济宁传染病医院科普号

本共识为规范慢性乙型肝炎（慢乙肝）临床治愈（或功能性治愈）的治疗策略和技术原则而制订。本共识旨在帮助临床医生在提高慢乙肝临床治愈的抗病毒治疗中做出合理决策。本共识制订的循证医学证据主要来源于慢乙肝核苷类药物经治患者或核苷类药物先行治疗患者。本共识中的证据等级分为A、B和C三个等级，推荐等级分为1和2两个级别（表1，根据GRADE分级修订）。 随着HBV疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的母婴阻断措施的普及和强效抗病毒药物的应用，HBV感染的防治取得了长足的进步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。全世界约有2.4亿慢性HBV感染者，每年约超过65万人死于HBV相关终末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。慢乙肝的治疗目标是延缓或减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭和HCC的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间。HBsAg阴转与肝脏功能改善、组织病理改善以及长期预后改善相关,是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标，即功能性治愈或称为临床治愈。然而直接抗病毒药物（DAA）［如核苷（酸）类似物（NA）］或免疫调节剂［如聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFN）］单独使用实现临床治愈的作用有限。理论上，NA和PEG-IFN针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制，合理联用能够产生协同和互补的效应。临床实践证明，以NA和PEG-IFN序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验，开展了系列随机对照临床研究。本共识阐述了联合治疗方案的最新循证医学依据，总结了慢乙肝临床治愈路线图的专家共识，指导临床医师治疗决策的制订，以帮助慢乙肝患者实现临床治愈。 1 HBV感染的临床转归和临床治愈 1.1 HBV感染的临床转归 作为一种独特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人体后通过肝细胞膜上受体，如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白（NTCP）侵入肝细胞内，其基因组部分双链的松弛环状DNA（rcDNA）进入细胞核并形成病毒复制的模板——共价闭合环状DNA（cccDNA），HBV cccDNA与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体，具有高度稳定性，cccDNA半衰期较长，无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充，保持一定数量的转录模板。此外，HBV基因组在宿主细胞酶的作用下，病毒双链线性DNA还可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子，无法成为病毒复制的模板，但因其含有HBsAg的启动子区域，可持续表达HBsAg，是HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源。HBV独特复杂的基因组和复制模式使得病毒难以从体内彻底清除。 HBV感染人体后可导致不同的临床结局，包括急性自限性感染和慢性HBV感染，后者还可分为慢性/非活动性HBV携带者、HBeAg阳性/阴性慢乙肝、隐匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等状态。90%的围生期感染和25%～30%的婴幼儿感染发展为慢性感染；而5岁以后感染者绝大多数可自发清除HBV，仅有5%～10%发展为慢性感染。HBV感染的临床转归和疾病进程主要取决于病毒复制和宿主免疫应答之间的相互作用。HBV急性感染后，机体通过产生有效的抗病毒免疫应答，包括天然免疫和适应性免疫应答，在清除病毒、控制疾病进程中发挥重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然转归，一般无需抗病毒治疗，患者多在感染后半年内发生HBsAg阴转，多数伴有HBsAg血清学转换，尽管不代表体内HBV被彻底清除，但患者长期预后良好。与急性自限性感染相比，慢性HBV感染时，HBV持续复制介导了淋巴细胞亚群功能失衡及紊乱，HBV特异性T细胞和B细胞应答的特异性和强度显著降低、功能耗竭，从而不能有效发挥抗病毒作用，最终导致免疫耐受状态和感染慢性化。 1.2 慢乙肝的临床治愈 大多数慢乙肝患者通过抗病毒治疗可获得生化学应答和病毒学应答，即ALT复常、HBV DNA持续低于检测值下限（基本的治疗终点），部分患者可获得HBeAg阴转和（或）血清学转换并达到可靠的停药终点（满意的治疗终点），最终获得肝组织学改善并降低肝硬化和HCC的发生风险。随着治疗个体化方案不断优化和追求的目标不断推进，以及现阶段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治疗的成功，为探索慢乙肝的治愈策略增强了信心。 慢乙肝治愈的类型主要包括完全治愈（又称为病毒学治愈）和临床治愈（又称为功能性治愈或免疫学治愈）。完全治愈即血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现。由于cccDNA持续稳定存在，且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此完全治愈难以实现。临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在,肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。临床治愈类似于急性HBV感染后自发性病毒清除的状态，标志着慢乙肝的持久免疫学控制，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。然而HBsAg阴转发生的年龄≥50岁是HBsAg转阴患者HCC发生的危险因素之一。因此对于适合的优势人群应尽可能追求早期临床治愈。与完全治愈不同，临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案实现。 1.3 现有抗病毒药物实现临床治愈的局限性 目前批准的慢乙肝抗病毒药物包括免疫调节剂（如PEG-IFN）以及直接作用于病毒复制周期不同靶点的DAA（如NA）。有限疗程的PEG-IFN或长期NA治疗可获得持续生化学和病毒学应答，肝脏组织学改善，显著降低但无法彻底消除HCC发生风险。然而单独应用PEG-IFN或DAA均难以实现HBsAg清除。 NA使用方便且耐受性良好，目前约有80%以上的接受抗病毒治疗的患者应用NA治疗。作为逆转录酶抑制剂，NA可强效抑制HBV复制，然而即使是恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）等一线NA，均不能直接抑制cccDNA的转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达。尽管长期NA治疗cccDNA和HBsAg水平逐渐下降，但HBsAg阴转率仅0～3%，且NA治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。如何进一步提高NA经治患者的治疗疗效并尽可能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。 干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干扰素刺激基因（ISGs）的产生并经干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制、转录等重要生物学过程，从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用。此外，干扰素可通过增强HBV前基因组RNA（pgRNA）和核心颗粒的降解，或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达。与NA相比，干扰素疗程有限，血清学应答较高且应答更持久，但干扰素单独使用仅在部分患者中有效，且耐受性相对较差。干扰素治疗优势人群的特点包括相对年轻（包括青少年）、A或B基因型、基线高ALT水平［2～10倍正常值上限］、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN单药治疗HBsAg阴转率为3%～7%，稍高于NA治疗。上述慢乙肝优势人群在无干扰素使用禁忌证的情况下建议优先考虑PEG-IFN治疗,治疗原则请参见相关干扰素治疗指南。 现阶段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的药物，只有打破免疫耐受状态使机体产生有效的固有和适应性抗病毒免疫应答，才能真正达到完全控制病毒复制甚至实现临床治愈的目的。单独应用NA或PEG-IFN对宿主免疫的影响不同，且对免疫应答的恢复作用有限。PEG-IFN主要激活天然免疫应答，如增强CD56bright自然杀伤（NK)细胞的抗病毒活性，但可能导致效应性CD8+T细胞功能消耗，对HBV特异性CD8+T细胞功能的恢复作用有限。NA单独应用不能修复NK细胞的抗病毒活性，但对于ALT升高的患者，替比夫定（LdT）能一定程度上恢复CD56bright NK细胞的功能。经过NA长期治疗获得病毒学应答的患者，受损的HBV特异性CD8+T细胞功能部分恢复提示病毒载量和HBsAg下降可能有助于HBV特异性CD8+T细胞的功能重建。此外，NA抑制HBV复制，可以直接增强PEG-IFN诱导的天然免疫激活效应，上述免疫学发现为两类药物合理联用可能发挥相加或协同效应提供了理论依据。研究表明对于获得HBsAg清除的患者，阿德福韦酯（ADV）和PEG-IFN联合治疗可促进HBV特异性T细胞功能部分恢复。ETV和PEG-IFN序贯治疗诱导的血清学应答与治疗早期固有和适应性免疫细胞的功能修复以及ISGs的表达变化密切相关，PEG-IFN序贯治疗激活CD56brightNK细胞的功能，后者通过直接和间接途径促进HBsAg和cccDNA的清除。总而言之，诸多数据证实了联合治疗在恢复宿主抗病毒免疫应答和清除病毒方面的优势。

对于乙肝病毒病毒，目前干扰素及核苷类药物的使用得到有效抑制，乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的使用使新发感染断崖式降低，科技的进步使乙肝治愈不再是美梦。目前的方向应该是努力减少肝硬化和肝癌的发生。

推荐意见:(1)AIH主要表现为慢性肝炎、肝硬化，也可表现为急性发作，甚至急性肝衰竭。因此，原因不明的肝功能异常患者均应考虑 存 在 AIH 的 可 能。(2)拟诊 AIH时应检测肝病相关自身抗体，并可根据自身抗体 将 AIH分为两型:1型 AIH呈 ANA、ASMA或抗 -SLA/LP阳 性，2型 AIH呈 LKM-1和(或)LC-1阳性。(3)拟诊 AIH时应常规检测血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平，血清 免疫球蛋白水平对诊断和观察治疗应答有重要价值。(4)应 尽 可 能 对 所 有 拟 诊 AIH 的 患 者 进 行 肝 组 织 学 检 查 以 明 确 诊 断。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴 -浆细胞浸 润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现象等。(5)AIH患者常并发其他器官或系统性自身免疫性疾病。(6)AIH 的诊断应结合临床症状与体征 、血清生物化学 、免疫学异常、血清自身抗体以及肝脏组织学等进行综合诊断，并排 除其他可能病因。(7)简 化 积 分 系 统 可 用 于 我 国 AIH 患 者 的 临 床 诊 断 ，具 有 较 高 的灵敏度和特异度。但遇到临床表现、血清生物化学指标和免 疫学或肝组织学不典型的病例时，可使用综合评分系统进行评 估。(8)诊断 AIH时需注意与药物性肝损伤、慢性 HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝脏疾病进行鉴别，合并胆汁淤积表 现时需与 PBC、PSC和 IgG4相关硬化性胆管炎等鉴别。4 治疗AIH治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝衰竭的发生，延长患者的生存期和提高患者的生存质量。 临床上可行的治疗目标是获得完全生物化学指标缓解，即血清氨 基转移酶(ALT/AST)和 IgG水平均恢复正常。研究结果表 明，肝组织学完全缓解者[Ishak组织学活动指数(histologicalactiv ityindex，HAI)<3]较之未获得组织学完全缓解者(HAI≥4)肝纤 维化逆转率较高(60% vs32%，P<0.04)，长期生存期也显著延 长。因此，肝组织学缓解可能是治疗的重要目标。4.1 治疗指征所 有 活 动 性 AIH 患 者均应接受免疫抑制治疗 ，并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。4.1.1 中度以上炎症活动的 AIH患者[血清氨基转移酶水平 > 3×ULN、IgG>1.5×ULN]，急 性 [ALT和 (或 )AST>10×ULN] 甚 至 重 症 [ 伴 出 凝 血 异 常 : 国 际 标 准 化 比 值 ( IN R ) > 1 . 5 ] 应 及 时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝衰竭。4.1.2 对于轻微炎症活动(血清氨基转移酶水平<3×ULN、Ig G < 1 . 5 × U L N ) 的 老 年 ( >6 5 岁 ) 患 者 需 平 衡 免 疫 抑 制 治 疗 的益处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严 密观察，如患者出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动可 进行治疗。4.1.3 从肝组织学角度判断，存在中度以上界面性肝炎是治疗的 重要指征。桥接性坏死、多小叶坏死或塌陷性坏死、中央静 脉周围炎等特点提示急性或重症 AIH，需及时启动免疫抑制治疗。 轻度界面炎患者可视年龄而区别对待。轻度界面性肝炎的老年患 者可严密观察、暂缓用药，特别是存在免疫抑制剂禁忌证者。而存 在轻度界面炎的年轻患者仍有进展至肝硬化的风险，可酌情启动 免疫抑制治疗。对非活动性肝硬化 AIH患者则无需免疫抑制治 疗，但应长期密切随访(如每隔 3~6个月随访 1次)。4.2 治疗方案4.2.1 泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗 AIH患者一般优先 推荐泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗方案，联合治疗可显著减 少泼尼松(龙)剂量及其不良反应。泼尼松(龙)可快速诱导症 状缓解、血清氨基转移酶和 IgG水平的复常，用于诱导缓解，而 硫唑嘌呤需 6~8周才能发挥最佳免疫抑制效果，多用于维持 缓解。最近，欧洲肝病学会 AIH指南[19]建议在使用泼尼松 (龙)2周出现显著生物化学应答后再加用硫唑嘌呤，也是一个值得借鉴的治疗策略。联合治疗特别适用于同时存在下述情 况的 AIH患者，如绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤 疮、情绪不稳及高血压患者。基于随机对照试验的荟萃分析研究结果表明，泼尼松 (龙 )单 药 治 疗 和 联 合 治 疗 在 初 治 和 复 发的诱导缓解中均有效，而维持治疗中联合治疗或硫唑嘌呤单 药治疗组的疗效优于泼尼松(龙)单药治疗。泼尼松(龙)初始 剂量为 30~40mg/d，并于 4周内逐渐减量至 10~15mg/d;硫 唑嘌呤以 50mg/d的剂量维持治疗。诱导缓解治疗一般推荐 如下用药方案:泼尼松(龙)30mg/d1周、20mg/d2周、15mg/d 4周，泼尼松(龙)剂量低于 15mg/d时，建议以 2.5mg/d的幅 度渐减至维持剂量(5~10mg/d);维持治疗阶段甚至可将泼尼 松(龙)完全停用，仅以硫唑嘌呤 50mg/d单药维持。需要强调 的是，糖皮质激素的减量应遵循个体化原则，可根据血清生物 化学指标和 IgG水平改善情况进行适当调整，如患者改善明显 可较快减量，而疗效不明显时可在原剂量上维持 2~4周。伴 发黄疸的 AIH患者可先以糖皮质激素改善病情，待 TBil显著下降后再考虑加用硫唑嘌呤联合治疗。4.2.2 泼 尼 松 (龙 )单药治疗泼尼松(龙)单药治疗时初始剂量一般选择 40~60mg/d，并于 4周内逐渐减量至 15~20 mg/d。初始剂量可结合患者症状、血清氨基转移酶和 IgG水平 特别是肝组织学炎症程度进行合理选择。单药治疗适用于合 并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶功能缺陷、妊娠或拟妊娠、 并发恶性肿瘤的 AIH患者。已有肝硬化表现者多选择泼尼松 (龙)单药治疗并酌情减少药物剂量。“可能”诊断为 AIH患者 也可以单剂泼尼松(龙)进行试验性治疗。泼尼松可在肝脏代 谢为泼尼松(龙)后发挥作用，除非肝功能严重受损，两者作用 相似。泼尼松(龙)可等剂量替代泼尼松，而 4mg的甲基泼尼 松(龙)相当于 5mg泼尼松(龙)。4.2.3 其他替代药物布地奈德 (budesonide)是第二代糖皮质激素，其在肝脏的首过清除率较高(约 90%)，6-OH-布地 奈德与糖皮质激素受体的亲和性高，抗炎疗效相当于泼尼松 (龙)的 5倍，而其代谢产物[16-OH-泼尼松(龙)]无糖皮质 激素活性。因此，布地奈德作用的主要部位为肠道和肝脏，而 全身不良反应较少。来自欧州的多中心临床研究结果表 明，布地奈德和硫唑嘌呤联合治疗方案较传统联合治疗方案能 更快诱导缓解，而糖皮质激素相关不良反应显著减轻，可作为AIH的一线治疗方案。目前多用于需长期应用泼尼松(龙)维 持治疗的 AIH患者，以期减少糖皮质激素的不良反应。由于布 地奈德与泼尼松一样作用于激素受体，因此，不推荐用于传统 激素无应答的病例。在肝硬化门静脉侧支循环开放患者中，布地奈德可通过侧支循环直接进入体循环而失去首过效应的优 势，同时还可能有增加门静脉血栓形成的风险。因此，布地奈 德不宜在肝硬化患者中应用。对标准治疗无效或不能耐受标准治疗不良反应的患者，可 以选择二线治疗方案，目前已有应用吗替麦考酚酯(MMF)、环 孢素 A、他克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子 α等治疗难治性 AIH的报道。MMF是在标准治疗效果不佳患者 中应用最多的替代免疫抑制剂。泼尼松联合 MMF作为 AIH的一线治疗，可使 8%的患者出现完全生物化学应答(即血清 生物化学指标和血清 IgG水平恢复正常)，而且生物化学应答 往往在治疗开始后的 3个月内。12%的患者出现部分生物化 学应答[2]。临床上，MMF对不能耐受硫唑嘌呤治疗的患者具 有补救治疗作用，而对硫唑嘌呤无应答的患者 MMF的疗效也 较差。另外，在胆汁淤积性 AIH患者中如糖皮质激素疗效欠佳 也可考虑加用小剂量MMF治疗，以避免硫唑嘌呤诱导胆汁淤 积的不良反应。4.2.4 应答不完全的处理应答不完全定义为:经 2~3年治疗后 ，临床表现、实验室指 标 [血 清 氨 基 转 移 酶 、TBil、IgG 和 (或 )γ-球 蛋 白 ]和 肝 组 织 学 等 改 善 但 未 完 全 恢 复 正 常 。 免疫抑制治疗应答不佳或无应答者应首先考虑 AIH诊断是否 有误和患者对治疗的依从性如何。少数 AIH患者确实显示对 免疫抑制治疗应答不佳或应答不完全，部分患者可能在激素减 量过程中或在维持治疗过程中出现反跳。该类患者可酌情短 期 ( 1 周 ) 给 予 大 剂 量 甲 泼 尼 龙 ( 4 0 ~ 6 0 m g /d ) 静 脉 输 注 ， 病 情 缓解后改为口服泼尼松(龙)治疗(30~40mg/d)，适当放缓减 量速度，并加以免疫抑制剂维持治疗。泼尼松(龙)和硫唑嘌呤 联合治疗 2年仍未达到缓解的患者，建议继续用泼尼松(龙) (5~10mg/d)+大剂量硫唑嘌呤(最高达 2mg·kg-1·d-1)，12~18个月后行肝活组织病理学检查复查。对于已接受至少 36个月连续治疗但临床、实验室和组织学的改善未达到治疗终点的 不完全应答患者，建议将泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长 期维持治疗，使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态。4.2.5 疗 程 、停 药 指 征 和 复 发 处 理 免 疫 抑 制 治 疗 一 般 应 维 持 3年以上，或获得生物化学缓解后至少 2年以上。除完全生 物化学应答外，停用免疫抑制剂的指征包括肝内组织学恢复正 常、无任何炎症活动表现，因为即使轻度界面性肝炎的存在也 预示着停药后复发的可能。复发可定义为血清氨基转移酶水 平 >3×ULN，伴血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平不同程度的升 高。停药后复发是 AIH的临床特点之一，临床缓解至 少 2年的患者在停药 1年后 59%的患者需要重新治疗，2年后 为 73%，3年后高达 81%;复发的危险因素包括先前需使用联 合治疗方案才能获得生物化学缓解者、并发自身免疫性疾病和 年龄较轻者。以单剂免疫抑制剂治疗即可获得长期完全生 物化学缓解至少 2年以上的患者获得持续缓解的可能性较高。 虽然均在正常范围内，较高的血清 ALT和 IgG水平仍与复发相 关。所有持续缓解的患者在停药时的 ALT水平低于 ULN的一 半，而 IgG水平低于 12g/l。停药后初次复发患者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼 尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌 呤 (50~75mg/d)维 持 治 疗 ;而 硫 唑 嘌 呤 不 能 耐 受 的 患 者 可 给 予小剂量泼尼松(龙)(≤10mg/d)或与 MMF联合长期维持治 疗。2次以上复发者建议以最小剂量长期维持治疗。4.3 药物不良反应无论是单用泼尼松(龙)还是与硫唑嘌呤联合治疗，所有患 者都必须监测相关的药物不良反应。约 10%的患者可因药物 不良反应而中断治疗。可选择该患者相对不良反应较小的免 疫抑制剂进行治疗，如小剂量糖皮质激素、单剂硫唑嘌呤或二 线免疫抑制剂MMF等，且必须尽量采用能控制疾病活动的最 低剂量。4.3.1 糖皮质类固醇激素的不良反应长期使用糖皮质激素 可 出 现 明 显 不 良 反 应 ，其 中 除 了 常 见 的 “Cushing体 征 ”(满 月 脸、痤疮、水牛背、向心性肥胖等)以外，糖皮质激素还可加重骨 质疏松导致脊柱压缩性骨折和股骨头缺血性坏死等骨病，并与2型 糖 尿 病 、白 内 障 、高 血 压 病 、感 染 (包 括 已 有 的 结 核 发 生 恶 化)、精神疾病的发生有关。患者由于不能接受其外貌上的变 化或肥胖是造成治疗中断的最常见原因(占 47%)，其次为骨 量减少造成的脊柱压缩(占 27%)和脆性糖尿病(占 20%)等。 应尽量采用联合治疗方案，尽量减少糖皮质激素剂量，并最终 过渡至硫唑嘌呤单药维持治疗方案。需长期接受糖皮质激素治疗的 AIH患者，建议治疗前做基 线骨密度检测并每年监测随访。骨病的辅助治疗包括:坚持规 律的负重锻炼、补充维生素 D3和钙质，适时给予骨活性制剂如 二磷酸盐治疗。4.3.2 硫唑嘌呤的不良反应硫唑嘌呤最常见的不良反应是 血细胞减少，可能与红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶 (thiopurine methyltransferase，TPMT)活 性 低 有 关 。因此，加用硫唑嘌呤的患者需严密监测血常规变化，特别是用药的前3个月。如发生 血白细胞的快速下降或白细胞<3.5×109/L，需紧急停用硫唑 嘌呤。硫唑嘌呤的其他不良反应包括肝内胆汁淤积、静脉闭塞 性疾病、胰腺炎、严重恶心呕吐、皮疹等。少于 10%的患者在接 受硫唑嘌呤(50mg/d)时会出现上述不良反应，一般均可在减 量或停用后改善。以下人群不推荐使用硫唑嘌呤:基础状态下 已存在血细胞减少(白细胞 <3.5×109/L或血小板 <50×109/L)、 恶 性 肿 瘤 、已 知 TPM T 功 能 缺 陷 等 。 硫 唑 嘌 呤 治 疗 前 或 治 疗 过 程中出现血细胞减少的 AIH患者，建议检测其血 TPMT活性。推荐意见:(9)治疗目标是获得生物化学缓解 [血 清 氨 基 转 移 酶 、IgG 和 (或 )γ-球 蛋 白 水 平 均 恢 复 正 常 ]和 肝 组 织 学 缓 解 ，防 止 疾 病 进展。(10)中重度 AIH、急性表现、活动性肝硬化等活动性 AIH患者 均建议行免疫抑制治疗(A1)。 (1)以肝组织学为依据，存在中、重度界面性肝炎的患者应行 免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑 制 治 疗 ，而 存 在 轻 度 界 面 性 肝 炎 的 老 年 ( > 65 岁 ) 患 者 可 暂 不 予免疫抑制治疗(B1)。(12)对于无疾病活动或自动缓解期的 AIH、非活动性肝硬化暂不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访(如每隔 3~6个月随访1次 )。(13)一般选择泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗方案。推荐泼 尼松(龙)初始剂量一般为 30~40mg/d，4~6周内逐渐减至15mg/d，并以 5~7.5mg/d维持;硫唑嘌呤剂量为 50mg/d或1 mg· kg-1· d-1，可 尝 试 在 维 持 治 疗 中 完 全 停 用 泼 尼 松 (龙 ) 而以硫唑嘌呤单药维持治疗。(14)选 择 泼 尼 松 (龙 )单 药 治 疗 方 案 时 ，推 荐 泼 尼 松 (龙 )初 始 剂量一般为 40~60mg/d，并于 4~6周内逐渐减量至 15~20 mg/d，以 5~10mg/d剂量维持治疗。(15)提倡个体化治疗，应根据血清氨基转移酶和 IgG恢复情况 调整泼尼松(龙)的剂量。(16)对于硫唑嘌呤应答但不能耐受者可考虑在泼尼松(龙)的 基础上加用 MMF(0.5~1.0g/d，分两次服用)，但也应严密监 测血常规变化(B1)。(17)免疫抑制治疗一般应维持 3年以上，或获得生物化学缓解 后至少 2年以上。建议停药前行肝组织学检查，肝内无炎症活 动时方可考虑停药(B1)。 (18)停药后复发或维持治疗中反跳的 AIH患者应以初始治疗 相似的方案进行治疗，并推荐尽可能联合治疗并长期维持。(19)需长期接受糖皮质激素治疗的 AIH患者，建议治疗前行 基线骨密度测定并每年监测随访，并适当补充维生素 D和钙剂。(20)在 治 疗 前 已 存 在 血 细 胞 减 少 者 或 肝 硬 化 者 ，慎 用 硫 唑 嘌 呤。硫唑嘌呤用药过程中也应注意检测全血细胞计数，防止骨 髓抑制的发生。在有条件的情况下可检测 TPMT基因型或活 性以指导临床用药。4.4 肝移植术 AIH患者如出现终末期肝病或急性肝衰竭等 情况需考虑进行肝移植术。重症 AIH可导致急性或亚急性肝 衰竭，如短期(常常 1周)的糖皮质激素治疗效果不明显时，需 及时与肝移植中心联系，以免失去紧急肝移植术机会。另一种 情况是失代偿期肝硬化患者，其移植指征与其他病因导致的肝 硬化相似，包括反复食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、顽固性 腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征等并发症经内科处理 疗效不佳，终末期肝病模型(MELD)>15分或 Child-Pugh积 分 >10，或符合肝移植标准的肝细胞癌。选择恰当的时间进行 肝移植术十分关键，应尽早做好肝移植术准备，而不是出现终 末期肝病严重并发症再开始评估，因为慢加急性肝衰竭导致多 器官衰竭常常使患者失去进行肝移植术的机会。欧洲 91例 因 A IH 行 肝 移 植 术 患 者 1 年 患 者 生 存 率 为 8 8 % ， 移 植 物 存 活率 84%;5年患者生存率 80%，移植物存活率 72%，与 PBC和 PSC患者预后相似。20%的 AIH患者在肝移植后会再次发病，中位诊断时间为 肝移植术后 26个月。美国国家健康学会(NationalInstitutes ofHealth，NIH)肝移植数据库的 HLA匹配分析表明，HLA- DR位点的不匹配是复发性 AIH的主要危险因素。术前较 高的血清 IgG水平、移植肝的中重度炎症与 AIH复发有关，提 示术前未能完全抑制疾病活动是复发的危险因素之一。因 此，AIH患者在肝移植术后的免疫抑制方案应兼顾抗排异反应 和防止 AIH复发。可在标准抗排异方案基础上以小剂量泼尼 松(龙)长期维持，必要时加用硫唑嘌呤联合治疗。少数患者(6% ~10%)非 AIH患者在肝移植后出现类似AIH 的 血 清 学 和 组 织 学 表 现 ，称 为 “新 发 (de novo)”AIH。 成人“新发”AIH在 HCV相关肝硬化经肝移植术后 HCV接受 干 扰 素 和 病 毒 唑 治 疗 后 报 道 较 多 ，但 诊 断 相 当 困 难。 我 国 学 者 曾 报 道 过 1 例 “ 新 发 ” A IH 患 者 ， 该 患 者 因 H C V 相 关 肝 硬 化在肝移植术后接受了 1年的干扰素 α-2b和病毒唑联合抗 病毒治疗后出现 AIH样特征。由于其血清 IgG4显著增高，肝 组织上 IgG4阳性浆细胞显著增加，因此将其定义为 IgG4相关 “新发”AIH。推荐意见:(21)AIH患者的肝移植指征包括:(1)终末期肝病经内科处理 疗 效 不 佳 者 ;(2)急 性 肝 衰 竭 经 糖 皮 质 激 素 治 疗 1 周 后 病 情 无 明显改善甚至恶化者。(2 2)肝 移 植 术 后 AIH 复 发 的 患 者 建 议 在 抗 排 异 治 疗 方 案 基 础 上加用泼尼松(龙)或硫唑嘌呤。因其他病因进行肝移植患者 如出现 AIH样生物化学和肝组织学表现，需考虑“新发”AIH的可能性。

1 概述自 身 免 疫 性 肝 炎 ( A IH ) 是 一 种 由 针 对 肝 细 胞 的 自 身 免 疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白 G(IgG)和(或)γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝 炎 为 特 点 ，如 不 治 疗 常 可 导 致 肝 硬 化 、肝 衰 竭 。 AIH 的 临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但也可表现为急性发作，甚至引起急性肝衰竭。20世纪 60至 80年代，多项临床研究证实，免疫抑制剂治疗可显著改善 AIH患者的生物化学指标及临床症状，甚至能逆转肝纤维化，从而显著改善患者预后和生存质量。随着自身抗体和肝活组织病理学检查的广泛开展 ，我 国 AIH 患 者 检 出 率 逐 年 增 加 。 AIH 已 成 为 非 病 毒 性 肝病的重要组成部分，越来越受到我国消化和肝病学界专家和临床医师的关注。为 进 一 步 规 范 我 国 AIH 的 诊 断 和 治 疗 ，中 华 医 学 会 肝 病学分会、中华医学会消化病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家制订了《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》。本共识旨在帮助医师在 AIH诊治工作中做出合理决策。临床医师应充分了解本病的临床特点和诊断要点，认真分析单个病例的具体病情，进而制订出全面合理的诊疗方案。2 流行病学女性易患 AIH，男女比例约为 1∶4。AIH呈全球性分布，可发 生 于 任 何 年 龄 段 ，但 大 部 分 患 者 年 龄 大 于 40 岁 。 最 近 ，我 国 开展的一项全国范围内的回顾性调查(入选患者年龄大于 14岁)发 现 ，AIH 的 峰 值 年 龄 为 51岁 (范 围 :14~7 7岁 )，89% 为 女 性患者。北欧白人的平均年发病率为 1.07~1.9/10万，患病率为16.9/10万，而阿拉斯加居民的患病率可高达 429/10万 。 丹 麦 一 项 全 国 范 围 流 行 病 学 调 查 结 果 显 示 ，年 发 病 率为 1.68/10万 ，且 AIH 的 发 病 率 有 逐 年 增 高 趋 势 [4]。 亚 太 地区的患病率为 4~24.5/10万，年发病率为 067~2/10万[2]。目前，我国尚缺乏 AIH流行病学的研究数据。3 诊断3.1 临床表现 AIH临床表现多样，大多数 AIH患者起病隐匿，一般表现为慢性肝病。最常见的症状包括嗜睡、乏力、全身不适等。体检可发现肝大、脾大、腹水等体征，偶见周围性水肿 。 约 1/3患 者 诊 断 时 已 存 在 肝 硬 化 表 现 ，少 数 患 者 以 食 管 胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。少部分患者可伴发热症状。10% ~20%的患者没有明显症状，仅在体检时意外发现血清氨基转移酶水平升高。这些无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者相近。AIH可在女性妊娠期或产后首次发病，早期诊断和及时处理对于母婴安全非常重要。约 25%的 AIH患者表现为急性发作，甚至可进展至急性肝 衰 竭 。 部 分 患 者 AIH 病 情 可 呈 波 动 性 或 间 歇 性 发 作 ，临 床和生物化学异常可自行缓解，甚至在一段时间内完全恢复，但之后又会复燃。这种情况需引起高度重视，因为这些患者的肝组织学仍表现为慢性炎症的持续活动，不及时处理可进展至肝纤维化。AIH常合并其他器官或系统性自身免疫性疾病如:桥本氏甲状腺炎(10% ~23%)、糖尿病(7% ~9%)、炎症性肠病(2% ~8%)、类风湿性关节炎(2% ~5%)、干燥综合征(1% ~4%)、银屑病(3%)和系统性红斑狼疮(1% ~2%)等。AIH和其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮均为独立的疾病类型，若同时存在可按主要疾病类型处理，糖皮质激素剂量以能控制疾病活动为主。3.2 实验室检查3.2.1 血清生物化学指标 AIH的典型血清生物化学指标异常主要表现为肝细胞损伤型改变，AST和 ALT活性升高，而ALP和 GGT水平正常或轻微升高。应该注意的是，血清氨基转移酶水平并不能精确地反映肝内炎症情况。血清氨基转移酶水平正常或轻度异常不一定等同于肝内轻微或非活动性疾病，也不能完全排除 AIH诊断。病情严重或急性发作时血清TBil水平可显著升高。3.2.2 免疫学检查3.2.2.1 血清免疫球蛋白 IgG和(或)γ-球蛋白升高是 AIH特征性的血清免疫学改变之一。血清 IgG水平可反映肝内炎症活动程度，经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。因此，该项指标不仅有助于 AIH的诊断，而且对检测治疗应答具有重要的参考价值，在初诊和治疗随访过程中应常规检测。由于血清 IgG水平的正常范围较宽，部分(5% ~10%)患者基础 IgG水平较低，疾病活动时即使 IgG水平有所升高，但仍处于正常范围内，而治疗后检测可见到 IgG水平的明显下降。IgG4是 IgG的 4个亚群之一，占正常人血清 IgG的 5%，其抗原亲和力差，也缺乏结合C1q补体的能力。血清 IgG4大于正常值(≥1350mg/L)可作为IgG4-相关疾病包括 IgG4相关硬化性胆管炎的血清学诊断标准之一，但在 AIH中的价值尚不明确。AIH患者血清 IgM水平一般正常，血清 IgA水平偶见升高(图 1)。3.2.2.2 自身抗体与分型 大多数 AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。病程中抗体滴度可发生波动，但自身抗体滴度并不能可靠地反映疾病的严重程度[8]。AIH可根据自身抗体的不同分为两型:抗核抗体(antinuclearantibodies，ANA)和(或)抗平滑肌抗体(anti-smothmuscleantibodies，ASMA)，或抗可溶性肝抗原 /肝胰 抗 原 抗 体 (anti-solubleliverantigen/liverpancreasantigen，抗 -SLA/LP)阳性者为 1型 AIH;抗肝肾微粒体抗体 -1型(anti-liverkidneymicrosome-1，抗 LKM-1)和(或)抗肝细胞溶质抗原 -1型(antilivercytosol-1，抗 LC-1)阳性者为2型 AIH 。临床上，70% ~80%的 AIH患者呈 ANA阳性，20% ~30%呈 ASMA 阳 性 (国 内 报 道 阳 性 率 多 低 于 欧 美 国 家 )，ANA 和(或)ASMA阳性者可达 80% ~90%。ANA和 ASMA为非器官组织特异性自身抗体，在高滴度阳性时支持 AIH诊断，低滴度阳性可见于各种肝病甚至正常人。间接免疫荧光法可见 ANA在细胞或组织切片上的荧光模式(核型)以核均质型略多见，也常见到多核点型、细颗粒型及两种或多种模式混合型。目前尚未发现不同荧光模式在 AIH中的临床意义。ASMA与多种细胞骨架成分包括微丝、微管和中间丝反应。ASMA的主要靶抗原是微丝中的肌动蛋白，后者又可分为 G-肌动蛋白和 F-肌动蛋白。高滴度抗 F-肌动蛋白诊断 AIH的特异度较高。研究[9]显示，ASMA(>1∶80)和抗肌动蛋白抗体(>1∶40)与 1型 AIH患者的血清生物化学指标和组织学疾病活动度有关，并预示治疗失败概率较高。ANA是一组自身抗体的总称，检测方法有多种，不同方法所报告结果可能存在很大差异。目前，ANA和 ASMA检测推荐间接免疫荧光法作为首选方法，检测结果推荐以滴度值表示。在我国，自身抗体检测主要有两种稀释体系，不同体系之间的结果不具有固定的对应关系。ANA和 ASMA滴度越高，与自身免疫性疾病的相关性越大。临床高度疑似自身免疫肝病的患者，建议进一步检测 ANA中的特异性抗体(如 dsDNA、SA/SB、gp210、sp10等)以帮助临床诊断与鉴别诊断。抗 -SLA/LP对 AIH具有高度诊断特异性，国内外报道其特异度均接近 10%，但检出率较低，我国多中心自身免疫性肝病回顾性调查结果显示，仅 6%(16/248)的患者呈抗 -SLA/LP阳性，明显低于欧美常见报道(30%左右)。抗 -SLA/LP阳性者往往同时存在 ANA。SLA/LP可能具有一定程度的致病性，有报道认为该抗体阳性与炎症较重、进展较快、易复发等特性有关[10]。我国研究[1]结果显示，AIH患者对 SLA/LP抗原表位存在特异性 T淋巴细胞免疫应答，并与肝细胞损伤的严重程度相关。因此，有学者建议将 SLA/LP阳性者归为 3型AIH，但目前国际学术界尚有争议。少 数 A IH 患 者 ( 约 3 % ~ 4 % ) 呈 抗 L K M - 1 和 ( 或 ) 抗 L C - 1阳性，可诊断为 2型 AIH。抗 LKM-1阳性患者常呈 ANA和SMA阴性，因此抗 LKM-1的检测可避免漏诊 AIH。抗 LKM-1的靶抗原为细胞色素 P4502D6，已在 AIH患者肝内检测到针对该自身抗原的 CD4+和 CD8+ T淋巴细胞的存在。LC-1所识别的靶抗原是亚氨甲基转移酶 -环化脱氨酶。在 10%的2型 AIH患者中 LC-1是唯一可检测到的自身抗体，且抗 LC-1与 AIH的疾病活动度和进展有关。此外，对那些常规自身抗体阴性却仍疑诊 AIH的患者，建议检测其他自身抗体如:非典型核周型抗中性粒细胞胞质抗体(atypicalperinuclearanti-neutrophiliccytoplasmicantibodies，pANCA)和抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(antibodiesagainstasialoglycoproteinreceptor，ASGPR)等。3.2.3 肝组织学检查肝组织学检查对 AIH的诊断和治疗非常重要。肝组织学检查的临床意义包括:可明确诊断、精确评价肝病分级和分期;多数自身抗体阴性患者(约 10% ~20%)的血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平升高不明显，肝组织学检查可能是确诊的唯一依 据 ;有 助 于 与 其 他 肝 病 (如 药 物 性 肝 损 伤 、W ilson 病 等 )鉴别，明确有无与其他自身免疫性肝病如:原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis，PBC)[曾用名:原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cir rhosis， PBC)]和 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎(primarysclerosingcholangitis，PSC)的 重 叠 存 在 ;可 协 助 判 断合适的停药时机。肝组织学仍有轻度界面炎的患者停用免疫抑制剂后 80%以上会复发。因此，建议所有拟诊 AIH的患者尽可能行肝组织学检查以明确诊断。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。3.2.3.1 界 面 性 肝 炎 (interface hepatitis) 由 于 门 管 区 炎 症导致与门管区或纤维间隔相邻的肝细胞坏死，称为界面性肝炎，表现为界面处肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落，导致小叶界面呈“虫蛀”状改变，旧称碎屑样坏死。炎性细胞沿破坏的界面向小叶内延伸，严重时可形成桥接坏死。按界面破坏范围和 浸 润 深 度 ，可 分 为 轻 、中 、重 度 界 面 性 肝 炎 。 轻 度 :局 部 或 少数 门 管 区 破 坏 ;中 度 :<50%>50%的门管区或纤维间隔破坏。中重度界面性肝炎支持AIH 的 诊 断 。 界 面 性 肝 炎 是 AIH 的 组 织 学 特 征 之 一 ，但 特 异度并不高，轻度界面性肝炎也可存在于其他慢性肝病如病毒性肝炎、药物性肝损伤、Wilson病等。3.2.3.2 淋巴 -浆细胞浸润 AIH患者肝组织门管区及其周围浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞和浆细胞。浆细胞浸润是AIH 另 一 特 征 性 组 织 学 改 变 ，主 要 见 于 门 管 区 和 界 面 处 ，有 时也可出现在小叶内。但浆细胞缺如并不能排除 AIH的诊断，约 1/3的 AIH患者可表现为浆细胞稀少甚至缺如。AIH中的浆细胞主要呈胞浆 IgG阳性，少量为 IgM阳性(PBC中浆细胞以 IgM 为 主 )。3.2.3.3 肝 细 胞 呈 “玫 瑰 花 环 ”样 改 变 (hepatic roset te formation) 肝细胞呈“玫瑰花环”样改变是指由数个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构，中心有时可见扩张的毛细胆管，形似玫瑰花环，周围可见淋巴细胞包绕，一般见于界面炎周围。3.2.3.4 穿入现象(emperipolesis) 穿入现象是指淋巴细胞进入肝细胞胞浆的组织学表现，多见于活动性界面炎区域。我国研究[13]结果表明，65%的 AIH患者可见穿入现象，显著高于其他慢性肝病患者，并与 AIH肝内炎症和纤维化程度相关。穿入的淋巴细胞主要为 CD8+T淋巴细胞，可导致肝细胞凋亡。3.2.3.5 小叶中央坏死 研究结果显示，17.5%的 AIH患者在肝活组织检查中可出现小叶中央(第三区)坏死，可能是AIH急性发作的表现之一。它可以单独出现，也可伴随界面性肝炎和较重的门管区炎症。患者往往伴有高 TBil血症，及时的免疫抑制治疗缓解后小叶中央坏死可完全消失。3.3 诊 断 标 准 临 床 上 如 遇 到 不 明 原 因 肝 功 能 异 常 和 (或 )肝硬化的任何年龄、性别患者，均应考虑 AIH的可能。国际自身 免 疫 性 肝 炎 小 组 (InternationalAutoimmuneHepatitisGroup，IAIHG)于 19 93制 订 了 AIH 描 述 性 诊 断 标 准 和 诊 断 积 分 系 统 ，并于 19年进行了更新(表 3，4)。19年更新的积分系统根据患者是否已接受糖皮质激素治疗分为治疗前和治疗后评分 。 治 疗 前 评 分 中 临 床 特 征 占 7 分 ，实 验 室 检 查 占 14 分 ，肝 组织病理学占 5分，确诊需评分≥16分，10~15分为可能诊断，低于 10分 可 排 除 AIH 诊 断 。 治 疗 后 评 分 除 上 述 项 目 外 ，还 包 括 患者对治疗反应(完全或复发)的评分，确诊需评分≥18分，12~17分为可能诊断。该系统主要适用于具有复杂表现患者的诊断 ，多 用 于 临 床 研 究 。 对 包 含 983 例 患 者 的 6 项 研 究 进 行 荟 萃分析后发现其诊断准确度为 89.8%。该系统在鉴别“确诊性AIH”和胆汁淤积性肝病(PBC和 PSC)时有较好的特异度。 虽然综合诊断积分系统诊断 AIH时具有较高的灵敏度和特异度，但较复杂，难以在临床实践中全面推广。有鉴于此，208年 IAIHG提出了 AIH简化诊断积分系统。简化诊断 积 分 系 统 分 为 自 身 抗 体 、血 清 IgG水 平 、肝 组 织 学 改 变 和 排除病毒性肝炎等 4个部分，每个组分最高计 2分，共计 8分。积 分 6 分 者 为 “ 可 能 ” 的 A IH ; 积 分 ≥ 7 分 者 可 确 诊 A IH 。我 国 一 项 总 数 为 405例 慢 性 肝 病 患 者 (其 中 1型 AIH 患 者 127例)的多中心临床研究结果显示，简化积分系统确诊 AIH的灵敏度为 90%，特异度为 95%，可较好地应用于临床诊断。综合几项规模较大的验证结果发现，AIH简化积分系统在诊断“可 能 ”的 AIH(即 6分 )时 的 中 位 灵 敏 度 为 91% (范 围 65% ~95%)，中位特异度为 94%(范围 90% ~98%);而诊断“明确”的 AIH(即≥7分)时，其中位灵敏度和特异度分别是 75.5%(范围 15% ~87%)、10%(范围 10%)。但简化积分系统容易漏诊部分不典型患者，如自身抗体滴度低或阴性和(或)血清 IgG水平较低甚至正常的患者。因此，对于疑似患者而简化诊断积分不能确诊的患者，建议再以综合诊断积分系统进行综合评估以免漏诊。3.4 鉴别诊断 ANA和 ASMA等自身抗体缺乏疾病特异性，低滴度的自身抗体也可见于其他多种肝内外疾病如病毒性肝炎 、非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 、W ilson 病 等 肝 病 以 及 系 统 性 红 斑 狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。因此，需进行仔细的鉴别诊断。

一、 细菌耐药的现状细菌耐药已成为一个世界性的卫生公共问题，世界范围内新的耐药菌不断出现，原有耐药菌耐药程度在不断加剧，伴随当下抗生素研发步伐的放缓，临床面临的抗菌药物治疗日趋严峻，甚至出现泛耐药的致病菌，即无药可用的窘境。40年代纯化获得青霉素，60年代研制成第一代头孢菌素，几十年来抗生素得到了飞速的发展，各种β-内酰胺类的抗生素广泛应用于临床，特别是三代头孢菌素的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌日益增加。耐药菌是我们的悲哀，全球范围内“ESKAPE”耐药已成为患者发病和死亡的重要原因。二、 细菌耐药MDR指多重耐药，即对3类或3类以上抗生素耐药，广泛耐药（XDR）指除对1种或2种 （粘菌素或替加环素）外的所有抗生素耐药 。 PDR （泛耐药）是指对所有抗生素耐药。世界卫生组织总干事陈冯富珍在 4 月 7 日“世界卫生日”的主题讲话中说：“我们的世界正朝着后抗生素时代前进。一个多种常见感染不再能被治愈、 死亡持续下去的时代 …… 不合理与不恰当使用抗菌素，是目前导致耐药性产生的最大原因。”（一） 细菌的耐药性细菌的耐药性 是细菌出现对抗生素不敏感的现象，是细菌自身生存的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用于抵御其他微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物。微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物。（二） 耐药性分类1. 固有耐药由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道 G- 杆菌对青霉素天然耐药。2. 获得性耐药细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生 β- 内酰胺酶而耐药。获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移个染色体而代代相传，成为固有耐药。（三）耐药机制1. 产生灭活酶是耐药性最重要机制。 如 β- 内酰胺类抗生素、氯霉素、氨基糖苷类。2. 抗菌药物作用靶位改变，如 β- 内酰胺类抗生素、万古霉素、喹诺酮类。3. 改变细菌外膜通透性，如 β- 内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类。4. 影响主动流出系统，如四环素、喹诺酮类等。5. 细菌生物被膜的形成，如 铜绿假单胞菌、不动杆菌。6. 交叉耐药性，如 铜绿假单胞菌、不动杆菌。（四） 抗菌药物的选择性压力鸟儿只吃绿色的虫子，如同抗菌药物只对一种病原微生物，经常吃绿虫子，绿虫子就会明显减少，红虫子就会不断增多，最后绿虫子没有了，红虫子成为主导，那么红虫子就成为了致病菌，变成条件致病菌，而鸟儿又不吃红虫子，抗菌药物对致病菌无效，形象的比喻耐药菌是由于抗菌药物应用后被选择出来。三、 ESKAPE美国感染病学会的抗生素效益评估小组经调查后认为以下 6 类细菌耐药情况极度严峻 : 屎肠球菌（ Enterococcus faecium ） 、 金黄色葡萄球菌（ Staphylococcus aureus ） 、 肺炎克雷伯菌（ Klebsiella pneumoniae ）、 鲍氏不动杆菌（ Acinetobacter baumannii ）、 铜绿假单胞菌（ Pseudomonas aeruginosa ） 、 肠杆菌属（ Enterobacterspecies ）。（ 一 ） 金葡菌1. 致病性金葡菌可引起化脓性感染，如 皮肤软组织感染（疖、痈、伤口化脓毛囊炎、脓痤疮、甲沟炎、蜂窝组织炎、伤口化脓）；内脏器官感染（心内膜、肺、脑膜、骨髓、中耳炎等）；全身感染（脓毒症）等。金黄色葡萄球菌产生金黄色色素，表葡产生白色色素，腐生葡萄球菌产生白色或柠檬色色素。金黄色葡萄球菌的致病性很强，是因为它可以产生血浆凝固酶，可以产生溶血素，产生A蛋白，而表葡和腐生葡萄球菌都不产生这些物质，所以致病率很弱。2.耐药性金葡菌可以产生耐药性，耐甲氧西林的青霉金黄色葡萄球菌称为耐药金葡（MRSA）。甲氧西林是1959年产生的新型青霉素，1961年就发现耐药。耐万古霉素的金葡菌称为VRSA，到目前为止全球仅有10几株，绝大部分都是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。 对万古霉素敏感性降低的金葡菌称为 VISA， 耐甲氧西林的表皮葡萄球菌称为 MRCNS。3.治疗药物对于MRSA的治疗有许多指南，如 ATS 、 IDSA 、 ESC 的指南，以及在全球临床医师中极富影响力的桑福德康微生物治疗指南， 均首选万古霉素。医院获得性MRSA感染的高危人群包括： 有近期抗生素使用史的患者；住院时间 >2 周的患者 ； 入住 ICU 或烧伤病房；脑血管病后遗症 / 昏迷患者；外科伤口感染或烧伤患者； 1 型糖尿病患者；长期腹膜透析 / 血液透析患者；接触 MRSA 感染或定植者的患者 。社区获得性MRSA感染的高危人群包括： 日间看护中心的工作人员或被看护者；运动员及其密切接触者；军人或退伍军人；囚犯；无家可归者；男性同性恋患者；静脉注射毒品者；美洲原住民。医院获得性肺炎首选是万古霉素或利奈唑烷，其他可选用替考拉宁、替加环素、喹奴普丁和达福普丁。复杂的皮肤软组织感染，首选万古霉素，其次是利奈唑烷、替加环素，其他可选用替考拉宁、 奎奴普丁、达福普丁 。MRSA引起的呼吸道感染，如支气管扩张合并MRSA感染，首选敏感的非糖肽类药物。MRSA肺炎首选糖肽类以及利奈唑烷。MRSA菌血症，首选万古霉素、利奈唑烷，非复杂菌血症疗程一般不少于14天， 合并心内膜炎或有发生心内膜炎的高危因素者，疗程应更长，并且应结合超声心动图结果综合判断。万古霉素是治疗MRSA的代表药物，它属于 时间依赖性抗菌药物，具较长的半衰期（ 7-9 小时） ； 最佳杀菌浓度为 4 ～ 5 倍 MIC ；对金葡菌的清除率取决于 T ＞ MIC ；疗效与谷浓度的关系较密切。正常肾功能的成年人，可常规给药；肾衰的成年人，半衰期可达130个小时，所以需要延长给药间隔，降低单药剂量，监测血药浓度，根据血药浓度调整剂量。烧伤患者，由于大量液体渗出，半衰期减少，应缩短给药间隔至6-8小时以维持有效的药物浓度。肾功能正常的肥胖的病人（ 体重超过 30%IBW ） 应 缩短给药间隔 ， 根据 IBW 计算 Vd 值和给药剂量。腹膜透析不能清除万古霉素。血液透析对万古霉素的清除取决于人工肾类型。低流量血液滤过（ 3-4 小时）透析期中万古霉素清除量<10% ；高流量血液滤过，滤过期可清除 1/3 ，但在滤过期后 10-12 小时可逐步反跳达透析前值的 90% ，应在透析后 10-12 小时监测血药浓度以决定是否补充剂量。（二）产ESBLs肠杆菌科细菌自 1982 年在英格兰首先发现产 ESBLs 克雷伯菌后，产 ESBLs 细菌的流行在世界各地广泛报道。 ESBLs 存在于临床分离的革兰阴性杆菌，其中又多见于肠杆菌科细菌。产 ESBLs 细菌主要在医院内引起感染和流行，其中 60% 发生在大型医院，特别是教学医院。产 ESBLs 细菌不仅引起院内暴发流行，还可以向院外传播 。1. 产 ESBLs 细菌感染的危险因素（ 1 ）重症监护病房。（ 2 ）住院日延长（≥ 7 天） / 机械通气。（ 3 ）导尿管和动脉导管的留置。（ 4 ）严重疾病状态（如器官移植）。（ 5 ）不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素。（ 6 ）年龄≥ 60 岁等。2. 社区获得（ CA ）产 ESBLs 大肠埃希菌尿路感染的危险因素（ 1 ）复杂性尿路感染。（ 2 ）尿路结石。（ 3 ）前列腺疾病。（ 4 ）最近一年发作 3 次以上尿路感染。（ 5 ）最近 3 个月应用抗菌药物，尤其是β内酰胺类。3.治疗2010年我国发表《产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识》， 对轻至中度感染患者 ： ①首选复方 β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂（药物包括阿莫西林 / 克拉维酸、氨苄西林 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡西林 / 克拉维酸等）。②次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗（药物包括阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等）。③治疗效果不佳者，换用碳青霉烯类抗菌药物（药物包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南）。对严重感染、院内感染者，首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案。（三） 多重耐药鲍曼不动杆菌1. 致病性鲍曼不动杆菌具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，多重耐药、广泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌呈世界性流行，已成为我国院内感染最重要的病原菌之一，可引起医院获得性肺炎、血流感染、腹腔感染、中枢神经系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染等 。鲍曼不动杆菌院内感染最常见的部位是肺部，是医院获得性肺炎（ HAP ）、尤其是呼吸机相关肺炎（ VAP ）重要的致病菌。2.感染 危险因素（ 1 ）长时间住院、入住监护室、 接受机械通气、侵入性操作、抗菌药物暴露以及严重基础疾病等。（ 2 ）鲍曼不动杆菌感染常见于危重患者，常伴有其他细菌和（或）真菌的感染。（ 3 ）鲍曼不动杆菌感染患者病死率高，但缺乏其归因病死率的大规模临床研究。3.治疗（1） 非多重耐药 AB，选用 β- 内酰胺类。（ 2 ） 多重耐药鲍曼不动杆菌，首选头孢哌酮/舒巴坦，联合氨基糖苷类/氟喹诺酮类；或氨芐西彬/舒巴坦，联合氨基糖苷类/氟喹诺酮；或碳氢霉烯类抗生素联合氨基糖苷类/喹诺酮。（ 3 ） 广耐药鲍曼不动杆菌感染治疗的主体方案是舒巴坦制剂/舒巴坦，联合米诺环素、多黏菌素、氨基糖苷类、碳氢霉烯类的抗生素；或多黏菌素联合舒巴坦制剂/舒巴坦、碳氢霉烯；或是替加环素联合舒巴坦/舒巴坦制剂、碳氢霉烯、多黏菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；或舒巴坦制剂联合多西环素+碳氢霉烯类；或亚胺培南联合利福平+多黏菌素或妥布霉素。（4）广泛耐药或全耐药采用多黏菌素联合β-内酰胺类或替加环素。临床需要结合抗菌药物 PK/PD 参数要求，尝试通过增加给药剂量、增加给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案 。（四） 铜绿假单胞菌1. 铜绿假单胞菌下呼吸道感染的危险因素（ 1 ）皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管。（ 2 ）免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺陷综合征（ AIDS ）。（ 3 ）慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化。（ 4 ）长期住院，尤其是长期住 ICU 。（ 5 ）曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物，致菌群失调。2. 慢阻肺急性加重 （ AECOPD ）感染 铜绿假单胞菌的风险当慢阻肺急性加重患者出现以下 4 项中的 2 项时应考虑铜绿假单胞菌感染的可能：（ 1 ）近期住院史。（ 2 ）有经常（ >4 个疗程 / 年）或近期（近 3 个月内）抗菌药物应用史。（ 3 ）病情严重（ FEV<30 ％）。（ 4 ）应用口服糖皮质激素（近 2 周服用泼尼松龙 >10mg/d ）。3.治疗方案（1）非多重耐药的铜绿假单胞菌感染轻症、无基础疾病可用有抗假单胞菌活性的抗菌药物单药治疗。抗 PA 的 B- 内酰胺类抗生素包括：哌拉西林 / 他唑巴坦 、 头孢哌酮 / 舒巴坦、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）、碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），经静脉给药，并给予充分的剂量。氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在 β- 内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药。 喹诺酮类和氨基糖苷类的抗生素作为二线用药。（2）非多重耐药的铜绿假单胞菌感染，有基础疾病通常轻症患者也可以采用单药治疗，应避免选择近期内患者曾经使用过的药物，而重症患者常需要联合治疗。对耐药 PA 感染患者的初始治疗应采用联合治疗。（3）多重耐药的铜绿假单胞菌感染下呼吸道感染一定要采用联合治疗。 抗 PA B- 内酰胺类 + 氨基糖苷类，或抗 PA B- 内酰胺类 + 抗 PA 喹诺酮类，或抗 PA 的喹诺酮类 + 氨基糖苷类，或哌拉西林 / 他唑巴坦 + 氨曲南。而对碳青霉烯类耐药尤其是 PDR-PA 肺部感染。推荐在上述联合的基础上再加多黏菌素。（五）肠球菌肠球菌是仅次于葡萄球菌的院内感染致病菌，主要引起泌尿道（第二）、腹腔、盆腔、血流感染（第三）。 1988 年英国首次报道，随后全球的报道逐年增加，我国自 2006 年始报道了对万古霉素耐药的粪肠球菌和屎肠球菌分别为 1.3% 和 3.2% 。耐万古霉素肠球菌（ VRE ）可分为多种不同表型和基因亚型，我国以 vanA 、 vanB 为主。万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺仍保持对肠球菌较高敏感性， VRE 在各地区差异较大；利奈唑胺对 VRE 保持较好活性。屎肠球菌耐药率明显高于粪肠球菌，对氨苄青霉素耐药率 90% ，对磷霉素耐药率较低（ 14.4% ）。幻灯34显示的是 2012 中国 CHINET 细菌耐药性监测。《耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识》中推荐的治疗原则如下：1. 血流感染根据药敏选择敏感药物，及时、足量、足疗程。（ 1 ）替考拉宁： 400mg/d ，连用 4-6 周。（ 2 ）利奈唑胺： 600mg ， 2 次 /d ，原则上小于 4 周。（ 3 ）达托霉素 6mg/kg.d 。（ 4 ）联合应用多西环素或氯霉素 。2. 医院获得性肺炎应结合临床判断区分定植或致病菌。（ 1 ）利奈唑胺： 600mg ， 2 次 /d （ vanA 型）。（ 2 ）替考拉宁： 400mg/d （ vanB 型）。3. 腹腔感染（ 1 ） vanA①大剂量氨苄西林 / 他唑巴坦（ 8-12g/d ） 。②氨苄西林 / 他唑巴坦 + 链霉素或庆大霉素。③利奈唑胺 600mg ， 2 次 /d 。④替加环素 100mg 首剂，之后 50mg ， bid 。（ 2 ） vanB①替考拉宁 400mg/d 。②替考拉宁 + 庆大霉素或环丙沙星。③利奈唑胺 600mg ， 2 次 /d 。④替加环素 100mg 首剂，之后 50mg ， bid 。（ 4 ）泌尿系感染①氨苄西林 / 他唑巴坦 3g/ 次、 q6h ，单药 或 + 庆大霉素。②替考拉宁 + 庆大霉素。③环丙沙星。④利奈唑胺。⑤呋喃妥因 100mg ， q8h 。⑥磷霉素 2-4g/d 。四、 防控耐药菌的院内传播至关重要防控耐药菌最重要的是防控耐药菌的院内传播。幻灯37显示的是重症监护室中，耐药菌可出现之处，包括病人的床头、小桌板、病例架、输液架、监护仪、水龙头等。耐药菌如同冰山现象，我们所看到的只是冰山一角，还有很多的细菌定植在体内，如同水下的冰山看不见，但一定要注意。治疗前要区别定植菌还是感染菌，如果是定植菌，不要急于应用抗生素，要根据病人的情况，全面细致分析这个病人的耐药菌感染到底是感染菌还是定植菌。

1.经支气管镜介入治疗结核病：局部注药化疗、激光、冷冻、微波、氩等离子体凝固、球囊扩张和支架植入。 2.经皮肺穿刺治疗肺结核：主要是耐药空洞型肺结核局部注药治疗。 3.支气管动脉栓塞治疗肺结核大咯血。

在世界范围内大约有3.6 亿（占世界总人口的6%）乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）慢性感染者。尽管随着乙肝疫苗免疫接种计划在许多国家得到普及和实施以及对献血员的筛查，HBV 的感染率已经大幅度下降，但每年仍有大量的儿童感染HBV,且常常发展为慢性感染，需要得到相应的随访观察。虽然慢性乙型肝炎在儿童或青少年时期是一个相对良性的过程，但在成人之前仍然分别有3%~5% 和0.01%~0.03% 的慢性携带者发展为肝硬化和肝细胞癌。 在世界范围内大约有3.6 亿（占世界总人口的6%）乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）慢性感染者。尽管随着乙肝疫苗免疫接种计划在许多国家得到普及和实施以及对献血员的筛查，HBV 的感染率已经大幅度下降，但每年仍有大量的儿童感染HBV,且常常发展为慢性感染，需要得到相应的随访观察。虽然慢性乙型肝炎在儿童或青少年时期是一个相对良性的过程，但在成人之前仍然分别有3%~5% 和0.01%~0.03% 的慢性携带者发展为肝硬化和肝细胞癌。 成人患者已经有了安全有效的抗病毒治疗，但几乎没有药物注明可应用于儿童，也没有告诉人们哪些患儿需要治疗，或什么时候进行治疗，从而优化治疗应答，减少耐药的风险。尽管国际上几个主要的专业学会发布了多部成人CHB 诊疗指南，但儿童乙肝的诊疗仍需进一步完善。 由欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会（European society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition,ESPGHAN）挑选专家组共同编写《儿童慢性乙型肝炎诊治指南》。该指南提出推荐的证据主要基于2012 年6 月份之前公开发表的学术论文。如果不能获得证据，则依据专家个人经验。指南作者对证据进行评估并进行分级，分级证据见表1. 治疗终点及应答的定义 儿童和成人抗HBV 治疗的目标都是通过减少肝病进展、肝硬化及HCC 的风险来改善长期生存率和生活质量。对所有患者来说，理想的治疗终点是持续HBsAg 清除，因为这样可中止疾病进展，减少HCC 的风险，尽管这种理想的情况只发生在极少数接受治疗的患者（A1）。 如果没有获得HBsAg 血清学清除，对于HBeAg 阳性患者，停止治疗后持续病毒抑制（用敏感的实时PCR试剂测不出HBV DNA）和与此相关的持久的HBeAg 血清学转换，也是一个好的终点，与预后的改善包括降低HCC 的风险相关（A1）。 如果不能达到停药后的病毒抑制，那么通过长期抗病毒治疗（维持病毒学应答）使HBV DNA 测不出，是次级理想终点。病毒血症的下降引起肝脏炎症缓解， ALT 水平随之复常，疾病进展的风险降低。 治疗应答可在生化学、血清学、病毒学及组织学水平上评估。在很少的几项儿童药物临床试验中，有几个治疗终点被用于评估治疗的应答。有关应答的定义，需要达成共识，方能对不同的临床试验进行比较。目前美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Disease,AASLD）或欧洲肝病研究学会（European Association for the Study of the Liver,EASL）对治疗应答的定义可应用于儿童药物临床试验： 生化学应答：ALT 复常，反映了组织学活动指数降低。但ALT 水平是一个较难评价的指标，因为ALT 水平可在较长时间内大幅度波动，并且在出现HBeAg 血清学转换后仍持续升高达6~12 个月。因此，在治疗结束后的第一年里每3 个月应检测一次ALT（C1），治疗结束后第二年里每6 个月检测一次ALT（C2）。 HBeAg 的血清学应答定义为HBeAg 消失及血清学转换为抗HBe（只适用于HBeAg 阳性患者）；HBsAg 血清学应答定义为HBsAg 消失并产生抗HBs（适用于所有CHB 患者）。 病毒学应答（virological response,VR）：对于NA治疗的患者，治疗3~6 个月后HBV DNA 测不出（应用敏感的PCR 试剂）；对于IFN 治疗的患者，在治疗6 个月后和治疗结束时，HBV DNA<2000 IU/ml. 完全应答：治疗结束后病毒学应答且在长期随访过程中出现持续HBsAg 消失。 治疗结束后持续病毒学应答（sustained off-treatment virological response,SVR）：治疗结束后病毒学应答至少持续12 个月。 维持病毒学应答：长期抗病毒治疗的情况下，HBV DNA 测不出。 部分病毒学应答：应用NA 治疗至少半年以上，HBV DNA 下降超过1 log10 IU/ml,但仍然可以测出。 原发无应答：治疗3 个月后，HBV DNA 较基线下降小于1 log10 IU/ml. 病毒学突破：在治疗过程中HBV DNA 水平上升超过1 log10 IU/ml,通常是由于患者的依从性差，或出现HBV 耐药所致。 组织学炎症坏死程度评估还没有作为一个标准用于儿童的临床研究来评价对治疗的应答。 治疗人群及治疗时机 治疗的决策必须要考虑到以下内容：在儿童时期疾病进展缓慢；未来出现疾病进展的风险；在目前还不能很好确定的极少数患儿中发生严重的并发症；目前抗病毒药物的有效性及副作用；目前批准的能应用于儿童的药物非常有限等。图1 为治疗流程图。 患儿每次随访时都应评价是否需要抗病毒治疗，以便在发现肝损伤的最早期征象时开始抗病毒治疗（C2）。CHB 患儿应每6 个月进行一次体格检查，检测血清ALT和HBeAg/ 抗HBe 水平（C1）。HBeAg 阳性伴ALT 持续升高的患者，上述指标应每3 个月检测一次，持续至少1 年（B1）。 HBeAg 阴性的患者，在第一年应每4 个月检测血清ALT 和HBV DNA 水平，以排除HBeAg 阴性肝炎。如果已确定为非活动携带者（ALT 正常，HBVDNA<2000 IU/ml），应每6 个月检查一次（B1）。每年检测一次全血细胞计数和肝功能（C1）。依据患者肝纤维化的分级，应用超声波筛查HCC,每6~12 个月进行一次。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）虽然应用广泛，但近来发现对于HCC 的有效监测敏感性和特异性不足。即便是对于非活动携带者，终生随访也是必要的，因为肝硬化、HCC 和HBV 感染的再激活，伴有HBeAg 阳性的逆转或进展为HBeAg 阴性乙肝等风险始终存在（C1）。 儿童ALT 水平正常值上限（Upper Limit of Normal,ULN）目前还没有确定。如果ALT 水平> 实验室ULN的1.5 倍或>60 IU/ml（这个值在3 个最大的儿童药物临床试验中被用作纳入标准），建议考虑抗病毒治疗，以先达到者为准（C2）。氨基转移酶较低的患者获得血清学应答的机会较少。在将来的研究中可以使用较低的ALT 阈值（该阈值来源于较大的儿童队列），以避免低估肝脏损伤。但这个新方法有可能降低总体血清学应答率，使需要长期应用抗病毒药物以维持病毒学应答的患儿增加。 患儿的ALT 水平升高至少6 个月（HBeAg 阴性者超过12 个月）时，应考虑抗病毒治疗，这样可以避免给予正在自发HBeAg 血清学转换的患儿不必要的治疗（C1）。出现血清ALT 升高时，检测血清HBV DNA 的水平非常重要，因为高水平HBV DNA 需要抗病毒治疗，而低水平HBV DNA 则应当排除其他原因的肝病。儿童的HBV DNA 水平临界值还未确定。 由于年轻患者的HBV 复制程度高于成年人，许多研究者选择了20 000IU/ml.但是，低的HBV DNA 在成年人也伴随有肝病的进展。因此，最新的成人慢性乙肝诊疗指南确定2000 IU/ml 作为一个比较可靠的临界值。这个值显然也可应用于儿童（C1）。 对于40 岁以上的患者，仅有高病毒载量就可以启动抗病毒治疗，因为高病毒载量是肝硬化和HCC 的独立危险因素。但在儿童中没有资料支持这一观点。由于目前能应用于儿童的抗病毒药物对于特殊人群只有部分或有限的应答，因此建议在考虑治疗之前进行肝组织学检查，以评估肝脏的炎症程度及肝纤维化分期（A1）。肝组织学显示至少中度炎症坏死或中度纤维化的患儿更有可能对干扰素α 和NA 都产生治疗应答（A1）。 尽管目前还不能确定轻度炎症坏死或纤维化的患儿能否从治疗中获益，但如果有HCC 家族史，即使患儿仅有轻度组织学改变，也应该进行抗病毒治疗，因为他们并发HCC 的风险增高（B2）。目前虽然还没有得到充分肯定，但应用非侵入性的方法例如FibroScan 评价肝纤维化程度，已被证明在替代肝活检方面是有用的，尤其是在随访过程中。 但是，在儿童中还没有得到足够的数据。而且目前这些非侵入性的方法在判断是否对一个CHB 儿童或青少年进行治疗方面还不能取代肝活检，因为这些方法评估的主要是肝纤维化的程度，而不是肝脏炎症坏死（C2）。 接受肝移植的HBV 感染患儿或接受抗HBc 阳性供者的患儿，都应当接受NA 抗病毒治疗，以防止（或治疗）HBV 感染的再发。准备接受免疫抑制治疗或细胞毒性药物治疗的HBsAg 阳性患者也应该接受预防性抗病毒治疗。因为这样可以减少由于乙肝再活动导致的死亡或发病的风险（B1）。 已发展至肝硬化、乙肝相关性肾小球肾炎、或合并感染HDV、HCV、HIV 的患儿，其肝病快速进展的风险增高。在这种情况下，即使血清ALT、HBV DNA 及肝组织学未满足上述的抗病毒治疗标准，抗病毒治疗也可使患者受益（C2）。 处于免疫耐受期的儿童，不应当进行抗病毒治疗，但应当监测。而在出现ALT 升高、提示免疫激活时，再进行抗病毒治疗（A1）。 现有抗病毒药物的有效性 美国食品药品管理局（Food and Drug Administration,FDA）已批准5 种药物可用于治疗儿童CHB :干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及最近批准的替诺福韦。干扰素α 可用于12 个月以上儿童，拉米夫定可用于3 岁以上儿童，阿德福韦酯和替诺福韦可用于12 岁及以上儿童，恩替卡韦可用于16 岁以上患者。这些药物都有优缺点（表2）。迄今为止，上述药物无一得到欧洲药品管理局批准用于儿童。 治疗应答的预测因素 干扰素α 和拉米夫定治疗的儿童中已确定了若干个基线和治疗中的应答预测因素，而其他NA 尚无儿童研究数据。HBeAg 阳性患者对干扰素α 的应答与以下因素有关：治疗前低病毒载量及高水平ALT（超过2 倍ULN）、年轻及女性（A1）。基线ALT 高水平患者与停药后更高的持久血清学转换率相关（B2）。 对干扰素α 早期应答的患者较之延迟应答和无应答患者，更容易出现HBsAg 消失（C2）。在成年患者，病毒基因A 型和B型较之C 型和D 型患者，对干扰素α 的应答更好。 目前还没有关于儿童病毒基因型对抗病毒治疗应答影响的相关研究。因此在确定病毒基因型是否会影响到儿童CHB 治疗的选择及是否可以预测治疗应答之前，目前不推荐在抗病毒治疗开始前检测病毒基因型（C2）。基线高ALT 水平（至少是ULN 的2 倍）、高组织学活动度指数的患儿，拉米夫定治疗更容易获得应答（A1）。 治疗策略 目前对于HBeAg 阳性伴ALT 水平升高的患儿，有限疗程的干扰素α 抗病毒治疗仍是治疗策略的首要选择（A1），因为这部分患者人群主要的治疗目标是HBsAg 的血清学转换。干扰素α是目前唯一可用的能使患者停药后持续应答的药物。一旦聚乙二醇干扰素治疗儿童CHB的临床试验结果发布，聚乙二醇干扰素很可能将会成为推荐药物。虽然干扰素α 有较大的副反应且其长期获益有待进一步确定，但应用干扰素不会出现相关的基因耐药。推荐方案是5 百万~1 千万单位/平方米体表面积，每周3 次，疗程6 个月（A1）。 干扰素α 在儿童中的禁忌证包括肝硬化失代偿期、血细胞减少、自身免疫性疾病、心脏和肾脏功能衰竭以及接受器官移植（B1）。应用糖皮质激素诱导治疗能否使患者获益还没有被证实（C2）。无论在成人还是儿童中，干扰素α 与拉米夫定联用治疗的应答率均高于单用干扰素α，但停药后的应答率未见优势。因此目前不推荐联合治疗（C2）。 干扰素α 是唯一获准用于3 岁以下患儿的药物，而这些患儿罕有需要治疗的（A1）。对于该年龄段，应考虑干扰素相关的神经毒性（尽管多数属轻度或一过性）。如果干扰素α 治疗无应答，在考虑其他治疗前也应当先观察6~12 个月，因为有的患儿在停用干扰素α 治疗6 个月内还有可能获得VR（B1）。 对于12 岁以上患者，替诺福韦（或恩替卡韦对于≥ 16 岁的患者）将是最佳选择，因为其病毒应答率高，耐药率低（A1）。替诺福韦的推荐剂量是300 mg/ 天，恩替卡韦的推荐剂量是0.5 mg/ 天（对于初治患者）（A1）。尽管替诺福韦还未获批准用于治疗12 岁以下CHB 患者，但对这部分患儿也应该是安全的，因为替诺福韦已广泛应用于（获得FDA 批准）2 岁以上HIV 感染者。一项2~11 岁CHB的3 期临床试验正在进行中。因为替诺福韦已获准用于青少年，就不再推荐阿德福韦酯，原因是耐药风险较高、应答率较低（B1）。 如果在治疗过程中获得HBeAg 血清学转换，替诺福韦或恩替卡韦的治疗也可成为有限疗程（C2）。NA 治疗的疗程还未确定，但在达到HBV DNA 测不出和HBeAg血清学转换后还应至少再治疗12 个月（B1）。由于有相当一部分成年患者在停止治疗后不能维持血清学和病毒学应答，因此对于组织学证实肝纤维化较严重的患者，更安全的选择是将治疗的疗程延长至HBsAg 消失（C2）。在停止治疗后应加强监测，因为有可能出现停药后的肝炎活动（B1）。 治疗中未出现HBeAg 血清学转换者、罕见的HBeAg 阴性CHB 及肝硬化患儿均需NA 长期治疗（B1）。若年龄允许，替诺福韦或恩替卡韦为首选（A1）。成人长期有效性和安全性数据支持该策略，但迄今尚无青少年数据。NA 长期治疗中，应每3 个月检测一次HBV DNA,因为将HBV DNA 降低至测不出的水平对于避免耐药至关重要（B1）。 拉米夫定应当限制在以下少见的几类患儿使用：对干扰素α 治疗无应答、需要快速抑制病毒及其他特殊人群（见下文）等（C1）。推荐的拉米夫定治疗剂量为3 mg/kg/d（最大剂量100 mg/d），口服，每天1 次（A1）。最佳疗程难以确定，应当持续治疗直到获得VR,在获得HBeAg 血清学转换后可能需要再治疗12 个月（B1）。由于治疗时间越长，耐药风险越大，因此建议如果治疗6 个月没有获得完全病毒学抑制或出现耐药突变，应停用拉米夫定（B1）。停药后ALT 可能升高，建议患儿在停药后密切监测。对于病情严重和ALT显著升高的患儿，应再次服用拉米夫定（对于未出现拉米夫定耐药的患者）或换药（若年龄允许，可用替诺福韦）（A1）。肝硬化患儿需长期抗病毒治疗，可换用替诺福韦（≥ 12 岁时）单用或联合恩替卡韦（≥ 16 岁时），也可维持拉米夫定（<12 岁时），尽管是不完全VR,也如此推荐（C2）。 干扰素α 与拉米夫定联合治疗前景很好，但需要更多的儿童患者数据（C2）。阿德福韦酯与拉米夫定联用仅在阿德福韦酯单药治疗无应答患者中进行试验，其疗效还未与单药治疗进行比较。 尽管还没有来自儿童研究的数据，但目前成人的诊治指南建议HBeAg 阴性患者如果持续ALT 升高（在12个月内至少检测到3 次升高）且HBV DNA 高水平时，应当考虑采用与HBeAg 阳性患者同样的抗病毒治疗流程（C1）。但应特别注意这类患者有更高的复发率，需要治疗更长时间。 治疗失败和抗病毒耐药 对NA 治疗部分应答或原发性无应答常常与基因耐药株病毒的出现或患者的依从性较差有关。无应答患者应进行HBV 基因序列分析以鉴别耐药或依从性差（C1）。在青少年患者，依从性差可能是主要问题，特别是在需要长期治疗以获得维持性应答的患者。 在应答患者，病毒学突破（随后可能会出现生化学突破）通常继发于病毒耐药。出现病毒学突破的可能性决定于NA 药物内在的耐药屏障作用（耐药性拉米夫定> 替比夫定> 阿德福韦酯> 恩替卡韦> 替诺福韦）。所有NA 治疗患儿都应通过每3 个月检测一次HBV DNA来发现病毒学突破（C1）。理想状态下，应及早确定病毒学突破，并在ALT 升高前更改治疗方案。由于批准可用于儿童的有效药物很少，因此当儿童出现对某种NA的耐药时，应基于患者肝穿活检及年龄调整治疗方案。 如果是轻度肝损伤，患者可换用恩替卡韦（用于阿德福韦酯耐药，≥ 16 岁且拉米夫定初治的患者）或替诺福韦（用于≥ 12 岁，拉米夫定耐药或拉米夫定经治又出现阿德福韦酯耐药的患者）（C2）。对于低龄儿童，目前除了拉米夫定以外没有其他NA 批准应用，可以换用干扰素α（当聚乙二醇干扰素获得批准时，也可应用）（C2）。若患儿在治疗后出现病情加重，应停用拉米夫定，并密切随访（C2）。对于中度肝损伤/ 肝纤维化的患者，如果≥ 12 岁，应换用替诺福韦；如果在12 岁以下，换用干扰素α（C2）。 如果肝活检发现重度肝损伤，换用替诺福韦是唯一可行的选择（可单用，如果患者≥ 16 岁且高病毒载量时可与恩替卡韦联合应用）（C2）。替诺福韦和恩替卡韦对拉米夫定耐药患者都有效，但这类人群换用恩替卡韦后耐药增加（治疗2 年后耐药的发生率8%），需要应用大剂量（1 mg/d）（B1）。换用恩替卡韦后应停用拉米夫定，以减少耐药突变的风险（C2）。替诺福韦可用于拉米夫定耐药突变株病毒，因为替诺福韦的活性不受耐药株影响（B1）。 对于治疗24 周（应用拉米夫定患者）或48 周（应用阿德福韦酯患者）仅获得部分病毒学应答的患者，若年龄允许，建议换用替诺福韦或恩替卡韦（B1）。对于12岁以下患儿，难以确定治疗策略。如果既往未用过干扰素α 的可换用干扰素α（或聚乙二醇干扰素），或继续拉米夫定治疗直至达到12 岁（对于严重肝纤维化或肝硬化患者，这是唯一的选择）或停用拉米夫定治疗，停药后合理随访（C2）。 由于耐药突变株正逐渐成为一个严重的公共卫生问题，因此如果应用这些已批准的药物不太可能获益，建议儿科医生先不给予抗病毒治疗，可考虑等待更有效的药物上市（C1）。

丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医学会有关领导的支持下，中华医学会肝病学分会和中华医学会传染病与寄生虫病学分会组织国内有关专家，按照循证医学的原则，并参照国内外最新研究成果，制订了我国丙型肝炎防治指南。必须指出，临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有的医疗资源，采取最合理的诊疗措施。因此，不应将本指南看作为一成不变的金科玉律。现代医学的发展日新月异，新理论、新观点、新的诊断技术和新的防治方法会不断出现，本指南将根据最新的临床医学证据定期进行修改和更新。 一、丙型肝炎的病原学 （一）HCV特点 HCV属于黄病毒科（flaviviridae），其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型 (如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上。HCV感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种（quasispecies）。 （二）HCV基因组结构特点 HCV基因组含有一个开放读框（ORF），编码10余种结构和非结构（NS）蛋白。NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位。 （三）HCV灭活方法 HCV对一般化学消毒剂敏感；100℃ 5 min或60℃ 10 h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。 二、丙型肝炎的流行病学 （一）世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织(WHO)统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.7亿人感染HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。 （二）我国丙型肝炎流行状况全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。各地抗-HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方（3.6%）高于南方（2.9%），西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至50～59岁组的3.9%。男女间无明显差异。HCV 1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见此基因型。 （三）丙型肝炎传播途径 1. 血液传播：是HCV的主要传播途径，主要有：(1) 经输血和血制品传播。我国自1993年对献血员筛查抗-HCV后，该途径得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV，因此，无法完全筛除HCV RNA阳性者，大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。(2) 经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式，在某些地区，因静脉注射毒品导致HCV传播占60％～90％。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。 2．性传播：与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HCV的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病者，特别是感染人类免疫缺陷病毒（HIV）者，感染HCV的危险性更高。 3．母婴传播：抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%，若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性可高达4%～7%；合并HIV感染时，传播的危险性增至20%。 HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。 三、丙型肝炎的自然史 暴露于HCV后1～3周，在外周血可检测到HCV RNA。但在急性HCV感染者出现临床症状时，仅50％～70％患者抗-HCV阳性，3个月后约90％患者抗-HCV阳转。 感染HCV后，病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染，丙型肝炎慢性化率为50％～85％。感染后20年，儿童和年轻女性肝硬化发生率为2％～4％；中年因输血感染者为20％～30％；一般人群为10％～15％。40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高；感染HCV时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、嗜酒（50g/d以上）、非酒精性脂肪肝（NASH）、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。 HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1％～3％，主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者，一旦发展成为肝硬化，HCC的年发生率为1％～7％。上述促进丙型肝炎进展的因素以及糖尿病等均可促进HCC的发生。输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高。发生肝硬化和HCC患者的生活质量均有所下降。肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化为最主要。有报道，一旦发生肝硬化，10年存活率约为80％，如出现失代偿，10年的存活率仅为25％。干扰素(IFN) α治疗后完全应答者(包括完全应答后复发者)的HCC发生率较低，但无应答者的HCC发生率较高。 四、HCV传播的预防 （一）丙型肝炎疫苗预防目前尚无有效疫苗可预防丙型肝炎。 （二）严格筛选献血员 严格执行《中华人民共和国献血法》，推行无偿献血。通过检测血清抗-HCV、丙氨酸氨基转移酶(ALT)严格筛选献血员。应发展HCV抗原的检测方法，提高对窗口期感染者的检出率。 （三）经皮和黏膜途径传播的预防推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育，劝其戒毒。不共用剃须刀及牙具等，理发用具、穿刺和文身等用具应严格消毒。 （四）性传播的预防 对有性乱史者应定期检查，加强管理。建议HCV感染者在性交时使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。 （五）母婴传播的预防对HCV RNA阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，尽量缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，减少新生儿暴露于母血的机会。 五、丙型肝炎的临床诊断 （一）急性丙型肝炎的诊断 1．流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2～16周（平均7周），散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。 2．临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。 3．实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA阳性。HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。 有上述1+2+3或2+3者可诊断。 （二）慢性丙型肝炎的诊断 1．诊断依据：HCV感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。 2．病变程度判定：病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、中华医学会肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》（2000年，西安）中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV单独感染极少引起重型肝炎，HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表现为急性、亚急性和慢性经过。 3．慢性丙型肝炎肝外表现：肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致，包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征(Sjgren syndrome)、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。 4．肝硬化与HCC：慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。 5．混合感染：HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV与HBV或HIV混合感染较为多见。 6．肝脏移植后HCV感染的复发：丙型肝炎常在肝移植后复发，且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。 六、丙型肝炎的实验室诊断 （一）血清生化学检测 ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平变化可反映肝细胞损害程度，但ALT、AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行； 急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般较低，但也有较高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低较少，但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。 慢性丙型肝炎患者中，约30%ALT水平正常，约40%ALT水平低于2倍正常值上限。虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤，但有部分患者可发展为肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者病情进展的监测指标，但迄今尚无一个或一组血清学标志可对肝纤维化进行准确分期。 （二）抗-HCV检测 抗-HCV酶免疫法（EIA）适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。但抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的考核指标。用第三代EIA法检测丙型肝炎患者，其敏感度和特异度可达99%，因此，不需要用重组免疫印迹法（RIBA）验证。但一些血透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性，因此，HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否合并感染HCV。 （三）HCV RNA检测 在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105～107拷贝/ml。在HCV慢性感染者中，HCV RNA水平在不同个体之间存在很大差异，变化范围在5′104～5′106拷贝/ml之间，但同一名患者的血液中HCV RNA水平相对稳定。 1．HCV RNA定性检测：对抗-HCV阳性的HCV持续感染者，需要通过HCV RNA定性试验确证。HCV RNA定性检测的特异度在98%以上，只要一次病毒定性检测为阳性，即可确证HCV感染，但一次检测阴性并不能完全排除HCV感染，应重复检查。 2．HCV RNA定量检测：定量聚合酶链反应（qPCR）、分枝DNA（bDNA）、实时荧光定量PCR法均可检测HCV RNA病毒载量。国外HCV RNA定量检测试剂盒有PCR扩增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等，但bDNA的Versant HCV RNA 2.0和3.0定量分析法应用较为广泛。国内的实时荧光定量PCR法已获得国家食品药品监督管理局（SFDA）的正式批准。不同HCV RNA定量检测法可用拷贝/ml和IU/ml两种表示方法，两者之间进行换算时，应采用不同检测方法的换算公式，如罗氏公司Cobas V2.0的IU/ml与美国国立遗传学研究所的SuperQuant拷贝数/ml换算公式是：IU/ml=0.854 ′ 拷贝数/ml + 0.538。 HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性，但可作为抗病毒疗效评估的观察指标。在HCV RNA检测中，应注意可能存在假阳性和假阴性结果。 （四）HCV基因分型 HCV RNA基因分型方法较多，国内外在抗病毒疗效考核研究中， 应用Simmonds 等1～6型分型法最为广泛。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。 七、丙型肝炎的病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以及预后判断等方面至关重要。 急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变。但也可观察到其他的一些组织学特征，如：⑴ 单核细胞增多症样病变，即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状；⑵ 肝细胞大泡性脂肪变性；⑶ 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁，小叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；⑷ 常见界面性炎症。 慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内库普弗细胞或淋巴细胞聚集，这些较为特征性的组织学表现，对于慢性丙型肝炎的诊断有一定的参考价值。 肝组织炎症程度的分级、纤维化程度的分期诊断可参照《病毒性肝炎防治方案》中病理学诊断标准。对于科研或评估治疗药物的疗效，可根据不同需求，选用国内外各种半定量计分方法。 八、抗病毒治疗目的和药物 （一）抗病毒治疗的目的 抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。 （二）抗病毒治疗的有效药物 IFN a 是抗HCV的有效药物，包括普通IFN a、复合IFN和聚乙二醇（PEG）化干扰素a（PEG- IFN a）。后者是在IFN a 分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFN a 注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。复合IFN 9 mg相当于普通IFN a 3 MU。PEG- IFN a 与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案，其次是普通IFN a 或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFN a。国外最新临床试验结果显示，PEG-IFN a-2a (180μg) 或PEG-IFN a-2b (1.5μg/kg) 每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似，持续病毒学应答（SVR）率可达54%～56%；普通IFN a（3 MU）肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的SVR率稍低，为44％～47％；单用PEG- IFN a-2a或普通IFN a 治疗48周的SVR率分别仅为25％～39％和12％～19％。我国的临床试验结果表明，PEG-IFN a-2a (180μg) 24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR率为41.5%，其中基因1型患者为35.4%，非1型患者为66.7%。因此，如无利巴韦林的禁忌症，均应采用联合疗法。 九、抗病毒治疗的适应证 只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。 （一）一般丙型肝炎患者的治疗 1．急性丙型肝炎：IFN a 治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗。目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通IFN a 3 MU，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时服用利巴韦林800～1 000 mg/d。 2．慢性丙型肝炎：(1) ALT 或 AST 持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死（G 3 2）或中度以上纤维化（S 3 2）者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗。(2) ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化（S2、S3）者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对轻微炎症坏死且无明显纤维化（S0、S1）者，可暂不治疗，但每隔3～6个月应检测肝功能。(3) ALT水平并不是预测患者对IFN a 应答的重要指标。既往曾报道，用普通IFN a 治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果，因而不主张应用IFN a 治疗。但最近有研究发现，用PEG- IFN a 2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者，其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA阳性，也可进行治疗，但尚需积累更多病例作进一步临床研究。 3．丙型肝炎肝硬化：(1) 代偿期肝硬化（Child-Pugh A级）患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。(2) 失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFN a 治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。 4．肝移植后丙型肝炎复发：HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后，HCV感染复发率很高。IFN a 治疗对此类患者有一定效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。 （二）特殊丙型肝炎患者的治疗 1．儿童和老年人：有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFN a单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。因此，应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症（如高血压、冠心病等）及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。 2．酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至HCC的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。 3. 合并HBV或HIV感染者：合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者，先给予抗HCV治疗；对于两种病毒均呈活动性复制者，建议首先以IFN a 加利巴韦林清除HCV，对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究，以确定最佳治疗方案。 合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展，抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）指征者，应首先治疗HCV感染；正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者，需同时给予抗HCV治疗；但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者（CD4+阳性淋巴细胞<2 ′ 108／L），应首先给抗HIV治疗，待免疫功能重建后，再考虑抗HCV治疗。 4．慢性肾功能衰竭：对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者，不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者（特别是准备行肾移植的患者），可单用IFN a 治疗（应注意在透析后给药）。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血，因此，一般不应用利巴韦林联合治疗。 十、抗病毒治疗的禁忌证注：抗病毒治疗的患者及其配偶在治疗过程中和停药后6个月均应坚持避孕。 十一、抗病毒治疗应答的类型及影响因素 （一） 抗病毒治疗应答的类型 依据所观察的指标不同，可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。 1．生化学应答：ALT和AST恢复正常。 2．病毒学应答：(1) 早期病毒学应答（EVR）：指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性（或定量检测小于最低检测限），或定量检测降低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR，无EVR者不易获得SVR，因此EVR可作为预测SVR的指标。 (2) 治疗结束时病毒学应答（ETVR）：即治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)。 (3) SVR：即治疗结束至少随访24周时，定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限)。 (4) 无应答(NR)：指从未获得EVR、ETVR及SVR者。 (5) 复发（relapse）：指治疗结束时为定性检测HCV RNA为阴性 (或定量检测小于最低检测限)，但停药后HCV RNA又变为阳性。 (6) 治疗中反弹（breakthrough）：治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转，但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。 3. 组织学应答：是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝组织分级（炎症坏死程度）、分期 (纤维化程度) 或半定量计分系统来评价。 （二）抗病毒治疗应答的影响因素 慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响。下列因素有利于取得SVR：(1) HCV基因型2、3型；(2) 病毒水平< 2′106 拷贝／ml；(3) 年龄< 40岁；(4) 女性；(5) 感染HCV时间短；(6) 肝脏纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8) 无明显肥胖者；(9) 无合并HBV及HIV感染者；(10) 治疗方法：以PEG-IFN a 与利巴韦林联合治疗为最佳。 十二、慢性丙型肝炎治疗方案治疗前应进行HCV RNA基因分型 (1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。 （一）HCV RNA基因为1型，或(和)HCV RNA定量32′106拷贝/ml者，可选用下列方案之一： 1．PEG-IFN a 联合利巴韦林治疗方案：PEG- IFN a-2a 180μg, 每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林 1 000 mg/d，至12周时检测HCV RNA：(1) 如HCV RNA下降幅度<2个对数级，则考虑停药。(2) 如HCV RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测限，继续治疗至48周。(3) 如HCV RNA未转阴，但下降 》2个对数级，则继续治疗到24周。如24周时HCV RNA转阴，可继续治疗到48周；如果24周时仍未转阴，则停药观察。 2．普通IFN a 联合利巴韦林治疗方案：IFN a 3～5 MU，隔日1次肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林 1 000 mg/d，建议治疗48周。 3. 不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可单用普通IFN a、复合IFN或PEG-IFN，方法同上。 （二）HCV RNA基因为非1型，或(和)HCV RNA定量<2′ 106 拷贝/ml者，可采用以下治疗方案之一： 1．PEG- IFN a 联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFN a-2a 180μg，每周1次皮下注射，联合应用利巴韦林 800 mg/d，治疗24周。2．普通IFN a 联合利巴韦林治疗方案：IFN a 3 MU， 每周3次肌肉或皮下注射，联合应用利巴韦林 800～1 000 mg/d，治疗24～48周。 3. 不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可单用普通IFN a 或PEG-IFN a。 注: (1) 国外文献报道， PEG-IFN a-2b(1.0～1.5μg/kg)与 PEG-IFN a-2a (180μg)每周1次皮下注射，联合利巴韦林口服48周，两法治疗丙型肝炎的SVR率相似，前者在我国也即将被批准上市；(2) 在采用普通IFN a 治疗时，有人采用所谓“诱导疗法”，即每天肌肉注射IFN a 3～5 MU，连续15～30d，然后改为每周3次。国外研究表明，患者对这一方案的耐受性降低，且能否提高疗效尚不肯定；(3) 利巴韦林用量参考：体重 >85 kg者，1 200 mg/d；65～85 kg者1 000 mg/d；< 65 kg者，800 mg/d。有文献报道，利巴韦林的有效剂量为 > 10.6 mg/kg体重。 （三） 对于治疗后复发或无应答患者的治疗对于初次单用IFN a 治疗后复发的患者，采用PEG-IFN a-2a或普通IFN a 联合利巴韦林再次治疗，可获得较高SVR率 (47％，60％)；对于初次单用IFN a 无应答的患者，采用普通IFN a 或PEG-IFN a-2a联合利巴韦林再次治疗，其SVR率较低（分别为12％～15％和34%～40％）。对于初次应用普通IFN a 和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEG- IFN a 2a与利巴韦林联合疗法。 十三、抗病毒治疗的不良反应及处理方法 （一）IFN a 的主要不良反应 为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。 1．流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFN a，或在注射IFN a 同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。 2．骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数 ≤0.75×109/L，血小板 < 50×109/L，应降低IFNα剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对数 ≤0.50×109/L，血小板 < 30×109/L，则应停药。对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。 3．精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFN a 治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此，使用 IFN a 前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用IFN a。 4．IFN a 可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。 5．其他少见的不良反应：包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。 （二）利巴韦林的主要不良反应 利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。 1．及时发现溶血性贫血：需定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至￡100g/L时应减量；Hb￡80g/L时应停药。 2．致畸性：男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。 3．其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。 十四、丙型肝炎患者的监测和随访 （一）对接受抗病毒治疗患者的随访监测 治疗前监测项目：治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第1个月应每周检查1次血常规，以后每个月检查1次直至6个月，然后，每3个月检查1次。 2. 生化学检测：治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6个月内每2个月检测1次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查ALT。3. 病毒学检查：治疗3个月时测定HCV RNA；在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV RNA。 4．不良反应的监测：所有患者在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3～6个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应作心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应停药并密切防护。 （二）对于无治疗指征或存在禁忌症及不愿接受抗病毒治疗的患者的随访 1．肝脏活检：显示无或仅为轻微损害者，肝病进展的可能性小，但仍应每24周进行1次体检并检测ALT。必要时可再做肝活检。2．生化学检查：对ALT持续正常且未进行肝活检者，每24周进行1次体检并检测ALT。 3．肝硬化患者的随访：如已发展为肝硬化，应每3～6个月检测甲胎蛋白（AFP）和腹部B超（必要时CT或MRI），以早期发现HCC。对于HCC高危患者（＞50岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高），更应加强随访。另外，对肝硬化患者还应每1～2年行上消化道内镜或食管X线造影检查，以观察有无食管胃底静脉曲张。 十五、提高丙型肝炎患者对治疗的依从性 患者的依从性是影响疗效的一个重要因素。医生应在治疗开始前向患者详细解释本病的自然病程，并说明抗病毒治疗的必要性、现有抗病毒治疗的疗程、疗效及所需的费用等。还应向患者详细介绍药物的不良反应及其预防和减轻的方法，以及定期来医院检查的重要性，并多给患者关心、安慰和鼓励，以取得患者的积极配合，从而提高疗效。 参 考 文 献1 Alberti A, Benvegnu L. Management of hepatitis C. J Hepatol, 2003, 38(Suppl. 1):S1014-S118.2 Booth JCL, O’Grady J, Neuberger J. Clinical guidelines on the management of hepatitis C. Gut, 2001, 49(Suppl. I): i1-i21.3 Camma C, Bruno S, Schepis F, et al. Retreatment with interferon plus ribavirin of chronic hepatitis C non-responders to interferon monotherapy: a meta-analysis of individual patient data. Gut, 2002, 51:864-869.4 Chander G, Sulkowski MS, Jenckes MW, et al. Treatment of chronic hepatitis C: a systemic review. Hepatology, 2002, 36(5 Suppl 1):S135-S144.5 Di Ciommo V, Russo P, Rava L, et al. Interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis C in children: a meta-analysis. J Viral Hepat, 2003, 10:210-214.6 Fabrizi F, Dulai G, Dixit V, et al. Meta-analysis: interferon for the treatment of chronic hepatitis C in dialysis patients. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 18:1071-1081.7 Kjaergard LL, Krogsgaard K, Gluud C. 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HCV 基因型对慢性丙型肝炎干扰素疗效的影响. 中华肝脏病杂志, 2004, 12:72-75.14 庄辉, Tracy L, 崔怡辉, 等. 我国部分地区HCV基因分型研究. 中华流行病学杂志, 2001, 22:99-101.15 中华医学会传染病与寄生虫病分会和肝病分会. 病毒性肝炎防治防治方案. 中华肝脏病杂志, 2000, 8:324-329.

乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染的主要诊断依据是HBsAg阳性。母婴传播是我国慢性HBV感染的主要原因，故强调对婴幼儿的预防。所有孕妇均需产前筛查乙型肝炎血清学标志物（俗称乙肝两对半），如果孕妇HBsAg阳性，其新生儿是感染HBV的高危人群，除接种乙型肝炎疫苗外，必须在出生后12h内注射乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitisBimmunoglobulin，HBIG)。为规范我国HBV母婴传播的预防措施，合理预防新生儿HBV感染，传染病学与产科学专家根据国内外公认的研究结果，参考其他国家相关资料，共同制订本指南。一、HBV感染的临床诊断慢性HBV感染是指HBsAg阳性持续6个月以上。如果肝功能正常，称为慢性HBV携带；如果肝功能异常，且排除其他原因，则诊断为慢性乙型肝炎，慢性HBV携带者每6~12个月需复查肝功能和其他必要检查。HBV母婴传播，即HBsAg阳性孕产妇将HBV传给子代，主要发生在分娩过程中和分娩后，而垂直传播（分娩前的宫内感染）感染率<3%[1]，多见于hbeag阳性孕妇。检测乙型肝炎血清学标志物，即hbsag、乙型肝炎表面抗体（抗-hbs）、hbeag、乙型肝炎e抗体（抗-hbe）以及乙型肝炎核心抗体（抗-hbc），可判断有无感染或有无免疫力，其临床诊断的意义见表1。肝炎血清学标志物，即hbsag、乙型肝炎表面抗体（抗-hbs）、hbeag、乙型肝炎e抗体（抗-hbe）以及乙型肝炎核心抗体（抗-hbc），可判断有无感染或有无免疫力，其临床诊断的意义见表1。肝炎血清学标志物，即hbsag、乙型肝炎表面抗体（抗-hbs）、hbeag、乙型肝炎e抗体（抗-hbe）以及乙型肝炎核心抗体（抗-hbc），可判断有无感染或有无免疫力，其临床诊断的意义见表1。肝炎血清学标志物，即hbsag、乙型肝炎表面抗体（抗-hbs）、hbeag、乙型肝炎e抗体（抗-hbe）以及乙型肝炎核心抗体（抗-hbc），可判断有无感染或有无免疫力，其临床诊断的意义见表1。<---->肝炎血清学标志物，即hbsag、乙型肝炎表面抗体（抗-hbs）、hbeag、乙型肝炎e抗体（抗-hbe）以及乙型肝炎核心抗体（抗-hbc），可判断有无感染或有无免疫力，其临床诊断的意义见表1。肝炎血清学标志物，即hbsag、乙型肝炎表面抗体（抗-hbs）、hbeag、乙型肝炎e抗体（抗-hbe）以及乙型肝炎核心抗体（抗-hbc），可判断有无感染或有无免疫力，其临床诊断的意义见表1。肝炎血清学标志物，即hbsag、乙型肝炎表面抗体（抗-hbs）、hbeag、乙型肝炎e抗体（抗-hbe）以及乙型肝炎核心抗体（抗-hbc），可判断有无感染或有无免疫力，其临床诊断的意义见表1。肝炎血清学标志物，即hbsag、乙型肝炎表面抗体（抗-hbs）、hbeag、乙型肝炎e抗体（抗-hbe）以及乙型肝炎核心抗体（抗-hbc），可判断有无感染或有无免疫力，其临床诊断的意义见表1。表1HBV血清学标志物及其临床诊断意义HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc临床意义+-+-+/-HBV感染、传染性强+--+/-+HBV感染、有传染性+--+-HBV感染、有传染性+++/-+/-+/-HBV感染、有传染性、HBV可能有变异+----HBV感染潜伏期、有传染性既往-+-+/-+HBV感染已恢复、有保护力既往-+-+-HBV感染已恢复、有保护力接种疫苗或既往-+---HBV感染已恢复、有保护力既往---+/-+HBV感染已恢复、无保护力既往---+-HBV感染已恢复、无保护力既往无-----HBV感染、易感人群HBsAg阳性，表明病毒在复制，有传染性；HBeAg阳性是病毒复制活跃、病毒载量高的标志，传染性强。抗-HB。是中和抗体，血清抗-HBs水平≥lOmIU/ml即具有保护力。荧光实时定量PCR技术检测HBVDNA水平，可反映病毒载量的高低。然而，30%左右的孕妇HBsAg阳性而HBeAg阴性者（俗称小三阳），甚至少数HBeAg阳性者（俗称大三阳），HBVDNA低于检测下限，即所谓“HBVDNA阴性”，但血液中仍有HBV，具有传染性。因此，孕妇HBsAg阳性时，无论其HBVDNA水平高低，甚至是“阴性”，其新生儿如不采取免疫预防，均有感染的可能性。二、慢性HBV感染者的孕期管理１．妊娠时机：慢性HBV感染妇女计划妊娠前，最好由感染科或肝病科专科医师评估肝脏功能。肝功能始终正常的感染者可正常妊娠；肝功能异常者，如果经治疗后恢复正常，且停药后6个月以上复查正常则可妊娠。抗病毒治疗期间妊娠必须慎重。干扰素能抑制胎儿生长，使用期间必须避孕。核苷（酸）类似物中，阿德福韦和恩替卡韦对胎儿发育有不良影响或致畸作用[2]，妊娠前6个月和妊娠期间忌用。替诺福韦和替比夫定属于妊娠用药B类药[2]，孕中晚期使用对胎儿无明显影响。拉米夫定属于C类药，但妊娠早、中、晚期用于预防HIV母婴传播时，不增加新生儿出生缺陷[3]。尽管如此，如在使用任何抗病毒药物期间妊娠，须告知患者所用药物的各种风险，同时请相关医师会诊，以决定是否中止妊娠或是否继续抗病毒治疗。2．孕妇随访：慢性HBV感染者妊娠后，必须定期复查肝功能，尤其在妊娠早期和晚期。首次检测肝功能正常者，如无肝炎临床症状，每l~2个月复查1次；如丙氨酸转移酶(ALT)升高但不超过正常值2倍(<80u>80U/L)，或胆红素水平升高，需请相关专业医师会诊，必要时住院治疗，严重时需终止妊娠。3．孕晚期应用HBIG无预防母婴传播的作用：有学者提出，HBV感染孕妇在孕晚期应用HBIG可预防胎儿的宫内感染，但相关研究存在以下问题：(1)对照组新生儿免疫预防后的保护率仅55%~85%，明显低于公认的保护率，提示对照组没有正规预防；(2)诊断标准不正确，夸大了宫内感染率；(3)部分研究自身前后的结果存在矛盾。另外，孕妇使用HBIG后，新生儿体内并无抗-HBS[4]；大猩猩实验和HBV感染者肝移植后预防再感染的研究提示，孕晚期每4周注射200~400U的HBIG不可能降低HBV病毒量[5]；我国也有报道指出该方案并不能减少母婴传播[6-7]。因此，对HBV感染孕妇在孕晚期不必应用HBIG。4．孕期抗病毒治疗的问题：孕妇体内高水平HBV是发生母婴传播的主要危险因素，降低病毒量可减少母婴传播。孕妇HBsAg阳性但HBeAg阴性时，其新生儿经正规预防后，保护率已达98%~100%[7-9]。因此，对HBeAg阴性的感染孕妇，无需使用抗病毒治疗以预防母婴传播。HBeAg阳性孕妇的新生儿经正规预防后，仍有5%~15%发生慢性HBV感染[7-9]。虽然，有报道在妊娠中、晚期用拉米夫定或替比夫定治疗可减少母婴传播[10-12]，但这些研究有的病例数很少[IO]，有的对照组新生儿可能没有正规预防[11]，也有经治疗后仍发生母婴传播的情况[10-11,13]。因此，目前尚不能将孕妇HBeAg阳性进行常规抗病毒治疗手段以作为减少母婴传播的适应证。以下因素也是孕妇抗HBV治疗需要慎重的理由：(1)核苷（酸）类似物不能清除病毒，停用后病毒将回复到原有水平，甚至更高，甚至诱发严重肝功能损害；(2)长期服药，会加重经济负担，且使病毒变异而产生耐药以及其他副作用；(3)85%~95%的HBeAg阳性孕妇即使不抗HBV治疗，其新生儿经正规预防后也可得到保护；(4)抗HBV治疗通常从孕中、晚期开始，对孕早中期的宫内感染无效。总之，对HBeAg阳性孕妇是否需抗HBV治疗以降低母婴传播，还有待于更多设计严谨、严格对照的大样本、多中心研究。此外，HBV感染者孕期肝功异常并不增加HBV母婴传播的风险[8-9]，分娩后多数孕妇肝功能将恢复正常。因此，不能对肝功能异常者进行常规抗HBV治疗，应严格掌握抗HBV治疗的适应证。三、剖宫产分娩不能减少母婴传播既往认为，自然分娩时因子宫收缩“挤压”胎盘，促使母体内病毒进入胎儿，引起官内感染，故而理论上剖宫产能减少HBV的母罂传播[14]。但近期的研究证明，慢性感染孕妇的新生儿经正规预防后，刮宫产与自然分娩的新生儿HBV感染率比较，差异无统计学意义(P>0.05)[15]，说明刮宫产并不能降低HBV的母婴传播。因此，不能以阻断HBV母婴传播为为目的而选择剖宫产分娩[16]。四、HBV母婴传播的预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的措施，乙型肝炎疫苗的有效成分是HBsAg，诱导人体主动产生抗-HBs而发挥作用。接种第1针疫苗后，多数抗-HBs仍为阴性或低于检测值下限；接种第2针后l周左右，抗-HBs才转为阳性[17]，即开始接种后35~40d对HBV有免疫力；按种第3针可使抗-HBs水平明显升高，延长保护年限。新生儿全程接种后抗-HBs阳转率高达95%~100%[8,18]，保护期可达22年以上[19]。人体主动产生抗-HBs后，具有免疫记忆，即使抗-HBs转阴，再次接触HBV，机体也能在短时间内产生抗-HBs[19]，因此，非高危人群无需加强接种乙型肝炎疫苗。l．足月新生儿的HBV预防：孕妇HBsAg阴性时，无论HBV相关抗体如何，新生儿按“0、1、6个月”方案接种疫苗，不必使用HBIG。见表2。表2新生儿乙型肝炎免疫预防方案类别疫苗种类剂量容积接种方案随访足月新生儿孕妇HBsAg(-)酵母5μg或0.5ml3针方案：即0、1、6个月各注射1次无需随访10μgCHO10μg1ml孕妇HBsAg(+)酵母10μg1ml注射HBIG100~200U；行3针方案：即0、1、6个月各注射1次7~12月龄随访早产新生儿且出生体质量<2000g< p="">孕妇HBsAg(-)酵母5μg0.5ml4针方案：即出生体质量≥2000g时1~2、2~3、6~7个月各注射1次可不随访或最后1针后1~6个月CHO10μg或1ml孕妇HBsAg(+)酵母10μg1ml出生12h内注射HBIG100~200U，3~4周后重复1次；疫苗行4针方案；即出生24h内、3~4周、2~3个月、6~7个月注射1次最后1针后1~6个月CHO20μg1ml注：GBIG：乙型免疫球蛋白；CHO中国仓鼠卵母细胞孕妇HBsAg阳性时，无论HBeAg是阳性还是阴性，新生儿必须及时注射HBIG和全程接种乙型肝炎疫苗（0、1、6个月3针方案）。HBIG需要在出生后12h内（理论上越早越好）使用，其有效成分是抗-HBs，肌内注射后15~30min即开始发挥作用，保护性抗-HBs至少可以维持42~63d，此时体内已主动产生抗-HBs，故无需第2次注射HBIG。如果孕妇HBsAg结果不明，有条件者最好给新生儿注射HBIG。采取上述正规预防措施后，对HBsAg阳性而HBeAg阴性孕妇的新生儿保护率为98%—100%，对HBsAg和HBeAg均阳性孕妇的新生儿保护率为850/0~95%[7-9]，如果不使用HBIG，仅应用疫苗预防，总体保护率仅为55%~85%。2．早产儿的免疫预防：早产儿免疫系统发育不成熟，通常需要接种4针乙型肝炎疫苗。HBsAg阴性孕妇的早产儿，如果生命体征稳定，出生体质量≥2000g时，即可按O、1、6个月3针方案接种，最好在1~2岁再加强l针；如果早产儿生命体征不稳定，应首先处理相关疾病，待稳定后再按上述方案接种。如果早产儿<2000g，待体质量到达2000g后接种第1针（如出院前体质量未达到2000g，在出院前接种第1针）；l—2个月后再重新按o、1、6个月3针方案进行[16]。< p="">HBsAg阳性孕妇的早产儿出生后无论身体状况如何，在12h内必须肌内注射HBIG，间隔3—4周后需再注射一次。如生命体征稳定，无需考虑体质量，尽快接种第1针疫苗；如果生命体征不稳定，待稳定后，尽早接种第1针；1~2个月后或者体重达到2000g后，再重新按O、1、6个月3针方案进行接种[16]。3．HBV感染孕妇的新生儿母乳喂养：虽然．HBV感染孕妇的乳汁中可检测出HBsAg和HBVDNA[20]，而且有学者认为乳头皲裂、婴幼儿过度吸允甚至咬伤乳头等可能将病毒传给婴幼儿，但这些均为理论分析，缺乏循证医学证据。即使无免疫预防，母乳喂养和人工喂养的新生儿的感染率几乎相同[21]。更多证据证明，即使孕妇HBeAg阳性，母乳喂养并不增加感染风险[23]。因此，正规预防后，不管孕妇HBeAg阳性还是阴性，其新生儿都可以母乳喂养，无需检测乳汁中有无HBVDNA。4．HBsAg阳性孕妇的新生儿随访：健康孕妇的新生儿，无需定期检查乙型肝炎血清学标志物。HBsAg阳性孕妇的新生儿，需随访乙型肝炎血清学标志物，且选择适当时间，目的在于明确免疫预防是否成功，有无HBV感染，以及是否需要加强免疫。检测脐带血或新生儿外周血中HBsAg和HBeAg，阴性也不能排除母婴传播，因为HBV感染的潜伏期较长；阳性也不能确诊宫内感染或围产期感染，因为HBsAg、HBeAg以及相关抗体可通过胎盘进入胎儿。此外，新生儿接种疫苗后2—3周内也可出现血清HBsAg阳性[23]。因此，对无肝炎症状的新生儿，不建议在6月龄前检测HBV血清标志物。随访的适当时间是第3针疫苗后1个月（7月龄）至12月龄；如果未随访，12月龄后仍需随访。7月龄时机体对乙型肝炎疫苗的应答反应最强，抗-HBs滴度最高，检测结果有：(1)HBsAg阴性，抗-HBs阳性，且>100mU/ml，说明预防成功，应答反应良好，无需特别处理；(2)HBsAg阴性，抗-HBs阳性，但<100mU/ml，表明预防成功，但对疫苗应答反应较弱，可在2~3岁加强接种1针，以延长保护年限；(3)HBsAg和抗-HBs均阴性（或<10mU/ml），说明没有感染HBV,但对疫苗无应答，需再次全程接种（3针方案），然后再复查；(4)HBsAg阳性，抗，HBs阴性，高度提示免疫预防失败；6个月后复查HBsAg仍阳性，可确定预防失败，已为慢性HBV感染。预防成功后，无需每年随访。对HBeAg阳性母亲的子女，隔2~3年复查；如果抗-HBs降至10mU/ml以下，最好加强接种l针疫苗；10岁后一般无需随访。5．预防HBV母婴传播的其他事项：如果育龄妇女孕前筛查乙型肝炎血清学标志物均阴性，最好在孕前接种乙型肝炎疫苗（10μg或20μg）。若在接种期间妊娠，无需特别处理，且可完成全程接种，因为乙型肝炎疫苗对孕妇和胎儿均无明显的不良影响[24]。对孕期没有筛查HBsAg，或无法确定孕妇HBsAg阳性还是阴性时，最好对新生儿注射HBIG；如有乙型肝炎家族史，强烈建议对新生儿注射HBIG。孕妇HBsAg阴性，但新生儿父亲HBsAg阳性时，通常因照料新生儿而与其密切接触，增加其感染的风险，因此，新生儿最好注射HBIG；精液不能引起胎儿感染HBV。同样，其他家庭成员HBsAg阳性，如果与新生儿密切接触，新生儿最好注射HBIG。HBIG为血制品，最好在产妇分娩前完成知情同意并签名，避免延误使用。妇产科病房最好能备有HBIG，使夜间、周末或节假日出生的高危新生儿能及时获得正规预防。HBV感染孕产妇的新生儿皮肤表面很可能存在HBV，在进行任何有损皮肤的处理前，务必清洗、充分消毒皮肤，并先注射HBIG，再进行其他注射治疗等。HBV感染孕妇羊水穿刺，若HBeAg阴性，并不增加新生儿HBV母婴传播的风险[25-26]，若HBeAg阳性，是否增加胎儿感染的风险研究较少，还有待进一步研究。五、新生儿乙型肝炎免疫预防要点1．孕妇产前都需要检测乙型肝炎血清学标志物：HBsAg阳性，说明已经HBV感染，有传染性；HBeAg阳性，传染性强；抗-HBs阳性，对乙型肝炎有免疫力。2孕妇HB。Ag阴性：新生儿按0、1、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗，即出生24h内、1个月和6个月分别接种1针；不必再注射HBIG。3．孕妇HBsAg阳性：新生儿出生12h内，肌内注射l针HBIG；同时按0、l、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗。4．HBsAg阳性孕妇的母乳喂养：新生儿正规预防后，不管孕妇HBeAg阴性还是阳性，均可行母乳喂养。5．分娩方式与母婴传播：剖宫产分娩不能降低HBV的母婴传播率。6．早产儿：出生体质量≥2000g时，无需特别处理。体质量<2000g时，待体质量达到2000g后注射第一针疫苗，然后间隔l~2个月后再按0、l、6个月3针方案执行。孕妇hbsag阴性，早产儿健康状况良好时，按上述处理；身体状况不好时，先处理相关疾病，待恢复后再行疫苗注射。孕妇hbsag阳性，无论早产儿身体状况如何，12h内肌内注射1针hbig，间隔3~4周后需再注射1次；出生24h内、3～4周、2~3个月、6~7个月分别行疫苗注射，并随访。7．其他家庭成员HBsAg阳性：如果新生儿与HBsAg阳性成员密切接触，就必须注射HBIG；不密切接触，不必注射。8．HBsAg阳性孕妇的新生儿随访：7~12个月时，检测乙型肝炎血清学标志物。若HBsAg阴性，抗-HBs阳性，预防成功，有抵抗力；若HBsAg阴性，抗-HBs阴性，预防成功，但需再接种3针疫苗方案；若HBsAg阳性，预防失败，成慢性感染者。9．其他注意事项：任何有损皮肤黏膜的操作前，必须充分清洗、消毒后再进行。10.HBsAg阳性孕妇是否行抗HBV治疗以降低母婴传播率：HBeAg阴性时，无需抗病毒；HBeAg阳性时，是否应抗HBV治疗尚无定论，需严格的多中心对照研究。备注：参与“乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（第1版）”执笔的专家及审稿专家：周乙华、胡娅莉、杨慧霞、董悦、工志群、时春艳、张建平、刘兴会、王子莲、漆洪波、杨孜、程蔚蔚、樊尚荣、边旭明、范玲、马润玫、张为远、苟文丽、段涛乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南肝炎血清学标志物，即hbsag、乙型肝炎表面抗体（抗-hbs）、hbeag、乙型肝炎e抗体（抗-hbe）以及乙型肝炎核心抗体（抗-hbc），可判断有无感染或有无免疫力，其临床诊断的意义见表1。

保胆取石，是对于胆结石这一胆道系统常见疾病的治疗，最初由于医学科技的滞后，多采用针灸治疗、按摩治疗和药物治疗等保守治疗方法；是多年来医学界一直在寻求和探讨安全有效、痛苦少、微创伤，且更利于患者接受的胆结石治疗方法。保胆取石的新概念，其主要意义是取净结石，维护了正常人体的平衡和生理功能。历史进程治疗之初 直到1867年，Bobbos医生在切除患者腹部肿瘤时，偶然将胆囊剖开取出结石，并取得良好效果，随之迅速开展，开启了手术治疗胆囊结石的先河。但该术式之后出现80%的结石“高复发率”，使其惨遭淘汰。 直到1882年，langenbuch医生完成首例胆囊切除术，胆结石手术治疗进入切胆时期。此术式虽不符合生理，但已被公认为一种安全的、最有效的治疗胆囊良性疾病有效方法。在苦无良策的情况下，世界各地外科医生不得已而沿用至今。 到1987年，mouret医生虽首次在人体用腹腔镜方法成功切除胆囊，但却未根本改变百年开腹胆囊切除所产生的生理影响和手术并发症发生率，所致的医源性胆道损伤成为21世纪胆道外科新的难题。发展实录 直到20世纪90年代中期，内窥镜在临床上的广泛应用将外科医生的视野延伸至胆囊内，胆结石治疗开始进入一个安全有效的新时代——新式微创保胆取石时代。这一宝贵医学成果的“成熟”，历经了几次重大阶段： 阶段一：老式“保胆取石”术 传统的开腹，切开胆囊取出结石后再将胆囊缝合。因此术式在肉眼下取石，留有“盲区”，微小结石不能发现从而使胆囊内结石残留率增高，被称为“盲人”取石。其所谓的“高复发率”其实是残留率高。创伤大、恢复慢，早已淘汰。 阶段二：经皮胆囊镜“保胆取石”术 在超声波引导下先作经皮胆囊穿刺，然后扩大穿刺针道并插入胆囊镜至胆囊，在胆囊镜直视下用超声波将结石粉碎，并将粉碎结石吸出。残留率极高，已被淘汰。 阶段三：体外（冲击波）震波碎石 此阶段体外碎石只碎石不排石。加之胆道的解剖有其特殊性，完全不同于泌尿系统的解剖结构，震碎的结石极易造成胆管堵塞，比不治疗给患者造成的身体危害更大。 阶段四：微创纤维胆道镜保胆取石术 这是比较先进的“保胆取石”术。在纤维胆道镜直视下取出胆囊内结石，在实现保胆的同时，结石取净率高、创伤小、恢复快，有效降低胆结石复发率。 阶段五：新式内镜微创保胆取石术 过程类似纤维胆道镜微创保胆取石术，不同的是软、硬胆道镜联合应用，可以将结石取的干干净净,可以将息肉取的干干净净；可以发现并有效处理胆囊粘膜下结石；新式内镜微创保胆取石术: 既不简单也不神秘，简单化和神秘化都是错误的。取石是手段,保胆是目的，充分地体现了“以人为中心，以人的健康为中心”的医学理念。新概念 在100年以后的今天，我们已经揭开了老式保胆取石容易复发的秘密，在治疗中采取有效措施，解决了复发问题，保胆取石就成了现实可行的方法。从10年多来对近千例实施新式保胆取石病人的随访表明：术后5年复发率仅4%，这是在未行系统术后保健的病人进行的统计，如结合术后旋磁等保健治疗，复发率还会明显下降。同时，对保胆取石后的患者通过特制药物针对性调节患者体质，摒弃可能诱发胆囊结石的原因，以避免复发的可能性。使保胆取石具有了非常的意义和价值。因此，复发率高这一问题已被我们圆满攻克。温床学说的破灭 切胆的理由是：在腹腔镜、纤维胆道镜等技术出现前，老式保胆取石术有复发率高、易成为病灶和会发生癌变等缺点。主张切胆取石的理论由德国一代名医Langenbuch 1882年所创。在当时无内镜技术的落后条件下，他认为老式胆囊造瘘取石术治疗胆囊结石不彻底，术后易复发(>90%);故他提出了“胆囊切除不仅因胆囊内含有结石，而且还因为它能生长结石”的论断，此即为著名的“温床学说”。对于胆囊结石一律行胆囊切除的观点历来就有不少学者反对，但苦于无法将复发率降下来，故120余年来被作为金标准，影响了几代人!温床学说的主要缺陷是忽略了胆囊功能的重要性，误报和夸大了术后复发率。在落后的技术条件下，他无法取净结石，更无资格谈论复发率，故做出了上述结论。今天看来，当时的温床理论是否正确，保胆术后结石复发率是否很高，胆囊切除术后患者生活质量如何?有何远期弊病?这些问题许多外科医师并非十分清楚。 19年来各大医院逐渐应用了高科技新技术—胆道镜，对这一问题进行了认真的探索研究。我们在内镜直视下，能完全、彻底、干净的取净胆囊结石，术后结石复发率降低，揭示了“温床理论”的局限性和错误;并且还发现了胆囊切除术后的种种弊病。新式保胆取石术发现，真正的保胆取石术后“结石复发率”并不高;老式保胆“术后复发率”实际大部分为术中结石残留所致，应为残留率，这也是本文争论的核心。 众所周知，目前胆囊结石的成石原理多推崇Small三角代谢学说，Langenbuch认为胆囊胆汁中胆固醇浓度过度饱和，析出固态的胆固醇结晶形成了胆固醇结石。但胆固醇由肝脏分泌，因此生成结石的“温床”不在胆囊，而在肝脏。故我国胆道外科前辈冉瑞图教授认为：胆囊结石源自肝脏，胆囊切除术的适应证(胆囊结石)应当修正。因此现代观点认为，温床学说今日已经过时，不可提倡。切除胆囊的弊病 切胆的理由是：在腹腔镜、纤维胆道镜等技术出现前，老式保胆取石术有复发率高、易成为病灶和会发生癌变等缺点。主张切胆取石的理论由德国一代名医Langenbuch 1882年所创。在当时无内镜技术的落后条件下，他认为老式胆囊造瘘取石术治疗胆囊结石不彻底，术后易复发(>90%);故他提出了“胆囊切除不仅因胆囊内含有结石，而且还因为它能生长结石”的论断，此即为著名的“温床学说”。对于胆囊结石一律行胆囊切除的观点历来就有不少学者反对，但苦于无法将复发率降下来，故120余年来被作为金标准，影响了几代人!温床学说的主要缺陷是忽略了胆囊功能的重要性，误报和夸大了术后复发率。在落后的技术条件下，他无法取净结石，更无资格谈论复发率，故做出了上述结论。今天看来，当时的温床理论是否正确，保胆术后结石复发率是否很高，胆囊切除术后患者生活质量如何?有何远期弊病?这些问题许多外科医师并非十分清楚。 随着科学技术的进步和发展，特别是对胆囊切除术后种种弊病的探索，提示胆囊具有极为复杂和重要的功能，是不可缺少和替代的重要消化和免疫器官。就目前所知，胆囊至少具有储存、浓缩和收缩的功能。当然还具有复杂的化学和免疫功能。胆囊能将稀薄的肝胆汁浓缩30倍，储存于胆囊，进食高脂饮食时，将胆汁排入肠道参加消化。若切除胆囊，患者进食高脂饮食时，已无高质足量的胆汁相助，身体只好耐受消化不良、腹胀、腹泻之苦。但是此症状常被外科医师忽略，推至消化内科就诊，成为内科难治的“顽症”。 1、消化不良和返流性胃炎 就目前所知，胆囊至少具有储存、浓缩和收缩的功能。当然还具有复杂的化学和免疫功能。胆囊能将稀薄的肝胆汁浓缩30倍，储存于胆囊，进食高脂饮食时，将胆汁排入肠道参加消化。若切除胆囊，患者进食高脂饮食时，已无高质足量的胆汁相助，身体只好耐受消化不良、腹胀、腹泻之苦。但是此症状常被外科医师忽略，推至消化内科就诊，成为内科难治的“顽症”。不仅如此，近年来对于胆囊切除术后十二指肠肠液胃返流(duodenogastric reflux，DGR)和胃液返流的报道很多。Walsh等在对照研究中也证实了胆囊切除术后所有标记物均向胃食管返流，且伴有食管下端括约肌张力明显下降;Chen MF等也指出DGR的原因是胆囊切除术后胆汁储备功能丧失，导致胆汁由进食引起的间歇性排泄变成持续性排入十二指肠，24h内十二指肠球部均有胆汁潴留，此时返流入胃的机会增多，产生DGR。 2、胆囊切除术后导致胆管损伤的问题 众所周知，胆囊切除术有一定的胆管损伤率(0.18%～2.3%);且有一定的死亡率，早期为5%～8%，目前仍有0.17%。手术损伤包括：胆管损伤、肝管损伤、血管损伤、胃肠损伤等。在胆管损伤病例中，因胆囊切除引起者占75%。以美国为例，每年行胆囊切除术约50万例，如此每年将有成千上万例胆管损伤发生。我国人口众多，胆囊结石切除病例应在美国之上，特别是还有一定的死亡率，如果认真计算胆囊切除带来的危害，定会不寒而栗!我国胆道外科大师黄志强院士大声疾呼：胆管损伤是胆道外科医师“永远的痛”!做为一名普外科医师无法回避胆管损伤的问题!永远无法淡忘胆管损伤患者的绝望和痛苦的面容!与胆囊切除相比，保胆取石根本不可能伤及胆囊周围器官，加之，考虑到胆囊切除带来的生理缺陷和免疫功能的影响，如果草率选择胆囊切除治疗胆囊结石，应该慎重考虑。 3、胆囊切除术后胆总管结石的发生率增高 临床常见胆总管结石的病例多有胆囊切除的病史，就wu警北京总队第三医院统计，切除胆囊患者和未切除胆囊患者，胆总管结石的发病率是2∶1。分析结石形成的原因，以“流体力学”的原理解释最为合理。在胆囊切除以后，胆囊对于胆总管内的流体压力失去了缓冲作用，导致胆总管内压力增高，引起代偿性扩张，从而胆总管内的胆流发生旋涡或涡流，这是形成胆石的重要学说。如此，胆囊切除避免了术后胆囊结石“复发”之虞，却招来“生长胆总管结石”之祸，哪种结石最具危险，孰轻孰重，不言而喻。 4、胆囊切除术对结肠癌发病率的影响 近年来，许多欧洲从事结肠癌研究的学者发现一种现象和疑惑，即患结肠癌的病例中许多病例都有胆囊切除史。Moorehead分析了100例60岁以上胆囊切除患者，术后12例患结肠癌;而未行胆囊切除的100例患者中术后仅3例患结肠癌。关于胆囊切除与结肠癌的关系，Morvay通过动物实验指出：肝脏分泌出的胆酸为初级胆酸，它与结肠中的大肠杆菌作用生成次级胆酸。胆囊切除术后次级胆酸大量增加，该物质能刺激结肠粘膜的有丝分裂增强倾向，使结肠癌的发生率增高，升结肠癌尤著。 5、胆囊切除术后综合征 以往“胆囊切除术后综合征”这一名词是一个模糊概念，随着现代ERCP和MRCP影像学诊断技术的进步，排除了胆道术后残余结石、胆管损伤等误诊，只有胆道术后发生的Oddi括约肌炎症和运动障碍方能称得上“术后综合征”，临床上治疗甚感困难。新式微创保胆取石手术 新式微创保胆取石技术借助纤维胆道镜、胆道硬镜、腹腔镜及其它相关设备，在肋缘下行小切口（1.5～2cm）入腹，切开胆囊底，在纤维胆道镜或胆道硬镜的直视下取出胆囊内结石，既保留胆囊及其功能，又取净结石，消除了临床症状，充分体现了“微小创伤”的理念。严格的讲，所谓“微创”主要是指对器官功能损伤的大小，而切口的大小都是次要的。保留了一个重要器官的功能，是最大体现微创含义的标准。如果胆囊器官被切掉了，胆囊功能被丧失了，即便是切口小，“恢复快”，也不能算是微创，应该是重创了。 采用新型微创保胆技术治疗胆结石不仅复发率低而且对患者身体影响很小，其治疗优势有以下几点： 1、安全无痛苦：因为手术创伤小，患者在治疗过程中不会感觉任何的痛苦，且十分安全。 2、创伤小、不留疤痕：通常开腹手术后，腹壁往往留下一条蜈蚣一样的切口疤痕，有损美观，在功能上，如弯腰用力等，也可能给生活和工作带来不良影响，甚至有疤痕疙瘩或痛性疤痕的后遗症。做腹腔镜手术时腹壁的四个穿刺孔，两个为1Cm长，缝一针即可，另两个仅0.5Cm，不必缝合即可愈合。所以根本不存在显眼的切口疤痕，有些病人手术三个月后，腹壁上甚至找不到任何痕迹。 3、取石干净：腹腔镜手术比传统的开腹手术视野更大，手术的基本过程是解剖胆囊三角区结构，离断并夹闭胆囊管、胆囊动脉，然后在胆囊底部造口。如果胆囊体积过大，可将胆囊移至腹壁穿刺口，切开胆囊，吸引器吸出胆汁，或夹出结石，胆囊塌陷后即能将其取出体外。 4、不损伤内脏：腹腔镜手术中，腹腔注入CO2，使腹部均匀性膨胀形成气腹，腹腔空间距离拉大，肝脏上移，在电视屏幕上能清晰地显示各内脏器官，连细小的血管都显示很清楚，有利于医生很仔细、耐心地做手术，不会损伤内脏的。 5、效果好，恢复快：一般在术后6～8小时可下床活动，最快1.5小时即可下床，术后天就可进食流汁。经适当输液、抗炎治疗两天，术后3～4天即可出院。 内镜微创保胆取石术在国内逐渐开展，正在被越来越多的外科医师所认同，并且于2007年12月召开了首届全国内镜微创保胆学术大会，特别在2008年第13届全国胆道外科学术大会上我国胆道外科大师黄志强院士明确指出：内镜保胆取石(开展)是21世纪的大事，是中国的一件大事!内镜保胆取石术的规范已收编入高等院校的教材——全国药学系外科教科书。主要意义 当然，它也充分体现了“微小创伤”的理念。严格的讲，所谓“微创”主要是指对器官功能损伤的大小，而切口的大小都是次要的。保留了一个重要器官的功能，是最大体现微创含义标准。如果胆囊器官被切掉了，胆囊功能被丧失了，即便是切口小，“恢复快”，也不能算是微创，应该是重创了。 新式保胆取石手术的另一个特点是十分安全。此种手术无严重合并症，无死亡率。这是目前任何胆囊切除手术所不能比拟的。这也是病人最关心的重要内容之一。同时，新式保胆取石术，对于那些胆囊已无功能，胆囊萎缩，胆囊癌变的病例则应胆囊切除，毫不犹豫。 当然，新的内镜微创保胆取石方法，除了体现保留胆囊功能的微创精神外，还体现了切口小，创伤轻，恢复快，美容佳，收费低的特点。深受广大患者的欢迎。 新式保胆手术，切口小，平均3cm长，并且不做缝合，不需拆线，也不做造瘘；而传统胆囊切除术的切口长度为15-20cm，术后需拆线治疗，并留有较大的瘢痕； 新式保胆手术由切口进入腹腔不切断腹壁肌肉，故损伤极小；上午手术，下午下地，恢复饮食；正因为恢复快，手术次日即可出院，故住院费用低廉，更受农民患者的欢迎。 新式保胆手术切口小，最小者可达2cm，术后瘢痕不显，具有极强的美容效果，在强调人性化的今天，深受年轻人的青睐，年轻女性尤然。 因此，内镜微创保胆取息肉技术是一项高科技，新技术，新概念，具有无限的生命力。它可以经受临床的重复试验，受到病人热烈而真诚的欢迎。内镜微创手术 内镜微创保胆取石、保胆取息肉是高科技、新技术、新概念。以往对于胆囊结石的治疗方法主要是外科手术，切除胆囊，无可厚非。 但是，近20年来由于现代高科技技术的飞速发展加之其他医学领域的进步，发现了胆囊切除的种种弊病。保留胆囊祛除结石和息肉的各种方法呼之欲出。内镜微创保胆取石 随着内镜技术的发展和进步，内镜可直视胆道内部情况，对胆道疾病的诊断和治疗起到了巨大的推动作用。“内镜微创保胆取石”是用软性（纤维）胆道镜进入胆囊内检查和治疗，纤维胆道镜既可以随意弯曲，又可以照明观察，哪里有结石就可以到哪里取石，做到安全、彻底取净结石，治疗结果真实可靠。 内镜微创保胆取石切口小、损伤轻，术后次日即可下床，3日后出院。近千例病人10年随访表明：术后5年复发率仅4%。这是在未行系统术后胆道保健的统计，如结合术后旋磁等保健治疗，复发率还会明显下降。内镜微创保胆取息肉 该技术属于一种微创外科手术，是现代高科技与传统外科技术结合的产物。它最大的优点是没有传统意义上的腹部手术切口，避免了因手术切口带来的种种损伤和不适。该技术，已成为有症状的胆囊炎、胆囊结石、胆息肉首选的手术方法。在国际上已经有上百万例成功开展保胆取石术、保胆取息肉的案例。 胆囊息肉是临床上的常见病、多发病。治疗方法只有在内镜技术的基础上才能完成微创条件下观察息肉，摘除息肉，病理确诊，从而科学地决定保胆还是切除胆囊。此法是目前治疗胆囊息肉创伤最小的方法，腹部切口小，不切断腹壁肌肉，胆囊切口一期缝合，不放置任何造瘘管，皮肤小切口粘膏拉合，术后不拆线；术后无需禁食，住院2-3天即可出院。 手术创伤小，安全系数高，副反应低，住院时间短，恢复时间快，术后美观，术后肠粘连等并发症少。患者可以用最短的住院时间、最小的切口、最少的炎症反应、最好的医疗及心理效应达到最佳的治疗效果。安全系数 取石干净彻底：比传统的开腹手术视野更大，手术的基本过程是解剖胆囊三角区结构，离断并夹闭胆囊管、胆囊动脉，然后切除包括结石在内的整个胆囊。如果胆囊体积过大，可将胆囊移至腹壁穿刺口，切开胆囊，吸引器吸出胆汁，或夹出结石，胆囊塌陷后即能将其取出体外。 不损伤内脏：腹腔注入CO2，使腹部均匀性膨胀形成气腹，腹腔空间距离拉大，肝脏上移，在电视屏幕上能清晰地显示各内脏器官，连细小的血管都显示很清楚，有利于医生很仔细、耐心地做手术，不会损伤内脏的。 创伤小、不留疤痕：通常开腹手术后，腹壁往往留下一条蜈蚣一样的切口疤痕，有损美观，在功能上，如弯腰用力等，也可能给生活和工作带来不良影响，甚至有疤痕疙瘩或痛性疤痕的后遗症。做手术时腹壁的四个穿刺孔，两个为1Cm长，缝一针即可，另两个仅0.5Cm，不必缝合即可愈合。所以根本不存在显眼的切口疤痕，有些病人手术三个月后，腹壁上甚至找不到任何痕迹。 效果好，恢复快：一般在术后6～8小时可下床活动，最快1.5小时即可下床，术后第一天就可进食流汁。经适当输液、抗炎治疗两天，术后3～4天即可出院。各地治疗胆结石公立医院推荐榜 北京：北京朝阳医院、301医院、北京协和医院、wu警北京市总队第三医院（微创保胆取石）、北京大学首钢医院（保胆取石） 上海：上海中山医院、上海海江医院、上海第六人民医院、海军上海保障基地医院 江苏：江苏省人民医院 中国人民解放军第四五四医院 中国人民解放军第四五四医院为综合性三级甲等医院，是南京市城镇职工基本医疗保险定点医疗机构，白下区公费医疗定点医院，南京市居民医保双向转诊定点医院，南京市急救站分站，南京市劳动能力鉴定检查定点医院，南京市“三信三优”单位，江苏省卫生厅艾滋病检测初筛实验室，白下区洪武路街道军民共建残疾人康复站。是第二批更多>>南京鼓楼医院 浙江：浙二医院、浙一医院、浙江省立同德医院、浙江省新华医院 山东：山东省立医院 、山东省中医院、齐鲁医院 陕西：陕西省红十字医院、西安市中心医院、西安市第二医院、西京医院 重庆:重庆市第二人民医院、大坪医院 广东：广东省人民医院、广医二院、广医一院 、中国人民解放军第四二一医院 甘肃： 甘肃省红十字会黄河医院 湖南：湖南省军区医院、湘雅医院保胆专家 倪福生 中<---因相关法律法规和政策受限--->员，毕业于第四军医大学医疗系，曾任解放军163医院外科主任。从医近四十年，一直从事普外科临床与科研工作，主要研究肝胆外科、甲状腺外科、消化外科，具有深厚的理论知识、丰富的临床经验、准确的诊断水平、精湛的手术技术和先进的科研水平。为湖南省医疗事故技术鉴定专家库专家。曾多次立功，多次被评为优秀医师、先进个人、优秀党员及军医大学优秀教师等光荣称号。高启发 毕业于中南大学湘雅医学院，中国人民武将警察部队心胸外科学会委员；湖南心胸外科学会委员；医疗事故技术鉴定专家库专家。从事医疗工作近五十年，曾任湖南wu警总队医院大外科主任。擅长心胸外科、普外科、微创外科疾病的诊断与治疗，曾在《中华外科杂志》、《湖南医学》等杂志上发表论文二十余篇，全国及省内学术学会发表论文四十余篇。张宝善 北京大学第一医院教授、研究员，曾三次赴日本帝京大学学习研修内镜专业。主要从事胆道外科和内镜外科专业，是我国胆道镜技术的开拓者，著名的内镜专家。曾发明了胆道镜的“慧星征定律”，被国务院授予有特殊贡献的科学家，享受国务院津贴补助。曾获国家卫生部科技进步奖二等奖，国家教育部三等奖。是卫生部成果鉴定指定专家。兼任中华医学会外科分会内镜外科学组副主任，中国内镜杂志副主编，中国现代医学杂志副主编，中国微创外科杂志等10个杂志的常务编委和编委。乔铁 卫生部肝胆肠外科研究中心胆囊疾病研究所所长、中国医师协会内镜医师分会普外科内镜专业技术委员会专家、卫生部内镜诊疗技术普通外科培训基地主任、广东省医学会微创分会腹腔镜学组委员、广州市番禺第二人民医院院长、《中国内镜杂志》常务编委、《中国现代医学杂志》常务编委、《中国生物医学工程杂志》常务编委、广州市番禺胆囊病研究所所长、桥牌内镜发明人、中国保胆取石网总编、胆囊疾病网总编、中国医师协会内镜医师分会常务委员。莫国贤 上海胆结石医学研究院（附属海江医院）主任医师。1966年毕业于上海第二军医大学医疗系，历任第二军医大学教授，二军大教学医院海军411医院普外科主任，微创外科中心主任，现任上海胆结石医学研究院（附属海江医院）微创保胆专科主任，120《有问必答》网高级医学顾问。从事外科临床工作近40年，1992起上海首批开展腹部微创外科手术，是国内率先开展腹腔镜外科手术的专家之一，近年来得到了北京医科大学国内著名内镜专家张宝善教授的指教，先后在上海海军411医院、邮电医院、海江医院、南昌94医院、天津宁河县人民医院、湖南珠洲智成医院等国内十余家医院推广保胆取石，保胆取息肉新技术，率先在术中采取胆囊底部悬吊，哈袋开口切开取石，纵切横逢，胆囊管再通等方法、术后结合旋磁治疗和药物治疗等，为防止结石复发开辟了新的途径，取得明显效果，积累了近千例的临床经验。擅长保胆取石、保胆取息肉新技术、率先在术中采取胆囊底部悬吊、哈袋开口切开取石、纵切横逢、胆囊管再通等方法、术后结合旋磁治疗和药物治疗等。相关文章先后发表在《误诊误治杂志》、《解放军医学杂志》、《大众健康杂志》及《全国首届内镜微创保胆取石（息肉）学术交流大会文献汇编》等刊物上。多次参加国际及全国性的结石病学术研讨会。刘玉辉 wu警北京市总队第三医院外一科主任，副主任医师。毕业于河北医科大学，肝胆外科硕士学位。主要从事肝胆及胃肠肿瘤、乳腺甲状腺肿物、肛肠常见疾病。擅长腹腔镜手术、对肝胆胰疾病，普外急症，腹壁疝诊治。完成腹腔镜手术万余例，发表论文数十篇。并且熟练掌握了WOLF硬镜、OLYmpusp纤维胆道镜、迷尔腹腔镜三镜联合微创保胆取石术。“三镜”指硬性胆道镜、软性胆道镜和腹腔镜。硬性胆道镜视野清晰、高倍放大，其通道可配合使用多种碎石取石设备；软性胆道镜可随意弯曲，在胆囊里面没有视角盲区；腹腔镜可让腹腔内胆囊周围情况尽收眼底。其原理是通过在患者腹壁建立两个微通道，在直视下清除结石。在取净结石的同时，完整保留患者的胆囊和胆囊功能。黄大熔 四川结石病医院肝胆外科主任，副主任医师，中华医学会会员。曾任：成都医学会副会长，中华消化内镜学会外科学组委员，第三军医大学兼职教授、硕士研究生导师，成都军区总医院全军腹部外科中心副主任，享受国务院特殊津贴专家。长期从事腹部外科疾病和腹部内镜外科的诊疗工作，尤其对肝胆胰疾病和消化内镜的诊断、治疗技术有相当的造诣。获省部级科技成果奖15项，其中高等级成果奖4项，曾发表60余篇学术性论文于国家级、省级核心刊物。主编“微创胆道外科手术学”一书，并参与“十二指肠外科”、“现代微创外科学”等8部专著的撰写工作姚国相 医学博士 教授，副主任医师。2007.1至2009.9在美国伊利诺伊大学(University of Illinois at Urbana-Champaign)和罗约拉大学医学中心(Loyola University Chicago Medical Center)受博士后培训。回国后按引进人才到上海市奉贤中心医院工作(曾在徐汇区中心医院短暂工作)。姚国相医师毕业于中国协和医科大学。出国前在华中科技大学同济医学院附属同济医院普外科工作。姚国相医师从医近20年，在普通外科疾病的诊治，特别是在肝脏、胆道、胰腺和胃肠道疾病的诊断和手术治疗方面积累了丰富的经验，在下肢血管性疾病、外科特异性感染和危重病人的诊治等方面有一定的水平，并致力于外科治疗的个体化、微创和器官移植方面的探索。姚国相医师近来开展的微创保胆取石(息肉)手术，保留了胆囊参与消化和吸收等重要的功能，与胆囊切除相比，提高了手术后的生活质量，受到广大患者的欢迎。梁法生 大连市肝胆外科研究所副所长,大连市友谊医院肝胆外二科主任,大连友谊医院微创外科主任，医学博士，硕士研究生导师，毕业于天津医科大学，从事临床工作二十五年。任中国医师协会内镜医师分会内镜微创保胆医师专家委员会常务理事。已成功地完成了腹腔镜手术2000余例，许多高难度手术处于国内一流水平。国内首创了四种保胆术式，完全腹腔镜结合胆道镜保胆取石并胆总管切开取石一期缝合术、腹腔镜胆囊颈部成型术在保胆取石术中的应用、腹腔镜结合胆道镜胆囊部分切除术治疗胆囊结石和息肉、腹腔镜下胆囊折叠畸形矫型术。有七项在大连市处于领先水平，除了上述四项外，还有完全腹腔镜肝切除术、完全腹腔镜结合胆道硬镜保胆取石术、完全腹腔镜结合胆道硬镜保胆取息肉术完全腹腔镜结合胆道镜保胆取石术使病人在不开刀的情况下，取出了胆囊内的结石，保留了胆囊及胆囊的功能等,特别适用于肥胖、合并糖尿病、多次腹部手术害怕开腹手术、胆囊位置深在、不愿意留有腹部疤痕的病人。除此至外，熟练地完成了其它普外微创手术: 腹腔镜胆囊切除术、腹腔镜结直肠手术、腹腔镜阑尾切除术等;腔镜下甲状腺切除术，即在胸部隐蔽处打三个0.5厘米至1厘米的小洞，用超声刀切除甲状腺，最大的优点是颈部无疤痕;完成了多项科研课题，发表论文三十余篇。保胆取石术后注意事项 1、注意饮食调理，多吃含维生素丰富的食物，如绿叶蔬菜、胡萝卜等，多吃水果；可吃些瘦肉、鸡蛋、鱼虾和豆制品等高蛋白食物，不吃胆固醇高的食物，如动物内脏、鱼子、蟹黄等，不吃高脂肪食物如肥肉、油炸食品及含油多的糕点，不吃辛辣刺激性调味品如辣椒，不抽烟、不饮酒和咖啡。 2、保持大便通畅适当进食粗纤维食物，以增加肠蠕动疏通大便。可服用一些缓泻剂如麻仁丸、便塞停、果导片等。 3、生活规律做到起居有常，保证充足睡眠，心情舒畅；乐观可促进人体新陈代谢，提高抗病能力；苦闷易郁怒伤肝，使胆管紧张，影响胆汁的分泌与排泄，不利于术后身体康复。 4、坚持锻炼身体如散步、练气功、打太极拳等，于病于体有百益而无一害。一则可以活动身体，流通气血，增强体质，二则可以避免终日安静的坐不活动。但也要注意劳逸结合，不要过度劳累。 5、坚持服药一般术后要连续服用利胆药物，如消炎利胆片、利胆合剂、胆酸钠、胆益宁等。3个月后停药1个月观察，如无特殊不适，可隔2—6个月再服。 6、每年复查胆囊结石。保胆取石手术后有一定的复发率，大约在2—7%左右，新式微创内镜微创保胆取石、息肉摘除术后，建议患者每年复查一次B超，如有复发需及时治疗。

如果真想用保肝治疗，也不是不可以，但是我见到的在病情比较轻时，保肝药物的副作用要大于它的好作用，很多药物在肝脏内代谢，所谓的保肝药物可能增加肝脏负担，我见到好多患者坚持长期服用保肝药物，不抗病毒治疗，有的出现药物性肝炎，有的过早地出现肝硬化或肝癌。虽然抗病毒治疗也有患肝硬化和肝癌的，但是相应较少。如果单纯一样核甘类抗病药物能控制病情，并能使受损的肝脏组织恢复，为何一定要多花钱。除非转氨酶较高大于80u，我才会使用双环醇或甘草酸二胺肠溶胶囊进行保肝治疗，中国的保肝药物较多，我真的不敢恭维。 恩替卡韦停药标准：肝功能恢复正常、HBV_DNA检查为阴性、HBeAg阳性转为阴性，并且保持至少半年以上。总疗程不少于2年。元旦是不能停药的，即使服用了两年或更长时间，达到了停药标准，好多患者停药后出现疾病加重的情况。使用核甘类药物之前，要充分了解各个药物的优缺点，并且做好不能停药的准备。 一般情况下，年轻人，只要条件允许，我是首选干扰素，次选替比夫定（尤其是有生育要求的）引起血清学转换率较高，停药的可能性较大，需要长期使用核甘类药物的，我选择恩替卡韦。我基本上不使用拉米夫定及阿德福韦酯，因其变异率较高或副作用太大、作用较弱。

我国约有1.2亿以上的HBsAg阳性者，除少部分为肝炎外，大部分为携带者。乙肝携带者多指无症状乙肝病毒携带者，就是指血液检测乙肝标志物阳性，但无肝炎症状和体征，各项肝功能检查正常，经半年观察无变化者。携带者是一个构成非常复杂的群体。包括：（1）慢性乙型肝炎病毒携带者：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常；(2)非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT、AST均在正常范围，肝组织学检查无明显异常。非活动性HBsAg携带状态对健康几乎无影响，可以正常工作、学习和生活。当然也有个别携带者情况特殊一些，可能存在肝脏损害，甚至是比较严重的病变。对于乙型肝炎病毒携带者，现主张采取以下措施：（1）不必用药治疗，即使应用干扰素，也多无反应。有时候，反倒是用药太多、太杂，造成肝脏损害，导致药物性肝损伤。（2）定期检查，检查项目包括：乙型肝炎病毒五项血清学标记物，用聚合酶链反应检测HBV DNA，肝功能，肝脏B型超声和甲胎蛋白检测。40岁以下者每4-6个月查一次，40岁以上者每3-4个月查一次。如有症状随时检查。（3）尽管大部分携带者无肝脏损害，也不会发展为肝硬化和肝癌，但仍有小部分伴有肝脏损害，极少数甚至发展成隐性肝硬化，定期检查必不可少。对血清HBV DNA阳性者，必要时动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。（4）不饮酒，防止合并酒精性肝病；国外有研究表明，抽烟也可促进肝纤维化的发生，因此应该戒烟；预防高脂血症，避免合并脂肪肝。

自2005年12月中国《慢性乙型肝炎防治指南》发布以来,国内外对于乙型肝炎病毒(HBV及其相关慢性肝病的研究不断深入。亚太肝脏学会(APASL)、欧洲肝脏学会(EASL)及美国肝脏病学会(AASLD)陆续发布了各自更新的慢性乙型肝炎(CHB)临床指南及共识。因此,《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、《临床肝胆病杂志》与《中国肝脏病杂志(电子版)》编辑部组织国内部分专家,对CHB治疗进展进行总结,形成了《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》。《共识》经专家委员会讨论,可作为当前CHB抗病毒治疗的指导。然而CHB抗病毒治疗的疗效受多种因素影响,只有在规范化基础上进行个体化治疗才能达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共识》内容进行更新。本《共识》基于目前CHB抗病毒治疗临床实践及研究的最新成果,遵照循证医学的原则编写,共识的循证医学证据等级见表2。宜昌市第三人民医院肝病科李文勇表1 文中出现的缩写对照中文名称 缩写 英文全称乙型肝炎病毒 HBV hepatitis B virus慢性乙型肝炎 CHB chronichepatitisB乙型肝炎病毒表面抗原 HBsAg surfaceantigen of hepatitisBvirus乙型肝炎病毒e抗原 HBeAg eantigen of hepatitis B virus丙氨酸氨基转移酶 ALT alanineaminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶 AST aspartateaminotransferase肝细胞癌 HCC hepatocellularcarcinoma核苷(酸)类似物 NUC snucleos(t)ideanalogue干扰素 IFN interferon聚乙二醇化干扰素 Peg-IFN pegylatedinterferon表2 数据类型相应的循证医学证据等级注释 标记证据分级高质量证据 进一步研究,结果评估时不可能改变置信度 A中等质量证据进一步研究在评估结果时可能存在对置信度有影响的,可能改变评估B低质量证据 进一步研究在评估结果时极可能对置信度有影响,很可能改变评估,任何评估均不确定C建议的分级强烈的建议影响建议力度的因子包括证据质量、推定患者重要的结果及花费1较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定性:认定是更弱的建议,确定建议的不可靠、高费用或资源消耗2背景HBV感染可引起肝脏炎症和纤维化,严重者可发展为肝硬化甚至肝癌,已经成为严重的社会和公共卫生问题。HBV感染呈世界性流行,不同地区HBV感染的流行强度不同,全世界共约315亿人感染HBV,每年死于HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过100万。我国HBV感染率较高,(1～59)岁人群HBsAg携带率为7118%,(1～4)岁人群HBsAg携带率为0.96%,与以前流行病学调查结果相比,HBsAg携带率大幅下降。尽管如此,由于我国人口众多,大量HBV感染者携带病毒,乙型肝炎的防治工作形势依然严峻。慢性HBV感染者中,绝大部分为围产期和婴幼儿时期感染,只有少部分(<5%)为成年时期感染。HBV感染自然史可分为4个阶段:免疫耐受期、免疫清除期、非活动期及恢复期。1.免疫耐受期(immunetolerantphase):血清HBsAg和HBeAg阳性、HBV复制活跃、血清ALT正常、肝组织学无或轻微炎症、无肝纤维化或进展缓慢。围产期和婴幼儿时期感染者的免疫耐受期会持续多年,病情无明显进展,自发的HBsAg清除率低。2.免疫清除期(immuneclearancephase):HBeAg阳性、HBVDNA水平降低、ALT水平反复波动、肝组织学有炎症坏死、纤维化进展程度较快。大部分HBV感染者都会由免疫耐受期进展为免疫清除期,这一时期自发的HBsAg清除率增加。3非活动期(inactivephase):HBeAg消失、出现抗-HBe、HBVDNA水平很低或检测不到、ALT正常、肝脏炎症减轻。此期患者发展为肝硬化和肝癌的风险较低。4恢复期(recoveryphase):非活动期HBV感染者中,HBsAg清除者临床预后一般较HBsAg持续阳性者好,肝脏炎症和纤维化不断改善,称为恢复期。HBV感染是HCC的重要相关因素。HBV感染者在不发生肝硬化的情况下,发展为HCC的几率也较低。肝硬化患者发生HCC的高危因素有男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV感染、HBVDNA持续高水平、ALT高水平、HBeAg阳性和HBV基因C型。2 治疗前评估1.详细询问患者病史及家族史,进行体格检查(A1)。2.实验室检查:(1)生化学检查:血清ALT、AST、胆红素、凝血酶原时间、胆碱酯酶、血清白蛋白和甲胎蛋白;(2)病毒学及血清学检测:HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、HBVDNA,为除外重叠感染,还应检测抗-HCV、抗-HDV和抗-HIV(A1)。3.影像学检查:可对肝脏、胆囊和脾脏进行超声、CT或MRI检查(A1)。4.病理学检查:对达到CHB诊断标准的患者进行肝脏组织病理检查,确定炎症、坏死和纤维化程度(A1)。3 治疗目标及治疗终点3.1 治疗目标CHB抗病毒治疗的总体目标:最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量并延长生存时间。3.2 治疗终点CHB患者的抗病毒治疗必须将HBVDNA降至尽可能低的水平。抑制病毒复制一方面可使生物化学指标恢复、组织学改善、预防并发症的发生;另一方面还能降低核苷(酸)类似物(NUCs)的耐药风险,增加HBeAg阳性CHB患者的HBeAg血清学转换率以及HBeAg阳性/HBeAg阴性的CHB患HBsAg低于检测下限的可能性。建议尽可能采用敏感的方法检测HBVDNA。1.理想的治疗终点:无论HBeAg阳性还是HBeAg阴性的CHB患者,理想的治疗终点是HBsAg低于检测下限,伴或不伴抗-HBs高于检测下限。达到理想终点往往预示炎症缓解、远期预后改善。2.满意的治疗终点:对于HBeAg阳性的CHB患者,满意的治疗终点是持续的HBeAg血清学转换,这种转换多伴随预后的改善。3.可获益的治疗终点:对于未能达到HBeAg血清学转换的HBeAg阳性/HBeAg阴性患者,在NUCs持续治疗或干扰素(IFN)-α治疗后维持HBVDNA低于检测下限,患者仍然可以获益,使疾病进展缓慢。4 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物目前,已有核苷类似物(NUCs)及干扰素(IFN) α两大类药物用于CHB治疗。4.1 NUCs可分为三类:L-核苷类(拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨)、脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)以及无环核苷磷酸盐化合物(阿德福韦酯和替诺福韦酯)。我国已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定用于CHB治疗。在美国及欧洲除上述4种药物外,替诺福韦酯也已被批准用于CHB治疗。4.2 干扰素可分为普通IFN及Peg-IFN,我国均已批准用于CHB的治疗。Peg-IFN与NU2 Cs治疗CHB的优缺点见表3。表3 Peg-IFN与NUCs治疗慢性乙型肝炎的优缺点优点 缺点Peg-IFN有限疗程抗病毒疗效一般无耐药发生 患者耐受性差HBeAg或HBsAg血清学转换率高 皮下注射NUCs 抗病毒作用强未达满意的治疗终点者疗程不固定耐受性好 耐药变异率高口服给药HBeAg和HBsAg血清学转换率低5 治疗方案目前,有循证医学证据支持的CHB治疗策略仍为应用IFN-α或NUCs单药治疗。联合用药在延缓及降低耐药性产生方面明显优于单一治疗,这一观点早在艾滋病治疗方面成为主流。但在慢性HBV感染治疗上,初始联合用药尚处于探索阶段;目前既无联合治疗的指南应用于临床,也无大样本、多中心的随机、对照研究结果可以参考;因而联合用药是否较单药治疗更为有效还有待继续探索。5.1 干扰素-α从理论上讲,干扰素-α(普通或Peg-IFN)的主要优点是不存在耐药,有免疫介导的抗HBV作用,从而使治疗结束时HBVDNA低于检测下限的患者有机会得到持久病毒学应答以及HBsAg消失。因此,AASLD指南等明确指出,考虑到CHB抗病毒治疗的长期性和为避免长期治疗中耐药的发生风险,推荐Peg-IFNα作为优先选择的药物之一。5.1.1 适应证与应答预测(1)治疗适应证:对于HBeAg阳性或HBeAg阴性的CHB患者,治疗的适应证主要考虑三个方面:血清HBVDNA水平、血清转氨酶水平、组织学分级与分期。患者的HBVDNA水平超过1×104拷贝/ml(1IU/m≈5.26拷贝/ml)和(或)血清ALT水平超过正常上限(ULN),肝活检显示中度至重度活动性炎症、坏死和(或)纤维化时,应考虑治疗。治疗适应证还应考虑患者年龄、健康状况以及抗病毒药物的可获得性。应考虑到下列特殊人群:①免疫耐受期患者:对于大多数30岁以下、ALT持续正常、HBVDNA水平较高(>10拷贝/ml)、无任何肝脏疾病征象、无肝癌或肝硬化家族史的患者,不要求即刻行肝活检或治疗,但必须进行随访。②轻度CHB患者:对于ALT轻度升高(<2×ULN)、组织学检查示轻度病变的患者,可以不治疗,但必须随访。③代偿期肝硬化患者:如果检测到HBVDNA,即使ALT水平正常和(或)HBVDNA<10拷贝/ml,也应考虑治疗。④乙型肝炎相关的失代偿期肝硬化患者、自身免疫性疾病以及未控制的严重抑郁或精神病患者是应用IFN-α的禁忌证。(2)干扰素治疗应答的定义:①原发无应答:治疗24周HBVDNA从基线水平下降<1log10IU/ml;②病毒学应答:治疗24周HBVDNA水平降低至<4log10IU/ml;③血清学应答:HBeAg阳性的CHB患者出现HBeAg血清学转换。(3)应答预测:由于患者感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、肝脏病变程度、治疗药物敏感度、药物不良反应及耐受力、病毒基因型等诸多因素不同,患者的免疫清除功能也不相同,按同样方案治疗后是否出现应答和出现应答的时间也不尽一致。预测发生HBeAg血清学转换的治疗前因素是低病毒载量(HBVDNA<10拷贝/ml)、高血清ALT水平(>3×ULN)、肝活检示炎症活动较明显。治疗12周时HBVDNA降至<10拷贝/ml。HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换的概率为50%;HBeAg阴性患者获得持续病毒学应答的概率为50%。治疗24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清学转换。HBsAg定量在预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失的作用有待进一步研究证实。HBV基因A型、B型患者较C型和D型患者对IFN-α的应答更好。但基因型对个体的预测价值较差,不能单独作为治疗选择的依据。5.1.2 药物及剂量和疗程选择(1)普通干扰素-α:HBeAg阳性的CHB患者,普通IFN-α的成人推荐剂量为5MIU(可根据患者耐受情况适当调整剂量),儿童6MIU/m体表面积(每周3次,最大5MIU),隔日1次,皮下注射,一般疗程为48周。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至更长。而HBeAg阴性的CHB患者,普通IFN-α的疗程至少为48周,一项研究建议24个月疗程可能会提高持久应答率。(2)聚乙二醇化干扰素-α:目前的Peg-IFNα-2a成人推荐治疗剂量180μg,每周1次,皮下注射,疗程48周;Peg-IFNα-2b成人推荐治疗剂量为115μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程48周。剂量应根据患者耐受性等因素决定。5.1.3 治疗监测 接受IFN-α治疗的患者,应每月监测全血细胞计数和血清ALT水平。12周和24周时评估血清HBVDNA水平以验证初始应答。(1)HBeAg阳性患者:需监测治疗12周、24周、48周和治疗后24周时HBeAg和HBeAb。HBeAg发生血清学转换且血清ALT正常、实时PCR法检测不到血清HBVDNA是较为理想的转归。如发生HBeAg血清学转换,须接受长期随访,因为有发生HBeAg血清学转换逆转或转为HBeAg阴性CHB的可能。如果HBVDNA检测不到,在发生HBeAg血清学转换后6个月须监测HBsAg,此时该人群HBsAg消失的概率增加。一旦出现原发无应答,应考虑调整治疗方案[停止干扰素治疗,换用核苷(酸)类似物]。(2)HBeAg阴性患者:48周治疗期间同样需监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答(HBVDNA<10拷贝/ml)与肝病缓解相关。实时PCR法检测不到HBVDNA是较为理想的,因为持续应答与HBsAg消失有关。如果检测不到HBVDNA,6个月后应检测HBsAg。对于所有IFN-α治疗的患者,都应监测干扰素相关不良反应。5.1.4 不良反应及处理 IFN-α的普遍应用和某些不合适的应用,导致部分不良反应,其中大部分为轻度或自限性,极少数为严重不良反应,应引起重视。(1)流感样症状:为IFN-α应用早期最常见的不良反应,表现为发热、寒战、头痛、乏力、全身不适、心动过速及肌肉关节酸痛。大部分患者可以耐受,在注射数针后会逐渐减轻、消失。可在干扰素注射初期同时口服阿司匹林、对乙酰氨基酚或其他非甾体类解热镇痛药以减轻症状。极个别患者由于高热、全身关节疼痛等持续而严重的流感样症状而中止治疗。(2)血液系统表现:IFN-α有不同程度的骨髓抑制,部分患者可发生白细胞总数、中性粒细胞和血小板计数的轻度至中度下降。若在治疗前计数正常,可继续IFN治疗,同时应用刺激白细胞生长的药物。中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。外周血白细胞总数≤1.5×109/L或中性粒细胞计数≤0.75×10/L或血小板计数≤50×10/L的患者,应下调IFN剂量继续治疗并加强监测。外周血白细胞总数≤1.0×109/L或中性粒细胞计数0.5×109/L或血小板计数≤309×10/L的患者,应暂停使用,定期随诊观察,好转后再从小剂量开始治疗。(3)精神和神经系统表现:包括乏力、衰弱、嗜睡、缺少主动性、易怒、思维混乱、冷漠、情绪及认知改变等,发生机理尚不明确。(4)免疫和内分泌系统表现:IFN具有免疫调节作用。在治疗中可出现抗甲状腺球蛋白及抗微粒体抗体等甲状腺抗体。其他的自身免疫性和内分泌系统疾病也会发生,但以甲状腺疾病最重要,甲状腺功能减退最常见,应定期监测甲状腺功能。(5)其他不良反应:少数患者可出现心律不齐、心脏缺血性疾病和心肌病,对40岁以上和既往有心脏病的患者,IFN治疗期间需加强心脏监护。少数IFN治疗的患者可出现不同程度的肾毒性的表现,包括轻度蛋白尿、尿白细胞增多、镜下血尿和轻度肾功能减退,血肌酐水平、尿素氮升高等,大多停用IFN后可自行恢复。在IFN治疗的早、中期,血清转氨酶可有轻中度升高,随着疗程继续而恢复正常。部分患者可出现胃肠方面的不良反应,如恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹痛等症状。轻微脱发也相对常见,但可以恢复。罕见的其他不良反应还包括视网膜病变甚至视力障碍、间质性肺炎、听力障碍甚至突发性耳聋等。5.2 核苷(酸)类似物5.2.1 适应证与应答预测 HBeAg阳性/HBeAg阴性的CHB患者及肝硬化(包括代偿期及失代偿期)患者均可应用NUCs进行初始治疗。与IFN-α类似,对于HBeAg阳性的CHB患者,HBeAg血清学转换是最常用的疗效评价指标。较高的基线ALT水平(>3×ULN)和较低的基线7HBVDNA(<10拷贝/ml)是应用NUCs治疗时HBeAg血清学转换的预测因素(A1)。5.2.2 药物选择及疗程 虽然各种NUCs均可作为一线治疗药物,但应尽量选择那些抗病毒作用强且耐药变异发生率较低的药物,如替诺福韦酯或恩替卡韦(A1),以减少治疗失败。患者的经济状况和治疗费用也是我国现阶段不容忽视的一个现实问题,选择符合患者经济能力的药物是长期治疗得以持续的前提(C3)。(1)有限疗程治疗:HBeAg阳性CHB患者获得HBeAg血清学转换后可进行NUCs的有限疗程治疗,但不能预测治疗前的具体疗程,因为这取决于HBeAg血清学转换。基线高水平ALT(>3×7ULN)、基线HBVDNA<10拷贝/ml患者中,HBeAg血清学转换较为常见(A1)。一旦获得HBeAg血清学转换,NUCs治疗应继续进行(6～12)个月,可使80%患者获得持久应答(治疗结束后抗-HBe持续阳性)。(2)长疗程治疗:适用于那些停止治疗后不能获得持久病毒学应答并需进一步治疗的患者,即不能获得HBeAg血清学转换的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者。肝硬化患者也适用,不论其HBeAg状态或治疗中HBeAg发生血清学转换(A1)。单药治疗应该选用那些抗病毒作用强、耐药率相对较低的药物,如替诺福韦酯或恩替卡韦(A1)。无论用药与否,保持HBVDNA低于检测线是基本的疗效指标(B1)。恩替卡韦和替诺福韦酯的远期(如5～10年后)疗效、安全性和耐受性尚不清楚。对于NUCs来说,长期治疗的主要关注点是选择性耐药位点的出现。这与治疗前血清HBVDNA水平、病毒抑制速度、疗程及是否曾使用NUCs治疗有关。基因型耐药的发生与耐药突变检测方法的敏感性及所检测的人群有关。5.2.3 应答的定义:(1)原发无应答:治疗12周(有些NUCs为24周)时,HBVDNA从基线水平下降<1log10IU/ml。(2)病毒学应答:治疗48周时,HBVDNA下降到实时PCR法检测线以下。(3)部分病毒学应答:HBVDNA下降>1log10U/ml,但仍高于实时PCR法检测下限。拉米夫定和替比夫定的部分病毒学应答评估时间是24周,恩替卡韦、替诺福韦酯和阿德福韦酯应该在48周进行评估。(4)病毒学突破及耐药:治疗过程中HBVDNA从最低水平升高>1log10IU/ml。常伴有以ALT水平升高为特征的生物化学突破。NUCs治疗过程中病毒学突破的主要原因是患者依从性差或针对NU2Cs的HBV耐药变异(A1)。5.2.4 治疗中的监测 治疗期间应至少每3个月检测1次ALT、HBeAg和(或)HBVDNA;如用阿德福韦酯,还应监测患者肾功能(血肌酐、尿素氮);如应用替比夫定,尚须监测肌酸激酶(CK)。HBeAg和HBsAg定量检测的临床意义及价值有待进一步探讨。51215 终止治疗 HBeAg阳性的CHB患者,一旦发生HBeAg血清学转换,应继续NUCs治疗(6～12)个月,可使80%患者获得持久应答(治疗结束后抗-HBe持续阳性,HBVDNA检测不到)。这类患者在间隔6个月的2次检测结果显示HBeAg发生血清学转换且HBVDNA检测不到时可停药。HBeAg阴性CHB患者的停药标准尚不确定。欧美治疗指南多主张在PCR方法不能检出HBVDNA,并尽可能达到HBsAg消失时方可考虑停止治疗。而APASL的停药标准是对HBeAg阴性患者,在间隔6个月的3次HBVDNA检测均检测不到时可考虑停药。已出现肝硬化的慢性HBV感染者,应用NUCs终生治疗将有助于延缓疾病进展,从而改善生活质量并延长存活时间。5.2.6 NUCs不良反应 NUCs经肾代谢,推荐对肌酐清除率降低的患者应调整剂量(A1)。肝脏不同程度损伤的患者药物浓度相当,但未进行充分研究。肝硬化患者出现耐药后若不及时挽救治疗,病情可能恶化,需要加强监测(前3个月每月1次)。患者发生并发症时须紧急处理(B1)。服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦酯或阿德福韦酯10mg/d的患者,应适当监测肾毒性并调整药物剂量。曾有阿德福韦酯在较大剂量(50mg/d)时肾脏损害的报道,故合并肾脏疾病者应慎用(A1);替比夫定可导致肌肉损害(表现为肌酸激酶升高,严重者伴肌肉酸痛甚至横纹肌溶解),故合并肌炎者应避免使用该药(A1)。曾有HIV阳性患者服用替诺福韦酯发生骨矿物质密度下降的报道(B2),但须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。已有替比夫定治疗CHB发生肌病的报告。在接受Peg-IFN联合替比夫定治疗的患者中,可发生周围神经病变,应避免这两种药物联合应用(B1)。5.2.7 耐药管理 大多数接受NUCs治疗的CHB患者难以通过短期治疗实现持久应答,需接受长期治疗,这必将增加病毒耐药的风险,随着NUCs种类的增加,HBV耐药变异的复杂性也大大增加。目前耐药变异的概念包括3方面内容:耐药预防、耐药预测和挽救治疗(rescuetherapy)。(1)耐药预防:选择强效、低耐药的药物,即所谓高耐药基因屏障和(或)低耐药发生率药物(如恩替卡韦或替诺福韦酯)单药治疗是已得到公认的耐药预防方案。另一预防或延迟耐药发生的方法为联合治疗策略,抗病毒治疗起始即联合两种以上药物同时使用;该方案尚无符合循证医学原则的临床数据支持,并且何种药物联用方能实现最优效价比尚待进一步明确。(2)耐药预测:多种因素可能与HBV对NUCs耐药发生率相关,包括应用NUCs的种类、初始治疗时HBVDNA载量及ALT水平、有肝纤维化/肝硬化基础、曾接受过NUCs抗病毒治疗等。此外,越来越多的研究提示早期病毒学应答情况是预测耐药发生率的重要指标,从而提出治疗路线图的概念。(3)挽救治疗:绝大多数NUCs耐药者,尤其是失代偿期肝硬化患者,需及早进行挽救治疗。通常病毒学突破先于生物化学突破,在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发、肝病恶化。5.3 联合治疗5.3.1 干扰素与NUCs联合治疗 已经证实联合治疗在HIV及HCV治疗中比单药治疗更为有效,联合治疗的潜在优势是附加的或者共同的抗病毒效应以及减少或延迟耐药的发生。缺点是花费增加、毒性提高及药物间相互作用。联合治疗评估的资料不多,尤其是长疗程、大样本的联合治疗,现有的联合治疗未提示在获得更高的持久应答方面优于单药治疗。尽管几项研究证明联合治疗降低了拉米夫定单药治疗时耐药发生率,目前仍无资料支持联合治疗可降低那些单独应用时有低耐药风险的抗病毒化合物的耐药发生几率。5.3.2不同种类NUCs联合治疗 尚未见反映初始接受恩替卡韦和替诺福韦酯治疗的患者接受NU2Cs联合治疗优势的资料(C1),相关的治疗试验正在进行中。对那些出现耐药可能性高的患者(基线HBVDNA水平高)或因存在基础疾病(肝硬化)而一旦耐药将可能危及生命的患者,有专家推荐联合治疗以防止潜在耐药的发生。然而NUCs联合,尤其是与恩替卡韦或替诺福韦酯联合治疗的长期安全性尚不明确,而且这种联合法花费也较高(B2)。可考虑替诺福韦酯加拉米夫定或替诺福韦酯加恩曲他滨复合片剂用于该类患者的治疗(C1)。

从医20余年发现100多例患者，只是定期复查肝功和乙肝五项，从来不进行肝脏影像学检查，有一部分患者发生肝癌，一部分患者发生了肝硬化。失去了早期干预的机会，太可惜了。定期复查的项目应该是肝功和肝脏彩超，而非乙肝五项和HBV-DNA，当然与患者内心期望病毒清除有关。

两周前坐诊发现了2例早期肝癌患者，其中一例年龄仅25岁，B超显示小于3cm，劝其住院治疗，家人不太相信，找个理由走了。但是我们知道这种病晚治疗一天就多一份转移的机会，疗效也会受到影响。。。。。。小伙子，你治疗了吗？千万别耽误了。

近年来我发现9例曾经患过乙肝的肝癌患者，其表面抗体阳性。发现肝癌后，采取了恩替卡韦加射频消融或肝癌栓塞化疗，有效延长患者生存期。但是苦于对照很难成一片文章。有三例患者行肝组织活检发现肝细胞内存在乙肝病毒颗粒。

有相当一部分患者干扰素治疗后肝功能总是反复，一些医生和患者为了安全很快就是用了核苷类药物进行抗病毒治疗，错失了乙肝病毒清除的时机。我观察了10年左右，发现在保证患者的情况下，患者心理素质较好，或者是依从性较好的情况下，保肝治疗半年或一年，有相当一部分能够使HBsAg阴转，一部分人能是肝功能稳定、一部分人出现抗-HBe，HBV-DAN阴转，也有一部分患者最终使用核苷类药物抗病毒。

布氏杆菌病是由布鲁氏杆菌引起的一种人兽共患传染病。人以长期发热、多汗、关节痛、睾丸炎、卵巢炎为特征。本病流行广泛，几乎遍布世界各地。我国的内蒙古、东北、西北等地区的牧区该病曾一度流行，其他北方地区也有散发。人感染布病后，潜伏期一般为7~60天，平均2周。少患者可长达数月或1年以上。人患本病后，临床表现复杂多变，症状各异，轻重不一，呈多器官病变或局限某一局部。临床上一般分为急性期和慢性期二型。 1 病因学 布氏杆菌首先感染家畜，家畜临床表现不明显，但怀孕的母畜则极易引起流产或死胎，所排出的羊水、胎盘、分泌物中含量布氏杆菌，特别有传染力。而其皮毛、尿粪、奶液中均有此菌。排菌可长达3月以上。人通过与家畜的接触，服用了污染的奶及畜肉，吸入了含菌的尘土或菌进入眼结膜等途径，皆可造成感染。发病年龄大多在30岁以上。 该菌自损伤的皮肤及黏膜或消化道、呼吸道进入人体后，首先被吞噬细胞吞噬，进入淋巴结，有时可在其中存活并生长繁殖形成感染灶，约2～3周后可进入血液循环产生菌血症。继之在网状内皮系统如肝、脾、骨髓内生长形成新的感染病灶，并可多次反复冲破细胞进入血循环中，则再一次引起菌血症和临床急性症状，表现为平均2～3周的发热期，每间隔约3天～２周，发热又反复，产生波浪状的热型，故称为波浪热。 同时，布氏杆菌含有内毒素及菌体本身皆可引起人体的过敏，出现各种的变态反应性病变。骨关节病变，多发生在半年左右，少病例早些。布氏杆菌骨髓炎是血源性布氏杆菌感染在骨关节的局部表现。任何骨均可受累，但以脊椎炎最为多见。关节的病变常侵犯大关节，以髋关节炎最为常见。 2 传播途径 牛、羊、猪是本菌的主要自然宿主，细菌可通过皮肤、消化道、呼吸道、眼结膜等途径传染于人。 3 病理变化 广泛，受损组织不仅为肝、脾、骨髓、淋巴结，而且还累及骨、关节、血管、神经、内分泌及生殖系统；不仅间质细胞，而且还损伤器官的实质细胞。其中以单核—吞噬细胞系统的病变最为显著。病灶的主要病理变化：（1）渗出变性坏死改变，主要见于肝、脾、淋巴结、心、肾等处，以浆液性炎性渗出，夹杂少许细胞坏死；（2）增生性改变，淋巴、单核—吞噬细胞增生，疾病早期尤显著。常呈弥漫性，稍后常伴纤维细胞增殖；（3）肉芽肿形成病灶里可见由上皮样细胞、巨噬细胞及淋巴细胞、浆细胞组成的肉芽肿。肉芽肿进一步发生纤维化，最后造成组织器官硬化。三种病理改变可循急性期向慢性期依次交替发生和发展。如肝脏，急性期内可见浆液性炎症，同时伴实质细胞变性、坏死；随后转变为增殖性炎症，在肝小叶内形成类上皮样肉芽肿，进而纤维组织增生，出现混合型或萎缩型肝硬化。 4 临床表现1） 急性期 80%起病缓慢，常出现驱症状，其表现颇似重感冒。全身不适，疲乏无力，纳食减少，头痛，肌痛、烦躁或抑郁等。持续3~5天。 10%~27%患者急骤起病，以寒战高热、多汗、游走性关节痛为主要表现。 典型病例呈波状热，初期体温逐日升高，达高峰后缓慢下降，热程约2~3周，间歇数日至2周，发热再起，反复数次。除此热型外，其他尚有弛张热、稽留热型等。 多汗为本病的突出症状之一，每于夜间或凌晨退热时汗淋漓。也有患者发热不高或处于发热间歇期仍多汗，汗味酸臭。盛汗后多数感觉软弱无力，甚至可因大汗虚脱。 76%以上有关节痛，与发热并行。疼痛呈锥刺样或钝痛，痛剧者似风湿，辗转呻吟，但关节疼痛程度与病理改变并不平行。病变主要累及大关节，如髋、肩、膝等，单或多个，非对称性，局部红肿。也可表现为滑膜炎、腱鞘炎、关节周围炎。少数表现为化脓性关节炎。急性期患者疼痛多呈游走性，慢性期病变已定局，疼痛固定某些关节。肌肉也痛，尤其下肢肌及臀肌，重者呈痉挛性痛。 此外，还有睾丸炎及附睾炎是男性患者常见症状之一，多为单侧。个别病例可有鞘膜积液、肾盂肾炎。女性患者可有卵巢炎，子宫内膜炎及乳房肿痛。但人类引起流产者较少。2 ） 慢性期 一般由急性期发展而来，也可缺乏急性病史由无症状感染者或轻症者逐渐变为慢性。慢性期症状多不明显，也有典型，呈多样表现。慢性期活动型具有急性期的表现，也可长期低热或无热，疲乏无力，头痛，反应迟钝，精神抑郁，神经痛，关节痛，一般局限某一部，但重者关节强直、变形。 一部分患者自述症状很多，缺乏体征，类似神经官能症；另一部分患者表现多器官和系统损害，如骨骼肌肉持续不定的钝痛，反反复复，迁延不愈，晚期有的发展成为关节强直、肌肉挛缩、畸形、瘫痪。神经系统表现为神经炎、神经根炎、脑脊髓膜炎。泌尿生殖系统，可有睾丸炎、附睾炎、卵巢炎、子宫内膜炎等。 慢性期相对稳定型者，症状、体征较固定，功能障碍仅因气候变化、劳累过度才加重。但久病后体力衰竭、营养不良、贫血。 5 辅助检查 X线所见与化脓性感染相似。发病1～2个月后才逐渐出现X线上的骨改变，以骨质修复为主而破坏少为其特征。在脊柱常可见2～3个椎体受累，椎间隙变窄，椎体边缘骨质破坏，但骨质增生显著。逐渐出现骨质破坏被不规则的致密新生骨所替代，椎体边缘形成明显骨赘，前纵韧带钙化，椎体可融合，小关节也有炎症改变，由间隙增宽变为狭窄及融合。椎旁脓肿常多见，在骶髂关节常为双侧骨质疏松，间隙变宽及不规则破坏，周围硬化，死骨少见，最终也可融合。 血清凝集试验及补体结合试验特异性很高，患者多呈阳性。流行病学普查时，多用皮内试验，但在发病6个月内阳性率很低，而慢性患者100%呈阳性。 6 鉴别诊断：临床上应与重感冒、风湿病、神经官能症等疾病进行鉴别诊断。 7 治疗措施 布氏杆菌病多选用四环素与链霉素联合应用，也可用复方磺胺加链霉素。最近认为利福平与强力霉素联合治疗，治疗好后很少复发。因布氏杆菌在网状内皮细胞内繁殖，药物难于达到，故用药后显效慢，却宜复发，要长时间、多疗程联合用药。有的因发现晚或误诊，留有后遗症，如关节变形，肌腱萎缩，肝硬化，残废或不育。 急性期最有效药物为四环素，0.25～0.5g/次，每天4次。连服4周为1个疗程。停1周后可依病情再用药1～2个疗程。必要时可以加用链霉素。 8 消毒措施 细菌在干燥土壤中可存活数月，在乳制品、皮毛或水中可生存数周至数月。 细菌对光、热及化学药剂如3％的漂白粉及来苏水都很敏感，数分钟至20min即可杀死。可采用物理消毒法或采用常用消毒剂均能杀菌，如3%漂白粉液等。 9 预防措施 根本措施在于控制和消灭畜间布氏菌病的流行，切断传播途径和对人群进行预防接种。 9.1 管理传染源 加强病畜管理，发现患畜应隔离于专设牧场中。患病的人应及时隔离至症状消失，血、尿培养阳性病人的排泄物、污染物应予消毒。 9.2 切断传播途径 疫区的乳类、肉类及皮毛需严格消毒灭菌后才能外运。保护水源。 9.3 保护易感人畜 经常与家畜接触者，应具备一定的防病知识，既要防止布氏杆菌在畜间传播；又要防止病畜传染给人，特别是在接产或处理流产时要谨慎，为防止细菌感染，在接产时，暴露的皮肤应涂擦凡士林，戴眼镜、口罩、胶皮手套和穿胶靴等。处理完毕，应立即严格消毒，胎衣等物要深埋。现场要用2％氢氧化钠消毒，用具、工作服等可用3％来苏儿水浸泡消毒。为更安全，最好预先接种布氏杆菌疫苗，增强免疫力。 凡有可能感染本病的人员均应进行预防接种，目前多采用M-104冻活菌苗，划痕接种，免疫期1年。另外凡从事牲畜业的人员均应做好个人防护。牧区牲畜也应预防接种。家畜患病没有治疗价值，应全部淘汰，消灭传染源。 国家对防制人畜共患布氏杆菌病很重视，有疫情地区几乎都设有专门防制机构，对疫区或疫点的控制取得了很大成绩。但有的地区因对布氏杆菌病重视不够，至今仍有传染源存在，不时向非疫区扩散。实践证明，检出带菌畜消灭传染源，免疫健康畜增强抗病力，是控制布氏杆菌病的有效措施。

原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种原因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝病。病理特点为肝内胆管非化脓性炎症，伴有胆管破坏、门脉周围炎症及肝实质碎屑状坏死，最终进展为肝硬化。 PBC好发于中年女性，约90%的患者是年龄介于40~55岁的妇女。本病起病较隐匿，主要临床表现有： ①乏力：是最常见的主诉，疾病早期即可出现。 ②瘙痒：是另一种常见的临床表现，轻重程度不一。可能与胆汁酸沉积于皮肤有关。 ③黄疸：梗阻性黄疸是PBC的重要临床表现之一，提示肝内胆管受损显著。黄疸常出现在起病后数月或数年。黄疸越深或黄疸加深的速度越快，表明病情越严重。但不少患者并无黄疸。④消化不良：如腹胀、纳差、嗳气等。 ⑤脂肪泻和代谢性骨病：脂肪泻是PBC病程较晚时的表现，常伴持续和明显黄疸。长期脂肪泻将导致脂溶性维生素的缺乏。维生素A吸收不良可以引起视力障碍。而维生素D吸收不良可能出现代谢性骨病，其中以骨质疏松较常见，也可并发骨质软化，表现为骨痛、病理性骨折。 ⑥皮肤黄色瘤：与PBC患者高胆固醇血症有关。 ⑦肝脾大。 ⑧门脉高压和食道静脉曲张 病程晚期将出现肝硬化的各种表现和并发症。 临床可分为4期：肝功能正常无症状期，肝功能异常期，症状期，失代偿期。 PBC早期实验室检查结果表现为胆汁淤积的特征，血清胆红素升高，伴碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转氨酶显著增高，提示肝内胆汁淤积和小胆管损伤。但在病程早期，血清胆红素水平常无明显增高。血清转氨酶可能轻度升高，也可能正常。血清胆固醇和脂蛋白常升高，血清白蛋白在疾病早期正常，球蛋白常升高，尤其是血清IgM呈特征性升高，IgA和IgG正常或轻度升高。 抗线粒体抗体对于PBC的诊断非常重要，检出率可高达90%以上，其中以M2亚型最具特异性，对本病的诊断具有重要意义，尤其是无症状的PBC患者的重要诊断依据。PBC患者的血清中也可以检测出其他自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗甲状腺抗体等。 PBC的肝脏病理变化可分为4期：第1期为胆管炎期，主要为肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓性炎症，胆小管管腔、管壁及其周围有淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和少数嗜酸粒细胞浸润，而使汇管区扩大，约半数病例在汇管区内有淋巴细胞和典型的肉芽肿形成。肝细胞和肝细胞界板很少有破坏，肝小叶结构完整，无胆汁潴留现象。第2期是细小胆管增生期，特点为小胆管增生，小叶间胆管消失，其周围有炎症细胞或成纤维细胞，因此称为胆小管周围炎。肝细胞多正常，但在炎变汇管区周围的肝细胞有淤胆现象。小叶周围毛细胆管腔扩大，微绒毛消失、缩短或水肿，线粒体膨大。第3期：瘢痕期，炎症减轻，遗留下星状瘢痕，汇管区的瘢痕组织向另一汇管区或肝小叶内伸展。胆汁淤积更加严重。第4期为肝硬化期，肝细胞呈局灶性坏死，汇管区纤维隔互相扩展和连接，分隔肝小叶而形成假小叶和再生结节。当假小叶形成时使血管扭曲。 根据美国肝病学会2000年制定的PBC诊断指南，PBC的诊断需符合：临床表现有黄疸、皮肤瘙痒、乏力、肝区不适等，或为隐匿起病，实验室检查有血清生物化学改变(以胆管酶升高为主)，抗线粒体抗体(AMA)阳性或肝穿刺活检病理证实，并除外其他引起胆汁淤积的疾病。该指南中还提出PBC的诊断程序为：①对于血清碱性磷酸酶升高且无其他可能解释(B超检查胆道系统正常)者，应测定抗线粒体抗体；②如果碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转氨酶升高且无其他可能解释，同时抗线粒体抗体≥1:40，则可诊断PBC；③如果血清抗线粒体抗体≥1:40，但血清碱性磷酸酶正常，则应每年复查；④对于血清碱性磷酸酶升高无其他可能解释(B超检查胆道系统正常)者，如果血清抗线粒体抗体阴性，则应做抗核抗体、抗平滑肌抗体及免疫球蛋白检查，同时应做肝活检。本病无特效治疗。 1．营养 应予低胆固醇、低脂肪（＜40～50 g / d）、高碳水化合物和高蛋白饮食。肌肉注射维生素A、D、K，以补充脂溶性维生素的不足。给予钙剂、羟化维生素D3等，以防止骨质疏松。 2．免疫抑制剂 （1）糖皮质激素 泼尼松龙可减轻瘙痒、疲乏，改善肝功能，并可使肝组织学改变有所减轻；但易促进骨钙丢失。 （2）环孢素A 可改善瘙痒、疲乏等症状，使肝功能好转、AMA滴度下降、肝组织病变进展减缓，但毒副作用较大。 （3）硫唑嘌呤 有报道认为，硫唑嘌呤可减轻瘙痒，改善肝功能；但肝组织学改变无好转。但也有报道认为，该药用于本病治疗并无明显效果。目前一般已不用于PBC的治疗。（4）氨甲蝶呤 可缓解症状；长期治疗，可使肝功能及肝组织学改变好转,但用药后起作用较慢，往往于用药6～10个月后始见疗效。用药期间，应密切观察血常规及肝功能改变。 （5）D-青霉胺与泼尼松龙联合治疗 D-青霉胺为金属离子络合剂，可络合组织铜，降低肝脏的铜含量。有研究显示，青霉胺能降低患者肝铜水平，但对本病症状及肝生化检查、肝组织学改变均未见疗效。据报道，D-青霉胺与泼尼松龙联合应用，可改善临床症状，并使血清胆红素、ALP、IgM等下降。但D-青霉胺的毒副作用较大，可引起皮疹、食欲不振、恶心、呕吐、白细胞及血小板下降及蛋白尿等，以致影响其临床使用。 3．抗肝纤维化药 秋水仙碱有抑制胶原合成，提高胶原酶活性的作用。临床研究提示，秋水仙碱可改善PBC患者的肝生化检查；但不能阻止本病病情的进展，对临床症状及患者的生存率均未见明显疗效。4．抗淤胆药物 熊去氧胆酸（UDCA）通过以毒性较低的胆酸盐取代胆酸，使胆酸池的组分改善，以降低胆汁淤积时高浓度胆酸的毒性作用。同时，UDCA还具有免疫调节及肝细胞保护作用。临床研究表明，该药可改善患者的淤胆症状，降低血清胆红素、转氨酶、GGT、ALP及IgM水平。长期服用，可延缓PBC的病情进展，延长患者寿命，但肝组织病变无明显改善。UDCA与秋水仙碱或泼尼松龙合用，可有协同作用。UDCA与秋水仙碱联合治疗效果不佳者，加用氨甲蝶呤后，可使肝脏的生化指标进一步改善。UDCA亦可与新免疫抑制剂rapamycin或mycophenolate合用。5．瘙痒的治疗 本病除通过各种治疗措施减轻胆汁淤积、控制疾病进展外，常需给予解除瘙痒的药物治疗。考来烯胺于早餐前后各口服4 g是首选治疗。消胆胺是与胆酸结合的阳离子交换树脂，服用后可使瘙痒减轻或消失。近来有报道认为，阿片碱拮抗剂nalmefene、纳曲酮（naltrexone）等用于治疗瘙痒，疗效较好。 6．治疗肝硬化晚期并发征 如腹水、消化道出血、肝性脑病等。 7．肝移植 用于肝硬化患者。 自身免疫病者，存活期多较短