著的特点为，（一）、男性患者由于青春期长，生长板闭合较晚，因此一般男性畸形程度较女性重。（二）、EXT1基因突变的患者表型特征更突出，无论男女，身体骨软骨瘤的数量、肢体的短缩程度、身材矮小程度和中轴骨受累的几率都比EXT2基因突变更为明显（p<0.0005）（JBoneJointSurgAm,2011;ClinOrthopRelatedRes,2015）。2.临床表现骨软骨瘤病通常在儿童时期发病，随着骨骼的生长，外生骨疣的数量和大小会逐渐增加。患者主要症状包括：1）骨骼畸形和身材矮小：骨软骨瘤会导致骨骼生长异常和畸形，从而影响身高。2）疼痛和功能障碍：骨软骨瘤可能会压迫周围的肌肉、肌腱、神经和血管，导致疼痛和功能障碍。3）关节活动受限：骨软骨瘤会影响关节活动，导致关节活动受限。4）恶变风险：虽然骨软骨瘤病是良性疾病，但仍有恶变为软骨肉瘤的风险，这种恶变通常发生在成年患者身上，恶变率为5%左右。意大利Rizzoli研究中心研究了多发性骨软骨瘤的基因型-表型的相关性，调查了529名患者，将患者分为轻、中和重三型（如下表），26例恶变患者多发骨软骨瘤的诊断年龄平均为7.6岁，恶变诊断年龄平均为28.6岁。恶变为软骨肉瘤的部位最多见于骨盆和肩胛骨，但未发现恶变的风险与性别、畸形程度、骨软骨瘤的数量以及EXT1/2突变显著相关（JBoneJointSurgAm,2011）。3、临床分型临床上按照患者表型特征分为轻（I型），中（II型）和重（III型）三型。529患者中1/4为重型，其他3/4为轻中型（轻/中型约1:1）。（来自JBoneJointSurgAm,2011）典型病例男性，29岁，自幼诊断为多发骨软骨瘤，因骨盆部位包块入院，术前检查怀疑骨盆骨软骨瘤恶变，手术行肿瘤切除，保留髋关节后柱，股骨头髋臼重建，假体置换，术后病理确诊软骨肉瘤I级，现为术后10年，肿瘤未复发，功能良好。随访10年行走视频二、内生软骨瘤病内生软骨瘤病（多发内生软骨瘤，Enchondromatosis）是一种非遗传性基因突变导致的疾病，主要特征为骨内多处出现内生软骨瘤。这些软骨瘤通常是良性的，但在某些情况下可以恶变为软骨肉瘤。Ollier病和Maffucci综合征是内生软骨瘤病最常见的两种类型。Ollier病：以多发性内生软骨瘤为特征，通常累及长骨和扁平骨，如股骨、胫骨、骨盆等。患者可能在儿童时期就表现出症状，随着骨骼成熟，软骨瘤的数量和大小可能会增加。Ollier病患者除了骨骼畸形外，还可能面临骨折和疼痛的风险。Maffucci综合征：即软骨营养障碍-血管瘤综合征，是一种更为罕见的内生软骨瘤病，其特点是多发性内生软骨瘤与多发性软组织血管瘤同时存在。血管瘤通常位于上肢，如手部和前臂，但也可能出现在下肢和躯干。Maffucci综合征患者除了骨骼畸形外，还可能面临血管瘤破裂出血和内生软骨瘤恶变为软骨肉瘤的风险。女性，63岁，Maffucci综合征，骨盆及股骨近远端受累，股骨畸形。左侧骨盆内生软骨瘤恶变为软骨肉瘤。1.遗传特点内生软骨瘤病的病因尚未完全明确，但研究表明，非遗传性基因突变起着重要作用。IDH1基因位于染色体2q33.3，IDH2基因在15q26.1，IDH基因编码一种酶称为异柠檬酸脱氢酶，这种酶在细胞内催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸。IDH1/2突变见于81%Ollier病和77%Maffucci综合征患者。IDH1突变常见的类型是在IDH1基因的第132位氨基酸发生突变，替换了精氨酸（arginine，R）为组氨酸（histidine，H），因此被称为R132H突变。IDH2基因突变发生在第四外显子的R140和R172。IDH1/2突变导致酶活性的异常改变，使其催化产物从α-酮戊二酸转变为2-羟戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），细胞内促癌代谢产物2-HG异常积累，影响骨骼发育，导致内生软骨瘤的形成。需要强调的是，内生软骨瘤病并非遗传性疾病，因此患者的家族成员通常不会患病。2.临床表现内生软骨瘤病早期通常不伴明显症状，随着骨骼的生长，内生软骨瘤的数量和大小也会逐渐增加。患者可能出现骨骼畸形、关节活动受限等症状。在严重病例中，软骨瘤可能累及整个骨骼系统，导致严重的残疾。此外，与骨软骨瘤病类似，内生软骨瘤病也存在恶变为软骨肉瘤的风险。恶变率因病情严重程度而异，但总体上高于骨软骨瘤病，其中在Maffucci综合征患者中，恶变率甚至高达50%以上。因此，内生软骨瘤病患者同样需要定期复查。三、治疗方法与管理策略目前，对于骨软骨瘤病和内生软骨瘤病尚无有效的药物治疗方法。对于无症状或症状轻微的患者，通常无需治疗，只需定期随访观察。然而，当骨疣或内生软骨瘤压迫周围组织、引起疼痛或关节活动受限时，手术治疗是可供选择的手段，手术方法包括切除骨疣、矫正畸形等。对于成年患者和恶变风险较高的患者，定期复查尤为重要。通过X线、CT和MRI等影像学检查手段，可以及时发现并处理恶变病灶。四、骨软骨瘤病和内生软骨瘤病的异同五、总结与展望因此回到本文的标题上，骨软骨瘤病是遗传性疾病，而内生软骨瘤病是非遗传性疾病。二者均是罕见的骨骼疾病，虽然它们是良性的，但仍有恶变为软骨肉瘤的风险。定期随访和及时治疗可以帮助预防恶性变，改善患者的预后。

概述：软骨系统骨肿瘤在临床上很常见，骨软骨瘤和内生软骨瘤就是最有代表性的良性软骨系统肿瘤，当然恶性肿瘤最常见的是普通型软骨肉瘤。从此开始，要了解的知识很多，咱们循序渐进。我想大家在了解软骨系统肿瘤之前，先要从软骨系统肿瘤是如何发生的开始。1、软骨系统肿瘤是在身体的软骨组织发生的吗？答案是否定的，首先来了解一下身体的软骨组织。人体的软骨组织分为透明软骨、弹力软骨和纤维软骨。分布最广泛的是透明软骨，如下图（图1来自MatrixBiol.2018。蓝色：透明软骨；黄色：纤维软骨；红色：弹力软骨）透明软骨在人体分布最广泛，如关节软骨、肋软骨；纤维软骨如椎间盘、半月板和耻骨联合部位；弹力软骨如耳廓和气管软骨。软骨组织在人体中发挥着非常重要的作用，但软骨系统肿瘤并不是来自软骨组织。为什么要明确这点，因为软骨组织为人体发育成熟形成的终末细胞及软骨基质，并不形成肿瘤组织。2、软骨系统肿瘤是如何发生的呢？了解软骨系统肿瘤的发生必须先了解胚胎的骨发生。众所周知，人体的骨骼有两种发生方式，一种是膜内成骨，即在结缔组织膜的基础上经过骨化而成，如颅骨、面骨和锁骨，二是软骨内成骨，这是身体大部分骨形成的方式，即在软骨的基础上经过骨化而成，如肢体骨和颅底骨。临床上见到软骨系统肿瘤仅发生于软骨内成骨部位的骨骼，而不发生于膜内成骨的骨骼。因此头部软骨肉瘤仅见于颅底，而不会发生于颅面骨。从孩子正常的膝关节X线片（图2）可以看到清晰的股骨远端和胫骨近端骨骺。正常骨骺生长板软骨细胞处于不同分化阶段，在青春期结束前保持持续的动态分化过程，依次经历的分化阶段包括静止期（Resting）、增生期(Proliferating)、肥大前期(Pre-hypertrophic)、肥大期(Hypertrophic)和钙化期(Ossification)（图2）。静止期软骨细胞增生，细胞因子作用下驱动增生期细胞向肥大细胞分化，最后阶段肥大期细胞凋亡，血管侵入，基质钙化，进入钙化期，最终导致骨的纵向生长，这个过程受到IndianHedgehog/PTHrP负反馈通路的精确调控。了解这个正常软骨细胞的分化过程，有助于了解软骨系统肿瘤形成是由于上述负反馈通路失调导致细胞分化障碍的原因，软骨细胞分化停滞于某一个阶段而形成了骨软骨瘤或内生软骨瘤，也可能是外生型或中央型软骨肉瘤的前体。3、软骨系统肿瘤分类（表一）典型病例：关键点：（1）、骨软骨瘤是最常见的良性骨肿瘤。可分为单发与多发性两种，单发占85%。（2）、青春期前不管单发还是多发，一般都不建议手术，除非骨软骨瘤影响美观、压迫血管神经引起临床症状、骨软骨瘤骨折疼痛、肢体畸形加重。（3）、多发骨软骨瘤患者确诊后建议中轴骨部位检查，如有病变建议至少每年复查一次。（4）、青春期后身高停止生长而骨软骨瘤体积仍在增大，或发生在骨盆、脊柱、肩胛骨等中轴骨部位的骨软骨瘤，考虑有恶变风险，建议尽快手术。（5）、约37.5%单发骨软骨瘤存在EXT1/2基因的杂合性缺失，70-95%的多发骨软骨瘤病患者存在EXT1/2胚系（Germline）突变，75%周围型软骨肉瘤存在EXT1/2胚系突变。而在中心型软骨肉瘤和去分化软骨肉瘤中未发现EXT1/2突变。（6）、多发骨软骨瘤或称为骨软骨瘤病常对称性发生，以膝关节周围最多。为常染色体显性遗传疾病，父母有一方患病，则后代有一半的几率发病，男性多见。因此多发性骨软骨瘤主要有三个特征：①遗传性；②骨短缩与畸形；③相对较高的软骨肉瘤恶变率（恶变率约为5%，而单发骨软骨瘤低于1%。）典型病例：关键点：（1）、内生软骨肉瘤多见手足短管状骨，其次为长骨干骺端。以手部为例，多见于指骨近节指骨。偶然发现或轻微外伤后骨折发现。植骨病灶手术治疗刮除植骨即可，未见恶变报道。长骨干骺端内生软骨瘤需要与I级软骨肉瘤鉴别。（2）、Ollier病为全身骨骼多发内生软骨瘤，多位于肢体一侧，无遗传倾向。Maffucci综合征为同时合并软组织血管瘤患者，二者恶变为软骨肉瘤的几率为25%。（3）、异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）的突变发生在87%的内生软骨瘤，65%的普通型软骨肉瘤和57%的去分化软骨肉瘤，然而，在透明细胞型和间质型软骨肉瘤中未见IDH1/2基因突变。（4）、软骨母细胞瘤发生于骨端临近关节面，可破坏骨骺生长板，也可引起临近关节的“炎性反应，关节积液”，病人症状明显。以肱骨近端和胫骨近端多见。组蛋白H3F3B基因突变K36M对软骨母细胞瘤具有70%～95%的特异性。手术治疗刮除植骨。虽为良性病变，但报道有1%的肺转移率。无法切除彻底部位放疗后可能恶变。（5）、软骨粘液性纤维瘤一般是在长骨干骺端，呈偏心性骨皮质膨胀变薄的“蛋壳状”，肿瘤具有局部侵袭性，囊内切除容易复发，术后复发率高（约为10-40%），建议广泛切除。4、长管状骨内生软骨瘤和I级软骨肉瘤如何鉴别？2020WHO将肢体软骨肉瘤I级定义为非典型软骨源性肿瘤，而在中轴骨仍称为I级软骨肉瘤。长管状骨内生软骨瘤和I级软骨肉瘤的鉴别是困难的，需要丰富的临床经验积累。在临床上最多见也是患者朋友最困惑的问题是，我的病变到底是良性内生软骨瘤还是I级软骨肉瘤？到底需不需要手术治疗？这个方面我作为骨肿瘤科的资深专家，对软骨系统肿瘤的临床和科研都有比较深入的研究，应该还是有一定的见地的。大量临床患者的治疗经历也证实了我的判断正确性。有的病变从影像学上一看就比较“温和”，在髓腔内很“静止”的感觉，这种应该就是内生软骨瘤，定期观察即可。而有的病变一看就很“不安分”，这就得高度警惕软骨肉瘤的可能性，建议手术治疗。下面我的临床经验分享，希望可以对大家有一定的帮助。临床上大多数病变都是偶然发现或因为其他原因摄片发现肿瘤，并没有引起症状。如果肿瘤造成了皮质的穿透破坏或引起骨外水肿或出现骨外软组织包块，则不会考虑I级软骨肉瘤，而是II级以上，有的可能出现病理性骨折。长管状骨内生软骨瘤和I级软骨肉瘤主要鉴别要点（表二）典型病例关键点：从影像学上来看，虽然肿瘤的大小和瘤内钙化情况有一定的鉴别作用，但内皮质的侵蚀引起了“贝壳征”或已侵入皮质，应该对鉴别诊断更重要！在病理上即使看到一个双核细胞，哪怕病变只有2-3cm，也应该诊断为I级软骨肉瘤。下一期将专门针对目前软骨肉瘤的临床治疗窘境、原因和未来可能的治疗突破进行科普

罕见肿瘤-“骨肉瘤”保肢及肺转移治疗新进展——北京大学第一医院骨肿瘤科燕太强骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤，占儿童原发恶性肿瘤的第三位，发病率远低于儿童白血病和淋巴瘤，仅为2-3/百万人群。骨肉瘤最常发生于长骨干骺端，也就是青少年肢体生长最活跃的部位，依次为股骨远端、胫骨近端、肱骨近端和股骨近端等。虽然骨肉瘤为罕见肿瘤，但其对患儿身心健康的影响和社会的危害极大。随着国内外新辅助化疗的开展，骨肉瘤保肢治疗已成为主流，保肢技术和手段也获得了极大的提高。然而骨肉瘤生存率近40年一直处于“平台期”，肺转移成为限制患者生存率进一步提高的“瓶颈”。关于骨肉瘤病因、临床表现和早诊早治的科普宣教活动，本人已在2021年4月的“全国肿瘤防治宣传周”上发表过，请大家查阅了解（见燕太强好大夫在线的科普号）。今年“2·29“世界罕见病日”旨在呼吁社会提高对罕见疾病的认识，积极治疗，改善罕见病患者的生命质量。借此机会，本人将对骨肉瘤进行系列科普，重点关注骨肉瘤保肢新进展，骨肉瘤肺转移临床治疗进展以及基础科研转化为打破肺转移“瓶颈”带来的曙光。学术报告【病例分享1】：男孩10岁，左胫骨近端骨肉瘤，新辅助化疗后反应良好，初次手术行胫骨近端瘤段截除，胫骨半关节置换术，术后完成全部六个疗程的化疗。术后8年，患肢局部未复发，也未出现肺转移。患儿此时已达到骨肉瘤临床治愈标准，但由于孩子身高已达180cm，左下肢肢体短缩已有7cm，垫高鞋底已无法完成步态矫正，且患者无法长时间行走。为避免日后患者出现骨盆倾斜和脊柱侧弯，需要进行干预处理。虽然短缩主要发生在胫骨，但可通过外固定架延长同侧股骨，基本达到了双下肢等长。3个月后摄片示骨生长良好，可以扶拐行走（下图）。儿童半关节假体，肢体不等长延长【科普答疑】儿童肢体骨肉瘤如何尽量保留肢体生长潜能？肿瘤切除后大段骨缺损重建方法最常用的是肿瘤假体置换，既往灭活再植、异体骨关节移植、膝关节融合等方式，由于并发症高，疗效差，已淘汰不用。现在的肿瘤假体发展为组配假体，骨缺损段的长度可以像“乐高插件”一样随意组装长度，术中操作方便简单。且髓腔柄为骨长入生物型，可延长假体使用寿命。（病例1图）儿童肢体肿瘤假体置换非常重要的是保留肢体生长潜能。众所周知，人体身高的70%来自膝关节两侧（股骨远端和胫骨近端）骨骺的生长延伸，任何一侧的损伤必将造成肢体的不等长。但由于肢体骨肉瘤70%左右发生在股骨远端和胫骨近端，因此膝关节一侧的骨骺必将随着肿瘤瘤段的广泛切除而消失。如何保留膝关节另一侧骨骺的生长潜能，减少日后肢体不等长的程度是手术计划中非常重要的环节。根据具体情况可采用不同处理方式。比如采用单纯半关节置换或儿童铰链关节，避免对侧骨骺损伤；股骨远端假体置换在术中即可延长2cm，胫骨近端假体可延长1cm；如果肿瘤距离骨骺或关节面尚有3cm以上安全距离，也可尝试保留骨骺或关节面，采用最新的3D打印个性化定制假体（下图），3D假体面可以和截骨端达到骨性愈合，日后肢体可以达到几乎等长；如果肢体不等长确实无法通过保守方法解决，可以在肿瘤治愈后行外固定架或增加假体插件延长肢体。保肢的优势在于患者不仅保留了完整的肢体，也保全了健康的心理，对家庭和社会的稳定非常重要。肿瘤组配生物型假体以及3D打印个体化定制假体的发展使患者可获得更接近生理状态的假体功能和假体寿命。胫骨近端3D打印假体【病例分享2】：四十年前她是不幸的，一名12岁的小姑娘在北京大学第一医院骨肿瘤科确诊为肱骨近端骨肉瘤。当时国内骨肉瘤新辅助化疗和保肢手术刚刚起步，小姑娘尝试保肢失败后遗憾地接受了截肢手术，术后继续化疗。然而身心打击接踵而至，术后一年，患者出现了左肺转移，接受了开胸肺转移灶切除术；第二年，患者右肺也发现了转移灶，再次进行了右侧开胸手术。小姑娘这种不乐观的情况在当时能够继续接受治疗亦是不易，更何谈达到治愈的目的。好在由于患者家属和北大医院骨肿瘤科的坚持治疗，奇迹降临到了小姑娘身上。之后的她是幸运的，定期复查，局部没有复发，远处没有出现新的转移灶。她还组建了家庭，也有了自己健康的孩子。2023年底，她52岁了，享受着正常人普通幸福的生活！【科普答疑】影响骨肉瘤生存的预后因素有哪些？影响骨肉瘤生存的预后因素有很多。年龄因素：化疗耐受性与年龄相关，年轻患者的化疗剂量-强度高，预后好于40岁以上的成人；肿瘤部位和体积因素：年龄较大患者肿瘤更容易发生于中轴骨，比如骨盆和脊柱部位，且肿瘤体积较大，肿瘤化疗反应差，因此骨盆部位的骨肉瘤预后差于肢体；化验检查：一般碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶高并不说明患者的预后，但动态观察可以反映患者化疗反应或监测肿瘤术后有无复发；单发还是多发因素：多发骨肉瘤碱性磷酸酶也显著高于单发患者，多发比单发预后显著差；化疗反应因素：一般来说肿瘤对化疗敏感，是比较有利的预后因素，化疗后肿瘤坏死率高于90%的患者的生存率显著高于低于90%的患者，这具有统计学意义；肺转移因素：这是最重要的预后因素，肺转移的患者五年生存率降低至30-40%，具体取决于肺转移出现的时间点，肺转移的数量，单肺还是双肺累及，以及肺转移是否可以被完全去除。双肺转移【科普答疑】为什么骨肉瘤肺转移是限制患者生存的“瓶颈”？归功于上世纪80年代兴起的新辅助化疗，不仅90%以上的骨肉瘤患者可以成功保肢，而且患者的五年生存率也由过去的不足20%提高到50-60%。然而近40年来，全世界骨肉瘤患者的生存率一直处于“平台期”。尽管临床上在不断尝试新药或增大原有化疗药物的剂量，对骨肉瘤患者的生存率提高收效甚微，主要原因在于25-40%的患者在化疗过程中或化疗后2年内出现肺转移。一旦出现肺转移，则预示着肿瘤的生物学行为具有更强的侵袭性或化疗耐药或综合治疗抵抗等，肺转移灶进展的长期有效控制将会非常棘手。遗憾的是目前各种靶向药物的临床使用以及最新的免疫治疗，如抗PD1，PDL1抗体收效甚微，肺转移仍是患者预后不佳的最主要因素，也是限制患者五年生存率进一步提高的“瓶颈”。病例讨论【科普答疑】骨肉瘤保肢是否增加肺转移的发生？有的患者在术前化疗过程中没有发现肺转移，但保肢术后化疗过程中定期复查发现了肺转移。是保肢增加了肺转移的发生吗？答案是否定的。因为肺转移是原发部位骨肉瘤细胞通过血液传播到肺部，在肺部首先形成微小转移灶（这个阶段现在的检查手段不能发现），再发展为可检测到的大转移灶。一个事实就是，在化疗出现之前，所有肢体骨肉瘤患者均截肢，仍有80%的患者将死于肺转移，说明肺转移在80%的患者初诊时就已经存在。归功于新辅助化疗的开展，消灭了部分患者肺转移，使五年生存率由低于20%升高到50-60%，说明仍有部分患者的肺转移不能被化疗消除。另外理论上通过化疗将肿瘤局部和全身控制后，将局部肿瘤切除，有利于消除原发部位肿瘤继续出现转移的风险。骨肉瘤保肢或截肢都只是骨肉瘤的局部治疗方式，因此保肢和截肢都不会增加肺转移的发生。【科普答疑】骨肉瘤肺转移临床该如何治疗？虽然出现肺转移后处理非常棘手，但并不代表没有治愈的希望。如病例2的小姑娘一样，通过积极的治疗，同样可以获得对抗疾病的信心。肺转移常规处理方式如下图所示。一项回顾性分析表明，对于可切除的骨肉瘤肺转移灶，手术组患者的无进展生存时间(21.6vs3.65月，P=0.011)和总生存时间(34.0vs12.4月，P=0.0044)均显著优于单纯接受化疗组。对于拒绝手术或无法手术切除的多发转移患者，可以采用伽马刀或中子放疗。另外，雾化吸入化疗治疗肺转移可以减少化疗的全身反应，增加肺转移灶局部高浓度，小鼠骨肉瘤肺转移模型显示肺转移灶缩小。目前吉西他滨雾化吸入I/II期临床试验正在进行中。查房【科普答疑】现在骨肉瘤哪些基础科研成果已临床转化？能否发现治疗肺转移新的靶点？骨肉瘤的基础科研包括骨肉瘤的发病机制和肺转移机制，这些研究一直如火如荼地进行着。随着对骨肉瘤基因组学、转录组学、蛋白组学以及代谢组学等多组学的研究深入，人们逐渐认识到骨肉瘤是一个非常奇特的肿瘤。不同于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等其他实体瘤可以发现致病的基因突变或融合基因，可以开发出特异的靶向药物，骨肉瘤存在染色体高度不稳定现象，表现为复杂多变的染色体数目和结构异常以及非整倍体核型，因此很难用一种或几种机制来解释骨肉瘤的发生发展。至今为止，没有发现一个编码蛋白质有意义的基因突变，因此没有特异的骨肉瘤靶向药物。对骨肉瘤免疫微环境的研究也发现骨肉瘤中免疫细胞浸润很低，属于免疫“冷肿瘤”。现在采取的策略在于使用阻断肿瘤细胞异常信号传导途径的蛋白激酶抑制剂，比如索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼等；针对肿瘤微环境中异常血管形成的帕唑帕尼、阿帕替尼；阻断细胞内异常激活蛋白的卡博替尼等。这些均已转换为临床应用，并取得了一定的临床效果。另外采用溶瘤病毒注射、Car-T提高骨肉瘤免疫治疗效果，也正处于临床试验中。中国国家自然基金委针对罕见病也专门设立了专项基金研究，为发现骨肉瘤肺转移新靶点的多组学研究正在进行中。相信在不久的将来，骨肉瘤肺转移这一限制患者生存的“瓶颈”一定会被突破！【专家档案】燕太强教授/博士生导师北京大学第一医院骨肿瘤科主任医师，北京大学博士，加拿大和美国博士后，全国知名的骨肿瘤外科专家。在北京大学人民医院骨肿瘤科郭卫团队工作近30年，临床诊疗经验丰富。2024年1月工作调动到北大医院，升任骨肿瘤科主任。业务专长为良、恶性骨与软组织肿瘤诊疗，癌症骨转移微创治疗。临床特色为原发恶性骨肿瘤（骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤等）保肢，感染/松动等肿瘤假体翻修，儿童保肢生长潜能保留，复杂高难度3D打印半骨盆置换，骶骨、脊柱肿瘤切除重建，多发骨软骨瘤病/神经纤维瘤病/硬纤维瘤等导致的畸形矫正等。获得了9项国家和省部级基金资助，培养硕士/博士11名。中国抗癌学会骨肿瘤与骨转移瘤专业委员会委员，国自然二审以及国家卫健委临床医学研究和成果转化专家等。【门诊时间】：北京大学第一医院厂桥院区，周一（下午）和周三（上午）大兴院区，周四（上午）附：此科普已同步发表在以下网站和微信平台，大家可以查阅罕见肿瘤-“骨肉瘤”保肢及肺转移治疗新进展-中华健康网链接：http://www.iiijk.com/cjxw/26-120909.html-好医生网链接：http://yisheng.12120.net/news/jkpt/content_0216813026.html-现代健康网链接：http://www.xdjkw.net/fkjb/3382.html-大众健康网链接：http://www.dzjkw.net/zixun/33875.html-全民健康网链接：https://www.qm120.com/news/hydt/20240226190728184389.htm-中国医疗健康网链接：https://www.yiliaochina.com/xinwen/jiankangxinwen/30208.html-微医讯微信平台