潍坊卫恩医院妇科科普号

子宫腺肌症是子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层导致。是一种比较特殊的子宫内膜异位症,这些异位的内膜组织在每次月经期间都会出现和子宫内膜一样的变化,促进子宫体积升高,增加月经量,导致炎症、粘连,引发痛经。子宫腺肌症的发病率逐年上升,且有年轻化趋势。年龄≥40岁的不孕女性子宫腺肌症的发病率为24.4%，年龄＜40岁的不孕女性子宫腺肌症的发病率为22.0%，在反复妊娠丢失的情况下，这个比例增加到38.2%，在辅助生殖助孕失败的患者中占34.7%。 子宫腺肌症分型,根据病理检查结果为划分标准,将子宫腺肌症分为轻微型、局限型及严重型。病变区域及镜下病灶较小,≤1/3子宫肌层记为轻微型;病变区域分布在子宫肌层的局部区域记为局限型;病变区域在子宫肌层弥漫性分布,>2/3子宫肌层甚至弥漫整个子宫肌层记为严重型。 从致病因素的角度分析,子宫内膜炎、多次妊娠以及妊娠过程中子宫创伤是导致疾病发生的重要诱因。 雌激素是一类具有雌性生物活性的化合物,通过结合和激活雌激素受体来发挥其作用。通过与雌激素受体结合,雌激素可以调节许多生理过程和疾病的发展,如月经周期、妊娠、乳腺发育、骨骼健康和乳腺癌等。目前研究已证实其发生与激素分泌异常有着密不可分的联系,因子宫腺肌症是激素依赖性疾病,临床常采用释放激素含量相对较低的药物治疗,通过抑制雌激素受体在子宫内膜中的合成,降低子宫内膜对血清雌二醇的敏感性,进而改善子宫腺肌症症状。通过对血清雌二醇水平与病情严重程度相关性分析,发现血清雌二醇水平越高,子宫腺肌症患者的病情越重。 子宫肌层前列腺素(prostaglandinF2α,PGF2α)水平与子宫静脉血清雌二醇水平具有正相关性,高表达的雌二醇可间接促进PGF2α的合成与释放,诱导子宫血管痉挛,致使患者产生痛经症状,子宫腺肌症患者血清雌二醇水平升高,且雌二醇高水平会引发痛经及子宫体积增大。 在正常情况下,雌二醇由卵巢分泌,对调节生理周期具有重要作用。当雌激素效应增强时,子宫上皮和间质细胞随经血变化开始逆流,导致血管内皮细胞快速增生,促进新生血管内膜发生迁移,引发子宫腺肌症形成。轻微型、局限性、严重型子宫腺肌症患者血清雌二醇水平逐渐升高,ROC曲线分析血清雌二醇水平诊断子宫腺肌症不同分型的诊断价值,提示高水平的血清雌二醇水平会加重子宫腺肌症病情。高雌激素水平成为子宫内膜异位组织增殖、黏附及侵袭发生的基础,激发持续的慢性炎性反应,促进病变不断发展。对子宫腺肌症患者选择降低雌激素水平的治疗方法,可抑制病灶扩大,改善腹腔内环境,恢复子宫内膜对胚胎的容受性,从而实现治疗疾病的目的。子宫腺肌症与不孕有关，可能的机制包括子宫内膜及子宫肌层功能和结构的缺陷、精子运输系统障碍、子宫蠕动异常、子宫环境出现高水平的自由基和子宫内膜容受性损害等 因子宫内膜腺体、间质侵入子宫肌层后所造成的局限性或弥漫性病变，病灶的局限性或弥漫性分布改变了子宫腔正常的解剖形态，干扰了子宫蠕动，从而干扰了受精卵结合和胚胎着床。 子宫结合带为子宫肌层最内层，位于子宫内膜与肌膜交界面，超微结构显示子宫腺肌症患者结合带因病灶的侵入而被破坏，导致结合带蠕动异常，以及子宫肌层的异常导致正常肌细胞的节律性收缩异常，引起子宫内膜容受性受损，从而导致着床失败。 子宫腺肌症不仅会影响生育能力，也会影响妊娠结局。子宫腺肌症患者妊娠结局，如流产、早产、剖宫产、小于孕龄儿以及相关产科并发症如产后出血、胎先露异常、胎盘位置不正等风险均增加。子宫腺肌症导致子宫肌层前列腺素分泌增多、子宫收缩节律异常、宫内压力改变都可能与不良妊娠结局有关 激素治疗 子宫腺肌症的激素治疗包括促性腺释放激素激动剂(GnRHa)、孕三烯酮、米非司酮、连续服用口服避孕药等，而GnRHa在不孕中应用最为成熟。GnRHa应用后被子宫腺肌症病灶吸收、子宫变软、局部循环改善，且使病灶刺激引起的子宫应激性升高也有所改善，而且GnRHa有调节免疫活性的作用，使腹水内细胞因子浓度减少，使白细胞介素-1和肿瘤坏死因子α显著减少，抑制了腹膜炎性细胞因子和局部炎性反应，从而改善和提高了子宫及内膜对胚胎的接受性及维持妊娠至足月的能力。但是因为GnRHa的作用是可逆的，在停药后子宫很快又恢复治疗前的大小，痛经症状复发。 保守手术治疗子宫腺肌症或腺肌瘤可保守性切除一部分病灶，术后辅以GnRHa治疗，妊娠率及活产率均有提高，提示病灶的切除提高了激素治疗的敏感性，增加了腺肌症病灶组织的血供，改善了局部的免疫功能。但是手术并不是子宫腺肌症合并不孕症的治疗首选，这是因为子宫肌腺症为弥漫性的，而肌腺瘤与正常肌层的界限不清，所以手术切除的范围无法明确限定。 子宫动脉栓塞治疗(VAE)经动脉导管超选择双侧VAE可以保留患者子宫的完整性，其机制为：①使异位子宫内膜坏死，前列腺素分泌减少，缓解痛经症状；②子宫体积在术后缩小，质地变软，月经量减少；③子宫体积的不断缩小及平滑肌收缩，可阻断引起异位的微小通道，降低复发率；④局部雌激素水平和受体数量下降。使患者症状缓解，有利于受孕。但是VAE对生育的影响一直是有争议的，主要的焦点是栓塞对卵巢功能及子宫内膜的损伤，以及损伤能否恢复。 综上所述，对于子宫腺肌症合并不孕症的患者，在治疗上要兼顾症状的有效控制和妊娠的需要。对于明确诊断子宫腺肌症或腺肌瘤的患者可以先尝试接受3～6个疗程的GnRHa治疗，子宫缩小后停药，在停药6个月内积极助孕。如果仍不能受孕，则推荐进行保守性的病灶切除手术，术后再辅以6个月的GnRHa治疗。辅助生殖的参与，将大大地增加这类患者的累积妊娠率。

NK细胞属于淋巴细胞的一种，又称为自然杀伤细胞，是构成人体免疫系统的重要细胞，来源于骨髓，大约占了血液中所有白细胞数量的15%。NK细胞在正常人体内分布于外周血液循环以及肝脏、脾脏。NK细胞具有细胞毒性效应，无需抗原预先致敏，即可直接杀伤某些肿瘤细胞、病毒感染细胞和其他靶细胞，故在机体抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染的免疫应答中起重要作用。 NK细胞一般分为两种：一种是外周血NK细胞，存在于外周血，以发挥杀伤功能为主；另一种是内膜NK细胞，主要存在于内膜、蜕膜中，以分泌细胞因子为主，对滋养细胞起保护作用，主要参与母胎耐受，细胞毒性低。正常妊娠时，NK细胞的主要作用并非是发挥其杀伤活性，而是促进细胞因子、化学因子和血管生成因子的分泌。 外周血NK水平并非一成不变，主要受雌孕激素影响，在月经周期中是有波动的。当子宫内膜处于增殖期时，只有少量NK细胞散落在功能层中，排卵后急剧增多，直到分泌晚期或早期妊娠及胚胎种植时外周血中的NK细胞在孕激素的作用下被招募到子宫并积聚达到高峰。在妊娠8~12周时维持高水平，约占母-胎界面免疫细胞的70%，而后逐渐下降。 适量的NK细胞是我们身体健康和怀孕过程中所必须的，重要的是保持合适的平衡。当NK细胞呈现低水平时，容易出现病毒感染或肿瘤；但是当NK细胞水平增高时可杀伤胚胎，导致反复试管婴儿不着床，复发性流产及子痫前期等不良妊娠的发生。 外周血的NK细胞增多时，NK细胞会攻击妊娠组织，很多时候会导致胚胎难着床，及胚胎着床之后不容易发育，导致试管婴儿失败、反复流产和妊娠并发症（如先兆子痫）增多的风险。适量的子宫NK细胞则能够促进滋养细胞生长，并发挥其有限的细胞毒性，使滋养细胞侵入子宫肌层的深度受限，清除异常的胎盘细胞，利于维持妊娠。子宫NK细胞减少则不利于妊娠。 NK细胞上的特异性抑制性受体可识别并结合妊娠滋养细胞，而使其免遭受NK细胞攻击。不良妊娠时，患者体内的抑制性受体表达受限，NK细胞变成高反应性，对胚胎进行直接杀伤导致流产。NK细胞亚群的数量变化还会引起蜕膜免疫微环境的失调，导致自然流产。 NK细胞与自身抗体也有很大的相关性，自身抗体阳性，也影响NK细胞水平和功能。如抗核抗体、抗甲状腺抗体、抗磷脂抗体等可引起NK细胞数量和毒性增加，NK细胞募集到蜕膜增加，蜕膜会发生活化，引起滋养细胞的凋亡，引发促炎作用，造成炎症和血栓形成倾向，不利于胚胎生长，导致不良妊娠的发生。 利用流式细胞仪(FACS)技术构建即用型靶细胞，可大大减少标记时间及标记带来的负面影响，该方法不涉及放射性同位素的使用，对人体无害，无自发释放和最大释放，孵育时间短，检测时可以明确区分效应细胞和靶细胞，是一种敏感、特异、经济和快速的检测NK细胞毒性的方法。NK细胞不仅有比例的量化还有毒性，NK细胞毒性检查和NK细胞数量或比例代表了NK细胞作用的不同方面，NK细胞比例不能代表它的毒性，二者并不相关，NK细胞比例联合NK细胞毒性检测能够更准确地预测妊娠结局常规淋巴细胞亚群分析联合NK细胞毒性检测能够更精准指导临床治疗。 

2020年发布的《自然流产诊治中国专家共识》和《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》中都指出了风湿免疫疾病是引起复发性流产的重要原因之一，抗核抗体阳性是自身免疫疾病最为显著的特征之一。那么复发性流产和抗核抗体阳性之间有怎样的密切关联呢？抗核抗体（ANA）是机体对自身细胞核内的DNA、RNA、蛋白或这些物质的分子复合物产生的抗体，是女性体内最常见的自身抗体。他们无器官和种属特异性，可存在于血清、滑膜液、胸水和尿液中。ANA检测的最常用方法是间接免疫荧光法，以滴度表示血液中的抗体浓度。抗核抗体及抗核抗体谱（ENA）检测主要用于自身免疫型疾病的筛查及辅助诊断。随着检测技术的不断提高，该项目的靶抗原已不局限于核成分，而是包含核酸、核蛋白、胞浆、细胞骨架、细胞分裂周期蛋白等。ANA是具有结合和破坏细胞核内某些结构的能力的特定类型的自身抗体。目前被分为两大类：第一个包括DNA和组蛋白的自身抗体，第二个包含针对可提取的核抗原的自身抗体，可提取的核抗原包Sm抗原，核糖核蛋白，SSA/Ro，SSB/La，Scl-70，Jo-1的自身抗体等。在孕妇中，ANA的存在表明可能有影响胎盘发育的潜在自身免疫过程，并且可导致早期妊娠丧失。ANA导致妊娠丧失的机制尚不清楚，但基于假设，抗核抗体在子宫中引起炎症，不允许其成为胚胎植入的合适宿主。抗核抗体循环水平升高还可引起不明原因的不孕不育，子宫内膜异位症和复发性流产。从免疫学角度来说,母体胚胎是一种半同种移植物,而胚胎着床则是一种同种异体移植,胚胎着床的过程反应了母体对胚胎抗原在自身免疫调控下达到平衡,即母-胎免疫耐受。自身抗体水平异常可通过影响母-胎界面免疫平衡而导致流产。ANA水平异常可激活母体产生炎症反应,引起炎症小体-NOD样受体蛋白3活化,促进白细胞介素1β介导的炎症反应发生,致使子宫内膜对胚胎容受性降低,最终导致流产。同时,炎症反应产生的白细胞介素、细胞因子(如肿瘤坏死因子α、干扰素α等)使母-胎界面自然杀伤细胞数目增多并活化,导致母体免疫抑制受阻,杀伤细胞免疫球蛋白样受体功能受干扰,从而使母体将胚胎细胞视为异物进行攻击导致妊娠丢失。除此之外,ANA阳性所致免疫反应补体增加，免疫反应复合物极易沉着于胎盘血管内壁，造成管壁损伤后致胎盘损伤。ANA水平异常还可能影响母体凝血功能,使母-胎界面血液流变学发生改变,引起胎盘部位血管内微血栓形成,导致胎盘组织梗死,胎儿缺血缺氧而死亡。对于有反复自然流产病史的女性，抗核抗体滴度越高，关联性越大，尤其是不明原因复发性流产，如果滴度很高，再次妊娠大月份流产率也是提高的。若发现高滴度的抗核抗体阳性应立即去正规医院就诊，进行系统正规的治疗和干预。