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Neuronalα-synucleintoxicityisthekeydriverofneurodegenerationinmultiplesystematrophy。Brain20252月最新文章。病理特征MSA特异性标志：少突胶质细胞胞质内α-突触核蛋白（α-Syn）包涵体（GCIs），但少突胶质细胞丢失不显著。神经元损伤：MSA以黑质纹状体及橄榄脑桥小脑系统的非多巴胺能神经元严重丢失为特征，远超帕金森病（PD）。与PD的核心区别PD主要累及多巴胺能神经元，而MSA以广泛非多巴胺能神经元变性为主，且程度更严重。α-Syn病理差异：MSA中α-Syn纤维侵入神经元细胞核，导致核膜破坏（如核纤层蛋白完整性丧失），加速神经元死亡；而PD中α-Syn主要聚集于细胞质（路易小体）。α-Syn的致病机制核内侵袭：MSA神经元中，α-Syn纤维从细胞质穿透至细胞核，引发核结构破坏，可能是神经元快速死亡的关键驱动因素。蛋白聚集状态差异：神经元内α-Syn包涵体蛋白水解抗性更高，毒性更强；少突胶质细胞包涵体含更多可溶性、低毒性α-Syn蛋白形式。疾病重新命名建议提出将MSA更名为“神经元核及少突胶质细胞α-突触核蛋白病”，以更准确反映其双重病理特征（神经元核α-Syn病变+少突胶质细胞胞质包涵体）。意义：研究揭示了MSA独特的α-Syn病理机制，强调神经元核内α-Syn聚集的破坏性作用，为理解疾病快速进展提供了新视角，并可能推动针对核内α-Syn毒性的治疗策略开发

特发性快速眼动（REM）睡眠行为障碍（IRBD）被认为是α-突触核蛋白相关神经退行性疾病的早期阶段。然而，其生物学底物的明确鉴定只能通过死后神经病理学确定。该研究旨在描述在死亡前发展或未发展神经退行性疾病的IRBD患者的死后神经病理学。在西班牙巴塞罗那的巴塞罗那临床医院的这个病例系列中，研究人员检查了在2005年5月28日至2023年3月23日期间被视频多导睡眠图诊断为IRBD并成为神经组织库捐赠者的个体的死后脑组织和脊髓。进行了死后神经病理学检查，使用针对α-突触核蛋白、β淀粉样蛋白、磷酸化tau蛋白、三重复和四重复tau亚型以及TDP-43的抗体评估神经元丢失、神经胶质增生和蛋白质聚集的存在和分布。由于样本量小，未进行比较统计分析，但描述了不同细胞核和脑结构中观察到的差异。对20名IRBD患者的大脑和脊髓进行了检查（19名[95%]男性，1名[5%]女性）。他们死前的临床诊断为：3人（15%）为无其他神经系统疾病的IRBD，2人（10%）为无痴呆的帕金森病，3人（15%）为帕金森病痴呆（PDD），12人（60%）为路易体痴呆（DLB）。死后神经病理学诊断为19人（95%）为路易体病，1人（5%）为多系统萎缩（MSA）。所有路易体病和MSA患者均显示神经元丢失、神经胶质增生以及神经元和星形胶质细胞中的α-突触核蛋白沉积。在所有参与者中，在调节REM睡眠失张力的结构（如下蓝斑核、巨细胞网状核、背外侧被盖和杏仁核）中发现了α-突触核蛋白。所有参与者均发现并存病理，包括14人（70%）的阿尔茨海默病病理（β淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结）、12人（60%）的与年龄相关的tau星形胶质细胞病、11人（55%）的脑淀粉样血管病、4人（20%）的嗜银颗粒病、4人（20%）的以边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病和3人（15%）的提示进行性核上性麻痹的早期改变。在无其他神经系统疾病的IRBD患者和发展为无痴呆帕金森病的患者中，α-突触核蛋白存在于脑干和边缘系统，很少在皮质中发现，而共存的蛋白质病变很少且病理负担较轻。相比之下，在发展为PDD或DLB的患者中，α-突触核蛋白在脑干、边缘系统和皮质中广泛分布，多种合并病理很常见，特别是与阿尔茨海默病相关的病理。尽管受到样本量相对较小的限制，但我们的观察提供了强有力的神经病理学证据，表明IRBD是α-突触核蛋白相关神经退行性疾病的早期阶段。并存病理很常见，其作用仍有待阐明：一些可能促成了痴呆的发展，但一些可能是与年龄相关的变化。我们的发现可以为针对IRBD患者中特定病理蛋白（如α-突触核蛋白和β淀粉样蛋白）的化合物的临床试验设计提供信息。