一、前言 在过去20年中,经皮冠状动脉介入(PCI)治疗技术的迅猛发展,不但给缺血性心脏病治疗带来了巨大的进步,并且部分替代了冠状动脉旁路移植手术(CABG)治疗。在美国,每年目前至少有100万患者进行了PCI,在中国每年PCI的数量增长更快。PCI的成功率、安全性和可靠性已得到明显改善。除了技术的不断进步(如药物洗脱支架和远端保护装置)外。围手术期辅助治疗药物也迅速发展。PCI术中适当使用抗血小板药物,如阿司匹林、氯吡格雷和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(GPⅡb/Ⅲa拮抗剂)及抗凝剂,如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)或直接凝血酶抑制剂,能改善患者的早期临床预后和预防介入治疗部位的并发症。而长期抗血小板治疗,可以改善患者的远期预后。 二、抗血小板治疗 (一)阿司匹林 1.PCI术前 血栓素A2(TXA2)具有促进血小板聚集作用,阿司匹林不可逆地抑制环氧化酶,因此阻断了血小板TXA2的合成,从而发挥抗血小板作用,阿司匹林是抗血小板治疗的基石。尽管阿司匹林对预防再狭窄无效,但是很多研究表明阿司匹林具有预防近期心血管事件的作用。 (1)稳定性冠心病患者,术前规律服用阿司匹林(每天75~160mg)的患者:在PCI术前口服阿司匹林75~300mg。术前未规律服用阿司匹林的患者:因阿司匹林的生物利用度及其抗血小板作用可能延迟,PCI术前至少2小时(最好24小时前)给予阿司匹林300mg。若应用小剂量阿司匹林(75mg~100mg)至少应于术前24小时服药。 (2)急性冠脉综合征(ACS)患者一旦确诊必须立即嚼服阿司匹林300mg。 (3)阿司匹林过敏的患者应用噻吩吡啶类衍生物替代,也可以在术前应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂替代。阿司匹林绝对禁忌的患者,于PCI前6小时给予氯吡格雷负荷剂量300mg,和(或)PCI时应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。 2.PCI术后 PCI术后,不存在阿司匹林过敏的患者,推荐每日剂量75~160mg,长期服用。阿司匹林与氯吡格雷合用时,为减少出血并发症,建议较低剂量阿司匹林(75~100mg)长期服用。 (二)噻吩吡啶类药物 噻吩吡啶类药物能不可逆地抑制血小板ADP受体,从而阻断活化血小板释放的ADP所诱导的血小板聚集,并与阿司匹林具有协同作用,联合应用较任何一种药物的单独应用可以更大程度抑制血小板聚集。噻吩吡啶类药物和阿司匹林合用已成为预防冠脉支架植入术后并发症的标准治疗。目前常用的噻吩吡啶类药物有:氯吡格雷和噻氯匹定,它们均有较强的血小板抑制作用,疗效相似,但噻氯匹定发生粒细胞缺乏症(1%)和血小板减少症的副作用多于氯吡格雷,治疗过程需要监测,因此,氯吡格雷优于噻氯匹定。 1.PCI术前 (1)稳定性冠心病:鉴于目前绝大多数进行PCI的患者最终可能均植入了支架,因此,所有计划行PCI的患者均应该尽早开始在阿司匹林基础上应用氯吡格雷75mg/d。 (2)非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTACS)患者:不论是否决定进行PCI治疗,均应立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg。CURE、PCI CURE和CREDO研究(300mg负荷剂量+75mg/d)均证实及早应用氯吡格雷可降低PCI术前和术后的缺血事件发生率,即使是对需要进行CABG手术的患者,可能获益超过风险,但为减少出血并发症,术前应停用5~7天。 (3)ST段抬高急性冠脉综合征(STEACS)患者:CLARITY(负荷剂量300mg,后75mg/d)和COMMT/CCS-2(无负荷剂量,75mg/d)研究均显示阿司匹林合用氯吡格雷比单用阿司匹林更加有效。已经长期服用氯吡格雷患者如进行直接PCI或植入支架需要再次服用负荷剂量。PCI-CLARITY研究证实即使急性期溶栓后,PCI前应用氯吡格雷(负荷300mg)可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少38%,出血危险并没有显著增加。 (4)合理剂量:噻吩吡啶类药物的抗血小板抑制作用滞后,但给予负荷量后抗血小板作用迅速出现,应于PCI术前6小时以上预告给予氯吡格雷负荷量300mg。PCI术前给更高剂量的氯吡格雷(450~600mg)较常规负荷量300mg发挥抗血小板作用更为迅速,从而使紧急介入治疗的患者获益更多,6小时内行PCI患者可加大负荷剂量致600mg,但是该剂量对于高危PCI能否与GPⅡb/Ⅲa拮抗剂合用还不清楚。氯吡格雷最佳的负荷剂量,还需要进一步的研究来证实。 (5)此外,如果由于特殊病变(不适合PCI)或出现PCI相关并发症而需要考虑急诊CABG术的患者,在考虑预先给予氯吡格雷治疗时,要权衡出血风险。一般情况下,CABG术前应该停用氯吡格雷5~7天,以减少出血并发症。 2.PCI术后 CREDO和PCI-CURE研究支持急性冠状动脉综合征患者在PCI术后或选择性血管成形术后,长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的发生率。氯吡格雷的疗程与病变特点、介入治疗方法和植入支架的种类有关。PCI术后患者,应尽早在阿司匹林基础上应用氯吡格雷(75mg/d),如术前未用药,立即应给予负荷剂量氯吡格雷(300~600mg)。用药持续时间通常为9~12个月,对于出血风险不大的患者,应使用至12个月。但是,随着药物涂层支架术后晚期血栓形成的报道增多,可以考虑延长服用氯吡格雷超过12个月。 (1)氯吡格雷:裸金属支架术后,75mg/d,至少1个月。雷帕霉素涂层支架术后应用75mg/d,至少3个月,紫杉醇涂层支架术后75mg/d,至少6个月,如无出血风险可至12个月(出于对费用和出血并发症的顾虑,孤立冠状动脉病变或动脉粥样硬化危险较低的患者PCI后氯吡格雷治疗时间可相应缩短:裸金属支架术后至少2周。雷帕霉素涂层支架术后2~3月,紫杉醇涂层支架术后6个月)。 (2)由于有迟发血栓形成的报道,而停用氯吡格雷是独立的危险因素,应该根据患者的具体情况考虑延长使用氯吡格雷。 (3)噻氯匹定:尽管噻氯匹定副作用发生率高,但由于其存在经济方面的优势,目前仍有应用。负荷剂量为500mg,此后250mg,2次/日。注意需要常规监测血常规包括:白细胞计数和血小板计数。植入裸金属支架术后噻氯匹定至少2周,缺少噻氯匹定在药物涂层支架植入术后应用的证据,其疗程同氯吡格雷。 (4)进行血管放射治疗的患者建议长期给予氯吡格雷75mg,除非有明显出血的风险。 3.抗血小板药物的抵抗 目前,很多文献报道了阿司匹林抵抗现象,估计有5.2%~40%服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差异,即所谓“阿司匹林抵抗”。其机制和相关临床问题尚未确定,以血小板聚集率检测来定义阿司匹林抵抗也没有明确的临床预后意义,目前尚没有一种公认的检测血小板功能方法可作为抗血小板效果的指标。抗血小板药物的抵抗可能广泛存在,不能因此而放弃抗血小板治疗。目前,还不推荐常规应用实验室方法测定血小板功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。氯吡格雷可能也存在“药物抵抗”问题,这些患者发生血栓栓塞的危险可能性也较高。因此,PCI术后发生亚急性血栓形成的患者,可能出现恶化或致命的风险(无保护的左主干或左主干分叉),可能需要进行血小板聚集力的测定,如果发现血小板聚集抑制低于50%,可以将氯吡格雷剂量增加到150mg。 (三)GPⅡb/Ⅲa拮抗剂 纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体相结合,成为血小板聚集的“共同最后通路”,目前有临床试验证据的三种静脉制剂:阿昔单抗、埃替非巴肽和替罗非班。GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的主要副作用是出血和血小板减少症,一旦发生,需停药或输注血小板。 GPⅡb/Ⅲa拮抗剂是目前最强的抗血小板药物,根据现有证据GPⅡb/Ⅲa拮抗剂适用于ACS患者或有其他临床高危因素的患者。GPⅡb/Ⅲa拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件,如存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时,常常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救,但是这种作法并没有经过前瞻性研究验证。 开始用药的时间,在诊断性血管造影前开始还是PCI前开始应用还没有更多的证据,在血管造影前即患者已经明确诊断时开始应用替罗非班和埃替非巴肽能明显获益。而阿昔单抗主要对24小时内计划行PCI的患者有益,对于非介入治疗的患者不建议应用阿昔单抗。 替罗非斑是非肽类、可逆性抑制剂,剂量依赖性抑制血小板聚集。替罗非班相关的临床研究对象为NSTEACS,并没有针对STEACS的大规模研究。但是,国内临床目前仅有替罗非班,近期,国内陆续有小规模的临床报道PCI术中应用替罗非班对STEACS和NSTEACS患者均有益。 1.稳定性冠心病 ISAR-REACT等研究在低危非ACS患者中没有发现阿昔单抗优于安慰剂,出于对费用和出血并发症的考虑,不常规推荐GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。但是需要对不同患者具体分析,如冠脉造影发现血栓、血流缓慢或无复流的患者,可考虑GPⅡb/Ⅲa拮抗剂作为补救治疗。 2.NSTEACS 具有急性血栓并发症高危的NSTEACS患者建议选择GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。如患者术前没有服用氯吡格雷,强烈建议术中应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。已经合用氯吡格雷的高危患者可选择应用。PCI尤其是直接PCI者或顽固性心绞痛、其他高危患者,建议使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。若伴有肌钙蛋白水平升高接受PCI的NSTACS患者,在介入干预前24小时内开始使用阿昔单抗。而不准备做介入治疗的患者,阿昔单抗没有益处。预期在短期内行PCI(2.5小时内)的患者,术前GPⅡb/Ⅲa拮抗剂可以延缓,可以在导管室中开始用药,选择阿昔单抗或埃替非巴肽。ISAR-REACT2研究再次证实了GPⅡb/Ⅲa拮抗剂对肌钙蛋白阳性的ACS高危患者明显获益,严重出血和轻微出血事件(均为1.4%)均没有显著差异。 3.STEACS 接受PCI的STEACS患者,应早期应用阿昔单抗,能降低6个月后的死亡率和靶血管血运重建。而替罗非斑或埃替非巴肽在STEACS患者的研究资料有限。国内有小规模研究报道了直接PCI中应用替罗非斑可改善梗死相关血管的血流。 4.PCI术后 如术中应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂,一般在术后继续应用一段时间,阿昔单抗一般术手应用12小时,而埃替非巴肽为16小时,替罗非斑为24~36小时。 (四)其他抗血小板治疗 没有证据支持急性冠状动脉综合征患者急性期应用双嘧达莫来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂,或与两者联合治疗。即使阿司匹林禁忌的患者,也不建议应用双嘧达莫替代。 选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂西洛他唑(cilostazol)预防PCI术后急性并发症的研究证据结果不一致。数项研究提示西洛他唑能替代噻氯匹定用于支架植入术后,但是对于药物涂层支架术后血栓预防的研究结果不确定。对于不能应用噻吩吡啶类药物的患者,可以考虑西洛他唑替代。如患者合并外周动脉闭塞性疾病,伴有间歇性跛行可应用西洛他唑。 三、抗凝治疗 (一)普通肝素(UFH) 1.PCI术中 自从PCI问世,一直应用UFH来预防导管和血管内的血栓形成。UFH是PCI术中最常用的抗凝剂,由于需要达到的抗凝水平超过APTT测量范围,在导管室测定ACT来监测PCI术中肝素的剂量。未联用GPⅡb/Ⅲa抑制剂时,建议肝素剂量为60~100IU/kg,靶ACT 250~350秒(HemoTec法)或300~350秒(Hemachron法)。联合使用GPⅡb/Ⅲa抑制剂时,肝素剂量为50~60U/kg,靶ACT为200~250秒。 术中应根据ACT来决定肝素用量,尤其是手术时间延长和需要追加肝素时,能减少过度抗凝,如负荷剂量后ACT没有达标,可以追加2000~5000U,ACT值低于150~180秒可拔除股动脉鞘管。 2.PCI术后 随机研究表明,延长肝素用药时间并不能减少心血管事件,尚可增加鞘血管部位的出血,简单病变、无并发症的成功PCI(包括单纯PTCA和支架植入)术后不常规应用静脉肝素,尤其是已经合用GPⅡb/Ⅲa抑制剂的患者。但是对于ACS的患者,术后突然停用肝素可能会出现“反跳”的危险,如果有残余血栓或夹层时术后也应继续应用。目前STEACS术后一般维持48小时,而NSTEACS术后临床中多采用低分子肝素,一般7~10天。 (二)低分子肝素 LMWH与UFH都是通过与抗凝血酶结合来增强其对凝血酶的抑制,但LMWH具有很多优势,根据体重调整剂量、使用方便、无需监测等。STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH(依诺肝素)与UFH比较的大规模临床试验,入选了3528例非急诊介入治疗患者,被随机分为三组:依诺肝素(0.5mg/kg)组、依诺肝素(0.75mg/kg)组和UFH组,结果依诺肝素组严重出血减少57%。STEEPLE研究推进了PCI术中LMWH取代UFH的进程。 1.稳定型心绞痛 根据术前情况来决定UFH剂量或LMWH的剂量。 2.NSTEACS 大量研究比较了NSTEACS应用LMWH与普通肝素,LMWH逐渐取代了UFH。在临床中,多数NSTEACS患者接受PCI,而且术前绝大多数可能已应用LMWH。对于PCI前已皮下注射LMWH的患者,建议额外抗凝治疗应根据最后一次使用LMWH的时间。如果PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间≤8小时,建议不再追加抗凝治疗。如果PCI术前最后一次使用LMWH的时间在8~12小时之间,建议在PCI开始时静脉注射LMWH(依诺肝素0.3mg/kg)。如果PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间>12小时,建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。 3.STEACS 最新的EXTRACT-TIMI25研究为STEACS患者介入术中抗凝提供了新的循证医学证据。进行PCI的STEACS患者应用依诺肝素与UFH比较,死亡和(或)非致死性心梗相对风险下降23%,而严重出血没有明显增加。 LMWH对ACT没有影响或影响较少,不能用来监测。最后一次LMWH静脉给药后4小时或皮下给药后6~8小时,可以拔除鞘管。在PCI中依诺肝素与替罗非斑或埃替非巴肽联合应用是安全的,有报告在PCI术中达肝素与阿昔单抗联合应用有益的结果。PCI术后继续应用LMWH并没有显著减少早期缺血事件,成功无并发症的PCI术后无需常规应用。 (三)直接凝血酶抑制剂(DTI) 目前,直接凝血酶抑制剂的主要适应证为发生肝素诱导血小板减少症(HIT)时替代肝素,并非首选治疗。三种直接凝血酶抑制剂水蛭素、比伐卢定和阿加曲班在PCI术中作为肝素替代物进行了评价。水蛭素可减少早期缺血事件,但出血危险增加。而多肽类抑制剂比伐卢定在PCI患者中进行的研究令人鼓舞,与单用普通肝素比较,具有出血危险少的优势。ACUITY研究为临床中高危NSTE ACS患者早期进行介入治疗的抗凝治疗提供新的思路,比伐卢定可以替代普通肝素或依诺肝素,尤其当与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂合用时,单独应用比伐卢定的临床净获益更多。目前国内仅有阿加曲班,但未见PCI术中应用的报道。 (四)维生素K拮抗剂 随机试验已经表明华法林对于支架置入患者早期的效果与单用阿司匹林比较仅提供很少益处。对于无其他抗凝治疗指征的PCI患者,无需PCI术后常规使用华法林(或其他维生素K拮抗剂)。 近期公布的一项大规模前瞻性队列研究RIKS-HIA,显示合并急性心肌梗死和心房颤动的患者,与单用抗血小板药物比较,口服抗凝药物明显减少缺血性心脏病和致死性卒中导致的死亡。PCI术后患者有其他抗凝指征时,如心房颤动、静脉血栓栓塞、瓣膜置换术后,植入支架后联合应用氯吡格雷(75mg)、较低剂量阿司匹林(75~100mg)和华法林INR维持在2.0~3.0,但应加强监测,并采取最低的有效抗血小板药物剂量,平衡发生出血和预防血栓的利弊。如患者不能服用阿司匹林和氯吡格雷可以采用较高强度的华法林INR2.5~3.5,但没有大规模临床研究的证据。 (五)新型抗凝药物:Ⅹa抑制剂(璜达肝癸钠) 璜达肝癸钠是人工合成的Ⅹa因子抑制剂,用于PCI术中抗凝治疗还存在争议。根据OASIS6研究的结果,还不推荐璜达肝癸钠单独用于PCI术中抗凝。如果患者PCI术前已注射璜达肝癸钠,在PCI术中可以采用常规剂量的普通肝素,不会增加出血。一项小规模预试验在一组择期或急诊PCI的患者中显示,静脉推注璜达肝癸钠2.5~5mg,普通肝素比较缺血事件相似,但出血发生率明显减少,还需要更多的研究来证实。 四、总结 PCI围术期抗栓治疗对于成功的PCI和术后减少血栓并发症至关重要,尤其是临床中药物涂层支架越来越多,多重抗血小板及联合抗凝治疗大大提高了PCI的疗效和安全性。关于抗血小板药物的抵抗问题还有待深入研究,需要建立科学规范的诊断、治疗方法。PCI术中抗凝目前我国仍多用UFH,但直接凝血酶抑制剂、LWMH等正在各界证据,并显示出良好的疗效,尤其是安全性更优。总之,抗栓药物应用中并发出血是不可避免的,采取抗栓治疗时要充分平衡患者的获益和风险。
在刘丽主任及心内科全体医护人员的积极努力下,我科于2009年6月19日再为一例急性心肌梗死患者成功实施急诊冠状动脉支架置入术(急诊PCI)。 患者为一男性,45岁,因“胸痛2小时”入长宁县人民医院诊断为“急性下壁、右室、正后壁心肌梗死”,病情危重,6小时后转入我科。在刘丽主任主持下,认真分析病情,决定行急诊PCI。在心内科全体医护人员的积极努力下,20分钟后这位患者入心导管室正式实施手术。术者由韩乾国副主任医师和林文果主治医师(硕士研究生)担任,刘丽主任全程指导。术中冠状动脉造影发现“右冠状动脉近段次全闭塞”,立即行PTCA、血栓抽吸,成功置入一枚药物洗脱支架(firebird)。手术顺利,时间1小时20分钟,术中患者自感胸痛消失,心电图ST段回落。目前病员恢复良好,拟于近日出院。 急性心肌梗塞是一种常见的心脏病,死亡率较高。随着心脏介入治疗技术的开展的成熟,急性心肌梗塞患者的病死率明显下降,病人的成活率的生活质量有了明显的提高。特别是大面积急性心肌梗塞患者,药物治疗常常难以奏效,必需尽快开通闭塞的的冠状动脉,恢复其血液循环,挽救生命。 我科成功开展急性心肌梗塞急诊PCI手术,为我市患者带来福音,同时使我院心内科心脏介入技术水平又登上了一个新的台阶。
替罗非班在急性冠状动脉综合征中的应用 斑块破裂基础上继发血栓形成是引起急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)的主要原因。急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是重建冠脉灌注最有效的方法,但是,对富含血栓的冠状动脉行介入操作必然会增加血栓脱落和远端微循环栓塞的可能性。血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可以提供最有效的抗血小板作用,减少血栓负荷和继发的远端微循环栓塞,有助于真正恢复冠脉血流和心肌组织水平灌注,但目前在STEMI方面的临床研究以阿昔单抗居多,RAPPORT研究、ADMIRAL研究、CARDILLAC研究以及ISAR-2研究等大规模临床试验已经证明,急性心肌梗死急诊PCI中应用阿昔单抗,可以不同程度降低心脏不良事件发生率,改善预后。而有关替罗非班的研究,更多的是在急性非ST段抬高急性冠状动脉综合征中的应用,在急性STEMI急诊PCI术中的应用并不多见。 盐酸替罗非班为一种高效、高选择性的可逆性非肽类血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。1998年美国FDA批准替罗非班应用于急性冠状动脉综合征。一.替罗非班在ACS中应用的临床试验1.在NSTEACS中的应用 PRISM-PLUS研究在高危NSTEACS患者结果表明:阿司匹林+肝素+替罗非班静滴与阿司匹林+肝素相比7天复合终点事件、心肌梗死危险性及30 天复合终点事件均有所降低,而同时大出血事件却有所增加。ACS介入治疗中应用替罗非班的RESTORE试验结果表明:术后2天和7天,替罗非班组的联合终点事件分别较安慰剂组减少38%(P=0.005)和27%(P=0.022)。TACTICS–TIMI18研究对2,220例NSTEACS患者均应用替罗非班(0.4μg/kg.min×30min→0.10μg/kg.min ×48h),并随机分为保守治疗与早期PCI两组,结果发现6个月时的复合MACE事件分别为19.4 % vs. 15.9%(P=0.025),并发现对于高危亚组,行替罗非班辅助的早期PCI获益更大。2.在溶栓治疗中的应用 墨西哥的Martinez-Rios等报道的临床多中心随机试验选取了144例急性心肌梗死患者,比较了单用阿替普酶和替罗非班联合小剂量阿替普酶的疗效,结果发现联用组患者的主要终点事件和30天联合终点事件显著降低,而两组的主要出血概率无差异。这一结果与著名的FAST研究(替奈普酶vs.小剂量替奈普酶+替罗非班) 结果基本一致。临床试验结果显示,血小板 GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂能够增加溶栓制剂对梗死相关动脉的开通率,降低治疗后近期不良事件的发生,但是对于同时出现的出血及其相关并发症的增加,各家报道结果不尽一致,还有待于进一步的总结及观察;是否有更合适的剂量-效应关系、不同制剂的联合应用以及是否存在着种族的差异等问题仍然存在着争议。3.STEMI急诊PCI中的应用 STRATEGY研究入选了175例STEMI患者,其中87例患者应用替罗非班和雷帕霉素洗脱支架,另外88例患者应用阿昔单抗和裸金属支架。术后30天死亡、再梗、 急诊再血管化治疗、卒中的发生率,以及上述事件的联合发生率均无显著差异(P>0.05),术后8个月两组死亡、再梗、卒中以及支架内血栓发生率无显著差异,但替罗非班加雷帕霉素洗脱支架组的靶病变和靶血管重建率低于阿昔单抗和裸金属支架组。这可以提示,在ASTEMI的急诊PCI中联合应用替罗非班至少可以获得与阿昔单抗类似的保护作用。4.有关大剂量应用 由于RESTORE研究是第一项替罗非班在冠心病介入治疗中应用的大规模临床试验,因此在PCI的临床实践中多参照RESTORE研究的剂量,即3分钟内静推替罗非班10μg/kg,之后以0.15μg/kg/min的速度持续静滴36小时。但是,有研究表明,采用RESTORE研究应用的替罗非班剂量,早期并不能获得与阿昔单抗相似的血小板抑制作用。COMPARE研究入选70例ACS患者,分为阿昔单抗组、依替巴肽组以及替罗非班组。结果显示,应用药物15和30分钟后,替罗非班RESTORE剂量组的ADP诱导血小板聚集抑制率明显低于阿昔单抗(P<0.05)。TARGET研究则显示,高危、NSTEMI患者阿昔单抗效果优于替罗非班,但两组终点事件的差异在1年时不再具有统计学意义,研究者推测其原因可能是替罗非班的用量不足,通过增加剂量至2~2.5倍可改变这种情况。ADVANCE 研究提示,对于高危PCI患者,与安慰剂相比大剂量替罗非班(使用25 μg/kg 负荷剂量)是安全的,并且能够有效降低高危的PCI患者的再发缺血性事件,可以明显提高造影学及临床获益,尤其对于NSTEMI患者与糖尿病患者。TENACITY研究对383例高危PCI患者(包括NSTEACS患者与STEMI患者)随机分为阿昔单抗组与高剂量替罗非班(使用25 μg/kg 负荷剂量)组,两组术中均应用UFH或比伐卢定,结果发现,30天的死亡、心肌梗死、TVR的发生率分别为(1.0 % vs. 0;P=0.49)、(7.7 %vs. 5.9%;P=0.49)与(0.5 % vs. 1.6%;P=0.36),提示高剂量替罗非班在高危PCI患者中应用效果至少不差于阿昔单抗。5.有关早期应用 ELISA I研究将220例UAP患者随机分为应用替罗非班24~48小时后晚期介入诊治组与不应用替罗非班早期(6小时内)介入诊治组,结果发现,晚期介入诊治组与早期介入诊治组相比具有更好的梗死相关血管前向血流以及更低的心肌酶升高浓度。ELISAⅡ研究入选328例非ST段抬高ACS患者,随机分组为ASA+氯吡格雷(600mg)组与ASA+氯吡格雷(300mg)+替罗非班 (10μg/kg iv3min,0.15μg.kg-1min-1 × 36h)组,所有患者在24~48h内行冠脉造影,并对适合的病人行PCI干预。结果发现1.酶学梗死面积在三联用药组显示了下降的趋势,但没有达到显著差异(P=0.36),可能与试验入组的病例数偏小有关(328例)。2.病变血管的最初心肌梗死溶栓(TIMI)血流达3级更常见于接受三重抗血小板治疗的患者(67% vs. 47%,P=0.002);30天时,包含3.替罗非班的三重抗血小板治疗的患者只有46%出现了心肌梗死,而双重抗血小板治疗患者的比例是56%,该结果有临界的显著性意义(P=0.098);4.在ASA和氯吡格雷300mg负荷剂量的基础上加用替罗非班的出血并发症无显著升高(10% vs.12%)。EVEREST 试验共入选93例NSTEACS患者,随机分为3组:①早期替罗非班应用组(急诊或监护室);②晚期(造影后准备PCI干预时)高剂量弹丸注射替罗非班组;③晚期阿昔单抗组。结果提示,对于高危非ST段抬高急性冠脉综合征拟行早期侵入治疗的患者,急诊室早期应用替罗非班与晚期应用高剂量弹丸注射替罗非班或阿昔单抗相比可以显著改善心肌组织水平再灌注,并可减少心肌损伤。 TIGER-PA研究入选100例接受急诊PCI治疗的STEMI患者,其中50例在急诊室开始应用替罗非班,为早期使用组,从注射到PCI的时间为33分钟(19~45 min)。其余50例在导管室应用,为晚期使用组1 急诊造影结果显示,早期使用组的干预前血流TIMI3级比率,TMPG 3级比率和CTFC数分别为32%、32%和44±20帧,均明显优于晚期组(分别为10%、6%和66±23帧,P均小于0.01)。但是,两组术后的TIMI3级获得率均为92%,虽然早期治疗组的TMPG 3级比率和CTFC数有优于晚期组的趋势,但亦均未达到统计学差异。此外,两组30天心血管事件发生率亦均无显著差异。ON-TIME研究共507例STEMI患者入选,其中251例患者在入院前应用替罗非班,为早期治疗组,其余256例在导管室应用,为晚期组。2两组的术前TIMI3级血流获得率并无差异,分别为19%和15%,(P=0.22),但是早期治疗组TIMI2-3级的比率为43%,要高于晚期治疗组(34%,P=0.04)。此外3早期治疗组造影提示血栓或新鲜阻塞征象的比率要低于晚期治疗组(分别为60%和73%,P=0.002)。但是,两组术后的TIMI3级比率和MBG3级比率均无显著差异(分别为90%和91%,以及51%和53%,P值分别等于0.74和0.87)。两组患者30天的联合事件发生率为8.6%和4.4%,1年的死亡/心梗联合事件发生率均为7%,无显著差异。 二.合用抗凝药物时的剂量 药代动力学的相关参数:半衰期:约为2~3小时;血浆消除时间:约2小时;达峰时间:静脉给药后30分钟90%以上的血小板被抑制;代谢途径:65%从尿中排出(大部分是原形),25%经由粪便排出(大部分是原形)。ACCP 2007年抗栓指南推荐在PCI术中合用替罗非班时应调整UFH的剂量为 50~70IU/kg,靶ACT值>200S(证据Ⅰc+);不合用替罗非班时,UFH的ACT值250~300S(证据Ⅰc+),或按体重调节UFH 60~100IU/kg(Ⅱ/C)。 主要副作用为出血与血小板减少,多在用药早期出现,且替罗非班组血小板减少症的发生显著少于阿昔单抗组(2.4%vs. 0.5%,P<0.001)。PRISM试验中,替罗非班组颅内出血和心包填塞为0.4%,与肝素组相同;RESTORE试验中替罗非班引起出血并发症为2.4%,肝素组为2.1%;PRISM-PLUS试验中,替罗非班引起血小板减少为1.9%,肝素组为0.8%(P = 0.07)。其它有恶心、发热、头痛、皮疹或荨麻疹。需在用药前、负荷用药6小时内实验室监测血小板计数、血红蛋白、血球比容以及尿粪隐血,另外在治疗过程中至少每日监测一次。在用药前、肝素开始应用后6小时监测 APTT,及时调整肝素用量,应保持APPT时间为对照值的两倍左右。 三.目前指南建议 1.ESC 2005年PCI指南 推荐对于STEMI,阿昔单抗用于直接PCI(Ⅱa /A)。ACC/AHA/SCAI 2005 年PCI指南则推荐直接PCI前(无论是否置入支架)尽可能早地开始应用阿昔单抗(Ⅱa/B),同时,亦可以考虑应用替罗非班或埃替巴肽治疗(Ⅱb /C)。 2.ACC/AHA2007年UA/NSTEMI指南 对于选择早期有创策略的UA/NSTEMI患者,在施行诊断性冠状动脉造影之前(上游)应当静脉内应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(I/A)。只有在血管造影无明显延迟并且可能施行PCI时,阿昔单抗是上游糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗的选择药物,否则静脉内依替巴肽或替罗非班是首先选择的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(I/B)。对于选择早期保守策略的UA/NSTEMI患者,可以加用依替巴肽或替罗非班进行抗凝口服抗血小板治疗(Ⅱb/B)。阿昔单抗不应当应用于不准备做PCI的患者(Ⅲ/A)。 3.ESC 2007 年UA/NSTEMI指南 中高危的患者,尤其肌钙蛋白升高、ST段压低或糖尿病者,建议在使用口服抗血小板药物的基础上,加用依替巴坦或替罗非班作为初始的治疗(Ⅱa/A)。在冠状动脉造影前的初始治疗中使用依替巴肽或替罗非班者,PCI术中和术后应维持应用原来的药物(Ⅱa/B)。在未预先使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂而计划进行PCI的高危患者,建议在造影后立即使用阿昔单抗(I/A),这种情况下依替巴肽或替罗非班的使用价值较低(Ⅱa/B)。GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂应该和抗凝药物联合应用(I/A)。 四.指南未解决的问题 发病超过12个小时或已无胸痛症状,无再灌注治疗指征的STEMI患者以及发病虽然在12小时以内,但是未进行再灌注治疗的患者(医院条件限制、患者经济问题、存在禁忌证、其它原因等)的最佳药物治疗方案尚不得知。对于NSTEMI患者,如不行早期侵入性诊治,亦存在上述问题。 五.现状及存在问题1.国外报道多达40%的STEMI患者就诊时其发病已经超过12个小时或已无胸痛症状而错过最佳再灌注治疗时机(GRACE、TETAMI、NRMI1-3等),国内比例可能更高;即便在发病12小时以内的患者,仅有60%~70%的患者接受再灌注治疗(GRACE、TETAMI、NRMI1-3等),国内比例可能更低。理论上,由于缺血预适应、IRA的间断自溶再通与再闭塞、IRA残余血流、侧支循环的存在,心梗12小时后仍然可以具有存活心肌,而目前有关此方面的研究极少,2005年ACC会议上报道的BRAVE-2研究首次提示,对于超过12个小时或已无胸痛症状的STEMI患者,行急诊PCI治疗联合GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂(阿昔单抗)可减少梗死面积,减少30天的MACE事件(n=365,JAMA,2005:2865)。TETAMI研究则提示,对于未行早期再灌注治疗的STEMI患者,强化抗栓治疗(联合替罗非班)可改善临床预后(n=2737,Circulation,2003:III-14)。另外小样本的研究亦提示对于不行早期侵入性诊治的NSTEACS患者,替罗非班可显著促进ST段恢复,而出血并发症不增加(n=64,Jpn Heart J,2004:913)。 因此,对于入院时距发病12~24小时无再灌注治疗指征或发病时间窗内未行再灌注治疗患者的最佳治疗方案有待于深入探讨。2.即便对于STEMI的急诊PCI治疗,有关替罗非班的研究均为小规模的初步临床应用结果和回顾性分析,缺乏像阿昔单抗那样大规模的多中心研究和前瞻性随机临床试验,因此证据不充分(Ⅱb /C),其合适的用药剂量、时机和途径有待深入探讨。3.对于NSTEMI不行早期侵入性诊治者,GUSTO IV-ACS试验(阿昔单抗)、PARAGON试验(拉米非班)、PUSUIT试验(依替巴肽)、PRISM研究、PRISM-PLUS研究(替罗非班)荟萃分析显示,GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂可降低30天NSTEACS总体发生率,但同时出血事件也有所增加,因此其安全性有待进一步研究,指南中对替罗非班在这种情况下的应用价值还未确定(Ⅱb/B),其合适的用药剂量、时机和途径有待深入探讨。4.即便对于NSTEMI患者行早期侵入性诊治,虽然指南推荐GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂如替罗非班可以用于辅助治疗,但需在施行诊断性冠状动脉造影之前(上游)应用,未预先使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂而计划进行PCI的高危患者,建议在造影后立即使用阿昔单抗(I/A),这种情况下依替巴肽或替罗非班的使用价值尚待进一步确定(Ⅱa/B),其合适的用药剂量、时机和途径有待深入探讨。 总之,有关替罗非班在STEMI中应用的研究目前颇少,而目前国内GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂仅替罗非班一种,对其在急性冠脉综合征中临床应用的研究更显必要和迫切。
目前在宽QRS心动过速的鉴别诊断实践中,存在以下几个误区: 1.就图论图,忽略病史和体检 在对宽QRS心动过速进行鉴别诊断时一定不要忽视患者的临床表现。这里着重强调一下病史和体检的价值。在病史方面,对于宽QRS心动过速患者首先要明确其有无器质性心脏病,特别是心肌梗死和心力衰竭。研究表明,发生于心肌梗死和心脏扩大患者的宽QRS心动过速绝大多数为室速。如果心肌梗死和宽QRS心动过速同时存在,那么后者是室速的可能性高达80%;如果心肌梗死发生在先,而宽QRS心动过速的发生在后,那么后者几乎都是室速。对于发生于扩张型心肌病的宽QRS心动过速需要考虑束支折返性室速的可能性。其它重要的病史还包括心动过速病史的长短、抗心律失常药物的应用情况及电解质紊乱(如低钾)等。心动过速病史的长短对于鉴别的价值有限,但一般来讲,病史愈长(>3年),室上性心动过速的可能性愈大。由于心动过速的频率愈快,抗心律失常药物的负性传导作用愈强,故需要询问患者的用药史。在体检方面,重点是观察有无提示室房分离的一些体征,这一点有时对于鉴别相当关键,但却经常被忽视。提示室房分离的体征主要包括:颈静脉炮A波、S1强弱不等、逐次心搏(beat to beat)间的收缩压不等、颈静脉搏动的频率远快于心率(对于鉴别2 :1传导的房扑伴差传具有关键意义)等。此外,如果患者的一般情况良好,可以尝试在心电监测下行增加迷走神经张力的一些动作,这是因为迷走张力增加后房室之间的传导减慢,从而能够使房室或室房之间的传导关系得以显现(如房扑的F波得以识别),并可能终止房室结参与的折返性心动过速,如房室折返性心动过速。宽QRS心动过速患者的临床血流动力学是否稳定对于鉴别的意义不大,室速的血流动力学情况不一定就比室上速差。
急性心肌梗死是严重危害人们身体健康的疾病,急性心梗的再灌注治疗至关重要。时间就是心肌,时间就是生命。迅速开通梗塞相关血管,挽救缺血及濒临死亡的心肌,可以明显改善急性心梗患者的预后。成功的再灌注策略是早期、完全、持久地开通病变血管。其手段包括:静脉溶栓、经皮冠状动脉介入术(PCI)及冠状动脉旁路术(CABG)。由于介入技术的蓬勃发展,需要急诊CABG的病例越来越少,那么到底采用哪种方法更好呢?溶栓疗法因其实施方便,且不需要特殊器械和设备,其疗效肯定,再通率可达60%~80%,已在全国普及并在基层医院得到广泛开展。但是,溶栓治疗有出血、低血压、过敏等副反应且仅限于治疗ST段抬高型心梗,其禁忌症为:近期外伤、手术;出血性疾病;动脉夹层;凝血功能障碍;高血压;低血压、休克;高龄等。溶栓治疗的不足之处为:(1) 静脉溶栓的再通率为60 %~80% ,且再通后仍有残余狭窄。(2)溶栓后冠脉血流达TIMI3级仅30%~55 %。 (3)溶栓后心肌缺血复发或冠脉再闭塞率为15 %~20 %。(4)出血并发症为1%~2%。(5)部分患者因溶栓禁忌症而不能接受溶栓治疗。PCI与药物溶栓相比较,再通率、再通时间、残余狭窄等方面都有绝对的优势。ACC/AHA指南制定的STEMI治疗策略是:在症状发作12小时内的STEMI患者或伴有新发的LBBB的患者,应进行梗死相关血管PCI(I类适应症);当STEMI或新出现LBBB的急性心梗在36小时内并发心源性休克,其血运重建可在休克发生18小时内完成者应行PCI(I类适应症);适宜再灌注治疗而有溶栓治疗禁忌症者,直接PTCA可作为一种再灌注治疗手段(IIa类适应症);非ST段抬高的AMI患者,但梗死相关动脉严重狭窄、血流减慢(TIMI血流≤2级),在发病12h内可考虑进行PTCA(IIb类适应症)急性心肌梗死急诊PCI优点为:(1)疗效确切,急诊PCI再通率可达85%~95%,达到正常血流速度比率高,可达85%以上。(2)疗效迅速,再通时间快。(3)心源性休克,心衰等严重合并症发生率明显减少。(4)心脏破裂,乳头肌断裂等并发症减少。(5)再梗死率较低。(6)出血等并发症少。(7)禁忌症少,高危病人包括心源性休克、心力衰竭、高龄患者、既往有心梗史及CABG史患者可行PCI术。(8)急诊介入治疗成功的患者临床恢复快,回归社会的时间明显缩短。(9)PCI还可以帮助医师了解患者冠脉的解剖及病变特点,为治疗提供更直接的依据。但是,PCI是一种有创操作,有一定的并发症,如PCI术后无再流、支架内狭窄、操作过程中的各种意外等,并且我国大多数基层医院没有行PCI的条件。那么,遇到具体病人时到底选择哪种治疗方法呢?这主要取决于以下四个因素:(1)评估症状发作后的时间,(2)STEMI的危险分层,(3)溶栓风险,(4)转运至熟练PCI导管室所需时间。(1)如果发病时间少于3小时,无溶栓禁忌症且介入治疗无耽搁,溶栓和PCI首选哪种都可以;如果早期就诊(症状发作在3小时内)行介入治疗有耽搁,应首选溶栓治疗(如导管室被占用或不能用、血管入路困难、缺乏熟练PCI操作相关工作人员、运输时间长、从进门到球囊扩张时间超过1小时)。如就诊较晚,症状发作3小时后,应首选PCI。 (2)危险分层:若病人是高危,有心源性休克、心力衰竭等,溶栓的病死率大于80%,PCI可能降至50%左右,应首选PCI; (3)有溶栓禁忌症者应首选PCI; (4)PCI的时间:若从病人就诊到开始PCI时间小于90分钟,并且有熟练的PCI操作相关人员,有心外科支持,PCI效果肯定好于溶栓,拖延时间越长,PCI的优越性就越差。总之,PCI和静脉溶栓两种再灌注手段各有长短,而且并不是互不相容的。根据患者和医疗单位的条件,在最短的时间内进行再灌注治疗是关键,不论是溶栓,还是PCI,我们可以作出最合理的再灌注决策。
高血压规范防治中的重要环节是要将最新的《指南》和进展变为全科医师的自觉实践。规范高血压防治,应在《指南》的指导下,对每个患者用药个体化,用药宜简便易行,提倡用长效药物。 1999年2月,世界卫生组织国际高血压协会发表了新的《高血压处理指南》。它在全面总结已有成果的基础上,更为平衡地从世界不同地区、人群的复杂情况出发,为临床医生及科研工作者提供了现代高血压防治指南。它的发表必将促进高血压及有关疾病的处理。 一、快速跟踪国际上高血压防治的最新进展 1999年世界卫生组织《高血压指南》要点: 1、成年人(大于18岁)收缩压140毫米汞柱和(或)舒张压90毫米汞柱为高血压;血压肥胖等危险性越高的高血压病人,目标血压水平应越低的重要意义认识不足,对疗效的监测力度不够。 3、喜欢用快的短效药物,如滥用硝苯地平(心痛定)舌下含服或口服。即使用长效制剂,也是频繁更换药物,在一种药物尚未起效前,就换用另一种药物。也有人在长效药物起效前,先搭配用短效药物。其实这并无必要,除非高血压急症。对多年的高血压无须立即降至正常,应该缓慢、平稳降压,尽量用每日一次的长效制剂。含服短效硝苯地平使血压波动大,引起反射性心率加快,交感神经激活,加重心肌缺血,不宜使用。 4、各种电子血压计应该与水银柱式血压计校准,废止在肘关节以下的部位测血压,规范测定血压的正确方法。 5、引导病人服用有效药物。应该注意合理配伍,如小剂量利尿剂(氢氯噻嗪6.25-12.5毫克,每日一次)是一种最好的治疗配角。该药与其它降压药合用,可明显提高降压疗效,而且无明显不良反应。对于糖尿病或冠心病时合并的高血压均是安全有效的。国产β阻滞剂价格便宜,安全,也可作为较好配角。现在认为,可以应用2-3种成分明确的复方制剂。其好处有:(1)可减少每种药物的剂量,减少相应不良反应。有些药物配伍后还具有协同增效作用,如血管紧张转化酶抑制剂类与利尿剂合用。(2)服用方便、效果好、价廉、顺从性好。 高血压规范防治中的重要环节是要将最新的《指南》和进展变为全科医师的自觉实践。规范高血压防治,应在《指南》的指导下,对每个患者用药个体化,用药宜简便易行,提倡用长效药物。 三、加强肾脏、神经及内分泌相关临床学科的合作, 规范高血压靶器官损害的防治 糖尿病合并高血压的患病率很高,在英国的前瞻性糖尿病研究中,两者同时存在者达38%。结果显示,应同时控制血糖和血压,降血压比降血糖的获益更大,花费较少。我国的“收缩期高血压”试验也证实,满意控制血压可使糖尿病患者的总病死率及心脑血管事件降低50%-60%以上。 最近,国内外某些神经内科学会推荐,缺血性脑卒中的急性期(发病1-3天内),不要急于将血压降低过多,因为此时颅内压高、脑缺氧、疼痛及紧张等因素导致反射性血压升高。但病情稳定后的恢复期应将血压降至正常范围。因肾损害而就诊的高血压病人多为较晚期者。尽管高血压性尿毒症较少,但40%-50%原发性肾功能不全的患者有高血压。合并肾衰的高血压用药应注意,在肾衰未作透析、血钾升高时不宜用血管紧张素转化酶抑制剂;不可使肾小球滤过率下降过多,以免恶化肾脏功能。
20世纪80年代以前的临床实践大多数是以经验和推论为基础,即根据某一药物对某些临床指标(不包含预后指标),如血压、血流动力学、血液生化指标(血糖、血脂等)、室性早搏或非持续性室性心动过速等的作用来推论其对疾病的治疗作用。进行这种有关药物的临床研究,仅需一个或少数几个中心,入选数十至几百名病人,在数周至数月内即可完成。例如使用硝苯地平治疗高血压,经观察,它可有效降低血压,又无对肝、肾、骨髓等脏器的毒性作用,大多数病人可以耐受,便可认为它是安全有效的降压药物而被广泛应用。 80年代以来,一些国际大规模随机双盲、有安慰剂或相关药物(或器具)作为对照的前瞻性临床试验的结果表明,药物对上述选用的评价药物临床指标的作用并不能平行反映它们对病人预后的影响,并且有些对上述临床指标有显著治疗作用的药物,反而增加病人死亡率,使预后恶化心律失常抑制试验( CAST)等临床研究显示,I类抗心律失常药物用于心肌梗死(MI)后有频发、复杂的室性早搏或非持续性室性心动过速病人,虽可减少或控制心律失常,但却明显增加了病人猝死和死亡的风险。这种恶化病人预后的危险始于用药早期,并持续存在于继续用药的过程中。氨力农和米力农等非洋地黄类正性变力药物对心力衰竭病人的血液动力学指标有明显改善,但可增加死亡率。硝苯地平等短效的第一代钙拮抗剂曾被广泛用于治疗高血压,甚至被毫无根据地推广用于治疗急性心肌梗死、不稳定性心绞痛和心力衰竭。多年之后,到了90年代中期,人们才从病例对照研究和观察分析中发现,与利尿剂和β阻断剂相比,硝苯地平等第一代钙拮抗剂虽可有效降低血压,但可能增加病人心肌梗死和死亡的危险,剂量越大,这种风险的增加越明显。使用硝苯地平治疗AMI、心力衰竭,在无β阻断剂作为基础的情况下,单独使用硝苯地平治疗不稳定心绞痛是危险的。 β阻断剂对MI后病人的频发、复杂室性早搏或非持续性室性心动过速的作用可能不如I类抗心律失常药物,但它却在MI的二级预防中具有重要作用,可显著降低MI后病人猝死率、再梗死率和总死亡率。鉴于β阻断剂对血糖和血脂代谢的不良反应,对心脏有负性变力性作用,而推论β阻断剂对于糖尿病合并MI病人的二级预防可能无益或有害。但临床试验的结果表明,糖尿病合并MI后,无论早期静脉使用β阻断剂,还是之后长期口服β阻断剂作为二级预防,对于MI后的总死亡率与再梗死危险降低的程度明显大于无糖尿病的MI病人,β阻断剂对MI后有左室功能障碍病人的猝死和总死亡率降低的程度也显著大于MI后无左室功能不良的病人。 在GISS-I和ISIS等一系列大规模临床试验充分证实溶栓药物可显著降低心电图上ST段抬高的(大多发展为Q波MI)病人住院死亡率之后,人们自然会推论以血栓形成为发病机制共同通路的非Q波MI和不稳定性心绞痛是否可以溶栓获益?但IIMI-ⅢA与-ⅢB等临床试验结果表明,t-PA不但未降低死亡率,反而有增加病人恶化为心肌梗死或死亡的风险。 以上典型的临床试验充分说明,对任何一种可能对病人预后产生虽具有统计学意义上显著性,但仅有轻至中度影响的药物或非药物治疗手段安全有效性的评价,必须设计和进行包括主要预后指标为终点的前瞻性、多中心大规模随机对照临床试验。大多数这类临床试验的主要终点为总死亡率。这是因为关于调脂药物对冠心病一级和二级预防作用的早期研究,怀疑这类药物虽可降低冠心病的发病和死亡,但是可能增加非冠心病或非心脏病的死亡风险,二者的结果可能互相抵消。有关胺碘酮作为心肌梗死或心力衰竭病人恶性室性心律失常预防性用药的安全有效性的众多临床研究,令人困惑的关键问题是,不少试验结果显示,该药可明显降低心律失常相关的猝死;但总死亡率未见显著下降。人们自然会质疑是由于病人样本不够大,而未能显示总死亡率下降呢?还是胺碘酮增加了与心律失常无关的其他死亡?直到近年来结束的4S、CARE、LIPID等一系列使用他汀类调脂药物进行冠心病预防的试验结果,证实这类药物不但降低冠心病死亡而且降低总死亡率,才最后确定了调脂药物的重要地位及其安全有效性。近期发表的ATMA,对关于胺碘酮预防性用于心肌梗死后和心力衰竭病人的13个临床试验中逐个病人资料的重新分析表明,与安慰剂相比,胺碘酮降低心律失常相关的猝死30%,并使总死亡率下降13%。临床试验大多采用总死亡率为主要终点的另一个原因是,死因分类标准很难统一掌握,例如,一例终末期心力衰竭病人长期使用胺碘酮发生了肺间质纤维化,死于心律失常有关的猝死。对此病人的死因,不同的经治医生可能有三种不同填写:(1)心力衰竭;(2)猝死;(3)胺碘酮的肺毒性-肺间质纤维化。 由于心脏移植的开展延长了心力衰竭病人的存活,一些评价β阻断剂对心力衰竭病人预后的临床试验,以死亡和因心力衰竭恶化加重需心脏移植联合计算作为主要终点。观察长效钙拮抗剂氨氯地平对心力衰竭病人预后影响的PRAISE试验,以死亡与心血管严重事件的联合计算为主要终点之一。大多数试验除主要终点外还设有数个次要终点。 为了求得令人信服的证据,在临床试验的设计中多以随机双盲的方式,以安慰剂作为对照,如在尚未知溶栓药物在AMI的治疗中的地位时,GISSI-I中随机将11712例起病12小时以内的AMI病人分组,分别接受静脉链激酶(SK)和安慰剂。结果表明,3周死亡率SK组为10.7%,显著低于安慰剂组的13%(P=0.0002)。随访1年后的SK组死亡率17.2%,显著低于安慰剂组的19.0%(P=0.0008)。ISIS-Ⅱ将17187例起病24小时以内的AMI病人随机分为4组,分别接受:(1)单一SK;(2)单一阿司匹林;(3)阿司匹林与SK联合使用;(4)双安慰剂。试验结果表明,5周的死亡率在SK组为9.2%,显著低于安慰剂组的12.0%( (P
林文果 综述 在快节奏与竞争激烈的现代社会中,高心理负荷的主要表现为过分紧张、焦虑不安及心情忧郁、闷闷不乐等心理障碍。焦虑抑郁不但导致患者精神痛苦,影响其社会功能,而且是导致人类自杀死亡的主要原因,已成为日益严重的公共卫生问题。抑郁症在全球疾病负担排位中占据第五位,预计到2020年跃居第二位[1]。目前,在卫生系统健全、市场经济最好的欧美地区,35%抑郁症能接受正规治疗,而中国抑郁症的治疗率仅5%,就不得不为此付出巨大的心理、生理和经济代价。1 抑郁症患者就诊行为及误诊、漏诊原因 据统计,按WHO的诊断标准,心理障碍的发生率9.7%,就诊的理由99.1%是各种躯体症状,而不是以心理障碍为主诉,致内科医师对这些心理障碍的识别率仅为15.9%,有84.1%的患者被诊断为内科躯体疾病。特别是心血管内科医生识别率更低,因就诊于心血管科的焦虑抑郁症患者大部分有明显心血管疾病症状,部分有非特异性心血管疾病特征及辅助检查阳性。目前,造成抑郁患者误诊、漏诊的原因有:(1)抑郁症病人有较多甚至明显的躯体症状,躯体症状的存在使得病人和亲友更乐于接受躯体疾病的诊断,这可能与中国数千年的文化有关。(2)由于生物医学模式的影响,非精神病科医生主观上对心理障碍的重视不够。(3)非精神科医师大部分未经专业的心理训练,相对缺乏抑郁的有关知识,识别能力有限。因此,针对非精神科医生开展各种形式的精神卫生继续医学教育服务是必要的。2 抑郁症的心血管症状发病情况及原因 抑郁症致心血管功能失凋,约占一般心血管症状的10%以上,多见于女性,青年或中年居多,年龄20-40岁之间,老年也可发病,尤其是更年期综合症,常使患者四处求医于心血管科,医生常与器质性心脏病混淆,造成鉴别诊断上的困难。目前,其发病原因尚不清,可能与体质、神经、行为、外界环境、遗传等因素有关。患者的神经类型常为弱型,平时活动范围狭小,多惯于抑制其情绪。在各种外来负荷、刺激、劳累或工作较紧张时,往往不能使自己适应于这种环境而易发病。家属中有较严重心脏病患者或有因心脏病而骤死者可诱发本病。也有由于患者缺乏对心脏病的认识,将某些生理性心血管功能改变如对医生所说的“生理性杂音”、“窦性心律不齐”等发生误解,或被医生错误地诊断为“心脏病”后亦可成为其发病因素,或过分注意自己生理性心脏表现。3 抑郁症致心血管功能失调的生物学基础3.1 下垂脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴和交感神经系统功能亢进:近年来在抑郁症的神经生化、神经内分泌和神经解剂方面有诸多进展,这些进展也许有助于解释为何抑郁症可明显伴有心血管症状或增加心血管病(CVD)的发病危险。研究发现,抑郁时下丘脑某些神经元增加促肾上腺皮质激素释放激素(CAF)的合成,并促进垂体前叶释放促肾上腺皮质激素、B-内啡呔和其它前阿片黑皮质激素。若干报道显示,单相抑郁症患者血浆去甲肾上腺素(NE)及代谢产物和尿液中NE及代谢产物浓度增高[2]。交感肾上腺激活可以通过对血小板的直接作用而影响循环血小板功能,抑制花生四烯酸合成、改变血小板聚集功能、血管的舒缩性功能及血流动力学改变。研究还发现,既使血压正常的抑郁症患者中,休息时、体位改变后及运动后其心率也较正常快,且休息时NE及5-羟色胺(5-HT)浓度也上升。3.2 心率变异性(HRV)降低:据认为,在血流动力学的各项参数中,HRV是心血管调节系统对各种生理变化的动力学反应。心率的波动是反映交感神经、肾素血管紧张系统功能的敏感指标。多数学者研究发现,抑郁症病患者高频HRV较正常少,高频HRV的降低可反映副交感神经功能低下,预示易发生各种异位心律失常。当然,抑郁症患者应用抗抑郁药后,降低的HRV恢复正常可否作为疗效的预测指标仍需要进一步研究。3.3 血小板功能增强:有人指出,血小板对心理刺激的过度反应能诱发冠状动脉缺血。Musselman 发现抑郁症病人血小板激活基线值高于正常人。Lahrissi Thode等测定伴抑郁的缺血性心脏病(IHD)患者血浆中PF4、 B-TG的平均值明显高于对照组及单纯IHD组,提示增加血栓形成的危险,血小板的激活与抑郁症患者神经内分泌失调有关[3]。3.4 QT间期延长:焦虑、抑郁是增加心源性猝死的重要危险因素。意大利Paccirello等报道,焦虑患者的QT离散度(QTd)增加是心脏复极不稳定的一个标志,还发现焦虑明显的高血压患者,其左室重量指数(LVMI)增加,QTd增加,且焦虑增加的程度与QTd增加成正相关,LVMI的增加与自主神经的不平衡有关[4]。4 抑郁症患者表现为心血管躯体化症状的特点 抑郁症患者心血管自主神经紊乱的表现有:胸闷、胸痛、心悸、气短、面部发热或潮热、出汗、心前区紧缩感、间歇性高血压、心动过速、心律不齐及雷诺综合征、体位性 I~II度房室传导阻滞、阵发性房颤及心血管非特异体征和心电图改变。上述躯体化表现的特点是:(1)可以持续出现,也可间隙反复出现,症状多少及轻重程度不一,呈波动性改变,变化多端。(2)长期检查和观察未发现有器质性改变,并可排除躯体的器质性病变。(3)往往伴有其他自主神经功能紊乱症状:手冷、手抖、腹胀、大便改变、疲倦、失眠、多梦、纳差、头晕、肌疼等。(4)四处求医,要“三好”就诊,即“好医院”“好大夫”“要好药”[5]。Langkafel等认为对于以心血管症状为主诉的患者,在排除心血管系统疾病之后,宜先考虑是由焦虑或抑郁引起的躯体症状。4.1 胸痛:心尖区或左乳房下区刺痛或刀割样痛,数秒至数天不等,可伴发早搏出现。隐痛、闷痛与体力无关,往往在劳累后休息时发生,在心前区肋骨、软组织及表面皮肤可有过敏压痛点。西班牙的Ros等分析45列经冠脉造影证实有冠脉狭窄的患者胸痛原因后认为,即使冠脉造影证实为冠脉狭窄,其胸痛不一定都是由心肌缺血所致,作者的结论是胸痛与焦虑或惊恐发作关系密切[6]。Mansour等指出,当抑郁或焦虑发作时,常有心绞痛发作,其中多数并无缺血性改变,少数在胸痛发作时有心肌缺血改变,极少数可发展至心肌梗死,其原因是冠脉痉挛所致。4.2 高血压:当焦虑或抑郁发作时,可出现一过性高血压,表现为心跳加快,收缩压和舒张压增高,脉压增大,甚至可有水冲脉、动脉枪击音、毛细血管搏动症等高动力循环状态。德国Buchholz等发现具有焦虑与愤怒人格特征的人容易发生高血压,并常表现为盐酸感性。轻微给予情绪应激后,可伴明显收缩压和舒张压上升[7]。韩国的Yu等报道,心情紧张、抑郁、愤怒和敌意情绪与淋巴细胞B肾上腺素受体密度密切相关,焦虑或抑郁增加时,B-肾上腺受体密度上升,表现为心率加快、血压上升,且对39例原发性高血压患者的测定结果也证实了上述改变显著,而对照组无明显改变[8]。Markot还发现在发怒后如强行抑制情绪的发泄,可使血压上升明显高于适当发泄的患者,血压上升持续也较久。4.3 呼吸困难:主观感觉吸入空气不够用,患者因而需作深呼吸或叹息样大呼吸,可使患者暂时感觉舒适。有时可发生在夜间,发作时喜坐起或起床开窗而在窗口深吸气,由于过度换气可致呼吸性碱中毒。美国Barsky等对145例主诉心慌、胸闷、气紧的门诊患者随访6个月,结果发现84%患者反复主诉心慌的均有焦虑症表现、夜间阵发性呼吸困难、不能平卧、甚至张口呼吸,要求吸氧,炳燥,大汗等躯体化症状显著,经动态心电图检测,除窦性心动过速外,未发现其它心律失常和缺血性改变,抗焦虑治疗有效。因而心脏科医师应提高认识水平,以免误诊为急性左心衰竭[9]。4.4 心律失常:焦虑或抑郁症患者心悸是常见的症状,由于交感神经张力过高、知觉阀减低、QT离散度增加、HRV降低而致心律失常:窦性心动过速、各种早博、阵发性室上速、房颤、传导阻滞,甚至室速、室颤而猝死。美国的Lessmeier等报道59例室上速患者发作时32例伴有焦虑和惊恐发作症状,女性多于男性,如能同时应用控制室上速和抗焦虑的措施,常能起到事半功倍的效果[10]。德国Hofmann等发现焦虑和惊恐发作可引起致死性室速、室颤,与交感兴奋,室早落入心室易激期有关。4.5 非特异心电图改变:心电图大多正常。但窦性心动过速、房性或室性早博及非特异性ST段及T波变化不少见,极少数可有阵发性室上速、阵发性房颤、传导阻滞甚至室速、室颤。其中ST段及T波变化大多表现为ST段J点压低或水平样下移,T波低平、双向或倒置。ST-T改变以局限于II、III、AVF或V4~6导联多见,且较易改变,时而消失、时而加重。心率增快时常使ST-T波异常加重,而心率减慢时ST-T波可完全恢复正常。双倍二阶梯或活动平板运动负荷试验阳性的亦不少见。心得安等B肾上腺素能受体阻滞剂大多能使心率减慢,症状减轻或消失,心电图ST-T波改变恢复正常,并使负荷试验转为阴性5 治疗[12]Lankafel等指出,面对各种心血管症状的主诉,应以生物-心理-社会等几方面进行相关分析,如能对心血管症状的发生因素了解得比较明确,则对患者的预后和治疗方法的选择比较有把握。应该说,心理障碍的躯体症状主要涉及大脑和自主神经系统支配的情绪和血压、心率、呼吸、汗腺等功能的控制,因此治疗必须采取心身同治,尤其要解除心理和自主神经功能失调的症状。5.1 心理治疗:使患者了解本症的性质以解除其顾虑,使其相信并无器质性心血管疾病,向患者充分解释有关心血管症状发生的机制,明确告诉患者并非心血管疾病,应就诊于精神科,鼓励患者战胜疾病的信心,予心理疏导、松弛训练、行为矫正、音乐治疗及生物反馈疗法。5.2 抗焦虑抑郁药物治疗:第一类是苯二氮类药物,如舒乐安定、氯硝安定、多美康等。第二类是三环类(TCAs),如阿米替杯、多虑平等。第三类是选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRT5),如舍曲林、氟西汀等。第四类是混合制剂,如黛力新。以上药物最好在精神专科医师指导下根据患者情况适当选用。参考文献: 1 王希林整理,世界卫生组织总干事布伦特兰博士在1999年中国/世界卫生组织精神卫生高层次研讨会上的讲话.中华精神科杂志,2000,149(1):6-72 RoyA,PichanD,Dejong J,et al. 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1.尽量遵守每天的作息制度。一天的睡眠不应少于7~8小时。不要用任何活动形式来代替人所绝对需要的卧床休息。但是,休息一定要与工作量成比例。2.一天中,躺着或稍微抬起双腿坐着休息几次,每次15至20分钟。放松地平躺在地板或硬木床上非常有益。对于上班需要长时间坐着的人来说,一天应该从桌旁站起来数次,每次3至5分钟。3.心理紧张时,不要在房内踱来踱去,最好是躺一会儿或干脆把双腿微抬,坐上15至20分钟。4.凡是血压正常或偏高的人(尤其是夜间睡眠少的人),要在睡眠时把腿部的床稍垫高7至10厘米。这有助于迅速入睡和睡觉香甜。开始,可能会出现血液流向头部和感觉,但这种感觉很快就会消失。为减轻这种感觉可以使用较高的枕头。重要的是,要使双腿和下肢稍高于心脏的水平线。不过,血压低于100/60的人不要这样做。5.早晨,要逐渐从卧式转到立式。轻松的保健晨操总是有益的,但在起床后,不要马上胡乱地增加身体负担,尤其不要跑步。6.早晨空腹时,一定是喝些稀的东西,如一杯凉茶,果汁等。7.下夜班后,静躺休息是必不可少的。8.高血压患者的大大“年轻化”,要求孩子们一定要遵守作息时间。孩子,尤其是幼儿,睡眠(躺着)时间一昼夜该不少于8-9小时。他们应该在晚上8点15分至8点30分就准备入睡。一个半至两小时的午睡,可以维护他们的心血管系统免于过度紧张。9.只有动物才站着吃东西,即使这种,它们饭后也要卧一卧。站着吃东西及边走边吃,会给心血系统增加额外负担。应该始终坐着吃饭,并且一定要有20-30分钟躺着或坐着午体。此后,也不要马上投入紧张的活动。10.不要滥用药物,尤其是在白天。如果你的血压升高,躺下或稍微抬起双腿坐坐,比吃一片“降压”药片要好得多。
高血压预防的主要内容是1992年国际心脏会议提出的“健康四大基石”,即合理膳食、适量运动、戒烟限酒、心理平衡,其核心就是健康的生活方式。1 合理膳食 建议每日食谱中包括:一袋(半斤)牛奶,半斤左右主食,适量高蛋白食品(如瘦肉三两,或鸡蛋3枚,或豆腐6两,或鱼虾6两),8两疏菜,2两以上水果。要粗细搭配,不甜不咸(食盐以每日6克为宜),七八成饱,无论如何早饭不可不吃。推荐饮用红葡萄酒(50~100mml)和绿茶,食用黄色食品(如胡萝卜、红薯、玉米、西红柿等)黑木耳和燕麦片。2 适量运动 最好的运动是步行,掌握“三五七”的运动是很安全的。“三”指每天步行3公里,时间30分钟以上;“五”指每周运动五次以上;“七”指运动后心率加年龄约170。这样的运动量属中等强度。此外,还可以根据个人的情况慢跑、打太极拳、骑车、游泳等。有报道说,在运动量相当于步行或慢跑3公里者中,几乎全部粥样硬化斑块消退。3 戒烟限酒 吸烟的危害不容置疑,应下决心戒掉。如尚不能彻底戒烟,建议你每日吸烟限制在5支以内。可适量饮酒,建议饮少量红葡萄酒或绍兴酒,啤酒不宜超过300ml,白酒不宜超过25ml,决不可酗酒。4 心理平衡 所有保健措施中,心理平衡最为关健。保持平静的心态和快乐的心境,几乎可以拮抗所有的内外不利因素。 健康生活方式可使高血压发病率下降55%,脑卒中下降75%,糖尿病下降50%,肿瘤下降33%,并使生活质量全面提高,人匀寿命明显延长。