济宁传染病医院科普号

一、概述    胆囊息肉是指来源于胆囊壁并向胆囊腔内突出或隆起的病变，是形态学诊断的概念，又称“胆囊黏膜隆起性病变”。    近年来随着影像技术的发展和健康体检的推广，越来越多的胆囊息肉被检测出来。胆囊息肉的发病率因地区和人群而异。据文献报道荷兰人口的胆囊息肉发病率较低，仅为0.9%；亚洲人的发病率较高，约5.4%-9.96%；我国胆囊息肉发病率为6.9%-9.5%。男性发病率高于女性，40-59岁为发病高峰。二、胆囊息肉形成的危险因素1．年龄与性别    性别是胆囊息肉的独立危险因素，男性患病率高于女性。年龄与胆囊息肉的发病率关系尚无共识，有研究报道胆囊息肉的患者主要集中在40-59岁的中年人；也有数据显现，随着年龄增长，患胆囊息肉的风险显著增加，年龄≥65岁的患病率是18岁患者的4.5倍，这可能和患病的年龄累计效应有关。2.乙肝病毒（HBV）感染    HbsAg阳性是胆囊息肉的独立危险因素，而且HBsAg阳性受试者的胆囊息肉风险大约是HBsAg阴性受试者的2.5倍。研究表明胆囊息肉可能与HBV引起胆囊粘膜变化、胆固醇沉积和胆汁粘度增加有关，具体机制仍需进一步研究来阐明。3.脂肪肝    目前脂肪肝与胆囊息肉的关系尚不明确，有文献报道脂肪肝与＞5mm息肉有关。4.血脂    大量文献显示高甘油三酯（TG）水平、高总胆固醇（TC）水平、低高密度脂蛋白（HDL）水平和高低密度脂蛋白（LDL）水平是胆囊息肉发展的危险因素。高密度脂蛋白和低密度脂蛋白是胆固醇的主要载体，通过影响胆汁的浓度和胆汁中胆固醇的代谢，显著增加了GPLs在人群中的患病率。代谢综合征与多发性胆囊息肉有关。血脂异常是恶性肿瘤的独立危险因素，使胆囊病变患者恶性肿瘤的风险增加2.674倍。5.体重超标    体重超标是胆囊息肉形成的危险因素，胆囊息肉的患病率随体重指数（BMI）增加而升高，并且肥胖是胆囊癌的重要危险因素。6.种族    多项研究显示亚洲人胆囊癌发病率明显高于其他种族。东南亚人情胆囊息肉患病率是撒哈拉以南非洲人群的5.8倍，印度人患胆囊癌的风险明显高于白种人。三、胆囊息肉分类    病理学上将其分为良性息肉和恶性息肉：良性息肉又分为非肿瘤性息肉和肿瘤性息肉。非肿瘤性息肉包括胆固醇息肉、炎性息肉、增生性息肉、腺肌病；肿瘤性息肉主要指腺瘤。恶性息肉主要是指腺癌。1. 良性息肉胆固醇息肉    胆固醇息肉是最常见的胆囊息肉类型，约占总体的50-70%，通常＜10mm，并且有蒂，外观呈黄色、易碎，通过蒂附着在胆囊黏膜表面。一些研究认为胆固醇息肉的形成可能是胆固醇在胆囊壁固有层中的巨噬细胞内沉积所致，与细胞增殖无关，一般不发生恶变。胆囊腺肌症    胆囊腺肌症是胆囊息肉的另一常见类型，约占总数的25%，多为单发，常位于胆囊底部，大小10mm-20mm不等。胆囊腺肌症分为局灶性、阶段性和弥漫性三种类型。其形成被认为是胆囊壁黏膜和固有肌层增厚的结果，并且与胆固醇警惕或结石沉积有关。炎性息肉    炎性息肉约占总数的10%，直径一般＜10mm，其形成与慢性炎症有关，由肉芽形成和继发于慢性炎症的纤维组织构成。增生性息肉    增生性息肉可为单发或多发，常发生于胆囊体部和底部，组织学特征是上皮细胞增生伴粘液腺上皮化生、与间质纤维肌肉层相连的平滑肌纤维和杯状细胞。胆囊腺瘤    胆囊腺瘤少见，约为总数的4-7%，常表现为1mm-25mm大小、无蒂蒂孤立性息肉，有明确的恶变倾向。其起源于胆囊壁偏平细胞或发育不良的上皮细胞。2. 恶性息肉    腺癌是胆囊恶性息肉的最常见类型，此外还有印戒细胞癌和粘液腺癌等类型。四、胆囊息肉的诊断    胆囊息肉在大多数情况下是无症状的，通常是通过影像学检查偶然发现的。一些晚期恶性息肉患者可能出现腹痛、消化不良和黄疸等症状。由于血液指标诊断胆囊息肉的特异性差、准确度低，目前主要采用影像学检查。腹部超声因其较高的诊断率、经济、可复测性高，是胆囊息肉诊断和随访的主要检测手段。CT、MRI、内窥镜超声（EUS）、微流成像（MFI）等检查方法，虽然也有助于胆囊息肉的诊断，但不常规使用。除非怀疑胆囊恶性肿瘤时，才作为进一步检查使用。五、胆囊息肉的治疗手术指征    针对胆囊息肉的治疗主要是防止其发生恶变，对于具有恶变风险的胆囊息肉，建议尽早手术治疗。手术指征如下：1．有症状的胆囊息肉；2．合并胆囊结石的息肉；3．长径≥10mm的息肉；4．宽基底的息肉；5．生长较快的息肉，随访两年增长≥2mm；6．长径＜10mm，但影像学证实血供丰富的息肉；7．影像学未检测到血流信号的长径5-9mm息肉，合并胆囊癌危险因素的息肉（年龄＞50岁，6个月内胆囊息肉增大超过2mm、胆囊壁增厚>3mm等）；8.合并胆道畸形（折叠胆囊、隔膜胆囊、重复胆囊、胆胰管汇合异常）的息肉；9．胆囊腺肌症；10.胆囊腺瘤。手术方式：1.腹腔镜胆囊切除术是治疗胆囊息肉的金标准；2. 因保胆取息肉手术，并未彻底去除形成息肉的病因，而且保胆手术本身会增加患胆囊癌的风险，不建议行保胆手术治疗胆囊息肉；3.1cm单孔腹腔镜胆囊切除术是济宁市公共卫生中心马建博士近期开展的针对胆囊良性疾病的手术方式。相比其他单位开展的单孔腹腔镜胆囊切除术，切口更小，更美观，恢复更快。

本共识为规范慢性乙型肝炎（慢乙肝）临床治愈（或功能性治愈）的治疗策略和技术原则而制订。本共识旨在帮助临床医生在提高慢乙肝临床治愈的抗病毒治疗中做出合理决策。本共识制订的循证医学证据主要来源于慢乙肝核苷类药物经治患者或核苷类药物先行治疗患者。本共识中的证据等级分为A、B和C三个等级，推荐等级分为1和2两个级别（表1，根据GRADE分级修订）。 随着HBV疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的母婴阻断措施的普及和强效抗病毒药物的应用，HBV感染的防治取得了长足的进步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。全世界约有2.4亿慢性HBV感染者，每年约超过65万人死于HBV相关终末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。慢乙肝的治疗目标是延缓或减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭和HCC的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间。HBsAg阴转与肝脏功能改善、组织病理改善以及长期预后改善相关,是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标，即功能性治愈或称为临床治愈。然而直接抗病毒药物（DAA）［如核苷（酸）类似物（NA）］或免疫调节剂［如聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFN）］单独使用实现临床治愈的作用有限。理论上，NA和PEG-IFN针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制，合理联用能够产生协同和互补的效应。临床实践证明，以NA和PEG-IFN序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验，开展了系列随机对照临床研究。本共识阐述了联合治疗方案的最新循证医学依据，总结了慢乙肝临床治愈路线图的专家共识，指导临床医师治疗决策的制订，以帮助慢乙肝患者实现临床治愈。 1 HBV感染的临床转归和临床治愈 1.1 HBV感染的临床转归 作为一种独特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人体后通过肝细胞膜上受体，如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白（NTCP）侵入肝细胞内，其基因组部分双链的松弛环状DNA（rcDNA）进入细胞核并形成病毒复制的模板——共价闭合环状DNA（cccDNA），HBV cccDNA与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体，具有高度稳定性，cccDNA半衰期较长，无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充，保持一定数量的转录模板。此外，HBV基因组在宿主细胞酶的作用下，病毒双链线性DNA还可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子，无法成为病毒复制的模板，但因其含有HBsAg的启动子区域，可持续表达HBsAg，是HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源。HBV独特复杂的基因组和复制模式使得病毒难以从体内彻底清除。 HBV感染人体后可导致不同的临床结局，包括急性自限性感染和慢性HBV感染，后者还可分为慢性/非活动性HBV携带者、HBeAg阳性/阴性慢乙肝、隐匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等状态。90%的围生期感染和25%～30%的婴幼儿感染发展为慢性感染；而5岁以后感染者绝大多数可自发清除HBV，仅有5%～10%发展为慢性感染。HBV感染的临床转归和疾病进程主要取决于病毒复制和宿主免疫应答之间的相互作用。HBV急性感染后，机体通过产生有效的抗病毒免疫应答，包括天然免疫和适应性免疫应答，在清除病毒、控制疾病进程中发挥重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然转归，一般无需抗病毒治疗，患者多在感染后半年内发生HBsAg阴转，多数伴有HBsAg血清学转换，尽管不代表体内HBV被彻底清除，但患者长期预后良好。与急性自限性感染相比，慢性HBV感染时，HBV持续复制介导了淋巴细胞亚群功能失衡及紊乱，HBV特异性T细胞和B细胞应答的特异性和强度显著降低、功能耗竭，从而不能有效发挥抗病毒作用，最终导致免疫耐受状态和感染慢性化。 1.2 慢乙肝的临床治愈 大多数慢乙肝患者通过抗病毒治疗可获得生化学应答和病毒学应答，即ALT复常、HBV DNA持续低于检测值下限（基本的治疗终点），部分患者可获得HBeAg阴转和（或）血清学转换并达到可靠的停药终点（满意的治疗终点），最终获得肝组织学改善并降低肝硬化和HCC的发生风险。随着治疗个体化方案不断优化和追求的目标不断推进，以及现阶段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治疗的成功，为探索慢乙肝的治愈策略增强了信心。 慢乙肝治愈的类型主要包括完全治愈（又称为病毒学治愈）和临床治愈（又称为功能性治愈或免疫学治愈）。完全治愈即血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现。由于cccDNA持续稳定存在，且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此完全治愈难以实现。临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在,肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。临床治愈类似于急性HBV感染后自发性病毒清除的状态，标志着慢乙肝的持久免疫学控制，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。然而HBsAg阴转发生的年龄≥50岁是HBsAg转阴患者HCC发生的危险因素之一。因此对于适合的优势人群应尽可能追求早期临床治愈。与完全治愈不同，临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案实现。 1.3 现有抗病毒药物实现临床治愈的局限性 目前批准的慢乙肝抗病毒药物包括免疫调节剂（如PEG-IFN）以及直接作用于病毒复制周期不同靶点的DAA（如NA）。有限疗程的PEG-IFN或长期NA治疗可获得持续生化学和病毒学应答，肝脏组织学改善，显著降低但无法彻底消除HCC发生风险。然而单独应用PEG-IFN或DAA均难以实现HBsAg清除。 NA使用方便且耐受性良好，目前约有80%以上的接受抗病毒治疗的患者应用NA治疗。作为逆转录酶抑制剂，NA可强效抑制HBV复制，然而即使是恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）等一线NA，均不能直接抑制cccDNA的转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达。尽管长期NA治疗cccDNA和HBsAg水平逐渐下降，但HBsAg阴转率仅0～3%，且NA治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。如何进一步提高NA经治患者的治疗疗效并尽可能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。 干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干扰素刺激基因（ISGs）的产生并经干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制、转录等重要生物学过程，从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用。此外，干扰素可通过增强HBV前基因组RNA（pgRNA）和核心颗粒的降解，或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达。与NA相比，干扰素疗程有限，血清学应答较高且应答更持久，但干扰素单独使用仅在部分患者中有效，且耐受性相对较差。干扰素治疗优势人群的特点包括相对年轻（包括青少年）、A或B基因型、基线高ALT水平［2～10倍正常值上限］、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN单药治疗HBsAg阴转率为3%～7%，稍高于NA治疗。上述慢乙肝优势人群在无干扰素使用禁忌证的情况下建议优先考虑PEG-IFN治疗,治疗原则请参见相关干扰素治疗指南。 现阶段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的药物，只有打破免疫耐受状态使机体产生有效的固有和适应性抗病毒免疫应答，才能真正达到完全控制病毒复制甚至实现临床治愈的目的。单独应用NA或PEG-IFN对宿主免疫的影响不同，且对免疫应答的恢复作用有限。PEG-IFN主要激活天然免疫应答，如增强CD56bright自然杀伤（NK)细胞的抗病毒活性，但可能导致效应性CD8+T细胞功能消耗，对HBV特异性CD8+T细胞功能的恢复作用有限。NA单独应用不能修复NK细胞的抗病毒活性，但对于ALT升高的患者，替比夫定（LdT）能一定程度上恢复CD56bright NK细胞的功能。经过NA长期治疗获得病毒学应答的患者，受损的HBV特异性CD8+T细胞功能部分恢复提示病毒载量和HBsAg下降可能有助于HBV特异性CD8+T细胞的功能重建。此外，NA抑制HBV复制，可以直接增强PEG-IFN诱导的天然免疫激活效应，上述免疫学发现为两类药物合理联用可能发挥相加或协同效应提供了理论依据。研究表明对于获得HBsAg清除的患者，阿德福韦酯（ADV）和PEG-IFN联合治疗可促进HBV特异性T细胞功能部分恢复。ETV和PEG-IFN序贯治疗诱导的血清学应答与治疗早期固有和适应性免疫细胞的功能修复以及ISGs的表达变化密切相关，PEG-IFN序贯治疗激活CD56brightNK细胞的功能，后者通过直接和间接途径促进HBsAg和cccDNA的清除。总而言之，诸多数据证实了联合治疗在恢复宿主抗病毒免疫应答和清除病毒方面的优势。

保胆取石，是对于胆结石这一胆道系统常见疾病的治疗，最初由于医学科技的滞后，多采用针灸治疗、按摩治疗和药物治疗等保守治疗方法；是多年来医学界一直在寻求和探讨安全有效、痛苦少、微创伤，且更利于患者接受的胆结石治疗方法。保胆取石的新概念，其主要意义是取净结石，维护了正常人体的平衡和生理功能。历史进程治疗之初 直到1867年，Bobbos医生在切除患者腹部肿瘤时，偶然将胆囊剖开取出结石，并取得良好效果，随之迅速开展，开启了手术治疗胆囊结石的先河。但该术式之后出现80%的结石“高复发率”，使其惨遭淘汰。 直到1882年，langenbuch医生完成首例胆囊切除术，胆结石手术治疗进入切胆时期。此术式虽不符合生理，但已被公认为一种安全的、最有效的治疗胆囊良性疾病有效方法。在苦无良策的情况下，世界各地外科医生不得已而沿用至今。 到1987年，mouret医生虽首次在人体用腹腔镜方法成功切除胆囊，但却未根本改变百年开腹胆囊切除所产生的生理影响和手术并发症发生率，所致的医源性胆道损伤成为21世纪胆道外科新的难题。发展实录 直到20世纪90年代中期，内窥镜在临床上的广泛应用将外科医生的视野延伸至胆囊内，胆结石治疗开始进入一个安全有效的新时代——新式微创保胆取石时代。这一宝贵医学成果的“成熟”，历经了几次重大阶段： 阶段一：老式“保胆取石”术 传统的开腹，切开胆囊取出结石后再将胆囊缝合。因此术式在肉眼下取石，留有“盲区”，微小结石不能发现从而使胆囊内结石残留率增高，被称为“盲人”取石。其所谓的“高复发率”其实是残留率高。创伤大、恢复慢，早已淘汰。 阶段二：经皮胆囊镜“保胆取石”术 在超声波引导下先作经皮胆囊穿刺，然后扩大穿刺针道并插入胆囊镜至胆囊，在胆囊镜直视下用超声波将结石粉碎，并将粉碎结石吸出。残留率极高，已被淘汰。 阶段三：体外（冲击波）震波碎石 此阶段体外碎石只碎石不排石。加之胆道的解剖有其特殊性，完全不同于泌尿系统的解剖结构，震碎的结石极易造成胆管堵塞，比不治疗给患者造成的身体危害更大。 阶段四：微创纤维胆道镜保胆取石术 这是比较先进的“保胆取石”术。在纤维胆道镜直视下取出胆囊内结石，在实现保胆的同时，结石取净率高、创伤小、恢复快，有效降低胆结石复发率。 阶段五：新式内镜微创保胆取石术 过程类似纤维胆道镜微创保胆取石术，不同的是软、硬胆道镜联合应用，可以将结石取的干干净净,可以将息肉取的干干净净；可以发现并有效处理胆囊粘膜下结石；新式内镜微创保胆取石术: 既不简单也不神秘，简单化和神秘化都是错误的。取石是手段,保胆是目的，充分地体现了“以人为中心，以人的健康为中心”的医学理念。新概念 在100年以后的今天，我们已经揭开了老式保胆取石容易复发的秘密，在治疗中采取有效措施，解决了复发问题，保胆取石就成了现实可行的方法。从10年多来对近千例实施新式保胆取石病人的随访表明：术后5年复发率仅4%，这是在未行系统术后保健的病人进行的统计，如结合术后旋磁等保健治疗，复发率还会明显下降。同时，对保胆取石后的患者通过特制药物针对性调节患者体质，摒弃可能诱发胆囊结石的原因，以避免复发的可能性。使保胆取石具有了非常的意义和价值。因此，复发率高这一问题已被我们圆满攻克。温床学说的破灭 切胆的理由是：在腹腔镜、纤维胆道镜等技术出现前，老式保胆取石术有复发率高、易成为病灶和会发生癌变等缺点。主张切胆取石的理论由德国一代名医Langenbuch 1882年所创。在当时无内镜技术的落后条件下，他认为老式胆囊造瘘取石术治疗胆囊结石不彻底，术后易复发(>90%);故他提出了“胆囊切除不仅因胆囊内含有结石，而且还因为它能生长结石”的论断，此即为著名的“温床学说”。对于胆囊结石一律行胆囊切除的观点历来就有不少学者反对，但苦于无法将复发率降下来，故120余年来被作为金标准，影响了几代人!温床学说的主要缺陷是忽略了胆囊功能的重要性，误报和夸大了术后复发率。在落后的技术条件下，他无法取净结石，更无资格谈论复发率，故做出了上述结论。今天看来，当时的温床理论是否正确，保胆术后结石复发率是否很高，胆囊切除术后患者生活质量如何?有何远期弊病?这些问题许多外科医师并非十分清楚。 19年来各大医院逐渐应用了高科技新技术—胆道镜，对这一问题进行了认真的探索研究。我们在内镜直视下，能完全、彻底、干净的取净胆囊结石，术后结石复发率降低，揭示了“温床理论”的局限性和错误;并且还发现了胆囊切除术后的种种弊病。新式保胆取石术发现，真正的保胆取石术后“结石复发率”并不高;老式保胆“术后复发率”实际大部分为术中结石残留所致，应为残留率，这也是本文争论的核心。 众所周知，目前胆囊结石的成石原理多推崇Small三角代谢学说，Langenbuch认为胆囊胆汁中胆固醇浓度过度饱和，析出固态的胆固醇结晶形成了胆固醇结石。但胆固醇由肝脏分泌，因此生成结石的“温床”不在胆囊，而在肝脏。故我国胆道外科前辈冉瑞图教授认为：胆囊结石源自肝脏，胆囊切除术的适应证(胆囊结石)应当修正。因此现代观点认为，温床学说今日已经过时，不可提倡。切除胆囊的弊病 切胆的理由是：在腹腔镜、纤维胆道镜等技术出现前，老式保胆取石术有复发率高、易成为病灶和会发生癌变等缺点。主张切胆取石的理论由德国一代名医Langenbuch 1882年所创。在当时无内镜技术的落后条件下，他认为老式胆囊造瘘取石术治疗胆囊结石不彻底，术后易复发(>90%);故他提出了“胆囊切除不仅因胆囊内含有结石，而且还因为它能生长结石”的论断，此即为著名的“温床学说”。对于胆囊结石一律行胆囊切除的观点历来就有不少学者反对，但苦于无法将复发率降下来，故120余年来被作为金标准，影响了几代人!温床学说的主要缺陷是忽略了胆囊功能的重要性，误报和夸大了术后复发率。在落后的技术条件下，他无法取净结石，更无资格谈论复发率，故做出了上述结论。今天看来，当时的温床理论是否正确，保胆术后结石复发率是否很高，胆囊切除术后患者生活质量如何?有何远期弊病?这些问题许多外科医师并非十分清楚。 随着科学技术的进步和发展，特别是对胆囊切除术后种种弊病的探索，提示胆囊具有极为复杂和重要的功能，是不可缺少和替代的重要消化和免疫器官。就目前所知，胆囊至少具有储存、浓缩和收缩的功能。当然还具有复杂的化学和免疫功能。胆囊能将稀薄的肝胆汁浓缩30倍，储存于胆囊，进食高脂饮食时，将胆汁排入肠道参加消化。若切除胆囊，患者进食高脂饮食时，已无高质足量的胆汁相助，身体只好耐受消化不良、腹胀、腹泻之苦。但是此症状常被外科医师忽略，推至消化内科就诊，成为内科难治的“顽症”。 1、消化不良和返流性胃炎 就目前所知，胆囊至少具有储存、浓缩和收缩的功能。当然还具有复杂的化学和免疫功能。胆囊能将稀薄的肝胆汁浓缩30倍，储存于胆囊，进食高脂饮食时，将胆汁排入肠道参加消化。若切除胆囊，患者进食高脂饮食时，已无高质足量的胆汁相助，身体只好耐受消化不良、腹胀、腹泻之苦。但是此症状常被外科医师忽略，推至消化内科就诊，成为内科难治的“顽症”。不仅如此，近年来对于胆囊切除术后十二指肠肠液胃返流(duodenogastric reflux，DGR)和胃液返流的报道很多。Walsh等在对照研究中也证实了胆囊切除术后所有标记物均向胃食管返流，且伴有食管下端括约肌张力明显下降;Chen MF等也指出DGR的原因是胆囊切除术后胆汁储备功能丧失，导致胆汁由进食引起的间歇性排泄变成持续性排入十二指肠，24h内十二指肠球部均有胆汁潴留，此时返流入胃的机会增多，产生DGR。 2、胆囊切除术后导致胆管损伤的问题 众所周知，胆囊切除术有一定的胆管损伤率(0.18%～2.3%);且有一定的死亡率，早期为5%～8%，目前仍有0.17%。手术损伤包括：胆管损伤、肝管损伤、血管损伤、胃肠损伤等。在胆管损伤病例中，因胆囊切除引起者占75%。以美国为例，每年行胆囊切除术约50万例，如此每年将有成千上万例胆管损伤发生。我国人口众多，胆囊结石切除病例应在美国之上，特别是还有一定的死亡率，如果认真计算胆囊切除带来的危害，定会不寒而栗!我国胆道外科大师黄志强院士大声疾呼：胆管损伤是胆道外科医师“永远的痛”!做为一名普外科医师无法回避胆管损伤的问题!永远无法淡忘胆管损伤患者的绝望和痛苦的面容!与胆囊切除相比，保胆取石根本不可能伤及胆囊周围器官，加之，考虑到胆囊切除带来的生理缺陷和免疫功能的影响，如果草率选择胆囊切除治疗胆囊结石，应该慎重考虑。 3、胆囊切除术后胆总管结石的发生率增高 临床常见胆总管结石的病例多有胆囊切除的病史，就wu警北京总队第三医院统计，切除胆囊患者和未切除胆囊患者，胆总管结石的发病率是2∶1。分析结石形成的原因，以“流体力学”的原理解释最为合理。在胆囊切除以后，胆囊对于胆总管内的流体压力失去了缓冲作用，导致胆总管内压力增高，引起代偿性扩张，从而胆总管内的胆流发生旋涡或涡流，这是形成胆石的重要学说。如此，胆囊切除避免了术后胆囊结石“复发”之虞，却招来“生长胆总管结石”之祸，哪种结石最具危险，孰轻孰重，不言而喻。 4、胆囊切除术对结肠癌发病率的影响 近年来，许多欧洲从事结肠癌研究的学者发现一种现象和疑惑，即患结肠癌的病例中许多病例都有胆囊切除史。Moorehead分析了100例60岁以上胆囊切除患者，术后12例患结肠癌;而未行胆囊切除的100例患者中术后仅3例患结肠癌。关于胆囊切除与结肠癌的关系，Morvay通过动物实验指出：肝脏分泌出的胆酸为初级胆酸，它与结肠中的大肠杆菌作用生成次级胆酸。胆囊切除术后次级胆酸大量增加，该物质能刺激结肠粘膜的有丝分裂增强倾向，使结肠癌的发生率增高，升结肠癌尤著。 5、胆囊切除术后综合征 以往“胆囊切除术后综合征”这一名词是一个模糊概念，随着现代ERCP和MRCP影像学诊断技术的进步，排除了胆道术后残余结石、胆管损伤等误诊，只有胆道术后发生的Oddi括约肌炎症和运动障碍方能称得上“术后综合征”，临床上治疗甚感困难。新式微创保胆取石手术 新式微创保胆取石技术借助纤维胆道镜、胆道硬镜、腹腔镜及其它相关设备，在肋缘下行小切口（1.5～2cm）入腹，切开胆囊底，在纤维胆道镜或胆道硬镜的直视下取出胆囊内结石，既保留胆囊及其功能，又取净结石，消除了临床症状，充分体现了“微小创伤”的理念。严格的讲，所谓“微创”主要是指对器官功能损伤的大小，而切口的大小都是次要的。保留了一个重要器官的功能，是最大体现微创含义的标准。如果胆囊器官被切掉了，胆囊功能被丧失了，即便是切口小，“恢复快”，也不能算是微创，应该是重创了。 采用新型微创保胆技术治疗胆结石不仅复发率低而且对患者身体影响很小，其治疗优势有以下几点： 1、安全无痛苦：因为手术创伤小，患者在治疗过程中不会感觉任何的痛苦，且十分安全。 2、创伤小、不留疤痕：通常开腹手术后，腹壁往往留下一条蜈蚣一样的切口疤痕，有损美观，在功能上，如弯腰用力等，也可能给生活和工作带来不良影响，甚至有疤痕疙瘩或痛性疤痕的后遗症。做腹腔镜手术时腹壁的四个穿刺孔，两个为1Cm长，缝一针即可，另两个仅0.5Cm，不必缝合即可愈合。所以根本不存在显眼的切口疤痕，有些病人手术三个月后，腹壁上甚至找不到任何痕迹。 3、取石干净：腹腔镜手术比传统的开腹手术视野更大，手术的基本过程是解剖胆囊三角区结构，离断并夹闭胆囊管、胆囊动脉，然后在胆囊底部造口。如果胆囊体积过大，可将胆囊移至腹壁穿刺口，切开胆囊，吸引器吸出胆汁，或夹出结石，胆囊塌陷后即能将其取出体外。 4、不损伤内脏：腹腔镜手术中，腹腔注入CO2，使腹部均匀性膨胀形成气腹，腹腔空间距离拉大，肝脏上移，在电视屏幕上能清晰地显示各内脏器官，连细小的血管都显示很清楚，有利于医生很仔细、耐心地做手术，不会损伤内脏的。 5、效果好，恢复快：一般在术后6～8小时可下床活动，最快1.5小时即可下床，术后天就可进食流汁。经适当输液、抗炎治疗两天，术后3～4天即可出院。 内镜微创保胆取石术在国内逐渐开展，正在被越来越多的外科医师所认同，并且于2007年12月召开了首届全国内镜微创保胆学术大会，特别在2008年第13届全国胆道外科学术大会上我国胆道外科大师黄志强院士明确指出：内镜保胆取石(开展)是21世纪的大事，是中国的一件大事!内镜保胆取石术的规范已收编入高等院校的教材——全国药学系外科教科书。主要意义 当然，它也充分体现了“微小创伤”的理念。严格的讲，所谓“微创”主要是指对器官功能损伤的大小，而切口的大小都是次要的。保留了一个重要器官的功能，是最大体现微创含义标准。如果胆囊器官被切掉了，胆囊功能被丧失了，即便是切口小，“恢复快”，也不能算是微创，应该是重创了。 新式保胆取石手术的另一个特点是十分安全。此种手术无严重合并症，无死亡率。这是目前任何胆囊切除手术所不能比拟的。这也是病人最关心的重要内容之一。同时，新式保胆取石术，对于那些胆囊已无功能，胆囊萎缩，胆囊癌变的病例则应胆囊切除，毫不犹豫。 当然，新的内镜微创保胆取石方法，除了体现保留胆囊功能的微创精神外，还体现了切口小，创伤轻，恢复快，美容佳，收费低的特点。深受广大患者的欢迎。 新式保胆手术，切口小，平均3cm长，并且不做缝合，不需拆线，也不做造瘘；而传统胆囊切除术的切口长度为15-20cm，术后需拆线治疗，并留有较大的瘢痕； 新式保胆手术由切口进入腹腔不切断腹壁肌肉，故损伤极小；上午手术，下午下地，恢复饮食；正因为恢复快，手术次日即可出院，故住院费用低廉，更受农民患者的欢迎。 新式保胆手术切口小，最小者可达2cm，术后瘢痕不显，具有极强的美容效果，在强调人性化的今天，深受年轻人的青睐，年轻女性尤然。 因此，内镜微创保胆取息肉技术是一项高科技，新技术，新概念，具有无限的生命力。它可以经受临床的重复试验，受到病人热烈而真诚的欢迎。内镜微创手术 内镜微创保胆取石、保胆取息肉是高科技、新技术、新概念。以往对于胆囊结石的治疗方法主要是外科手术，切除胆囊，无可厚非。 但是，近20年来由于现代高科技技术的飞速发展加之其他医学领域的进步，发现了胆囊切除的种种弊病。保留胆囊祛除结石和息肉的各种方法呼之欲出。内镜微创保胆取石 随着内镜技术的发展和进步，内镜可直视胆道内部情况，对胆道疾病的诊断和治疗起到了巨大的推动作用。“内镜微创保胆取石”是用软性（纤维）胆道镜进入胆囊内检查和治疗，纤维胆道镜既可以随意弯曲，又可以照明观察，哪里有结石就可以到哪里取石，做到安全、彻底取净结石，治疗结果真实可靠。 内镜微创保胆取石切口小、损伤轻，术后次日即可下床，3日后出院。近千例病人10年随访表明：术后5年复发率仅4%。这是在未行系统术后胆道保健的统计，如结合术后旋磁等保健治疗，复发率还会明显下降。内镜微创保胆取息肉 该技术属于一种微创外科手术，是现代高科技与传统外科技术结合的产物。它最大的优点是没有传统意义上的腹部手术切口，避免了因手术切口带来的种种损伤和不适。该技术，已成为有症状的胆囊炎、胆囊结石、胆息肉首选的手术方法。在国际上已经有上百万例成功开展保胆取石术、保胆取息肉的案例。 胆囊息肉是临床上的常见病、多发病。治疗方法只有在内镜技术的基础上才能完成微创条件下观察息肉，摘除息肉，病理确诊，从而科学地决定保胆还是切除胆囊。此法是目前治疗胆囊息肉创伤最小的方法，腹部切口小，不切断腹壁肌肉，胆囊切口一期缝合，不放置任何造瘘管，皮肤小切口粘膏拉合，术后不拆线；术后无需禁食，住院2-3天即可出院。 手术创伤小，安全系数高，副反应低，住院时间短，恢复时间快，术后美观，术后肠粘连等并发症少。患者可以用最短的住院时间、最小的切口、最少的炎症反应、最好的医疗及心理效应达到最佳的治疗效果。安全系数 取石干净彻底：比传统的开腹手术视野更大，手术的基本过程是解剖胆囊三角区结构，离断并夹闭胆囊管、胆囊动脉，然后切除包括结石在内的整个胆囊。如果胆囊体积过大，可将胆囊移至腹壁穿刺口，切开胆囊，吸引器吸出胆汁，或夹出结石，胆囊塌陷后即能将其取出体外。 不损伤内脏：腹腔注入CO2，使腹部均匀性膨胀形成气腹，腹腔空间距离拉大，肝脏上移，在电视屏幕上能清晰地显示各内脏器官，连细小的血管都显示很清楚，有利于医生很仔细、耐心地做手术，不会损伤内脏的。 创伤小、不留疤痕：通常开腹手术后，腹壁往往留下一条蜈蚣一样的切口疤痕，有损美观，在功能上，如弯腰用力等，也可能给生活和工作带来不良影响，甚至有疤痕疙瘩或痛性疤痕的后遗症。做手术时腹壁的四个穿刺孔，两个为1Cm长，缝一针即可，另两个仅0.5Cm，不必缝合即可愈合。所以根本不存在显眼的切口疤痕，有些病人手术三个月后，腹壁上甚至找不到任何痕迹。 效果好，恢复快：一般在术后6～8小时可下床活动，最快1.5小时即可下床，术后第一天就可进食流汁。经适当输液、抗炎治疗两天，术后3～4天即可出院。各地治疗胆结石公立医院推荐榜 北京：北京朝阳医院、301医院、北京协和医院、wu警北京市总队第三医院（微创保胆取石）、北京大学首钢医院（保胆取石） 上海：上海中山医院、上海海江医院、上海第六人民医院、海军上海保障基地医院 江苏：江苏省人民医院 中国人民解放军第四五四医院 中国人民解放军第四五四医院为综合性三级甲等医院，是南京市城镇职工基本医疗保险定点医疗机构，白下区公费医疗定点医院，南京市居民医保双向转诊定点医院，南京市急救站分站，南京市劳动能力鉴定检查定点医院，南京市“三信三优”单位，江苏省卫生厅艾滋病检测初筛实验室，白下区洪武路街道军民共建残疾人康复站。是第二批更多>>南京鼓楼医院 浙江：浙二医院、浙一医院、浙江省立同德医院、浙江省新华医院 山东：山东省立医院 、山东省中医院、齐鲁医院 陕西：陕西省红十字医院、西安市中心医院、西安市第二医院、西京医院 重庆:重庆市第二人民医院、大坪医院 广东：广东省人民医院、广医二院、广医一院 、中国人民解放军第四二一医院 甘肃： 甘肃省红十字会黄河医院 湖南：湖南省军区医院、湘雅医院保胆专家 倪福生 中<---因相关法律法规和政策受限--->员，毕业于第四军医大学医疗系，曾任解放军163医院外科主任。从医近四十年，一直从事普外科临床与科研工作，主要研究肝胆外科、甲状腺外科、消化外科，具有深厚的理论知识、丰富的临床经验、准确的诊断水平、精湛的手术技术和先进的科研水平。为湖南省医疗事故技术鉴定专家库专家。曾多次立功，多次被评为优秀医师、先进个人、优秀党员及军医大学优秀教师等光荣称号。高启发 毕业于中南大学湘雅医学院，中国人民武将警察部队心胸外科学会委员；湖南心胸外科学会委员；医疗事故技术鉴定专家库专家。从事医疗工作近五十年，曾任湖南wu警总队医院大外科主任。擅长心胸外科、普外科、微创外科疾病的诊断与治疗，曾在《中华外科杂志》、《湖南医学》等杂志上发表论文二十余篇，全国及省内学术学会发表论文四十余篇。张宝善 北京大学第一医院教授、研究员，曾三次赴日本帝京大学学习研修内镜专业。主要从事胆道外科和内镜外科专业，是我国胆道镜技术的开拓者，著名的内镜专家。曾发明了胆道镜的“慧星征定律”，被国务院授予有特殊贡献的科学家，享受国务院津贴补助。曾获国家卫生部科技进步奖二等奖，国家教育部三等奖。是卫生部成果鉴定指定专家。兼任中华医学会外科分会内镜外科学组副主任，中国内镜杂志副主编，中国现代医学杂志副主编，中国微创外科杂志等10个杂志的常务编委和编委。乔铁 卫生部肝胆肠外科研究中心胆囊疾病研究所所长、中国医师协会内镜医师分会普外科内镜专业技术委员会专家、卫生部内镜诊疗技术普通外科培训基地主任、广东省医学会微创分会腹腔镜学组委员、广州市番禺第二人民医院院长、《中国内镜杂志》常务编委、《中国现代医学杂志》常务编委、《中国生物医学工程杂志》常务编委、广州市番禺胆囊病研究所所长、桥牌内镜发明人、中国保胆取石网总编、胆囊疾病网总编、中国医师协会内镜医师分会常务委员。莫国贤 上海胆结石医学研究院（附属海江医院）主任医师。1966年毕业于上海第二军医大学医疗系，历任第二军医大学教授，二军大教学医院海军411医院普外科主任，微创外科中心主任，现任上海胆结石医学研究院（附属海江医院）微创保胆专科主任，120《有问必答》网高级医学顾问。从事外科临床工作近40年，1992起上海首批开展腹部微创外科手术，是国内率先开展腹腔镜外科手术的专家之一，近年来得到了北京医科大学国内著名内镜专家张宝善教授的指教，先后在上海海军411医院、邮电医院、海江医院、南昌94医院、天津宁河县人民医院、湖南珠洲智成医院等国内十余家医院推广保胆取石，保胆取息肉新技术，率先在术中采取胆囊底部悬吊，哈袋开口切开取石，纵切横逢，胆囊管再通等方法、术后结合旋磁治疗和药物治疗等，为防止结石复发开辟了新的途径，取得明显效果，积累了近千例的临床经验。擅长保胆取石、保胆取息肉新技术、率先在术中采取胆囊底部悬吊、哈袋开口切开取石、纵切横逢、胆囊管再通等方法、术后结合旋磁治疗和药物治疗等。相关文章先后发表在《误诊误治杂志》、《解放军医学杂志》、《大众健康杂志》及《全国首届内镜微创保胆取石（息肉）学术交流大会文献汇编》等刊物上。多次参加国际及全国性的结石病学术研讨会。刘玉辉 wu警北京市总队第三医院外一科主任，副主任医师。毕业于河北医科大学，肝胆外科硕士学位。主要从事肝胆及胃肠肿瘤、乳腺甲状腺肿物、肛肠常见疾病。擅长腹腔镜手术、对肝胆胰疾病，普外急症，腹壁疝诊治。完成腹腔镜手术万余例，发表论文数十篇。并且熟练掌握了WOLF硬镜、OLYmpusp纤维胆道镜、迷尔腹腔镜三镜联合微创保胆取石术。“三镜”指硬性胆道镜、软性胆道镜和腹腔镜。硬性胆道镜视野清晰、高倍放大，其通道可配合使用多种碎石取石设备；软性胆道镜可随意弯曲，在胆囊里面没有视角盲区；腹腔镜可让腹腔内胆囊周围情况尽收眼底。其原理是通过在患者腹壁建立两个微通道，在直视下清除结石。在取净结石的同时，完整保留患者的胆囊和胆囊功能。黄大熔 四川结石病医院肝胆外科主任，副主任医师，中华医学会会员。曾任：成都医学会副会长，中华消化内镜学会外科学组委员，第三军医大学兼职教授、硕士研究生导师，成都军区总医院全军腹部外科中心副主任，享受国务院特殊津贴专家。长期从事腹部外科疾病和腹部内镜外科的诊疗工作，尤其对肝胆胰疾病和消化内镜的诊断、治疗技术有相当的造诣。获省部级科技成果奖15项，其中高等级成果奖4项，曾发表60余篇学术性论文于国家级、省级核心刊物。主编“微创胆道外科手术学”一书，并参与“十二指肠外科”、“现代微创外科学”等8部专著的撰写工作姚国相 医学博士 教授，副主任医师。2007.1至2009.9在美国伊利诺伊大学(University of Illinois at Urbana-Champaign)和罗约拉大学医学中心(Loyola University Chicago Medical Center)受博士后培训。回国后按引进人才到上海市奉贤中心医院工作(曾在徐汇区中心医院短暂工作)。姚国相医师毕业于中国协和医科大学。出国前在华中科技大学同济医学院附属同济医院普外科工作。姚国相医师从医近20年，在普通外科疾病的诊治，特别是在肝脏、胆道、胰腺和胃肠道疾病的诊断和手术治疗方面积累了丰富的经验，在下肢血管性疾病、外科特异性感染和危重病人的诊治等方面有一定的水平，并致力于外科治疗的个体化、微创和器官移植方面的探索。姚国相医师近来开展的微创保胆取石(息肉)手术，保留了胆囊参与消化和吸收等重要的功能，与胆囊切除相比，提高了手术后的生活质量，受到广大患者的欢迎。梁法生 大连市肝胆外科研究所副所长,大连市友谊医院肝胆外二科主任,大连友谊医院微创外科主任，医学博士，硕士研究生导师，毕业于天津医科大学，从事临床工作二十五年。任中国医师协会内镜医师分会内镜微创保胆医师专家委员会常务理事。已成功地完成了腹腔镜手术2000余例，许多高难度手术处于国内一流水平。国内首创了四种保胆术式，完全腹腔镜结合胆道镜保胆取石并胆总管切开取石一期缝合术、腹腔镜胆囊颈部成型术在保胆取石术中的应用、腹腔镜结合胆道镜胆囊部分切除术治疗胆囊结石和息肉、腹腔镜下胆囊折叠畸形矫型术。有七项在大连市处于领先水平，除了上述四项外，还有完全腹腔镜肝切除术、完全腹腔镜结合胆道硬镜保胆取石术、完全腹腔镜结合胆道硬镜保胆取息肉术完全腹腔镜结合胆道镜保胆取石术使病人在不开刀的情况下，取出了胆囊内的结石，保留了胆囊及胆囊的功能等,特别适用于肥胖、合并糖尿病、多次腹部手术害怕开腹手术、胆囊位置深在、不愿意留有腹部疤痕的病人。除此至外，熟练地完成了其它普外微创手术: 腹腔镜胆囊切除术、腹腔镜结直肠手术、腹腔镜阑尾切除术等;腔镜下甲状腺切除术，即在胸部隐蔽处打三个0.5厘米至1厘米的小洞，用超声刀切除甲状腺，最大的优点是颈部无疤痕;完成了多项科研课题，发表论文三十余篇。保胆取石术后注意事项 1、注意饮食调理，多吃含维生素丰富的食物，如绿叶蔬菜、胡萝卜等，多吃水果；可吃些瘦肉、鸡蛋、鱼虾和豆制品等高蛋白食物，不吃胆固醇高的食物，如动物内脏、鱼子、蟹黄等，不吃高脂肪食物如肥肉、油炸食品及含油多的糕点，不吃辛辣刺激性调味品如辣椒，不抽烟、不饮酒和咖啡。 2、保持大便通畅适当进食粗纤维食物，以增加肠蠕动疏通大便。可服用一些缓泻剂如麻仁丸、便塞停、果导片等。 3、生活规律做到起居有常，保证充足睡眠，心情舒畅；乐观可促进人体新陈代谢，提高抗病能力；苦闷易郁怒伤肝，使胆管紧张，影响胆汁的分泌与排泄，不利于术后身体康复。 4、坚持锻炼身体如散步、练气功、打太极拳等，于病于体有百益而无一害。一则可以活动身体，流通气血，增强体质，二则可以避免终日安静的坐不活动。但也要注意劳逸结合，不要过度劳累。 5、坚持服药一般术后要连续服用利胆药物，如消炎利胆片、利胆合剂、胆酸钠、胆益宁等。3个月后停药1个月观察，如无特殊不适，可隔2—6个月再服。 6、每年复查胆囊结石。保胆取石手术后有一定的复发率，大约在2—7%左右，新式微创内镜微创保胆取石、息肉摘除术后，建议患者每年复查一次B超，如有复发需及时治疗。

对于乙肝病毒病毒，目前干扰素及核苷类药物的使用得到有效抑制，乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的使用使新发感染断崖式降低，科技的进步使乙肝治愈不再是美梦。目前的方向应该是努力减少肝硬化和肝癌的发生。

如果真想用保肝治疗，也不是不可以，但是我见到的在病情比较轻时，保肝药物的副作用要大于它的好作用，很多药物在肝脏内代谢，所谓的保肝药物可能增加肝脏负担，我见到好多患者坚持长期服用保肝药物，不抗病毒治疗，有的出现药物性肝炎，有的过早地出现肝硬化或肝癌。虽然抗病毒治疗也有患肝硬化和肝癌的，但是相应较少。如果单纯一样核甘类抗病药物能控制病情，并能使受损的肝脏组织恢复，为何一定要多花钱。除非转氨酶较高大于80u，我才会使用双环醇或甘草酸二胺肠溶胶囊进行保肝治疗，中国的保肝药物较多，我真的不敢恭维。 恩替卡韦停药标准：肝功能恢复正常、HBV_DNA检查为阴性、HBeAg阳性转为阴性，并且保持至少半年以上。总疗程不少于2年。元旦是不能停药的，即使服用了两年或更长时间，达到了停药标准，好多患者停药后出现疾病加重的情况。使用核甘类药物之前，要充分了解各个药物的优缺点，并且做好不能停药的准备。 一般情况下，年轻人，只要条件允许，我是首选干扰素，次选替比夫定（尤其是有生育要求的）引起血清学转换率较高，停药的可能性较大，需要长期使用核甘类药物的，我选择恩替卡韦。我基本上不使用拉米夫定及阿德福韦酯，因其变异率较高或副作用太大、作用较弱。

推荐意见:(1)AIH主要表现为慢性肝炎、肝硬化，也可表现为急性发作，甚至急性肝衰竭。因此，原因不明的肝功能异常患者均应考虑 存 在 AIH 的 可 能。(2)拟诊 AIH时应检测肝病相关自身抗体，并可根据自身抗体 将 AIH分为两型:1型 AIH呈 ANA、ASMA或抗 -SLA/LP阳 性，2型 AIH呈 LKM-1和(或)LC-1阳性。(3)拟诊 AIH时应常规检测血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平，血清 免疫球蛋白水平对诊断和观察治疗应答有重要价值。(4)应 尽 可 能 对 所 有 拟 诊 AIH 的 患 者 进 行 肝 组 织 学 检 查 以 明 确 诊 断。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴 -浆细胞浸 润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现象等。(5)AIH患者常并发其他器官或系统性自身免疫性疾病。(6)AIH 的诊断应结合临床症状与体征 、血清生物化学 、免疫学异常、血清自身抗体以及肝脏组织学等进行综合诊断，并排 除其他可能病因。(7)简 化 积 分 系 统 可 用 于 我 国 AIH 患 者 的 临 床 诊 断 ，具 有 较 高 的灵敏度和特异度。但遇到临床表现、血清生物化学指标和免 疫学或肝组织学不典型的病例时，可使用综合评分系统进行评 估。(8)诊断 AIH时需注意与药物性肝损伤、慢性 HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝脏疾病进行鉴别，合并胆汁淤积表 现时需与 PBC、PSC和 IgG4相关硬化性胆管炎等鉴别。4 治疗AIH治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝衰竭的发生，延长患者的生存期和提高患者的生存质量。 临床上可行的治疗目标是获得完全生物化学指标缓解，即血清氨 基转移酶(ALT/AST)和 IgG水平均恢复正常。研究结果表 明，肝组织学完全缓解者[Ishak组织学活动指数(histologicalactiv ityindex，HAI)<3]较之未获得组织学完全缓解者(HAI≥4)肝纤 维化逆转率较高(60% vs32%，P<0.04)，长期生存期也显著延 长。因此，肝组织学缓解可能是治疗的重要目标。4.1 治疗指征所 有 活 动 性 AIH 患 者均应接受免疫抑制治疗 ，并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。4.1.1 中度以上炎症活动的 AIH患者[血清氨基转移酶水平 > 3×ULN、IgG>1.5×ULN]，急 性 [ALT和 (或 )AST>10×ULN] 甚 至 重 症 [ 伴 出 凝 血 异 常 : 国 际 标 准 化 比 值 ( IN R ) > 1 . 5 ] 应 及 时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝衰竭。4.1.2 对于轻微炎症活动(血清氨基转移酶水平<3×ULN、Ig G < 1 . 5 × U L N ) 的 老 年 ( >6 5 岁 ) 患 者 需 平 衡 免 疫 抑 制 治 疗 的益处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严 密观察，如患者出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动可 进行治疗。4.1.3 从肝组织学角度判断，存在中度以上界面性肝炎是治疗的 重要指征。桥接性坏死、多小叶坏死或塌陷性坏死、中央静 脉周围炎等特点提示急性或重症 AIH，需及时启动免疫抑制治疗。 轻度界面炎患者可视年龄而区别对待。轻度界面性肝炎的老年患 者可严密观察、暂缓用药，特别是存在免疫抑制剂禁忌证者。而存 在轻度界面炎的年轻患者仍有进展至肝硬化的风险，可酌情启动 免疫抑制治疗。对非活动性肝硬化 AIH患者则无需免疫抑制治 疗，但应长期密切随访(如每隔 3~6个月随访 1次)。4.2 治疗方案4.2.1 泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗 AIH患者一般优先 推荐泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗方案，联合治疗可显著减 少泼尼松(龙)剂量及其不良反应。泼尼松(龙)可快速诱导症 状缓解、血清氨基转移酶和 IgG水平的复常，用于诱导缓解，而 硫唑嘌呤需 6~8周才能发挥最佳免疫抑制效果，多用于维持 缓解。最近，欧洲肝病学会 AIH指南[19]建议在使用泼尼松 (龙)2周出现显著生物化学应答后再加用硫唑嘌呤，也是一个值得借鉴的治疗策略。联合治疗特别适用于同时存在下述情 况的 AIH患者，如绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤 疮、情绪不稳及高血压患者。基于随机对照试验的荟萃分析研究结果表明，泼尼松 (龙 )单 药 治 疗 和 联 合 治 疗 在 初 治 和 复 发的诱导缓解中均有效，而维持治疗中联合治疗或硫唑嘌呤单 药治疗组的疗效优于泼尼松(龙)单药治疗。泼尼松(龙)初始 剂量为 30~40mg/d，并于 4周内逐渐减量至 10~15mg/d;硫 唑嘌呤以 50mg/d的剂量维持治疗。诱导缓解治疗一般推荐 如下用药方案:泼尼松(龙)30mg/d1周、20mg/d2周、15mg/d 4周，泼尼松(龙)剂量低于 15mg/d时，建议以 2.5mg/d的幅 度渐减至维持剂量(5~10mg/d);维持治疗阶段甚至可将泼尼 松(龙)完全停用，仅以硫唑嘌呤 50mg/d单药维持。需要强调 的是，糖皮质激素的减量应遵循个体化原则，可根据血清生物 化学指标和 IgG水平改善情况进行适当调整，如患者改善明显 可较快减量，而疗效不明显时可在原剂量上维持 2~4周。伴 发黄疸的 AIH患者可先以糖皮质激素改善病情，待 TBil显著下降后再考虑加用硫唑嘌呤联合治疗。4.2.2 泼 尼 松 (龙 )单药治疗泼尼松(龙)单药治疗时初始剂量一般选择 40~60mg/d，并于 4周内逐渐减量至 15~20 mg/d。初始剂量可结合患者症状、血清氨基转移酶和 IgG水平 特别是肝组织学炎症程度进行合理选择。单药治疗适用于合 并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶功能缺陷、妊娠或拟妊娠、 并发恶性肿瘤的 AIH患者。已有肝硬化表现者多选择泼尼松 (龙)单药治疗并酌情减少药物剂量。“可能”诊断为 AIH患者 也可以单剂泼尼松(龙)进行试验性治疗。泼尼松可在肝脏代 谢为泼尼松(龙)后发挥作用，除非肝功能严重受损，两者作用 相似。泼尼松(龙)可等剂量替代泼尼松，而 4mg的甲基泼尼 松(龙)相当于 5mg泼尼松(龙)。4.2.3 其他替代药物布地奈德 (budesonide)是第二代糖皮质激素，其在肝脏的首过清除率较高(约 90%)，6-OH-布地 奈德与糖皮质激素受体的亲和性高，抗炎疗效相当于泼尼松 (龙)的 5倍，而其代谢产物[16-OH-泼尼松(龙)]无糖皮质 激素活性。因此，布地奈德作用的主要部位为肠道和肝脏，而 全身不良反应较少。来自欧州的多中心临床研究结果表 明，布地奈德和硫唑嘌呤联合治疗方案较传统联合治疗方案能 更快诱导缓解，而糖皮质激素相关不良反应显著减轻，可作为AIH的一线治疗方案。目前多用于需长期应用泼尼松(龙)维 持治疗的 AIH患者，以期减少糖皮质激素的不良反应。由于布 地奈德与泼尼松一样作用于激素受体，因此，不推荐用于传统 激素无应答的病例。在肝硬化门静脉侧支循环开放患者中，布地奈德可通过侧支循环直接进入体循环而失去首过效应的优 势，同时还可能有增加门静脉血栓形成的风险。因此，布地奈 德不宜在肝硬化患者中应用。对标准治疗无效或不能耐受标准治疗不良反应的患者，可 以选择二线治疗方案，目前已有应用吗替麦考酚酯(MMF)、环 孢素 A、他克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子 α等治疗难治性 AIH的报道。MMF是在标准治疗效果不佳患者 中应用最多的替代免疫抑制剂。泼尼松联合 MMF作为 AIH的一线治疗，可使 8%的患者出现完全生物化学应答(即血清 生物化学指标和血清 IgG水平恢复正常)，而且生物化学应答 往往在治疗开始后的 3个月内。12%的患者出现部分生物化 学应答[2]。临床上，MMF对不能耐受硫唑嘌呤治疗的患者具 有补救治疗作用，而对硫唑嘌呤无应答的患者 MMF的疗效也 较差。另外，在胆汁淤积性 AIH患者中如糖皮质激素疗效欠佳 也可考虑加用小剂量MMF治疗，以避免硫唑嘌呤诱导胆汁淤 积的不良反应。4.2.4 应答不完全的处理应答不完全定义为:经 2~3年治疗后 ，临床表现、实验室指 标 [血 清 氨 基 转 移 酶 、TBil、IgG 和 (或 )γ-球 蛋 白 ]和 肝 组 织 学 等 改 善 但 未 完 全 恢 复 正 常 。 免疫抑制治疗应答不佳或无应答者应首先考虑 AIH诊断是否 有误和患者对治疗的依从性如何。少数 AIH患者确实显示对 免疫抑制治疗应答不佳或应答不完全，部分患者可能在激素减 量过程中或在维持治疗过程中出现反跳。该类患者可酌情短 期 ( 1 周 ) 给 予 大 剂 量 甲 泼 尼 龙 ( 4 0 ~ 6 0 m g /d ) 静 脉 输 注 ， 病 情 缓解后改为口服泼尼松(龙)治疗(30~40mg/d)，适当放缓减 量速度，并加以免疫抑制剂维持治疗。泼尼松(龙)和硫唑嘌呤 联合治疗 2年仍未达到缓解的患者，建议继续用泼尼松(龙) (5~10mg/d)+大剂量硫唑嘌呤(最高达 2mg·kg-1·d-1)，12~18个月后行肝活组织病理学检查复查。对于已接受至少 36个月连续治疗但临床、实验室和组织学的改善未达到治疗终点的 不完全应答患者，建议将泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长 期维持治疗，使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态。4.2.5 疗 程 、停 药 指 征 和 复 发 处 理 免 疫 抑 制 治 疗 一 般 应 维 持 3年以上，或获得生物化学缓解后至少 2年以上。除完全生 物化学应答外，停用免疫抑制剂的指征包括肝内组织学恢复正 常、无任何炎症活动表现，因为即使轻度界面性肝炎的存在也 预示着停药后复发的可能。复发可定义为血清氨基转移酶水 平 >3×ULN，伴血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平不同程度的升 高。停药后复发是 AIH的临床特点之一，临床缓解至 少 2年的患者在停药 1年后 59%的患者需要重新治疗，2年后 为 73%，3年后高达 81%;复发的危险因素包括先前需使用联 合治疗方案才能获得生物化学缓解者、并发自身免疫性疾病和 年龄较轻者。以单剂免疫抑制剂治疗即可获得长期完全生 物化学缓解至少 2年以上的患者获得持续缓解的可能性较高。 虽然均在正常范围内，较高的血清 ALT和 IgG水平仍与复发相 关。所有持续缓解的患者在停药时的 ALT水平低于 ULN的一 半，而 IgG水平低于 12g/l。停药后初次复发患者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼 尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌 呤 (50~75mg/d)维 持 治 疗 ;而 硫 唑 嘌 呤 不 能 耐 受 的 患 者 可 给 予小剂量泼尼松(龙)(≤10mg/d)或与 MMF联合长期维持治 疗。2次以上复发者建议以最小剂量长期维持治疗。4.3 药物不良反应无论是单用泼尼松(龙)还是与硫唑嘌呤联合治疗，所有患 者都必须监测相关的药物不良反应。约 10%的患者可因药物 不良反应而中断治疗。可选择该患者相对不良反应较小的免 疫抑制剂进行治疗，如小剂量糖皮质激素、单剂硫唑嘌呤或二 线免疫抑制剂MMF等，且必须尽量采用能控制疾病活动的最 低剂量。4.3.1 糖皮质类固醇激素的不良反应长期使用糖皮质激素 可 出 现 明 显 不 良 反 应 ，其 中 除 了 常 见 的 “Cushing体 征 ”(满 月 脸、痤疮、水牛背、向心性肥胖等)以外，糖皮质激素还可加重骨 质疏松导致脊柱压缩性骨折和股骨头缺血性坏死等骨病，并与2型 糖 尿 病 、白 内 障 、高 血 压 病 、感 染 (包 括 已 有 的 结 核 发 生 恶 化)、精神疾病的发生有关。患者由于不能接受其外貌上的变 化或肥胖是造成治疗中断的最常见原因(占 47%)，其次为骨 量减少造成的脊柱压缩(占 27%)和脆性糖尿病(占 20%)等。 应尽量采用联合治疗方案，尽量减少糖皮质激素剂量，并最终 过渡至硫唑嘌呤单药维持治疗方案。需长期接受糖皮质激素治疗的 AIH患者，建议治疗前做基 线骨密度检测并每年监测随访。骨病的辅助治疗包括:坚持规 律的负重锻炼、补充维生素 D3和钙质，适时给予骨活性制剂如 二磷酸盐治疗。4.3.2 硫唑嘌呤的不良反应硫唑嘌呤最常见的不良反应是 血细胞减少，可能与红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶 (thiopurine methyltransferase，TPMT)活 性 低 有 关 。因此，加用硫唑嘌呤的患者需严密监测血常规变化，特别是用药的前3个月。如发生 血白细胞的快速下降或白细胞<3.5×109/L，需紧急停用硫唑 嘌呤。硫唑嘌呤的其他不良反应包括肝内胆汁淤积、静脉闭塞 性疾病、胰腺炎、严重恶心呕吐、皮疹等。少于 10%的患者在接 受硫唑嘌呤(50mg/d)时会出现上述不良反应，一般均可在减 量或停用后改善。以下人群不推荐使用硫唑嘌呤:基础状态下 已存在血细胞减少(白细胞 <3.5×109/L或血小板 <50×109/L)、 恶 性 肿 瘤 、已 知 TPM T 功 能 缺 陷 等 。 硫 唑 嘌 呤 治 疗 前 或 治 疗 过 程中出现血细胞减少的 AIH患者，建议检测其血 TPMT活性。推荐意见:(9)治疗目标是获得生物化学缓解 [血 清 氨 基 转 移 酶 、IgG 和 (或 )γ-球 蛋 白 水 平 均 恢 复 正 常 ]和 肝 组 织 学 缓 解 ，防 止 疾 病 进展。(10)中重度 AIH、急性表现、活动性肝硬化等活动性 AIH患者 均建议行免疫抑制治疗(A1)。 (1)以肝组织学为依据，存在中、重度界面性肝炎的患者应行 免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑 制 治 疗 ，而 存 在 轻 度 界 面 性 肝 炎 的 老 年 ( > 65 岁 ) 患 者 可 暂 不 予免疫抑制治疗(B1)。(12)对于无疾病活动或自动缓解期的 AIH、非活动性肝硬化暂不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访(如每隔 3~6个月随访1次 )。(13)一般选择泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗方案。推荐泼 尼松(龙)初始剂量一般为 30~40mg/d，4~6周内逐渐减至15mg/d，并以 5~7.5mg/d维持;硫唑嘌呤剂量为 50mg/d或1 mg· kg-1· d-1，可 尝 试 在 维 持 治 疗 中 完 全 停 用 泼 尼 松 (龙 ) 而以硫唑嘌呤单药维持治疗。(14)选 择 泼 尼 松 (龙 )单 药 治 疗 方 案 时 ，推 荐 泼 尼 松 (龙 )初 始 剂量一般为 40~60mg/d，并于 4~6周内逐渐减量至 15~20 mg/d，以 5~10mg/d剂量维持治疗。(15)提倡个体化治疗，应根据血清氨基转移酶和 IgG恢复情况 调整泼尼松(龙)的剂量。(16)对于硫唑嘌呤应答但不能耐受者可考虑在泼尼松(龙)的 基础上加用 MMF(0.5~1.0g/d，分两次服用)，但也应严密监 测血常规变化(B1)。(17)免疫抑制治疗一般应维持 3年以上，或获得生物化学缓解 后至少 2年以上。建议停药前行肝组织学检查，肝内无炎症活 动时方可考虑停药(B1)。 (18)停药后复发或维持治疗中反跳的 AIH患者应以初始治疗 相似的方案进行治疗，并推荐尽可能联合治疗并长期维持。(19)需长期接受糖皮质激素治疗的 AIH患者，建议治疗前行 基线骨密度测定并每年监测随访，并适当补充维生素 D和钙剂。(20)在 治 疗 前 已 存 在 血 细 胞 减 少 者 或 肝 硬 化 者 ，慎 用 硫 唑 嘌 呤。硫唑嘌呤用药过程中也应注意检测全血细胞计数，防止骨 髓抑制的发生。在有条件的情况下可检测 TPMT基因型或活 性以指导临床用药。4.4 肝移植术 AIH患者如出现终末期肝病或急性肝衰竭等 情况需考虑进行肝移植术。重症 AIH可导致急性或亚急性肝 衰竭，如短期(常常 1周)的糖皮质激素治疗效果不明显时，需 及时与肝移植中心联系，以免失去紧急肝移植术机会。另一种 情况是失代偿期肝硬化患者，其移植指征与其他病因导致的肝 硬化相似，包括反复食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、顽固性 腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征等并发症经内科处理 疗效不佳，终末期肝病模型(MELD)>15分或 Child-Pugh积 分 >10，或符合肝移植标准的肝细胞癌。选择恰当的时间进行 肝移植术十分关键，应尽早做好肝移植术准备，而不是出现终 末期肝病严重并发症再开始评估，因为慢加急性肝衰竭导致多 器官衰竭常常使患者失去进行肝移植术的机会。欧洲 91例 因 A IH 行 肝 移 植 术 患 者 1 年 患 者 生 存 率 为 8 8 % ， 移 植 物 存 活率 84%;5年患者生存率 80%，移植物存活率 72%，与 PBC和 PSC患者预后相似。20%的 AIH患者在肝移植后会再次发病，中位诊断时间为 肝移植术后 26个月。美国国家健康学会(NationalInstitutes ofHealth，NIH)肝移植数据库的 HLA匹配分析表明，HLA- DR位点的不匹配是复发性 AIH的主要危险因素。术前较 高的血清 IgG水平、移植肝的中重度炎症与 AIH复发有关，提 示术前未能完全抑制疾病活动是复发的危险因素之一。因 此，AIH患者在肝移植术后的免疫抑制方案应兼顾抗排异反应 和防止 AIH复发。可在标准抗排异方案基础上以小剂量泼尼 松(龙)长期维持，必要时加用硫唑嘌呤联合治疗。少数患者(6% ~10%)非 AIH患者在肝移植后出现类似AIH 的 血 清 学 和 组 织 学 表 现 ，称 为 “新 发 (de novo)”AIH。 成人“新发”AIH在 HCV相关肝硬化经肝移植术后 HCV接受 干 扰 素 和 病 毒 唑 治 疗 后 报 道 较 多 ，但 诊 断 相 当 困 难。 我 国 学 者 曾 报 道 过 1 例 “ 新 发 ” A IH 患 者 ， 该 患 者 因 H C V 相 关 肝 硬 化在肝移植术后接受了 1年的干扰素 α-2b和病毒唑联合抗 病毒治疗后出现 AIH样特征。由于其血清 IgG4显著增高，肝 组织上 IgG4阳性浆细胞显著增加，因此将其定义为 IgG4相关 “新发”AIH。推荐意见:(21)AIH患者的肝移植指征包括:(1)终末期肝病经内科处理 疗 效 不 佳 者 ;(2)急 性 肝 衰 竭 经 糖 皮 质 激 素 治 疗 1 周 后 病 情 无 明显改善甚至恶化者。(2 2)肝 移 植 术 后 AIH 复 发 的 患 者 建 议 在 抗 排 异 治 疗 方 案 基 础 上加用泼尼松(龙)或硫唑嘌呤。因其他病因进行肝移植患者 如出现 AIH样生物化学和肝组织学表现，需考虑“新发”AIH的可能性。

我国约有1.2亿以上的HBsAg阳性者，除少部分为肝炎外，大部分为携带者。乙肝携带者多指无症状乙肝病毒携带者，就是指血液检测乙肝标志物阳性，但无肝炎症状和体征，各项肝功能检查正常，经半年观察无变化者。携带者是一个构成非常复杂的群体。包括：（1）慢性乙型肝炎病毒携带者：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常；(2)非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT、AST均在正常范围，肝组织学检查无明显异常。非活动性HBsAg携带状态对健康几乎无影响，可以正常工作、学习和生活。当然也有个别携带者情况特殊一些，可能存在肝脏损害，甚至是比较严重的病变。对于乙型肝炎病毒携带者，现主张采取以下措施：（1）不必用药治疗，即使应用干扰素，也多无反应。有时候，反倒是用药太多、太杂，造成肝脏损害，导致药物性肝损伤。（2）定期检查，检查项目包括：乙型肝炎病毒五项血清学标记物，用聚合酶链反应检测HBV DNA，肝功能，肝脏B型超声和甲胎蛋白检测。40岁以下者每4-6个月查一次，40岁以上者每3-4个月查一次。如有症状随时检查。（3）尽管大部分携带者无肝脏损害，也不会发展为肝硬化和肝癌，但仍有小部分伴有肝脏损害，极少数甚至发展成隐性肝硬化，定期检查必不可少。对血清HBV DNA阳性者，必要时动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。（4）不饮酒，防止合并酒精性肝病；国外有研究表明，抽烟也可促进肝纤维化的发生，因此应该戒烟；预防高脂血症，避免合并脂肪肝。

1 概述自 身 免 疫 性 肝 炎 ( A IH ) 是 一 种 由 针 对 肝 细 胞 的 自 身 免 疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白 G(IgG)和(或)γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝 炎 为 特 点 ，如 不 治 疗 常 可 导 致 肝 硬 化 、肝 衰 竭 。 AIH 的 临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但也可表现为急性发作，甚至引起急性肝衰竭。20世纪 60至 80年代，多项临床研究证实，免疫抑制剂治疗可显著改善 AIH患者的生物化学指标及临床症状，甚至能逆转肝纤维化，从而显著改善患者预后和生存质量。随着自身抗体和肝活组织病理学检查的广泛开展 ，我 国 AIH 患 者 检 出 率 逐 年 增 加 。 AIH 已 成 为 非 病 毒 性 肝病的重要组成部分，越来越受到我国消化和肝病学界专家和临床医师的关注。为 进 一 步 规 范 我 国 AIH 的 诊 断 和 治 疗 ，中 华 医 学 会 肝 病学分会、中华医学会消化病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家制订了《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》。本共识旨在帮助医师在 AIH诊治工作中做出合理决策。临床医师应充分了解本病的临床特点和诊断要点，认真分析单个病例的具体病情，进而制订出全面合理的诊疗方案。2 流行病学女性易患 AIH，男女比例约为 1∶4。AIH呈全球性分布，可发 生 于 任 何 年 龄 段 ，但 大 部 分 患 者 年 龄 大 于 40 岁 。 最 近 ，我 国 开展的一项全国范围内的回顾性调查(入选患者年龄大于 14岁)发 现 ，AIH 的 峰 值 年 龄 为 51岁 (范 围 :14~7 7岁 )，89% 为 女 性患者。北欧白人的平均年发病率为 1.07~1.9/10万，患病率为16.9/10万，而阿拉斯加居民的患病率可高达 429/10万 。 丹 麦 一 项 全 国 范 围 流 行 病 学 调 查 结 果 显 示 ，年 发 病 率为 1.68/10万 ，且 AIH 的 发 病 率 有 逐 年 增 高 趋 势 [4]。 亚 太 地区的患病率为 4~24.5/10万，年发病率为 067~2/10万[2]。目前，我国尚缺乏 AIH流行病学的研究数据。3 诊断3.1 临床表现 AIH临床表现多样，大多数 AIH患者起病隐匿，一般表现为慢性肝病。最常见的症状包括嗜睡、乏力、全身不适等。体检可发现肝大、脾大、腹水等体征，偶见周围性水肿 。 约 1/3患 者 诊 断 时 已 存 在 肝 硬 化 表 现 ，少 数 患 者 以 食 管 胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。少部分患者可伴发热症状。10% ~20%的患者没有明显症状，仅在体检时意外发现血清氨基转移酶水平升高。这些无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者相近。AIH可在女性妊娠期或产后首次发病，早期诊断和及时处理对于母婴安全非常重要。约 25%的 AIH患者表现为急性发作，甚至可进展至急性肝 衰 竭 。 部 分 患 者 AIH 病 情 可 呈 波 动 性 或 间 歇 性 发 作 ，临 床和生物化学异常可自行缓解，甚至在一段时间内完全恢复，但之后又会复燃。这种情况需引起高度重视，因为这些患者的肝组织学仍表现为慢性炎症的持续活动，不及时处理可进展至肝纤维化。AIH常合并其他器官或系统性自身免疫性疾病如:桥本氏甲状腺炎(10% ~23%)、糖尿病(7% ~9%)、炎症性肠病(2% ~8%)、类风湿性关节炎(2% ~5%)、干燥综合征(1% ~4%)、银屑病(3%)和系统性红斑狼疮(1% ~2%)等。AIH和其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮均为独立的疾病类型，若同时存在可按主要疾病类型处理，糖皮质激素剂量以能控制疾病活动为主。3.2 实验室检查3.2.1 血清生物化学指标 AIH的典型血清生物化学指标异常主要表现为肝细胞损伤型改变，AST和 ALT活性升高，而ALP和 GGT水平正常或轻微升高。应该注意的是，血清氨基转移酶水平并不能精确地反映肝内炎症情况。血清氨基转移酶水平正常或轻度异常不一定等同于肝内轻微或非活动性疾病，也不能完全排除 AIH诊断。病情严重或急性发作时血清TBil水平可显著升高。3.2.2 免疫学检查3.2.2.1 血清免疫球蛋白 IgG和(或)γ-球蛋白升高是 AIH特征性的血清免疫学改变之一。血清 IgG水平可反映肝内炎症活动程度，经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。因此，该项指标不仅有助于 AIH的诊断，而且对检测治疗应答具有重要的参考价值，在初诊和治疗随访过程中应常规检测。由于血清 IgG水平的正常范围较宽，部分(5% ~10%)患者基础 IgG水平较低，疾病活动时即使 IgG水平有所升高，但仍处于正常范围内，而治疗后检测可见到 IgG水平的明显下降。IgG4是 IgG的 4个亚群之一，占正常人血清 IgG的 5%，其抗原亲和力差，也缺乏结合C1q补体的能力。血清 IgG4大于正常值(≥1350mg/L)可作为IgG4-相关疾病包括 IgG4相关硬化性胆管炎的血清学诊断标准之一，但在 AIH中的价值尚不明确。AIH患者血清 IgM水平一般正常，血清 IgA水平偶见升高(图 1)。3.2.2.2 自身抗体与分型 大多数 AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。病程中抗体滴度可发生波动，但自身抗体滴度并不能可靠地反映疾病的严重程度[8]。AIH可根据自身抗体的不同分为两型:抗核抗体(antinuclearantibodies，ANA)和(或)抗平滑肌抗体(anti-smothmuscleantibodies，ASMA)，或抗可溶性肝抗原 /肝胰 抗 原 抗 体 (anti-solubleliverantigen/liverpancreasantigen，抗 -SLA/LP)阳性者为 1型 AIH;抗肝肾微粒体抗体 -1型(anti-liverkidneymicrosome-1，抗 LKM-1)和(或)抗肝细胞溶质抗原 -1型(antilivercytosol-1，抗 LC-1)阳性者为2型 AIH 。临床上，70% ~80%的 AIH患者呈 ANA阳性，20% ~30%呈 ASMA 阳 性 (国 内 报 道 阳 性 率 多 低 于 欧 美 国 家 )，ANA 和(或)ASMA阳性者可达 80% ~90%。ANA和 ASMA为非器官组织特异性自身抗体，在高滴度阳性时支持 AIH诊断，低滴度阳性可见于各种肝病甚至正常人。间接免疫荧光法可见 ANA在细胞或组织切片上的荧光模式(核型)以核均质型略多见，也常见到多核点型、细颗粒型及两种或多种模式混合型。目前尚未发现不同荧光模式在 AIH中的临床意义。ASMA与多种细胞骨架成分包括微丝、微管和中间丝反应。ASMA的主要靶抗原是微丝中的肌动蛋白，后者又可分为 G-肌动蛋白和 F-肌动蛋白。高滴度抗 F-肌动蛋白诊断 AIH的特异度较高。研究[9]显示，ASMA(>1∶80)和抗肌动蛋白抗体(>1∶40)与 1型 AIH患者的血清生物化学指标和组织学疾病活动度有关，并预示治疗失败概率较高。ANA是一组自身抗体的总称，检测方法有多种，不同方法所报告结果可能存在很大差异。目前，ANA和 ASMA检测推荐间接免疫荧光法作为首选方法，检测结果推荐以滴度值表示。在我国，自身抗体检测主要有两种稀释体系，不同体系之间的结果不具有固定的对应关系。ANA和 ASMA滴度越高，与自身免疫性疾病的相关性越大。临床高度疑似自身免疫肝病的患者，建议进一步检测 ANA中的特异性抗体(如 dsDNA、SA/SB、gp210、sp10等)以帮助临床诊断与鉴别诊断。抗 -SLA/LP对 AIH具有高度诊断特异性，国内外报道其特异度均接近 10%，但检出率较低，我国多中心自身免疫性肝病回顾性调查结果显示，仅 6%(16/248)的患者呈抗 -SLA/LP阳性，明显低于欧美常见报道(30%左右)。抗 -SLA/LP阳性者往往同时存在 ANA。SLA/LP可能具有一定程度的致病性，有报道认为该抗体阳性与炎症较重、进展较快、易复发等特性有关[10]。我国研究[1]结果显示，AIH患者对 SLA/LP抗原表位存在特异性 T淋巴细胞免疫应答，并与肝细胞损伤的严重程度相关。因此，有学者建议将 SLA/LP阳性者归为 3型AIH，但目前国际学术界尚有争议。少 数 A IH 患 者 ( 约 3 % ~ 4 % ) 呈 抗 L K M - 1 和 ( 或 ) 抗 L C - 1阳性，可诊断为 2型 AIH。抗 LKM-1阳性患者常呈 ANA和SMA阴性，因此抗 LKM-1的检测可避免漏诊 AIH。抗 LKM-1的靶抗原为细胞色素 P4502D6，已在 AIH患者肝内检测到针对该自身抗原的 CD4+和 CD8+ T淋巴细胞的存在。LC-1所识别的靶抗原是亚氨甲基转移酶 -环化脱氨酶。在 10%的2型 AIH患者中 LC-1是唯一可检测到的自身抗体，且抗 LC-1与 AIH的疾病活动度和进展有关。此外，对那些常规自身抗体阴性却仍疑诊 AIH的患者，建议检测其他自身抗体如:非典型核周型抗中性粒细胞胞质抗体(atypicalperinuclearanti-neutrophiliccytoplasmicantibodies，pANCA)和抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(antibodiesagainstasialoglycoproteinreceptor，ASGPR)等。3.2.3 肝组织学检查肝组织学检查对 AIH的诊断和治疗非常重要。肝组织学检查的临床意义包括:可明确诊断、精确评价肝病分级和分期;多数自身抗体阴性患者(约 10% ~20%)的血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平升高不明显，肝组织学检查可能是确诊的唯一依 据 ;有 助 于 与 其 他 肝 病 (如 药 物 性 肝 损 伤 、W ilson 病 等 )鉴别，明确有无与其他自身免疫性肝病如:原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis，PBC)[曾用名:原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cir rhosis， PBC)]和 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎(primarysclerosingcholangitis，PSC)的 重 叠 存 在 ;可 协 助 判 断合适的停药时机。肝组织学仍有轻度界面炎的患者停用免疫抑制剂后 80%以上会复发。因此，建议所有拟诊 AIH的患者尽可能行肝组织学检查以明确诊断。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。3.2.3.1 界 面 性 肝 炎 (interface hepatitis) 由 于 门 管 区 炎 症导致与门管区或纤维间隔相邻的肝细胞坏死，称为界面性肝炎，表现为界面处肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落，导致小叶界面呈“虫蛀”状改变，旧称碎屑样坏死。炎性细胞沿破坏的界面向小叶内延伸，严重时可形成桥接坏死。按界面破坏范围和 浸 润 深 度 ，可 分 为 轻 、中 、重 度 界 面 性 肝 炎 。 轻 度 :局 部 或 少数 门 管 区 破 坏 ;中 度 :<50%>50%的门管区或纤维间隔破坏。中重度界面性肝炎支持AIH 的 诊 断 。 界 面 性 肝 炎 是 AIH 的 组 织 学 特 征 之 一 ，但 特 异度并不高，轻度界面性肝炎也可存在于其他慢性肝病如病毒性肝炎、药物性肝损伤、Wilson病等。3.2.3.2 淋巴 -浆细胞浸润 AIH患者肝组织门管区及其周围浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞和浆细胞。浆细胞浸润是AIH 另 一 特 征 性 组 织 学 改 变 ，主 要 见 于 门 管 区 和 界 面 处 ，有 时也可出现在小叶内。但浆细胞缺如并不能排除 AIH的诊断，约 1/3的 AIH患者可表现为浆细胞稀少甚至缺如。AIH中的浆细胞主要呈胞浆 IgG阳性，少量为 IgM阳性(PBC中浆细胞以 IgM 为 主 )。3.2.3.3 肝 细 胞 呈 “玫 瑰 花 环 ”样 改 变 (hepatic roset te formation) 肝细胞呈“玫瑰花环”样改变是指由数个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构，中心有时可见扩张的毛细胆管，形似玫瑰花环，周围可见淋巴细胞包绕，一般见于界面炎周围。3.2.3.4 穿入现象(emperipolesis) 穿入现象是指淋巴细胞进入肝细胞胞浆的组织学表现，多见于活动性界面炎区域。我国研究[13]结果表明，65%的 AIH患者可见穿入现象，显著高于其他慢性肝病患者，并与 AIH肝内炎症和纤维化程度相关。穿入的淋巴细胞主要为 CD8+T淋巴细胞，可导致肝细胞凋亡。3.2.3.5 小叶中央坏死 研究结果显示，17.5%的 AIH患者在肝活组织检查中可出现小叶中央(第三区)坏死，可能是AIH急性发作的表现之一。它可以单独出现，也可伴随界面性肝炎和较重的门管区炎症。患者往往伴有高 TBil血症，及时的免疫抑制治疗缓解后小叶中央坏死可完全消失。3.3 诊 断 标 准 临 床 上 如 遇 到 不 明 原 因 肝 功 能 异 常 和 (或 )肝硬化的任何年龄、性别患者，均应考虑 AIH的可能。国际自身 免 疫 性 肝 炎 小 组 (InternationalAutoimmuneHepatitisGroup，IAIHG)于 19 93制 订 了 AIH 描 述 性 诊 断 标 准 和 诊 断 积 分 系 统 ，并于 19年进行了更新(表 3，4)。19年更新的积分系统根据患者是否已接受糖皮质激素治疗分为治疗前和治疗后评分 。 治 疗 前 评 分 中 临 床 特 征 占 7 分 ，实 验 室 检 查 占 14 分 ，肝 组织病理学占 5分，确诊需评分≥16分，10~15分为可能诊断，低于 10分 可 排 除 AIH 诊 断 。 治 疗 后 评 分 除 上 述 项 目 外 ，还 包 括 患者对治疗反应(完全或复发)的评分，确诊需评分≥18分，12~17分为可能诊断。该系统主要适用于具有复杂表现患者的诊断 ，多 用 于 临 床 研 究 。 对 包 含 983 例 患 者 的 6 项 研 究 进 行 荟 萃分析后发现其诊断准确度为 89.8%。该系统在鉴别“确诊性AIH”和胆汁淤积性肝病(PBC和 PSC)时有较好的特异度。 虽然综合诊断积分系统诊断 AIH时具有较高的灵敏度和特异度，但较复杂，难以在临床实践中全面推广。有鉴于此，208年 IAIHG提出了 AIH简化诊断积分系统。简化诊断 积 分 系 统 分 为 自 身 抗 体 、血 清 IgG水 平 、肝 组 织 学 改 变 和 排除病毒性肝炎等 4个部分，每个组分最高计 2分，共计 8分。积 分 6 分 者 为 “ 可 能 ” 的 A IH ; 积 分 ≥ 7 分 者 可 确 诊 A IH 。我 国 一 项 总 数 为 405例 慢 性 肝 病 患 者 (其 中 1型 AIH 患 者 127例)的多中心临床研究结果显示，简化积分系统确诊 AIH的灵敏度为 90%，特异度为 95%，可较好地应用于临床诊断。综合几项规模较大的验证结果发现，AIH简化积分系统在诊断“可 能 ”的 AIH(即 6分 )时 的 中 位 灵 敏 度 为 91% (范 围 65% ~95%)，中位特异度为 94%(范围 90% ~98%);而诊断“明确”的 AIH(即≥7分)时，其中位灵敏度和特异度分别是 75.5%(范围 15% ~87%)、10%(范围 10%)。但简化积分系统容易漏诊部分不典型患者，如自身抗体滴度低或阴性和(或)血清 IgG水平较低甚至正常的患者。因此，对于疑似患者而简化诊断积分不能确诊的患者，建议再以综合诊断积分系统进行综合评估以免漏诊。3.4 鉴别诊断 ANA和 ASMA等自身抗体缺乏疾病特异性，低滴度的自身抗体也可见于其他多种肝内外疾病如病毒性肝炎 、非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 、W ilson 病 等 肝 病 以 及 系 统 性 红 斑 狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。因此，需进行仔细的鉴别诊断。

自2005年12月中国《慢性乙型肝炎防治指南》发布以来,国内外对于乙型肝炎病毒(HBV及其相关慢性肝病的研究不断深入。亚太肝脏学会(APASL)、欧洲肝脏学会(EASL)及美国肝脏病学会(AASLD)陆续发布了各自更新的慢性乙型肝炎(CHB)临床指南及共识。因此,《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、《临床肝胆病杂志》与《中国肝脏病杂志(电子版)》编辑部组织国内部分专家,对CHB治疗进展进行总结,形成了《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》。《共识》经专家委员会讨论,可作为当前CHB抗病毒治疗的指导。然而CHB抗病毒治疗的疗效受多种因素影响,只有在规范化基础上进行个体化治疗才能达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共识》内容进行更新。本《共识》基于目前CHB抗病毒治疗临床实践及研究的最新成果,遵照循证医学的原则编写,共识的循证医学证据等级见表2。宜昌市第三人民医院肝病科李文勇表1 文中出现的缩写对照中文名称 缩写 英文全称乙型肝炎病毒 HBV hepatitis B virus慢性乙型肝炎 CHB chronichepatitisB乙型肝炎病毒表面抗原 HBsAg surfaceantigen of hepatitisBvirus乙型肝炎病毒e抗原 HBeAg eantigen of hepatitis B virus丙氨酸氨基转移酶 ALT alanineaminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶 AST aspartateaminotransferase肝细胞癌 HCC hepatocellularcarcinoma核苷(酸)类似物 NUC snucleos(t)ideanalogue干扰素 IFN interferon聚乙二醇化干扰素 Peg-IFN pegylatedinterferon表2 数据类型相应的循证医学证据等级注释 标记证据分级高质量证据 进一步研究,结果评估时不可能改变置信度 A中等质量证据进一步研究在评估结果时可能存在对置信度有影响的,可能改变评估B低质量证据 进一步研究在评估结果时极可能对置信度有影响,很可能改变评估,任何评估均不确定C建议的分级强烈的建议影响建议力度的因子包括证据质量、推定患者重要的结果及花费1较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定性:认定是更弱的建议,确定建议的不可靠、高费用或资源消耗2背景HBV感染可引起肝脏炎症和纤维化,严重者可发展为肝硬化甚至肝癌,已经成为严重的社会和公共卫生问题。HBV感染呈世界性流行,不同地区HBV感染的流行强度不同,全世界共约315亿人感染HBV,每年死于HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过100万。我国HBV感染率较高,(1～59)岁人群HBsAg携带率为7118%,(1～4)岁人群HBsAg携带率为0.96%,与以前流行病学调查结果相比,HBsAg携带率大幅下降。尽管如此,由于我国人口众多,大量HBV感染者携带病毒,乙型肝炎的防治工作形势依然严峻。慢性HBV感染者中,绝大部分为围产期和婴幼儿时期感染,只有少部分(<5%)为成年时期感染。HBV感染自然史可分为4个阶段:免疫耐受期、免疫清除期、非活动期及恢复期。1.免疫耐受期(immunetolerantphase):血清HBsAg和HBeAg阳性、HBV复制活跃、血清ALT正常、肝组织学无或轻微炎症、无肝纤维化或进展缓慢。围产期和婴幼儿时期感染者的免疫耐受期会持续多年,病情无明显进展,自发的HBsAg清除率低。2.免疫清除期(immuneclearancephase):HBeAg阳性、HBVDNA水平降低、ALT水平反复波动、肝组织学有炎症坏死、纤维化进展程度较快。大部分HBV感染者都会由免疫耐受期进展为免疫清除期,这一时期自发的HBsAg清除率增加。3非活动期(inactivephase):HBeAg消失、出现抗-HBe、HBVDNA水平很低或检测不到、ALT正常、肝脏炎症减轻。此期患者发展为肝硬化和肝癌的风险较低。4恢复期(recoveryphase):非活动期HBV感染者中,HBsAg清除者临床预后一般较HBsAg持续阳性者好,肝脏炎症和纤维化不断改善,称为恢复期。HBV感染是HCC的重要相关因素。HBV感染者在不发生肝硬化的情况下,发展为HCC的几率也较低。肝硬化患者发生HCC的高危因素有男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV感染、HBVDNA持续高水平、ALT高水平、HBeAg阳性和HBV基因C型。2 治疗前评估1.详细询问患者病史及家族史,进行体格检查(A1)。2.实验室检查:(1)生化学检查:血清ALT、AST、胆红素、凝血酶原时间、胆碱酯酶、血清白蛋白和甲胎蛋白;(2)病毒学及血清学检测:HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、HBVDNA,为除外重叠感染,还应检测抗-HCV、抗-HDV和抗-HIV(A1)。3.影像学检查:可对肝脏、胆囊和脾脏进行超声、CT或MRI检查(A1)。4.病理学检查:对达到CHB诊断标准的患者进行肝脏组织病理检查,确定炎症、坏死和纤维化程度(A1)。3 治疗目标及治疗终点3.1 治疗目标CHB抗病毒治疗的总体目标:最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量并延长生存时间。3.2 治疗终点CHB患者的抗病毒治疗必须将HBVDNA降至尽可能低的水平。抑制病毒复制一方面可使生物化学指标恢复、组织学改善、预防并发症的发生;另一方面还能降低核苷(酸)类似物(NUCs)的耐药风险,增加HBeAg阳性CHB患者的HBeAg血清学转换率以及HBeAg阳性/HBeAg阴性的CHB患HBsAg低于检测下限的可能性。建议尽可能采用敏感的方法检测HBVDNA。1.理想的治疗终点:无论HBeAg阳性还是HBeAg阴性的CHB患者,理想的治疗终点是HBsAg低于检测下限,伴或不伴抗-HBs高于检测下限。达到理想终点往往预示炎症缓解、远期预后改善。2.满意的治疗终点:对于HBeAg阳性的CHB患者,满意的治疗终点是持续的HBeAg血清学转换,这种转换多伴随预后的改善。3.可获益的治疗终点:对于未能达到HBeAg血清学转换的HBeAg阳性/HBeAg阴性患者,在NUCs持续治疗或干扰素(IFN)-α治疗后维持HBVDNA低于检测下限,患者仍然可以获益,使疾病进展缓慢。4 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物目前,已有核苷类似物(NUCs)及干扰素(IFN) α两大类药物用于CHB治疗。4.1 NUCs可分为三类:L-核苷类(拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨)、脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)以及无环核苷磷酸盐化合物(阿德福韦酯和替诺福韦酯)。我国已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定用于CHB治疗。在美国及欧洲除上述4种药物外,替诺福韦酯也已被批准用于CHB治疗。4.2 干扰素可分为普通IFN及Peg-IFN,我国均已批准用于CHB的治疗。Peg-IFN与NU2 Cs治疗CHB的优缺点见表3。表3 Peg-IFN与NUCs治疗慢性乙型肝炎的优缺点优点 缺点Peg-IFN有限疗程抗病毒疗效一般无耐药发生 患者耐受性差HBeAg或HBsAg血清学转换率高 皮下注射NUCs 抗病毒作用强未达满意的治疗终点者疗程不固定耐受性好 耐药变异率高口服给药HBeAg和HBsAg血清学转换率低5 治疗方案目前,有循证医学证据支持的CHB治疗策略仍为应用IFN-α或NUCs单药治疗。联合用药在延缓及降低耐药性产生方面明显优于单一治疗,这一观点早在艾滋病治疗方面成为主流。但在慢性HBV感染治疗上,初始联合用药尚处于探索阶段;目前既无联合治疗的指南应用于临床,也无大样本、多中心的随机、对照研究结果可以参考;因而联合用药是否较单药治疗更为有效还有待继续探索。5.1 干扰素-α从理论上讲,干扰素-α(普通或Peg-IFN)的主要优点是不存在耐药,有免疫介导的抗HBV作用,从而使治疗结束时HBVDNA低于检测下限的患者有机会得到持久病毒学应答以及HBsAg消失。因此,AASLD指南等明确指出,考虑到CHB抗病毒治疗的长期性和为避免长期治疗中耐药的发生风险,推荐Peg-IFNα作为优先选择的药物之一。5.1.1 适应证与应答预测(1)治疗适应证:对于HBeAg阳性或HBeAg阴性的CHB患者,治疗的适应证主要考虑三个方面:血清HBVDNA水平、血清转氨酶水平、组织学分级与分期。患者的HBVDNA水平超过1×104拷贝/ml(1IU/m≈5.26拷贝/ml)和(或)血清ALT水平超过正常上限(ULN),肝活检显示中度至重度活动性炎症、坏死和(或)纤维化时,应考虑治疗。治疗适应证还应考虑患者年龄、健康状况以及抗病毒药物的可获得性。应考虑到下列特殊人群:①免疫耐受期患者:对于大多数30岁以下、ALT持续正常、HBVDNA水平较高(>10拷贝/ml)、无任何肝脏疾病征象、无肝癌或肝硬化家族史的患者,不要求即刻行肝活检或治疗,但必须进行随访。②轻度CHB患者:对于ALT轻度升高(<2×ULN)、组织学检查示轻度病变的患者,可以不治疗,但必须随访。③代偿期肝硬化患者:如果检测到HBVDNA,即使ALT水平正常和(或)HBVDNA<10拷贝/ml,也应考虑治疗。④乙型肝炎相关的失代偿期肝硬化患者、自身免疫性疾病以及未控制的严重抑郁或精神病患者是应用IFN-α的禁忌证。(2)干扰素治疗应答的定义:①原发无应答:治疗24周HBVDNA从基线水平下降<1log10IU/ml;②病毒学应答:治疗24周HBVDNA水平降低至<4log10IU/ml;③血清学应答:HBeAg阳性的CHB患者出现HBeAg血清学转换。(3)应答预测:由于患者感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、肝脏病变程度、治疗药物敏感度、药物不良反应及耐受力、病毒基因型等诸多因素不同,患者的免疫清除功能也不相同,按同样方案治疗后是否出现应答和出现应答的时间也不尽一致。预测发生HBeAg血清学转换的治疗前因素是低病毒载量(HBVDNA<10拷贝/ml)、高血清ALT水平(>3×ULN)、肝活检示炎症活动较明显。治疗12周时HBVDNA降至<10拷贝/ml。HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换的概率为50%;HBeAg阴性患者获得持续病毒学应答的概率为50%。治疗24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清学转换。HBsAg定量在预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失的作用有待进一步研究证实。HBV基因A型、B型患者较C型和D型患者对IFN-α的应答更好。但基因型对个体的预测价值较差,不能单独作为治疗选择的依据。5.1.2 药物及剂量和疗程选择(1)普通干扰素-α:HBeAg阳性的CHB患者,普通IFN-α的成人推荐剂量为5MIU(可根据患者耐受情况适当调整剂量),儿童6MIU/m体表面积(每周3次,最大5MIU),隔日1次,皮下注射,一般疗程为48周。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至更长。而HBeAg阴性的CHB患者,普通IFN-α的疗程至少为48周,一项研究建议24个月疗程可能会提高持久应答率。(2)聚乙二醇化干扰素-α:目前的Peg-IFNα-2a成人推荐治疗剂量180μg,每周1次,皮下注射,疗程48周;Peg-IFNα-2b成人推荐治疗剂量为115μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程48周。剂量应根据患者耐受性等因素决定。5.1.3 治疗监测 接受IFN-α治疗的患者,应每月监测全血细胞计数和血清ALT水平。12周和24周时评估血清HBVDNA水平以验证初始应答。(1)HBeAg阳性患者:需监测治疗12周、24周、48周和治疗后24周时HBeAg和HBeAb。HBeAg发生血清学转换且血清ALT正常、实时PCR法检测不到血清HBVDNA是较为理想的转归。如发生HBeAg血清学转换,须接受长期随访,因为有发生HBeAg血清学转换逆转或转为HBeAg阴性CHB的可能。如果HBVDNA检测不到,在发生HBeAg血清学转换后6个月须监测HBsAg,此时该人群HBsAg消失的概率增加。一旦出现原发无应答,应考虑调整治疗方案[停止干扰素治疗,换用核苷(酸)类似物]。(2)HBeAg阴性患者:48周治疗期间同样需监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答(HBVDNA<10拷贝/ml)与肝病缓解相关。实时PCR法检测不到HBVDNA是较为理想的,因为持续应答与HBsAg消失有关。如果检测不到HBVDNA,6个月后应检测HBsAg。对于所有IFN-α治疗的患者,都应监测干扰素相关不良反应。5.1.4 不良反应及处理 IFN-α的普遍应用和某些不合适的应用,导致部分不良反应,其中大部分为轻度或自限性,极少数为严重不良反应,应引起重视。(1)流感样症状:为IFN-α应用早期最常见的不良反应,表现为发热、寒战、头痛、乏力、全身不适、心动过速及肌肉关节酸痛。大部分患者可以耐受,在注射数针后会逐渐减轻、消失。可在干扰素注射初期同时口服阿司匹林、对乙酰氨基酚或其他非甾体类解热镇痛药以减轻症状。极个别患者由于高热、全身关节疼痛等持续而严重的流感样症状而中止治疗。(2)血液系统表现:IFN-α有不同程度的骨髓抑制,部分患者可发生白细胞总数、中性粒细胞和血小板计数的轻度至中度下降。若在治疗前计数正常,可继续IFN治疗,同时应用刺激白细胞生长的药物。中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。外周血白细胞总数≤1.5×109/L或中性粒细胞计数≤0.75×10/L或血小板计数≤50×10/L的患者,应下调IFN剂量继续治疗并加强监测。外周血白细胞总数≤1.0×109/L或中性粒细胞计数0.5×109/L或血小板计数≤309×10/L的患者,应暂停使用,定期随诊观察,好转后再从小剂量开始治疗。(3)精神和神经系统表现:包括乏力、衰弱、嗜睡、缺少主动性、易怒、思维混乱、冷漠、情绪及认知改变等,发生机理尚不明确。(4)免疫和内分泌系统表现:IFN具有免疫调节作用。在治疗中可出现抗甲状腺球蛋白及抗微粒体抗体等甲状腺抗体。其他的自身免疫性和内分泌系统疾病也会发生,但以甲状腺疾病最重要,甲状腺功能减退最常见,应定期监测甲状腺功能。(5)其他不良反应:少数患者可出现心律不齐、心脏缺血性疾病和心肌病,对40岁以上和既往有心脏病的患者,IFN治疗期间需加强心脏监护。少数IFN治疗的患者可出现不同程度的肾毒性的表现,包括轻度蛋白尿、尿白细胞增多、镜下血尿和轻度肾功能减退,血肌酐水平、尿素氮升高等,大多停用IFN后可自行恢复。在IFN治疗的早、中期,血清转氨酶可有轻中度升高,随着疗程继续而恢复正常。部分患者可出现胃肠方面的不良反应,如恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹痛等症状。轻微脱发也相对常见,但可以恢复。罕见的其他不良反应还包括视网膜病变甚至视力障碍、间质性肺炎、听力障碍甚至突发性耳聋等。5.2 核苷(酸)类似物5.2.1 适应证与应答预测 HBeAg阳性/HBeAg阴性的CHB患者及肝硬化(包括代偿期及失代偿期)患者均可应用NUCs进行初始治疗。与IFN-α类似,对于HBeAg阳性的CHB患者,HBeAg血清学转换是最常用的疗效评价指标。较高的基线ALT水平(>3×ULN)和较低的基线7HBVDNA(<10拷贝/ml)是应用NUCs治疗时HBeAg血清学转换的预测因素(A1)。5.2.2 药物选择及疗程 虽然各种NUCs均可作为一线治疗药物,但应尽量选择那些抗病毒作用强且耐药变异发生率较低的药物,如替诺福韦酯或恩替卡韦(A1),以减少治疗失败。患者的经济状况和治疗费用也是我国现阶段不容忽视的一个现实问题,选择符合患者经济能力的药物是长期治疗得以持续的前提(C3)。(1)有限疗程治疗:HBeAg阳性CHB患者获得HBeAg血清学转换后可进行NUCs的有限疗程治疗,但不能预测治疗前的具体疗程,因为这取决于HBeAg血清学转换。基线高水平ALT(>3×7ULN)、基线HBVDNA<10拷贝/ml患者中,HBeAg血清学转换较为常见(A1)。一旦获得HBeAg血清学转换,NUCs治疗应继续进行(6～12)个月,可使80%患者获得持久应答(治疗结束后抗-HBe持续阳性)。(2)长疗程治疗:适用于那些停止治疗后不能获得持久病毒学应答并需进一步治疗的患者,即不能获得HBeAg血清学转换的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者。肝硬化患者也适用,不论其HBeAg状态或治疗中HBeAg发生血清学转换(A1)。单药治疗应该选用那些抗病毒作用强、耐药率相对较低的药物,如替诺福韦酯或恩替卡韦(A1)。无论用药与否,保持HBVDNA低于检测线是基本的疗效指标(B1)。恩替卡韦和替诺福韦酯的远期(如5～10年后)疗效、安全性和耐受性尚不清楚。对于NUCs来说,长期治疗的主要关注点是选择性耐药位点的出现。这与治疗前血清HBVDNA水平、病毒抑制速度、疗程及是否曾使用NUCs治疗有关。基因型耐药的发生与耐药突变检测方法的敏感性及所检测的人群有关。5.2.3 应答的定义:(1)原发无应答:治疗12周(有些NUCs为24周)时,HBVDNA从基线水平下降<1log10IU/ml。(2)病毒学应答:治疗48周时,HBVDNA下降到实时PCR法检测线以下。(3)部分病毒学应答:HBVDNA下降>1log10U/ml,但仍高于实时PCR法检测下限。拉米夫定和替比夫定的部分病毒学应答评估时间是24周,恩替卡韦、替诺福韦酯和阿德福韦酯应该在48周进行评估。(4)病毒学突破及耐药:治疗过程中HBVDNA从最低水平升高>1log10IU/ml。常伴有以ALT水平升高为特征的生物化学突破。NUCs治疗过程中病毒学突破的主要原因是患者依从性差或针对NU2Cs的HBV耐药变异(A1)。5.2.4 治疗中的监测 治疗期间应至少每3个月检测1次ALT、HBeAg和(或)HBVDNA;如用阿德福韦酯,还应监测患者肾功能(血肌酐、尿素氮);如应用替比夫定,尚须监测肌酸激酶(CK)。HBeAg和HBsAg定量检测的临床意义及价值有待进一步探讨。51215 终止治疗 HBeAg阳性的CHB患者,一旦发生HBeAg血清学转换,应继续NUCs治疗(6～12)个月,可使80%患者获得持久应答(治疗结束后抗-HBe持续阳性,HBVDNA检测不到)。这类患者在间隔6个月的2次检测结果显示HBeAg发生血清学转换且HBVDNA检测不到时可停药。HBeAg阴性CHB患者的停药标准尚不确定。欧美治疗指南多主张在PCR方法不能检出HBVDNA,并尽可能达到HBsAg消失时方可考虑停止治疗。而APASL的停药标准是对HBeAg阴性患者,在间隔6个月的3次HBVDNA检测均检测不到时可考虑停药。已出现肝硬化的慢性HBV感染者,应用NUCs终生治疗将有助于延缓疾病进展,从而改善生活质量并延长存活时间。5.2.6 NUCs不良反应 NUCs经肾代谢,推荐对肌酐清除率降低的患者应调整剂量(A1)。肝脏不同程度损伤的患者药物浓度相当,但未进行充分研究。肝硬化患者出现耐药后若不及时挽救治疗,病情可能恶化,需要加强监测(前3个月每月1次)。患者发生并发症时须紧急处理(B1)。服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦酯或阿德福韦酯10mg/d的患者,应适当监测肾毒性并调整药物剂量。曾有阿德福韦酯在较大剂量(50mg/d)时肾脏损害的报道,故合并肾脏疾病者应慎用(A1);替比夫定可导致肌肉损害(表现为肌酸激酶升高,严重者伴肌肉酸痛甚至横纹肌溶解),故合并肌炎者应避免使用该药(A1)。曾有HIV阳性患者服用替诺福韦酯发生骨矿物质密度下降的报道(B2),但须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。已有替比夫定治疗CHB发生肌病的报告。在接受Peg-IFN联合替比夫定治疗的患者中,可发生周围神经病变,应避免这两种药物联合应用(B1)。5.2.7 耐药管理 大多数接受NUCs治疗的CHB患者难以通过短期治疗实现持久应答,需接受长期治疗,这必将增加病毒耐药的风险,随着NUCs种类的增加,HBV耐药变异的复杂性也大大增加。目前耐药变异的概念包括3方面内容:耐药预防、耐药预测和挽救治疗(rescuetherapy)。(1)耐药预防:选择强效、低耐药的药物,即所谓高耐药基因屏障和(或)低耐药发生率药物(如恩替卡韦或替诺福韦酯)单药治疗是已得到公认的耐药预防方案。另一预防或延迟耐药发生的方法为联合治疗策略,抗病毒治疗起始即联合两种以上药物同时使用;该方案尚无符合循证医学原则的临床数据支持,并且何种药物联用方能实现最优效价比尚待进一步明确。(2)耐药预测:多种因素可能与HBV对NUCs耐药发生率相关,包括应用NUCs的种类、初始治疗时HBVDNA载量及ALT水平、有肝纤维化/肝硬化基础、曾接受过NUCs抗病毒治疗等。此外,越来越多的研究提示早期病毒学应答情况是预测耐药发生率的重要指标,从而提出治疗路线图的概念。(3)挽救治疗:绝大多数NUCs耐药者,尤其是失代偿期肝硬化患者,需及早进行挽救治疗。通常病毒学突破先于生物化学突破,在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发、肝病恶化。5.3 联合治疗5.3.1 干扰素与NUCs联合治疗 已经证实联合治疗在HIV及HCV治疗中比单药治疗更为有效,联合治疗的潜在优势是附加的或者共同的抗病毒效应以及减少或延迟耐药的发生。缺点是花费增加、毒性提高及药物间相互作用。联合治疗评估的资料不多,尤其是长疗程、大样本的联合治疗,现有的联合治疗未提示在获得更高的持久应答方面优于单药治疗。尽管几项研究证明联合治疗降低了拉米夫定单药治疗时耐药发生率,目前仍无资料支持联合治疗可降低那些单独应用时有低耐药风险的抗病毒化合物的耐药发生几率。5.3.2不同种类NUCs联合治疗 尚未见反映初始接受恩替卡韦和替诺福韦酯治疗的患者接受NU2Cs联合治疗优势的资料(C1),相关的治疗试验正在进行中。对那些出现耐药可能性高的患者(基线HBVDNA水平高)或因存在基础疾病(肝硬化)而一旦耐药将可能危及生命的患者,有专家推荐联合治疗以防止潜在耐药的发生。然而NUCs联合,尤其是与恩替卡韦或替诺福韦酯联合治疗的长期安全性尚不明确,而且这种联合法花费也较高(B2)。可考虑替诺福韦酯加拉米夫定或替诺福韦酯加恩曲他滨复合片剂用于该类患者的治疗(C1)。