珠海市人民医院放疗科科普号

Science重磅：全面揭示肿瘤菌群(Nejman et al., 2020)分析1526个肿瘤及其邻近正常组织的肿瘤微生物组，包括7种癌症类型（乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和脑瘤）；每种肿瘤都有不同的菌群组成，其中乳腺癌菌群的丰富度和多样性最高；瘤内细菌具有代谢活性，大部分位于细胞内，在癌细胞和免疫细胞中都存在，癌细胞中的细菌可能缺乏细胞壁；瘤内细菌或其预测的功能，与肿瘤类型和亚型、患者吸烟状况和免疫治疗反应之间存在关联，反映了细菌功能与肿瘤微环境间的联系。

产毒素的艰难梭菌，可在小鼠中促结肠肿瘤CancerDiscovery[IF:39.397]①不同结直肠癌（CRC）患者的黏膜浆液在易患肠癌的Apc小鼠中有不同的致瘤能力；②菌群分析、分离培养结合实验数据表明，患者黏膜浆液中的艰难梭菌产毒菌株可诱发小鼠的结肠肿瘤，其促瘤作用依赖于菌株的持续定植及产生的毒素TcdB；③单细胞测序和流式分析表明，艰难梭菌诱导的肿瘤发生与肠上皮祖细胞Wnt信号活化、肠细胞活性氧生成以及促瘤性黏膜免疫反应（如活化髓系细胞的浸润、产IL-17淋巴细胞亚群增多）有关。Humancoloncancer-derivedClostridioidesdifficilestrainsdrivecolonictumorigenesisinmice06-09, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1273【主编评语】结直肠癌（CRC）的病因包括致癌细菌等多种因素。确定肠道菌群在CRC中的复杂作用、发现新的促瘤微生物，有助于更好地理解并治疗CRC。CancerDiscovery近期发表的这项研究，利用人类CRC标本、细菌分离培养、小鼠实验和测序等方法，首次证明肠道病原菌艰难梭菌产毒菌株的慢性感染，是诱发CRC的潜在因素。（@热心肠日报）

Genomics,ProteomicsandBioinformatics[IF:7.051]①构建小鼠结肠炎模型，雷公藤红素（CSR）治疗后伴随小鼠体重上升、结肠长度增加、急性肠道损伤缓解、小肠上皮屏障恢复等；②CSR可促进TH1\TH17\Treg细胞分化、提高抗炎介质表达，抑制炎性细胞因子及其通路，维持肠道免疫稳态；③抗生素处理以及粪菌移植证明CSR的治疗效果是菌群依赖性的；④CSR处理改变菌群结构，拟普雷沃菌属和普雷沃氏菌科可能与CSR介导的结肠炎缓解正相关；⑤CSR可能通过调节菌群及其代谢产物调节免疫最终缓解结肠炎。Beneficialeffectsofcelastrolonimmunebalancebymodulatinggutmicrobiotainexperimentalulcerativecolitis05-21, doi: 10.1016/j.gpb.2022.05.002【主编评语】这是华中科大同济医学院胡德胜及其团队发表在Genomics,Proteomics&Bioinformatics的一份工作，他们对传统中药有效成分雷公藤红素（CSR）进行研究。先前已报道CSR在不同的炎症性疾病或自身免疫病中表现出治疗效果，且在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中也表现出抑制炎症调节免疫的表型，但内在机制尤其是跟肠道菌群的关系未被阐述。因此，作者通过抗生素处理和粪菌移植（FMT）验证了CSR的治疗效果依赖于菌群存在，随后结合16S扩增子和代谢组学，揭示了CSR可能通过调节菌群及其代谢产物调节免疫功能最终缓解结肠炎。这份工作阐明了中药有效成分的具体机制，为传统中药用药提供指导，以及为老药新用提供选择。

CellHostandMicrobe[IF:21.023]①T细胞缺乏Tet2可使小鼠发生由Tc1细胞（产IFNγ的CD8T细胞）增多介导的自身免疫性肝炎（AIH）样疾病，中和IFNγ可逆转疾病进展；②这些小鼠的发病依赖于菌群，且与肝脏菌群失调、肝内的芳香烃受体（AhR）配体产生菌增多有关，阻断AhR信号可改善疾病；③以产AhR配体I3A的罗伊氏乳杆菌为例，其移位入肝足以使Tet2缺陷小鼠发病；④Tet2可限制CD8T细胞表达IFNγ受体，抑制其过度活化，拮抗由I3A诱导的Tc1细胞分化和功能以及AIH样病理。Tet2deficiencydriveslivermicrobiomedysbiosistriggeringTc1cellautoimmunehepatitis06-02,doi:10.1016/j.chom.2022.05.006【主编评语】产IFNγ的CD8T细胞（Tc1）在自身免疫性肝炎（AIH）中起重要介导作用，但什么因素导致了Tc1的过度活化尚不清楚。CellHostandMicrobe近期发表的一项研究发现，在由缺乏Tet2（Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2）引起的自身免疫性肝炎（AIH）小鼠模型中，肝脏内的产芳香烃受体（AhR）配体的细菌增多（如某些乳杆菌物种），这促进了AhR配体介导的Tc1细胞分化和活化，从而驱动了AIH的发生。

NatureCommunications[IF:14.919]①在肾上腺皮质癌、宫颈鳞状细胞癌、脑低级胶质瘤和皮下黑色素瘤这四种癌症类型中，与单独的临床协变量相比，肿瘤微生物丰度是更好的预后预测指标；②在更广泛的癌症中，肿瘤基因表达是一个比微生物丰度更有力的预后预测因素；③在五种癌症-药物对中，包括多西他赛治疗乳腺浸润癌和肉瘤，及几种治疗胃腺癌的药物，肿瘤微生物丰度比单独的临床协变量更能预测病人的药物反应；④结合肿瘤微生物丰度和基因表达特征，可以适度的改善预测性能。Predictingcancerprognosisanddrugresponsefromthetumormicrobiome05-24,doi:10.1038/s41467-022-30512-3【主编评语】在一些癌症中，肿瘤基因表达可以预测病人的预后。然而，RNA-seq和全基因组测序数据不仅包含来自宿主肿瘤和正常组织的读数，还包含来自肿瘤微生物组的读数，因此可以用来推断每个肿瘤中的微生物丰度。NatureCommunications近期发表的研究表明，肿瘤微生物丰度，单独或与肿瘤基因表达相结合，可以在一定程度上预测癌症预后，及药物反应。未来可以利用现有的测序技术，或开发新的协议，从RNA-seq和全基因组测序实验中获得更多关于预后和药物反应信息。（热心肠日报）

NatureReviews：幽门螺杆菌如何促进胃腺癌发生发展（综述）NatureReviewsGastroenterologyandHepatology[IF:46.802]①胃腺癌的组织病理学分类包括肠型、弥漫型和混合型，幽门螺杆菌（Hp）感染、高盐饮食、高硝酸盐饮食是主要风险因素；②Hp的毒力因子可激活致癌通路（如Wnt信号通路），Hp的LPS及DNA也可通过激活多种TLR诱导炎症应答；③Hp毒力因子激活的信号通路可诱导CDX1和CDX2，在慢性胃炎发展为肠上皮化生中发挥重要作用；④Hp感染诱导树突细胞、单核细胞、髓系来源抑制细胞、中性粒细胞等进入胃部，诱导新生血管形成，并形成免疫抑制的微环境。Theimmunemicroenvironmentingastricadenocarcinoma03-14, doi: 10.1038/s41575-022-00591-0

2022年5月19日，慕恩生物收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，宣布其活体生物药MNC-168单药及分别联用帕博利珠单抗、舒格利单抗在晚期恶性实体瘤的Ⅰ期临床研究获批准。这是继3月份获得澳洲人类研究伦理委员会批件后又一次重要里程碑。MNC-168肠溶胶囊是慕恩生物首款进入临床开发阶段的活体生物药，也是首款获得国内外监管机构批准单药用于晚期恶性实体瘤治疗的活体生物药。MNC-168与帕博利珠单抗、舒格利单抗联合理论上存在协同抗肿瘤作用。慕恩生物将首先通过全球多中心临床研究系统，全面考察MNC-168单药的安全性及初步探索有效性。在单药基础上进一步联合帕博利珠单抗、舒格利单抗用于治疗结直肠癌、肺癌、肝癌等晚期实体肿瘤患者，有望为广大肿瘤患者提供更有临床价值和优势的治疗选择。原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/VF_xkOiFlQ0dmhQLVjflZw。

    消化系统从口腔延续到肛门，负责摄入食物、将食物粉碎成为营养素、吸收营养素进入血液，以及将食物的未消化部分排出体外。消化道包括口腔、咽、食管、胃、小肠、大肠、直肠和肛门，还包括一些位于消化道外的器官：胰腺、肝脏和胆囊。肠道菌群主要位于下消化道结肠及直肠中，因此肠道菌群与消化道的关系最为密切，几乎所有的消化道疾病均与肠道菌群有着相关的联系，其中炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、功能性消化不良（FD）、结直肠癌、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝硬化、胰腺疾病与肠道菌群的关系研究尤为火热。1.结直肠癌    结直肠癌是消化系统恶性肿瘤之一，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。目前，尽管肠道菌群的确切作用及其在介导致癌方面的机制尚未明确，但是大量研究表明，肠道菌群失调在结直肠癌的发生和发展中可能发挥重要的作用；菌群的种类、数目及其代谢产物的改变与多种疾病包括炎性肠病和结直肠癌等有密切的联系。2.炎症性肠病    炎症性肠病（IBD）为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。有许多研究表明,细菌是IBD的促发因素，活动期UC患者的双歧杆菌、乳酸杆菌菌数量较正常对照组呈显著减少；肠杆菌数量较正常组有显著增加，肠球菌及小梭菌也有增加的趋势。表明活动期UC患者的益生菌减少和肠杆菌等条件致病菌增加导致肠菌群失调，这种失调可能是UC的发病因素之一。而缓解期UC患者的双歧杆菌、肠杆菌及其它细菌数量较正常对照组无显著差异提示UC患者肠道菌群的改变程度与UC的病理改变严重程度具有一定关联。由此可见，肠道菌群与人体健康关系密不可分。如果肠道出现问题，肠道菌群紊乱，那么身体健康也会遇到威胁。因此，保护好肠道健康，建立肠道菌群生态系统平衡至关重要。

曹海龙团队：癌症中的瘤内菌群（综述）(Anetal.,2021)瘤内组织内部坏死、缺氧以及免疫抑制环境利于微生物局部增殖，使之成为肿瘤微环境的一部分，影响肿瘤进展和治疗反应；瘤内菌群的致病机制主要包括诱导DNA损伤、激活致癌通路、抑制抗肿瘤免疫等；胃癌、大肠癌、肝胆癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤等的肿瘤内菌群有不同特征；瘤内菌群在肿瘤治疗中具有多种应用，包括消除抗治疗药物的微生物以及使用靶向肿瘤的细菌和溶瘤病毒等干预策略，实现精准施治。通过肠道微生态干预，可以达到调节机体免疫功能，进而控制肿瘤的目的！

继美国临床肿瘤学会（ASCO）年会后，美国纪念斯隆-凯特林癌症中心的克里斯（Kris）教授代表肺癌突变协作组（LCMC）再次报道了该项目的进展。 LCMC项目自2009年立项以来在全美14家中心开展起来，这些中心具备检测10个驱动基因变异的能力，依据患者基因变异状态进行靶向治疗并将其分配到临床药物试验中。1007例患者提供了肿瘤组织标本，其中733例样本获得10个基因的检测结果，包括600例女性，341例非吸烟者。63%（465例）患者仅有1个驱动基因突变。主要突变类型包括KRAS突变占25%（182例），EGFR活化突变占15%（107例）， ALK基因融合占8%（56例），EGFR其他突变占6%（43例），双基因共变异占3%（24例），BRAF突变占2%（16例），HER2突变占2%（15例），PIK3CA突变占1%（6例），MET扩增占1%（5例），NRAS突变占1%（5例），MEK1突变占0.1%（1例），未检测到AKT1突变。在生存分析方面，研究者根据分子变异对279例患者选择靶向治疗，264例含有1个基因突变的患者接受靶向治疗后的中位生存期为3.5年；而 313例未接受靶向治疗患者的中位生存期仅为2.4年；361例未发现变异靶点患者的中位生存期为2.1年。各组间有显著差异（P=0.0001）。 总体上，有对应药物的分子靶点变异在62%的肺腺癌中被发现，靶向治疗率达28%。若根据特定的基因分型进行分析，则ALK阳性肺癌患者的中位生存期为4.3年，EGFR活化突变患者为4.0年，EGFR其他突变患者为3.3年，KRAS突变患者为2.4年。而同时有两个基因共存变异者仅为2.0年，因此对这部分患者的治疗可能需要联合靶向治疗或采取更有效的靶向药物治疗。 点评上述研究提示，接受靶向治疗者的预后明显优于未接受靶向治疗者。依据基因分型的分类靶向治疗能够给患者带来显著的生存期延长。鉴于针对检查点（checkpoint）免疫制剂药物的研发进展，LCMC项目组拟启动LCMC 2.0项目，在该升级项目中将新增4个分子变异指标检测，包括ROS1融合、RET融合、PTEN变异和MET免疫组化（IHC）蛋白水平检测，并将研究中心数目增加至16家。检测技术也将逐步引入二代测序技术（NGS）。LCMC 2.0项目已入组393例患者，将逐步开展更多分子靶点检测，并向靶向治疗耐药后患者及其他肺癌组织学类型扩展。LCMC项目是在现实世界中开展的基于分子分型的靶向分类治疗研究，并取得了延长生存期这个金标准评价指标的成果，成为肺癌多分子同步分析和分类治疗的范例。我们期待LCMC 2.0项目更多的进展。