上海闸新中西医结合医院血液内科科普号

自上周整理推送王教授答淋巴瘤患者问以来，得到了很多患者的回应，表示能从中学到很多淋巴瘤方面的知识。今天是第17个世界淋巴瘤日，在这个特殊的日子里，我们特别整理答淋巴瘤患者问——朱主任篇，供广大患者及家属参考。Q1：我母亲75岁，被确诊为B细胞淋巴瘤，病灶在腿部，具体分型还没有出来。现在面临着二次化疗做还是不做的问题。7-8月份发展较快， 如果舍弃化疗，直接做自体移植的话，是否合适？朱主任：首先，病理诊断很重要，比如同样是B细胞淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤和小B细胞淋巴瘤，治疗的策略完全不一样。所以，具体的治疗策略要基于病理报告、对患者全身状态的评估、病情分期等因素来决定整体的治疗方案。你母亲病情进展比较块，一般不会是惰性的淋巴瘤，在分型没有出来之前，可以先按侵袭性淋巴瘤方案治疗，后面再根据病理结果进行相应的调整。自体移植需要先通过化疗达到最佳疗效后才考虑，一般不会舍去化疗直接做移植。Q2：我是原发中枢大B细胞淋巴瘤，2018年放疗以后，这两年一直就保持复诊，最近做磁共振出现异常信号，伴有周围水肿，接下来是否需要移植？什么状态下适合移植？朱主任：这种情况下，我们首先要判断这个水肿的意义，是否是肿瘤引起的，建议做一个PET-MRI，如果有异常信号伴葡萄糖代谢的增高，说明有可能是肿瘤引起的复发，则需要开始抗肿瘤治疗。中枢的淋巴瘤，我们一般建议先是通过化疗控制肿瘤，尽可能达到原发病缓解状态，好比是进行除草，先把草割干净，然后做一次大剂量化疗后的自体造血干细胞解救，也就是我们说的自体造血干细胞移植，移植就相当于是一个除根的过程，目的是原发病能达到根治的效果。Q3：NK—T型鼻型淋巴瘤，化疗3次后采干，采干以后，再化疗了2次，一共化疗了5次。化疗3次后的评估是1分， 5次化疗之后进行了自体移植，现在自体移植已经半年了，复查结果挺正常的，但是听说这个复发率蛮高的，如何预防复发？是否可以用PD1巩固治疗？朱主任：在目前稳定的情况下最重要的是做到密切监测。主要是监测原发病灶，一旦有问题可以尽早发现，我们可以早点采取干预措施，还有机会把它治愈。比如病灶发生在鼻子，可以定期去专科医院做鼻内窥镜，看看里面有没有新生物。也可以每三个月进行B超复查，观察淋巴结大小，EB病毒也可以保持2-3个月查一次的频率。目前如果已经达到了缓解状态，现在没有必要再用PD1进行巩固，如果将来复发，可以作为二线治疗选择方案之一。Q4:因为疫情原因，出入医院有一定的限制，采了干不能很快进到移植舱，有可能需要等待半年才能移植。这种情况要不要进行巩固治疗？在等待期间需要注意哪些方面呢？朱主任：这个需要看之前是一个什么状态，如果说是复发之后，经二线治疗后达到PR或者CR，那么一般来说等不了很长时间，这种情况下是要尽快做移植作为挽救治疗；如果说是因为其它的一些客观原因暂时做不了移植，期间还是需要化疗来进行一个巩固维持。此外，对于一些高危的淋巴瘤，经过一线治疗后就已经达到完全缓解，只是把自体移植作为一个巩固的话，那么推迟两三个月问题不大，并非一定需要用化疗进行巩固。Q5：惰性淋巴瘤，平时一般靠吃药维持，在日常生活中有什么需要特别注意的吗？如果出现很明显的副作用，包括皮疹，血象低下，是否需要停药或者减量？朱主任：每个药的临床应用都有规范，比如出现皮疹、出现骨髓抑制，到什么程度需要减量、到什么程度需要停药，一般都有明确的规定。假如如果只是轻微的皮疹，可以通过一些抗组胺的口服药物、抗过敏的外用药物进行控制，至于是不是要减量或停药，我们需要对药物的疗效和副作用之间做一个权衡，不能因为有一点副作用，就停掉对身体肿瘤很有疗效的药。假如经过医生评估机体对抗肿瘤药因为副作用无法耐受的，也要考虑换掉。Q6：治疗期间合并感染，包括隐球菌感染，因为需要抗感染，会导致治疗周期的延长，对于合并感染的患者，您有什么建议？朱主任：这个确实是很矛盾的问题。很多人做完化疗之后，可能会出现白细胞降低、容易发生感染，出现感染后又会影响抗肿瘤治疗的按时完成。这个时候预防工作尤为重要，在化疗后根据患者情况，尤其是对于既往出现过粒细胞缺乏伴感染的患者，可以在化疗后给患者使用长效升白针做一个预防，尽量减少白细胞下降的程度，避免发生感染，影响治疗周期。Q7：朱主任，我想请教下，怎么去评估适合做自体移植的适应症？朱主任：对于淋巴瘤患者，我们一般会参考IPI积分，这个评分的参考指标包括淋巴瘤分期，血LDH的高低、年龄、体能状态等，分值越高，说明复发风险越大，预后越差，如果评到高危，说明将来复发的危险比较高，这个时候我们是建议一线治疗缓解后做自体移植作为一个巩固，目的是尽可能地把肿瘤残余进一步的消灭，斩草除根，减少将来复发的风险。另外一种情况是对于某些类型治疗后复发或者是难治性的淋巴瘤，只要肿瘤对化疗还敏感，我们还是可以考虑自体移植来增加治愈率。Q8：朱主任，您好，我先生初次诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，用了R-CHOP方案打了三个疗程，中期评估是4分，效果不好，被高度怀疑是伯基特淋巴瘤，现在第4个疗程结束42天以后，CT做出来比中期还不好，评分是5分，其他医院建议我们做异体干细胞移植，您怎么看？朱主任：这种情况下建议重新取淋巴结做病理复查，如果确定是伯基特淋巴瘤的话，这种属于高度侵袭性淋巴瘤，治疗原则是增加化疗强度、缩短化疗间隔。如果对常规化疗不敏感，自体移植估计效果也不会好，确实要考虑做异基因移植，这样才能使肿瘤能得到比较满意的控制，如果淋巴瘤还在进展的话，可考虑用CAR-T桥接移植，达到有效抗肿瘤的效果。Q9：朱主任好，我老公是T细胞淋巴瘤，伴有EBV阳性的B细胞性母细胞单克隆性增生，这个病怎么治？经常会发烧，是什么原因？朱主任：发烧是EB病毒感染相关疾病的一个特点，EB病毒感染相关的T细胞淋巴瘤，可能最终还是需要靠异基因移植来治愈，但因为患者已经70岁，所以治疗相关的风险也相对较大，在目前没有特别适合的方案下，可以尝试用PD1抗体治疗。

一直以来，很多血液病患者及家属对移植充满了疑问，什么情况下需要移植？移植的效果怎么样？年龄大还能接受移植吗？移植的费用会很高吗？本期针对大家关心的多发性骨髓瘤的移植主题，我将一 一为大家解答！字幕内容整理如下：任先生：朱主任，这两次做了化疗以后，觉得是非常非常好！朱主任：对，治疗效果还不错。任先生：对，恢复得很好，身上疼痛都没了，以前咳嗽咳一塌糊涂，现在疼都没有了，气也不喘了，身体要直起来一点了。但是，我想问一下，下一步您那边建议我这情况该怎么打算？朱主任：你之前接受的这两次治疗，我们叫做诱导缓解治疗，诱导治疗的目的就是把你身体里面骨髓瘤细胞尽可能的消灭掉，把肿瘤负荷把它降低。之所以你现在感觉这个症状已经好很多了，是因为我们把骨髓里面的坏细胞已经清除了一大部分了。那么接下来的治疗我们是这样的规划，我们先进行4次的诱导和巩固治疗，也就是你现在在接受的方案。我们一般打4次，然后进行一个评估。假如说你的身体状态不错，那么骨髓瘤的细胞也有一个部分的缓解了。再接下来我们要做的事情，希望是进行一个自身的造血干细胞移植，来进行一个强化的巩固治疗。那么什么是自身的造血干细胞移植？它的原理是这样的，多发性骨髓瘤，尽管现在有很多的新药出现，治疗效果也不错，但总体来说骨髓瘤还是一个不可治愈的疾病。换句话说，骨髓瘤到了最后，时间长了，尽管现在效果还不错，时间长了它还慢慢会复发出来，而且时间长了以后它还会产生一个耐药，骨髓瘤细胞最终还会冒出来。所以我们现在希望做的一个事情就是想通过增加药物的剂量，通过大剂量的化疗，尽可能使骨髓瘤细胞它是把肿瘤负荷降到最低，这样才能延长你的疾病的缓解期，延长你的生存时间，这个是我们治疗的目的。但是我们大剂量化疗打下去，一般情况下人是吃不消的。就像我们地里面打农药，杀虫子一样，大剂量农药打下去之后，不光虫子死了，你的庄稼也同样的被毒死了。光大剂量化疗是不行的，所以我们现在用的自体造血干细胞移植的原理就是把你的造血系统里面的造血干细胞先拿出来，放到体外，经过大剂量化疗之后，再把你的造血干细胞回输进去，使得你造血系统造血功能在体外得到了一个保护，没有经过大剂量化疗的破坏，那么回输之后，你的肿瘤细胞被清除掉了，但是你的造血系统功能还做到了一个保存。回输之后两周，你的造血系统又恢复出来，这样的话就达到我们治疗的目的了。那么就是把尽可能的把肿瘤细胞把它清除掉，用这个办法尽量延长你的生存期，这个是我们的一个治疗的目的。任先生：可是我已经70岁了，行吗？朱主任：70岁都可以，还是在我们的治疗的一个年龄范围之内，75岁以下针对状态许可的情况下都是可以做治疗的。这个是我们整个治疗的规划，那么做完移植之后，我们还可以通过几次的巩固治疗，然后再进入一个维持治疗，尽可能的就是让这个疾病得到一个最佳的控制，这个是我们整个治疗的一个规划。任先生：朱主任，不好意思，毕竟是工薪阶层，看起来干细胞移植是比较重点的东西，对费用可能要高一点，想关心一下费用怎么样？朱主任：费用这方面我们是分成这么几个部分，一部分就是你前面这几次诱导治疗的一个费用，那么这一部分的费用基本上都是药物，还都是属于医保范围之内的。另一部分就是移植的费用，主要是造血干细胞动员采集，加上我们进到移植舱里面去进行的造血干细胞移植费用，两者加起来，总体来说，大概如果你没有医保的情况下，那么是十几万，那么有医保的话，大概自己要承担大概五六万块钱左右。针对这个毛病的一些药物，可能还是有一部分药物不属于医保报销范围的，那么可能还是需要自己承担的，但也是没办法，就是为了治疗你这个病也是一些必需的药物， 这个是整个一个费用的情况。任先生：那以后还需不需要长期吃药？朱主任：要的，这个病通过这次移植后我们通过巩固治疗后，后面还要进入一个长期的维持治疗，也就是要通过每天吃药控制你的病情。当然，还要定期复查，最终的一个治疗的目的，当然还是希望通过这一系列的治疗，能够使你的疾病得到一个稳定的控制，这个是整个治疗的情况。任先生：心里有点底了，对回去商量，我总是听你们的，到医院我就听医院的。朱主任：大家一起配合，咱们治疗的目标都是一样的，希望能够把这个病控制住，尽可能的是长期健康的生活下去。任先生：谢谢，这是真得感谢。朱主任，我心里边还有一点顾虑，就是做完移植以后，它的有效率或者成效率怎么样？朱主任：进行造血干细胞移植的话，对治疗你这个病来说，是一个能够把疗效达到最大化的一个治疗手段。我们也有研究者做过统计分析，其中一组病人是和你现在一样，用常规的一些治疗药物治疗，另外一组病人是接受过造血干细胞移植的，那么两种病人他整个疾病的一个缓解率，整个一个无病的生存的情况，还有总的生存期都是完全不一样的。接受移植的这一部分病人，它整个的一个生存要比不做移植的要好很多，所以我们一般是建议只要你身体状态许可，医生通过评估也认为你这个是能够接受这次造血干细胞移植的，那么我们还是建议你就积极的进行治疗，对整个病情的控制，和生存期的延长也都是有好处的。总体来说，这个病整个治疗还是比较安全的，也是很成熟的一个治疗手段。一般来说，治疗相关的风险我们是控制在5%以下，也就是说绝大部分人都能够很顺利的接受这次治疗。任先生：好的，那我也放心了！

患上淋巴瘤，许多患者感觉就像被“判了死刑”。但淋巴瘤并非绝症，医学研究的进步已经使淋巴瘤脱离绝症的行列。淋巴瘤的早期诊断和规范治疗是淋巴瘤患者获得治愈的关键，而取得良好治疗效果的前提是淋巴瘤患者对其疾病的认识程度。2019年12月19日，由高博医疗集团携手淋巴瘤之家联合举办的首届淋巴瘤医患交流会在高博（上海）医疗集团（闸新院区）温情开幕。高博（上海）医疗集团（闸新院区）血液病治疗中心主任/医疗总监朱骏从病因、症状、诊断、治疗、康复5个方面全面阐述了“淋巴瘤的那些事儿”，强调正确认知淋巴瘤的规范治疗是获得治愈的前提。病因篇（一）什么是淋巴系统？淋巴系统有哪些功能？淋巴系统像遍布全身的血液循环系统一样，是由淋巴管道、淋巴组织和淋巴器官组成的网状液体系统。淋巴系统是人体“卫士”，具有区分自身抗原和外来抗原，抵御病原体的免疫防御功能；对于液体和养分在体内的分配也有重要作用。（二）什么是淋巴瘤？为什么会发生淋巴瘤？如果淋巴系统出了毛病，即淋巴细胞发生了恶性病变，不受控制的生长，就会得淋巴瘤。目前，淋巴瘤的发病原因并不明确，感染、免疫缺陷、遗传倾向等可能是潜在的致病因素。（三）淋巴瘤包括哪些类型？淋巴瘤是一组生物学、组织学及临床特征异质性较大的肿瘤。按病理组织学分类，淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。· 霍奇金淋巴瘤：i.经典霍奇金淋巴瘤ii.结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤· 非霍奇金淋巴瘤：i.B细胞淋巴瘤ii.T细胞淋巴瘤iii.NK细胞淋巴瘤朱骏主任表示按肿瘤细胞增殖速度和自然病程分为惰性淋巴瘤、侵袭性淋巴瘤和高度侵袭性淋巴瘤。但是，大家需要了解的是，每种类型的淋巴瘤还可以根据病理学特点继续细分，目前有近百个淋巴瘤的亚型。（四）淋巴瘤发病率最新统计表明，中国淋巴瘤的发病率约为5.94/10万。霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的9%～10%，是一组疗效相对较好的恶性淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的90%左右，分类复杂，疗效比霍奇金淋巴瘤较差。非霍奇金淋巴瘤里大概2/3是B细胞淋巴瘤。（五）临床那些常见淋巴瘤1.弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)DLBCL是最常见的淋巴瘤类型，WHO分类中将DLBCL定义为一类弥漫生长的B细胞性淋巴瘤。医生可以通过CD10、BCL6和MUM1三个指标的阴阳性，把弥漫大B进行生发中心（GCB）和非生发中心（non-GCB）两大类。2.T/NK细胞淋巴瘤T/NK细胞淋巴瘤是起源于成熟T/NK细胞的淋巴瘤，其异质性很大，WHO分类中其被分为20多个亚型，其中，结外T/NK细胞淋巴瘤(鼻型)最常见，定义为鼻区及鼻区以外的结外NK/T细胞淋巴瘤。症状篇（一）淋巴瘤有哪些症状？淋巴瘤患者可能出现不明原因发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状最常表现为无痛性的进行性淋巴结肿大，例如颈部/锁骨/腋下淋巴结进行性肿大，颌下淋巴结肿大。此外，不同部位淋巴结肿大可引起相应压迫症状，例如压迫神经可引起疼痛；压迫上腔静脉引起上腔静脉综合征；压迫气管导致咳嗽、胸闷、呼吸困难、紫绀。（二）淋巴瘤还有哪些其他症状？淋巴瘤患者还可出现结外病变，即淋巴结以外的器官上分布的淋巴细胞发生了病变。结外淋巴瘤几乎全为非霍奇金淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的1/3-1/2。按照发病频率高低依次为：胃肠道、鼻、咽部和扁桃体、皮肤、涎腺、眼眶和泪腺、睾丸、肺、甲状腺、中枢神经系统、骨骼、乳腺、子宫颈和卵巢等。（三）出现疑似淋巴瘤症状，下一步该怎么办？如发现可疑症状，朱骏主任建议首先应该到相应科室就诊：血液科、肿瘤科或淋巴瘤专科，并进行病理检查，病理检查是淋巴瘤诊断的金标准，确诊后配合医生进行足疗程规范治疗。诊断篇（一）淋巴瘤患者需要进行哪些检查？1.影像学检查，包括CT检查、MRI或PET-CT，一般建议初诊的病人要做PET-CT，一方面协助医生进行分期，一方面可以方便将来评估治疗的疗效。2.病理诊断。淋巴瘤的病理诊断是基于细胞形态学，结合免疫组化和荧光原位杂交等多种检测手段的整合诊断模式，最终给到医生一个精确的淋巴瘤诊断。（二）淋巴瘤分期标准由1971年举行的Ann Arbor会议提出，主要根据临床表现、体格检查、B超、CT扫描等检查结果进行分期，是国内外公认的淋巴瘤分期标准。（三）预后指数国际预后指数(IPI)是目前国际上常用的DLBCL预后判断系统，此系统依据5个独立的不良预后因素进行评分。治疗篇（一）淋巴瘤有哪些治疗方法？淋巴瘤药物治疗有哪些？淋巴瘤的治疗方法取决于淋巴瘤类型、疾病分期、个人身体状况等因素，需要进行规范治疗。淋巴瘤的治疗方案包括化疗、放疗、靶向免疫治疗、手术治疗、自体和异基因造血干细胞移植等。淋巴瘤的药物治疗通常是传统化疗方案联合或不联合免疫靶向治疗。常用的传统化疗方案有ABVD方案（阿霉素+博来霉素+长春花碱+氮烯咪胺）；CHOP方案（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）；CVP方案（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）；EPOCH方案（足叶乙甙+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）。免疫靶向药物有CD20单抗等。淋巴瘤的治疗需要足疗程规范化，规范化治疗是淋巴瘤治愈的重要因素之一，不能治疗稍见成效就停止治疗。（二）DLBCL有哪些治疗方法？弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤最常见的类型，治疗方法包括化疗、放疗、靶向免疫治疗和造血干细胞移植。其中，化疗方法使用化学药物杀灭肿瘤细胞，选择性不强，在杀灭肿瘤细胞同时损伤人体正常细胞。放疗是利用放射线进行治疗，放射线包括α、β、γ射线和各类X射线。靶向免疫治疗针对特定靶点进行特异性免疫治疗。造血干细胞移植主要是通过大剂量化疗联合自体造血干细胞解救达到治疗疾病的目的，部分患者还可以通过异基因造血干细胞移植的方式。医生通常根据疾病分期和整体状况为患者选择合适的治疗方案。（三）患了DLBCL，要重视首次治疗方案的选择对于初次诊断肿瘤时首先选择的有效治疗方案称为“一线治疗”。一线治疗达到完全缓解是治愈性治疗的第一步。选择最佳的一线治疗方案，并严格遵从医嘱，保证足疗程规范化治疗，争取获得治愈的最大机会。目前DLBCL常用的免疫化疗方案是利妥昔单抗联合化疗的免疫化疗方案（R-CHOP）。不同情况的患者需要的疗程不一样，一般是6-8个疗程。一个治疗周期一般是21天，即3周一个疗程，所以患者应每隔3周去医院进行免疫化疗。不可自己随意更改时间，更不可擅自停止治疗。治疗中或治疗后的疗效评估非常重要。评估评估的方法包括实验室检查、胸、腹及盆腔CT检查、PET-CT和骨髓穿刺或活检。总之，患者要积极配合医生的要求和检查，评估当前治疗结果，为后续治疗指明方向。（四）出现复发怎么办？小部分患者在一线治疗完全缓解后出现复发。但是大家不要担心和害怕，目前临床上有多种治疗方案适用于复发患者。目前复发DLBCL的临床治疗选择包括二线化疗方案、造血干细胞移植以及参与临床试验比如CART细胞治疗等，大部分都获得良好疗效。免疫治疗可以改善DLBCL患者的预后，但40%-50%的患者不能依靠传统化疗治愈。因此，年轻高危(aaIPI=2，3)患者，治疗后达到完全缓解（CR）的患者，推荐自体造血干细胞移植作为巩固治疗；复发、难治患者，具备移植条件且通过二线治疗达完全缓解CR或部分缓解（PR）的患者，也可以通过自体造血干细胞移植联合或不联合局部放疗作为挽救治疗。（五）淋巴瘤可以治愈吗？朱骏主任说道，淋巴瘤是最有可能治愈的恶性疾病之一。其中霍奇金淋巴瘤的治愈率较高，被认为是一种可以治愈的恶性肿瘤。此外，一定比例的弥漫大B细胞淋巴瘤患者也可以在接受恰当治疗后得到治愈。即使是不可治愈的淋巴瘤，在积极有效的治疗下也可以延长生命，提高生活质量输注反应。总的来说，淋巴瘤的治疗原则是越早治疗，效果越好！坚持足疗程规范治疗！康复篇淋巴瘤患者出院后，如何进行自我管理呢？（一）出院后需坚持服药淋巴瘤的治疗是长期的，尽管在手术切除和综合治疗后病情极大缓解，但仍不能放松警惕。无论在什么情况下，停用任何药物以前，一定要咨询医生！（二）坚持长期随访· 按时：完成所有治疗后处于缓解期（完全缓解或部分缓解）的患者第一年每3个月一次；第二年每6个月一次；3年以上每年一次1（不同亚型淋巴瘤随访时间可能不同，谨遵医嘱）。· 定点：尽量到前期住院的医院或负责的医生处复查；如果医院有专门的淋巴瘤随访门诊，也可以去那里复查。· 复查项目：血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶等；心电图、肝脏、胰脏、后腹膜B超，胸片或CT。· 长期：淋巴瘤的治疗是长期的。淋巴瘤治疗后无瘤生存>5年者仍有远期复发风险。淋巴瘤长期治愈后并发第二肿瘤的危险性仍然存在，通过随访，争取早诊断、早治疗，从而提高远期疗效。（三）保持健康的生活方式· 良好的生活习惯：不饮酒、不抽烟、尽可能避免感染及感冒、生活有规律切不可太疲劳、远离致癌物质，比如咸鱼，烧烤食物，熏制食品，油炸食品，霉变食品，以及反复烧开的水等。· 合理的饮食均衡饮食：食物多样化、合理搭配、荤素搭配、酸碱平衡、色香味调配、不偏食。· 适量的运动：适量的运动有利于改善睡眠，提高免疫力。但运动量不宜过大。· 乐观的心态：要有治愈的信心；坦然面对常见不良反应与疾病反复；多与家人和朋友交流沟通。正确全面认识淋巴瘤，了解淋巴瘤的规范治疗，同时坚持足疗程规范治疗是淋巴瘤患者获得治愈的关键。而在这个长期、系统性的抗击淋巴瘤过程中，更离不开医生与患者的共同配合、患者的长期自我管理以及坚定治愈的信心。朱骏副主任医师，血液病诊疗中心主任 医疗总监复旦大学医学硕士擅长各类贫血、血小板减少、白细胞异常、红细胞增多症、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、急慢性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液病的诊治，尤其是运用自体和异基因造血干细胞移植治疗难治性血液病。参与的“异基因造血干细胞移植挽救性治疗难治性恶性血液病的关键技术建立与临床应用”获得2017年度中华医学科技奖二等奖。在血液病合并感染的防治方面也有较深入的研究，在Clinical Infectious Diseases（影响因子9.117）、中华血液学杂志、中国感染与化疗杂志、临床血液学杂志等国内外权威期刊发表多篇研究论文，并负责多个省部级临床研究课题。

1.贫血：表现为面色苍白、虚弱、头晕、眼花、耳鸣、心悸、气短，甚至晕厥。 2. 出血：表现为皮肤瘀点瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多，轻微刺伤、划伤即出血不止。 3. 发热：热度从低热到高热不等，常见感染部位有上呼吸道、肺部、口腔、肛周。 4.? 肿瘤细胞增殖浸润：肝、脾、淋巴结肿大；胸骨、胫骨压痛，四肢关节疼痛或骨痛。

血液系统疾病是指原发或主要累及血液和造血组织的疾病。包括造血干细胞疾病（再生障碍性贫血、骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常综合征）；红细胞疾病（贫血以及原发或继发性红细胞增多症）；白细胞疾病（白细胞数量以及质量的异常）；出血性疾病（血管壁异常、血小板异常以及凝血功能障碍）。

新药的问世不断带给患者新的获益希望，有望更好地满足临床未尽之需。从获批上市到进入医院，如何走好新药与患者之间的“最后一公里”是当前临床关注的热点问题，特别是对于部分患者来说，前期的治疗已“山穷水尽”，新药的应用能带来的不仅是新的治疗选择，更有可能是能活下去的希望，能尽快用上新药是他们迫切的期望。但新药的应用不是简单一句话，事实上其是一项系统工程，要做到新药的合理应用，为患者提供疗效与安全双保障，这对临床工作者也提出了更高的要求。为此，高博医学论坛特邀高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院、上海力泉医院医疗总监朱骏主任接受专访，畅谈新药价值，分享应用经验，指导临床实践。并整理访谈精要如下，以飨读者。从“山穷水尽”到“柳暗花明”：新药带来生命新希望Q1：高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院和力泉医院一直致力于积极推动创新药物应用于血液肿瘤治疗的临床实践，作为医疗总监，请您谈谈新药的临床价值和应用体会。朱骏主任：近年来，国内外新药的蓬勃发展为众多疾病领域的进步都注入了积极力量。在高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院和上海力泉医院，新上市药物的应用主要集中于难治复发的血液系统肿瘤治疗、难治性感染的预防和治疗等。新药往往有着与传统药物不同的作用机制，较少出现交叉耐药的情况，为很多已经“山穷水尽”的患者带来了“柳暗花明”的希望。以难治复发的血液系统肿瘤为例，很多患者使用常规传统药物治疗疗效不佳，几乎没有了其他的治疗选择，转至我院接受靶向、免疫等新药治疗，疾病能够获得有效控制或实现缓解，甚至达到造血干细胞移植（HSCT）的条件，进而长期生存获益。例如2020年底上市的CD19/CD3双特异性抗体，是我国前体B细胞急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）领域首个获批的免疫治疗方案，具有划时代的意义，从实践层面开启了中国BCP-ALL的免疫治疗时代。再比如今年上市的靶向CD22的抗体药物偶联物（ADC），以全新的药物类型进一步丰富了难治复发ALL的免疫治疗选择，使医生和患者手中又多了一种新的有力“武器”，患者有希望重新获得移植机会。急性髓系白血病治疗中也有一些新的药物。这些新药上市后，我院都能很快地引入，使患者能够第一时间用上、更早受益。此外，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）之后普遍存在较高的巨细胞病毒（CMV）激活风险，一旦激活显著影响预后，今年上市了一款新型非核苷类CMV抑制剂来特莫韦片，我们已经开始使用，基于其良好的临床研究结果，有望显著降低患者的CMV感染率、改善预后。抗感染治疗领域，例如艾沙康唑这一新型的广谱抗真菌药物，本中心也已积累了一定的用药经验，尤其是对血液科患者常见的毛霉菌感染治疗效果确切。而既往可用的药物毒性通常更大，比如两性霉素。这一新药能够在保证抗感染疗效的同时，明显减少毒副作用，这也是很多新药的一大重要优势。秉承“患者需求至上”，加速新药临床应用“最后一公里”Q2：面对血液肿瘤领域的临床未尽之需，医院在新药引入方面秉承哪些理念？在新药临床应用中有哪些优势与特点？朱骏主任：“患者需求至上”是我院始终秉持的服务理念，立足于这一宗旨，我院在新药准入和用药方面都有独到的优势，进院审批流程更为简化，几乎可以做到新药进院与国内上市同步，使患者第一时间就能用上，而且用药机制灵活、限制相对较少，在合理规范、遵循循证的前提下尽可能满足患者迫切的新药治疗需求，争取最大化生存获益。同时，我院的医生也能在第一时间积累新药的用药经验和体会，在诊治理念和临床实践上均保持领先水平，既造福了患者，也促进了医生的学术水平提升。由此，得益于这些综合的独特优势，我院也吸引了很多慕名而来的患者，希望到我们这里能够尽快用上新药，对部分患者而言甚至是“救命药”。例如去年上市的细胞毒性药物塞替派，不仅对多种实体瘤有效，更被喻为中枢神经系统淋巴瘤的“特效药”，尽管其已被纳入国家医保药品目录，但很多医院鉴于医保药占比、药物上市时间不长、院内药物种类限制等因素未予进院。我院考虑到患者需求，果断将塞替派引入，目前整个上海市内，我们是少有的可常规应用塞替派的医院之一。很多在其他医院就诊的中枢神经系统淋巴瘤患者，因为没有更好的治疗选择，专程赶到我院寻求新药治疗。潜心实践，合理应用，为患者应用新药得到更优获益保驾护航Q3：基于您丰富的实践经验，您认为新药的临床应用对临床医生提出了哪些要求？为进一步提升患者获益，在新药应用的临床实践中，有哪些需要注意和考虑要点？朱骏主任：临床医生对新药的应用从陌生到熟悉再到熟练，有一个循序渐进的实践探索过程，对我们也提出了更高的要求，需要我们更多地去研习药物说明书、相关文献、指南等，积累真实世界的应用数据与经验，并加强与同行的实践交流。当然，患者沟通也非常重要。新药一般属于自费药物，费用通常比较昂贵，而使用新药的患者往往处于难治复发的疾病状态，疗效难以让所有患者都满意，所以需要患者充分地理解并知情同意。值得强调的是，新药的应用一定是出于患者疾病治疗的临床需要。对于国内获批适应证范围内的患者，我们会以最快的速度把新药用上，医患沟通也较为容易，因为能够获批上市即意味着其临床研究结果得到了国家药品审评审批部门的认可，疗效确切、安全性可靠。当前新药在临床实践中的超适应证用药主要有两种情况。一种是该适应证在国内尚未获批，但在国外已经获批或已获得国际权威指南推荐、国外已常规应用。此种情况可以将相关的循证医学证据向患者充分解释，患者和家属通常也易于理解和接受。另一种是该适应证在国外也尚未获批，但已具有明确的循证医学证据。此种超适应证用药的前提是患者经现有的治疗手段治疗均已无效，且仍有强烈的治疗意愿，医生清楚解释可能的风险与获益后，患者和家属能够充分理解，并且仍然希望尝试新药。新药使用过程中，严密监测不良反应和疗效至关重要，因为临床医生对新药药性的熟悉需要一定的过程。不良反应的管理需要医生和护士共同协作，包括局部的以及全身性的不良反应，都需要密切观察。此外，新药上市后开展的多元化学术活动对临床医生而言是非常好的交流机会，通过病例分享、讨论等与同行交流用药体会和经验，加速深化对新药特点的整体把握，优化临床实践，能够使我们在新药应用过程中更好地为患者保驾护航，促进患者更多获益。编辑|yueli审核|朱骏排版|Winnie文章来源 |高博医学论坛

外周T细胞淋巴瘤患者的希望：异基因造血干细胞移植外周T细胞淋巴瘤是一组异质性疾病，包括外周T细胞淋巴瘤非特指型、血管免疫母T细胞淋巴、ALK阳性间变大细胞淋巴瘤、ALK阴性间变大细胞淋巴瘤等，广义的外周T还包括NK/T、皮肤T细胞淋巴瘤等。其中除了ALK阳性间变大细胞淋巴瘤预后较好之外，都预后欠佳，即便早期化疗有效，也易于复发，最终影响生存。分析显示，外周T对一线含蒽环类化疗反应欠佳，5年总体生存率为25-30%。相对侵袭性B细胞淋巴瘤而言，外周T细胞淋巴瘤的总体疗效和预后都差，有研究报道难治复发患者的中位生存期仅为5-6个月，近年引入的部分新药如罗米地辛、贝利司他、维布妥昔单抗等也没能改变这一局面。造血干细胞移植也是外周T细胞淋巴瘤的治疗选择，当前推荐初始化疗效果较好的患者接受自体造血干细胞移植，初次完全/部分缓解的患者接受自体移植后无病生存率可达34-51%，如二次以上的完全/部分缓解者则仅为15-20%；还有30-40%的因早期出现疾病进展丧失自体移植的机会；即便自体移植后仍有25-30%的患者会出现复发。目前认为具备高危特征的患者如原发耐药、广泛骨髓受累等并不适合接受自体造血干细胞移植，只有异基因造血干细胞移植才能给外周T细胞淋巴瘤带来持久的缓解、延长生存。下面介绍一下相关研究进展。一项研究回顾分析了285例接受异基因造血干细胞移植治疗的外周T细胞淋巴瘤患者（来自34个中心，2006-2014年间），其中138例（93例首次完全缓解，45例首次部分缓解）异基因移植是作为一线治疗，116例是二次以上的完全/部分缓解，还有31例处于疾病进展阶段。172例接受减低剂量预处理，107例接受清髓预处理。2年和4年总体生存分别是65%和59%；1年累计复发率为18%，2年累计复发率是19%；1年的移植相关死亡是21%，1年移植相关死亡率是24%，4年移植相关死亡率是28%；移植前处于疾病进展状态会给总体生存带来不利影响。数据显示对于外周T细胞淋巴瘤，异基因造血干细胞移植是切实有效的治疗手段，即便是耐药患者也可从中获益。--Mamezetal.JournalofHematology＆Oncology(2020)13:56一项Meta分析回顾分析了2000至2019年间发表的相关文献，纳入分析了888例接受异基因造血干细胞移植的外周T细胞淋巴瘤患者：其中36%属于复发/难治，55%的患者接受了清髓预处理；移植后2年、3年、5年总体生存率分别为57%、54%、51%；无进展生存分别为45%、50%、45%；非复发死亡率分别为9%、29%、29%；复发率分别是30%、28%、29%。分析显示异基因造血干细胞移植给外周T细胞淋巴瘤患者带来持久缓解。--SinghVetal.LEUKEMIA＆LYMPHOMA(2021)63(4):855-864外周T细胞淋巴瘤的异基因造血干细胞移植治疗在国内开展并不多，笔者所在的高博医疗集团上海闸新医院血液科团队在上海医学会第九届血液学分会主任委员王椿教授的带领下，对外周T细胞淋巴瘤的异基因造血干细胞移植治疗积累了丰富经验，绝大部分治疗患者均取得满意疗效、延长了生存，相关数据在整理成文中。我们期待更多的外周T细胞淋巴瘤患者能接受到恰当的治疗，延长生存、重返社会！

治疗中枢神经系统淋巴瘤的利器---塞替派 淋巴瘤是常见的血液肿瘤，可以发生在全身部位，中枢神经系统（即颅内和脊髓）也不例外。中枢神经系统淋巴瘤，无论原发性还是继发性，都是临床上的治疗难题。治疗困难的最主要原因是很多抗肿瘤药物无法进入中枢神经系统、进而到达肿瘤组织发挥杀伤作用。 通过口服或静脉给药的方式，化疗药物能达到较高的血浓度，这是药物对外周部位的肿瘤产生抗肿瘤作用的基础。但是常规剂量时其进入中枢神经系统的比例很低，无法在中枢神经系统产生抗肿瘤作用。 用来破解这一难题的手段有：1、采用大剂量给药、相应的进入中枢的药物就会增加，比如大剂量氨甲蝶呤、阿糖胞苷等，在临床上也取得了一定疗效，但是这一策略对患者的化疗耐受性要求较高。2、研发能够大量进入中枢神经系统的药物，目前应用较多的有替莫唑胺和塞替派等细胞毒化疗药物。3、免疫调节剂来那度胺、BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼等靶向药物，还有在研究中的PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等。 其中，塞替派曾一度在国内无法获得，近年终于在国内正式进入临床应用。塞替派为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，作为多功能烷化剂，能抑制核酸的合成，与DNA发生交叉联结，干扰DNA和RNA的功能。 在之前的国外研究中，塞替派在中枢神经系统淋巴瘤的治疗中显示出强大疗效。在IELSG32研究中，阿糖胞苷、氨甲蝶呤联合方案的完全缓解率为23%，加入利妥昔单抗后可提升到30%，再加入塞替派（即MATRix方案）后完全缓解率达到49%。还有研究将塞替派加入大剂量化疗方案联合自体造血干细胞移植治疗中枢神经系统淋巴瘤也取得良好效果。 随着国内各医院应用经验的积累，含塞替派的治疗方案有望在中枢神经系统淋巴瘤的常规化疗和自体造血干细胞移植中发挥重要作用，给患者带来获益。

直播时间：2021年10月21日13:58主讲人：赵初娴主治医师上海闸新中西医结合医院血液内科

针对化疗敏感的难治复发性淋巴瘤，大剂量化疗联合自体外周血造血干细胞移植具有一定的应用价值，可进一步提高远期疗效。近年来，随着CAR-T治疗的快速进展，自体造血干细胞移植又有了新的用武之地。因此，自体造血干细胞动员变得越来越重要。造血干细胞动员最重要的两个原理，一是增殖，是把干细胞数量扩增得足够多；二是迁移，把干细胞从骨髓中动员到外周血，这样才能通过机器把干细胞采集出来。一般，动员剂最常应用的是粒细胞集落刺激因子（G-CSF），其为指南推荐并广泛应用。此外，一些细胞因子如TPO、EPO对干细胞也有动员作用；还有化疗药物，淋巴瘤患者因为本身还有肿瘤因素存在，化疗既能控制肿瘤，同时还能够增加干细胞动员的效果；还有一部分患者本身经过多次化疗，干细胞可能采集失败，这种患者可以应用CXCR4抑制剂普乐沙福来增加干细胞从骨髓中迁移到外周血。近年来，长效聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）虽然未被指南列入，但其在临床中的应用探索越来越多，针对复发难治的淋巴瘤干细胞动员，长效PEG-rhG-CSF或许能够成为自体造血干细胞移植动员的“新”选择。聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是怎样一回事？它为什么能成为干细胞动员的“新”选择？首先，相较于传统的G-CSF，PEG-rhG-CSF的优点就在于增加了聚乙二醇化，分子量增大，使得其经肾小球滤过能够延长它的半衰期；第二，PEG-rhG-CSF在聚乙二醇化后以中性粒细胞介导清除为主要代谢途径。我们知道，化疗后往往出现粒缺，当中性粒细胞（ANC）较低时，PEG-G-CSF清除较慢，它会持续发挥作用，使中性粒细胞稳定升高；而当ANC恢复正常时，PEG-G-CSF清除会加快，血药浓度快速下降，避免ANC过度升高，使ANC维持在稳定范围。这样可以减少粒细胞集落刺激因子对骨髓的持续刺激，达到保护骨髓的作用。因为上述两个特性，长效粒细胞集落刺激因子在化疗周期仅需注射一次，半衰期就能够长达47小时，延长作用时间。国外PEG-rhG-CSF动员的研究目前，长效PEG-rhG-CSF获批的适应症主要用于预防化疗后的粒缺发热，造血干细胞动员的适应症并没有获批，但是关于长效PEG-rhG-CSF在干细胞动员的研究是比较多的。国外SIMONA B等的研究发现，传统G-CSF组与长效PEG-rhG-CSF采集时间和干细胞数量上无差异。2015年发表于Bone marrow transplantation的一篇meta分析表明，PEG-rhG-CSF与G-CSF相比，采集物CD34+细胞总数均无显著差别，但在采集时间上，有部分研究认为PEG-rhG-CSF组能缩短采集时间。我们团队PEG-rhG-CSF动员的研究探索针对长效PEG-rhG-CSF在干细胞动员中的作用我们团队也进行了初步的研究。2014年7月到2016年10月，纳入了15例应用长效PEG-rhG-CSF动员的难治复发恶性淋巴瘤，对照组为应用常规G-CSF动员的复发难治恶性淋巴瘤患者。应用的化疗方案VP16，分2天应用，或者单用环磷酰胺。化疗结束后48小时实验组注射长效PEG-rhG-CSF；对照组应用G-CSF，每日分两次皮下注射，直至采集结束。比较PEG-rhG-CSF在淋巴瘤患者PBSCM中的效果，并比较两种G-CSF在药物经济学方面的差异。研究结果显示，两组动员成功率、采集次数、动员的时间都没有显著差异；动员期间血象恢复以及粒缺时间均没有显著差异；干细胞回输后细胞恢复以及粒细胞缺乏时间也均无显著差异。而从花费看，长效PEG-rhG-CSF组的费用明显少于常规G-CSF对照组，具有统计学意义（P=0.000），而且长效G-CSF组只需要注射1次，显著少于常规G-CSF对照组18次（P=0.000）。此外，我们团队还探索了G-CSF联合TPO在淋巴瘤患者造血干细胞动员中的应用，纳入两组患者，一组TPO联合G-CSF，另一组单纯应用G-CSF，研究结果提示，应用TPO联合G-CSF组的动员效果优于单用G-CSF组，采集成功率达到100%，而单用G-CSF只有86%能够达到采集标准。经验分享淋巴瘤患者PBSCM前应用化疗能最大限度减少移植前肿瘤负荷，减少疾病进展风险。化疗联合G-CSF，再加上TPO，造血干细胞动员的成功率会更高。长效PEG-rhG-CSF能降低血浆清除率，延长半衰期，减少注射次数，在复发难治恶性淋巴瘤PBSCM中有较高的一次采集成功率，且减轻了患者经济负担，不良反应轻微。因此，长效PEG-rhG-CSF以其独特的药代动力学的特点在复发难治非霍奇金淋巴瘤的干细胞动员中具有独特的优势作用。