医生集团-北京神经内科科普号

Neuronalα-synucleintoxicityisthekeydriverofneurodegenerationinmultiplesystematrophy。Brain20252月最新文章。病理特征MSA特异性标志：少突胶质细胞胞质内α-突触核蛋白（α-Syn）包涵体（GCIs），但少突胶质细胞丢失不显著。神经元损伤：MSA以黑质纹状体及橄榄脑桥小脑系统的非多巴胺能神经元严重丢失为特征，远超帕金森病（PD）。与PD的核心区别PD主要累及多巴胺能神经元，而MSA以广泛非多巴胺能神经元变性为主，且程度更严重。α-Syn病理差异：MSA中α-Syn纤维侵入神经元细胞核，导致核膜破坏（如核纤层蛋白完整性丧失），加速神经元死亡；而PD中α-Syn主要聚集于细胞质（路易小体）。α-Syn的致病机制核内侵袭：MSA神经元中，α-Syn纤维从细胞质穿透至细胞核，引发核结构破坏，可能是神经元快速死亡的关键驱动因素。蛋白聚集状态差异：神经元内α-Syn包涵体蛋白水解抗性更高，毒性更强；少突胶质细胞包涵体含更多可溶性、低毒性α-Syn蛋白形式。疾病重新命名建议提出将MSA更名为“神经元核及少突胶质细胞α-突触核蛋白病”，以更准确反映其双重病理特征（神经元核α-Syn病变+少突胶质细胞胞质包涵体）。意义：研究揭示了MSA独特的α-Syn病理机制，强调神经元核内α-Syn聚集的破坏性作用，为理解疾病快速进展提供了新视角，并可能推动针对核内α-Syn毒性的治疗策略开发

特发性快速眼动（REM）睡眠行为障碍（IRBD）被认为是α-突触核蛋白相关神经退行性疾病的早期阶段。然而，其生物学底物的明确鉴定只能通过死后神经病理学确定。该研究旨在描述在死亡前发展或未发展神经退行性疾病的IRBD患者的死后神经病理学。在西班牙巴塞罗那的巴塞罗那临床医院的这个病例系列中，研究人员检查了在2005年5月28日至2023年3月23日期间被视频多导睡眠图诊断为IRBD并成为神经组织库捐赠者的个体的死后脑组织和脊髓。进行了死后神经病理学检查，使用针对α-突触核蛋白、β淀粉样蛋白、磷酸化tau蛋白、三重复和四重复tau亚型以及TDP-43的抗体评估神经元丢失、神经胶质增生和蛋白质聚集的存在和分布。由于样本量小，未进行比较统计分析，但描述了不同细胞核和脑结构中观察到的差异。对20名IRBD患者的大脑和脊髓进行了检查（19名[95%]男性，1名[5%]女性）。他们死前的临床诊断为：3人（15%）为无其他神经系统疾病的IRBD，2人（10%）为无痴呆的帕金森病，3人（15%）为帕金森病痴呆（PDD），12人（60%）为路易体痴呆（DLB）。死后神经病理学诊断为19人（95%）为路易体病，1人（5%）为多系统萎缩（MSA）。所有路易体病和MSA患者均显示神经元丢失、神经胶质增生以及神经元和星形胶质细胞中的α-突触核蛋白沉积。在所有参与者中，在调节REM睡眠失张力的结构（如下蓝斑核、巨细胞网状核、背外侧被盖和杏仁核）中发现了α-突触核蛋白。所有参与者均发现并存病理，包括14人（70%）的阿尔茨海默病病理（β淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结）、12人（60%）的与年龄相关的tau星形胶质细胞病、11人（55%）的脑淀粉样血管病、4人（20%）的嗜银颗粒病、4人（20%）的以边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病和3人（15%）的提示进行性核上性麻痹的早期改变。在无其他神经系统疾病的IRBD患者和发展为无痴呆帕金森病的患者中，α-突触核蛋白存在于脑干和边缘系统，很少在皮质中发现，而共存的蛋白质病变很少且病理负担较轻。相比之下，在发展为PDD或DLB的患者中，α-突触核蛋白在脑干、边缘系统和皮质中广泛分布，多种合并病理很常见，特别是与阿尔茨海默病相关的病理。尽管受到样本量相对较小的限制，但我们的观察提供了强有力的神经病理学证据，表明IRBD是α-突触核蛋白相关神经退行性疾病的早期阶段。并存病理很常见，其作用仍有待阐明：一些可能促成了痴呆的发展，但一些可能是与年龄相关的变化。我们的发现可以为针对IRBD患者中特定病理蛋白（如α-突触核蛋白和β淀粉样蛋白）的化合物的临床试验设计提供信息。

多系统萎缩和帕金森病的病理特征分别是富含错误折叠的α-突触核蛋白的胶质细胞胞质包涵体和路易小体。通过α-突触核蛋白种子扩增分析（synSAA）可以很容易地在帕金森病患者的脑脊液中检测到可溶性错误折叠的α-突触核蛋白聚集体（种子），但为诊断目的识别与多系统萎缩相关的种子却一直难以实现。研究旨在评估一种新型的synSAA是否能可靠地区分路易小体和胶质细胞胞质包涵体的种子。在这项多中心队列研究中，一种新型的通过荧光来扩增和检测种子的synSAA被用于分析来自临床诊断或病理确诊的多系统萎缩、帕金森病、路易体痴呆、孤立性快速眼动睡眠行为障碍（IRBD）、非突触核蛋白病的患者以及健康对照者的被掩盖的脑脊液和脑样本。参与者来自四个国家七个医疗中心的八个可用队列：美国纽约的纽约脑库（NYBB）；美国宾夕法尼亚州费城的宾夕法尼亚大学（UPENN）；德国卡塞尔的帕拉塞尔苏斯-埃琳娜诊所（DeNoPa和KAMSA）；西班牙巴塞罗那医院诊所（BARMSA）；德国图宾根大学（EKUT）；瑞典哥德堡大学（UGOT）；瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡学院（KIMSA）。临床队列根据预期的诊断准确性被分为研究队列（有纵向随访）或真实世界队列（单次就诊）。根据病理（金标准）和临床（参考标准）诊断来估计敏感性和特异性。结果发现，在23个脑样本（来自NYBB队列）中，含有路易小体的样本synSAA呈阳性并产生高荧光扩增模式（定义为1型）；含有胶质细胞胞质包涵体的样本synSAA呈阳性并产生中等荧光（定义为2型）；没有α-突触核蛋白病理的样本产生低于阈值的荧光且synSAA为阴性。在21个病理确诊的脑脊液样本（来自UPENN队列）中，有路易小体的样本synSAA为1型阳性；有胶质细胞胞质包涵体的样本synSAA为2型阳性；有四重复tau蛋白病的样本synSAA为阴性。在DeNoPa研究队列（没有多系统萎缩患者的样本）中，新型synSAA对80名帕金森病患者的敏感性为95%（95%置信区间88-99），对21名IRBD患者的敏感性为95%（76-100），对60名健康对照者的特异性为95%（86-99）。总体而言（结合富含多系统萎缩病例的BARMSA、EKUT、KAMSA、UGOT和KIMSA队列），新型synSAA对多系统萎缩的敏感性为87%（95%置信区间80-93），对2型种子的特异性为77%（67-85）。对于仅在研究队列（BARMSA和EKUT）中的多系统萎缩患者，新型synSAA的敏感性为84%（95%置信区间71-92），对2型种子的特异性为87%（74-95），而来自真实世界队列（KAMSA、KIMSA和UGOT）的病例敏感性为91%（95%置信区间80-97），但对2型种子的特异性降低到68%（53-81）。解释：新型synSAA产生的扩增模式能够识别潜在的α-突触核蛋白病理，显示出与突触核蛋白病不同病理特征相对应的两种荧光水平。synSAA可能对临床试验中突触核蛋白病的早期诊断有用，也可能在临床中有用，但还需要额外的正式验证工作。

肉毒素可以治疗梅杰综合征的效果是肯定的，但具体疗效需要因个体差异而异。梅杰综合征是一种慢性进行性神经系统疾病，主要症状包括双眼睑痉挛、面部肌张力失调等。肉毒素是一种神经肌肉阻滞剂，可以抑制神经末梢释放乙酰胆碱，从而减少肌肉收缩，缓解肌肉痉挛。因此，肉毒素被广泛应用于梅杰综合征的治疗。肉毒素治疗梅杰综合征的原理是通过注射一定剂量的肉毒素到病变肌肉，使我们的这个肌肉进行麻痹，暂时性的有一段时间的麻痹，局部肌肉痉挛的症状可以得到改善。根据相关研究，肉毒素治疗梅杰综合征的有效率可以达到70%左右，但具体疗效因个体差异而异。具体来说，对于梅杰综合征患者，肉毒素注射可以缓解眼部和面部肌肉痉挛，改善面部形态和舒适度，提高生活质量。但是，由于每个患者的病情和个体差异不同，肉毒素治疗的剂量和注射部位需要根据患者的具体情况进行调整。此外，肉毒素治疗也存在一定的风险和局限性，如注射过量可能导致肌肉萎缩和面部僵硬等。虽然肉毒素可以治疗梅杰综合征的效果是肯定的，但在选择治疗方法时，应根据患者的具体情况和医生的建议进行综合考虑。对于症状较轻的患者，可先采用药物治疗和物理治疗等方法进行缓解；对于症状较严重的患者，可考虑采用肉毒素等手术治疗方法。总之，肉毒素可以治疗梅杰综合征的效果是肯定的，但具体疗效需因个体差异而异。在选择治疗方法时，应根据患者的具体情况和医生的建议进行综合考虑。同时，患者应注意保持良好的生活习惯和心态，积极配合医生的治疗，提高生活质量。