徐州市中心医院肿瘤内科科普号

中国恶性肿瘤整体发病趋势方面，对比2015年和2020年，发病率和发病人数都在升高，升高的幅度也较大，死亡人数也在增加。晚期恶性肿瘤对病人生存时间影响很大，怎么样的治疗能延长病人总的生存时间呢？现有的传统治疗方法在延长生存时间方面已经达到一个瓶颈，需要更多的研究，更多的新药来实现总生存时间的延长。因为肿瘤早期无症状或者症状没有特异性，容易被忽略，中国目前发现的恶性肿瘤以中晚期多见，失去手术根治的机会，或者是早期的恶性肿瘤在治疗后复发转移，成为晚期肿瘤。我们目前不能根治晚期肿瘤，但是我们希望把晚期肿瘤变为慢性病，利用我们现有的手术，化疗，放疗，靶向治疗及免疫治疗方法，进行多学科联合治疗，内科药物的合理顺序的组合应用，使病人达到生存时间延长。所以我们的治疗办法越多，病人延长生存的机会才越多。而且恶性肿瘤的治疗是一个终身治疗随访的过程，患者面临很大的经济压力，特别是刚刚上市的药物，一般每月的花费都是数万，让很多病人放弃治疗机会。那么怎么样的抗肿瘤治疗效果又好花费又低呢，选择临床研究是非常好的办法。对于我们身边患病的朋友亲戚我们建议他们去寻找适合自己的临床研究，既能找到好的办法让肿瘤退缩，又能节省治疗费用，因为在参加临床研究期间，除了住院费用不报销，与治疗相关的治疗费用，检查费用都是免费的，临床研究相关的药物在体内的药代动力学研究的抽血检查，是为了更好地了解药物的特性，这个抽血量少，次数每个临床研究不等，相比较献血的血量是微不足道，所以根本不必害怕，因为怕抽血放弃临床研究非常可惜。这样的研究抽血既能为临床研究做出贡献，体现自己的社会价值，又有抽血补贴，完全不需要惧怕。来回的路费也是有相应补贴，为经济困难病人提供帮助。临床研究过程中，既有临床主管医生全程参与，又有临床研究团队的临床研究观察员，临床研究医学部的全程参与，即使不考虑经济问题，不良反应随访更密切，处理更及时，新的药物也能为患者带来新的希望。比如我的一个首诊就是晚期乳腺癌骨转移的病人，HER2癌基因突变阳性，失去手术机会，只能内科治疗，赫赛汀是抗HER2治疗的靶向药物，1998在我国上市以来，垄断市场，刚开始上市时候价格也是非常昂贵，每支25000元，这个药物是21天用药一次，持续应用，24年过去了，这个药物价格现在是每支5860元。过了专利保护期后，国产的赫赛汀类似物或改构的赫赛汀药物陆续生产出来，作为新药上市，需要严格的临床研究数据，所以现在临床试验应运而生，因为是类似物或改构的药物，它们的药理学和药效学都是和原研药物是相似或更优的，能参加到这样的临床研究中，病人是很幸运的。这个病人在南京参加赫赛汀类似物的临床研究，从2018年12月用药开始到2019.11.09号该研究结束1年的用药，患者一直处于肿瘤缩小的状态，其间治疗检查全免费，而且治疗结束后，往患者银行卡里打了来回路费补贴和抽血补贴。因为试验终止，这个病人自己购买赫赛汀继续应用，联合口服药物卡培他滨维持治疗1年，具体时间从2019.11.26维持至2020.12.21。2021年1月份左乳肿块增大，换方案治疗，2021.01.15开始口服吡咯替尼联合长春瑞滨治疗，其间复查乳腺肿瘤明显缩小，一直持续治疗到现在。目前左乳肿块较前比较又开始增大，按照乳腺癌治疗指南，患者应用ADC类药物是指南推荐标准治疗方法，但是，目前，我国上市的ADC类药物只有赫赛莱（注射用恩美曲妥珠单抗），一支的价格是100mg价格为8340元，160mg价格为11951.63元，这是最近的价格，还是2度降价后的价格，一次用量是 3.6mg/kg，一般每次费用是2万左右，21天用药一次，所以这个病人准备放弃治疗。通过多方打听，我们徐州市中心医院肿瘤内科刚刚要启动一项国产ADC类似物临床研究，我们是全国第2家启动的中心，通过多方关系找到我们中心来，因为她从第一个临床研究中获益很大，所以对于临床研究非常认可，虽然临床研究筛查时间等待要1-2周，患者耐心配合，目前在用药过程中。对比这个病人，我们中心的其他老病人比她更幸运，因为徐州中心医院乳腺癌的临床研究项目很多，我们会为病人制定合理的治疗方案，让病人资源利用更大化。其实与她相似的病人，我们在入完第一个临床研究后，病人进入自己花费维持治疗后，我们会为病人选择合适的药物，既有效又不影响入组其他临床研究的药物，进展后再次入组吡咯替尼的临床研究，这个病人进展后治疗方案选择卡培他滨治疗，失去入组吡咯替尼临床研究的机会，吡咯替尼是自行购买的，所以她的经济压力很大，后续再次进展就拒绝治疗了，现在的ADC临床研究又给她一次延长生存的机会。其实对于工薪阶层来说，能入组免费的吡咯替尼的临床研究是获益很大的，再次进展后再入组ADC临床研究，全程好多年都在临床研究中，不用自己花费很多钱，治疗药物都是最新的有效率高的药物，是非常好的选择，但是这需要病人对医生的信任和医生对病人病情的掌握及对临床研究项目的掌握。所以不要害怕入临床研究，我们鼓励病人入临床研究，恶性肿瘤的治疗指南对于晚期肿瘤也推荐病人入组临床研究，多一种办法多一份希望，及时抓住机会，才能使自己生存获益。但是不是每个医生都有临床研究项目的资源，要多家打听，找到专科医生打听，合理应用资源，合适选择对自己最有利的研究项目参加，为自己争取生的希望。

乳腺癌病理分为2大类：非浸润性癌和浸润性癌。非浸润性癌包括导管原位癌，小叶原位癌。浸润性癌包括浸润性导管癌，浸润性小叶癌，髓样癌，乳头状癌等。其中浸润性导管癌占65%~80%，其它被称为特殊类型癌。原发肿瘤微浸润指的是肿瘤微浸润最大直径小于等于0.1cm。随着诊断技术改进，导管原位癌在我国乳腺癌患者中的比例逐渐提高。对于绝大多数病灶局限的病人，建议肿块切除+放疗。单纯导管原位癌累及腋窝淋巴结的情况非常罕见，不推荐做腋窝淋巴结清扫，影响病人生活质量。但是一定要注意严格规范以排除可能存在的浸润性癌成分。对于安全切缘的共识认为切缘距离肿瘤大于10mm是足够的。而小于1mm的不充分的。切缘越宽局部复发风险越低，但是切缘过宽影响美观。导管原位癌保乳术后同侧乳腺肿瘤复发有50%为原位癌，50%为浸润性癌，术后放疗可以显著降低同侧乳腺肿瘤复发率，包括原位癌和浸润癌的复发率。全乳切除和保乳手术+全乳放疗的患者长期生存率相同。目前大多数医院进行保乳治疗。但是，肿瘤直径较大，涉及2个以上象限的病人，需要接受全乳切除。同时可以考虑进行乳房重建手术。肿瘤小，切缘安全，分化较好的低危病人，可以考虑单纯肿块切除和临床随访观察，而不用乳房放疗。导管内癌伴微浸润的生物学行为与导管内癌相似。按导管内癌处理，基于导管内癌的肿瘤分级，肿块大小，切缘情况，随访可能性和患者需求决定。可行前哨淋巴结活检，阴性可免做腋窝淋巴结清扫。阳性要行腋窝淋巴结清扫。腋窝淋巴结阴性的微浸润癌不进行辅助治疗。

1. 内源性雌激素：雌激素和孕激素水平是乳腺细胞生长繁殖的基础。月经周期、初潮年龄和停经年龄与乳腺癌发病危险有关。≤11岁年龄初潮的女性比≥14岁年龄初潮的女性乳腺癌危险度增高20%。月经来潮每推迟一年，乳腺癌危险度下降约15%。绝经晚的女性患乳腺癌的危险度更高，停经每推迟1年，乳腺癌危险度增高3%。哺乳可降低乳腺癌发生的风险，每哺乳1年可以降低4.3%的乳腺癌发病风险。2. 外源性雌激素长期使用口服避孕药的乳腺癌危险有上升。注射或植入孕酮与乳腺癌危险度升高有关。绝经后雌激素-孕酮联合的激素替代疗法浸润性乳腺癌发生风险增加。

乳腺癌是全球女性最常见的恶行肿瘤。乳腺癌的发生与环境、生活方式密切相关。乳腺癌包括乳腺浸润性癌和乳腺原位癌两大类。男性乳腺癌发生比例不到所有乳腺癌的1%。乳腺癌全球的地理分布差异巨大，可以用遗传因素、生活方式和环境暴露因素的不同来解释。发病率低地区的女性移民到发病率高的地区，其后代（2-3代）的乳腺癌发病率与当地女性已基本接近，提示环境因素和生活方式是地理分布差异产生的重要影响因素。乳腺癌青春期女性发病罕见，45岁左右发病率随着年龄的增长迅速增高。乳腺癌起源于乳腺各级导管和腺泡上皮，浸润性导管癌占绝大多数。目前，乳腺癌一种治疗效果较好的癌症，其生存率明显提高了。具有乳腺癌家族史的女性，其乳腺癌发病风险高出一般人群2-3倍。一级亲属或二级亲属患有乳腺癌，其本人患乳腺癌的危险是一般人群的2倍；3个及以上一级亲属患有乳腺癌，其危险度高至近4倍。与乳腺癌关联最强的遗传事件是BRCA-1或BRCA-2突变综合征。BRCA-1突变多发生在三阴性乳腺癌中。

乳腺癌发病原因还不完全清楚，可能与以下因素有关。1. 家族史与乳腺癌相关基因：有乳腺癌家族史者患乳腺癌的风险显著升高。一级亲属乳腺癌家族史的妇女患者乳腺癌风险更高。亲属患病年龄越小，其乳腺癌的发生风险越高。与乳腺癌相关的基因有BRCA-1,BRCA-2等。2. 生殖因素：初潮年龄小，停经年龄晚，月经周期短以及第一胎足月妊娠年龄晚均为乳腺癌发生的危险因素。3. 性激素：特别是雌激素有关。4. 营养与饮食：少年时高热量饮食使生长发育加速及月经初潮提前，导致中年以后体重增加，最终增加乳腺癌的发生率。5. 环境饮食：电离辐射，抗肿瘤治疗药物致癌作用。

乳腺癌一般在临床上分为LuminalA型、LuminalB型、HER2阳性型和三阴性乳腺癌。每一种分子分型可以看成一种疾病，治疗方法不一样，生存预后也不一样。LuminalA型:雌激素受体、孕激素受体阳性，HER2是阴性，Ki-67要小于≤20%。LuminalB型:就是雌激素受体、孕激素受体阳性，HER2阳性。HER2阳性型:ER,PR是阴性，HER2阳性。三阴性乳腺癌:ER阴性，PR阴性，HER2也是阴性。HR阳性乳腺癌中，肿瘤大小、分子分型、脉管癌栓、腋窝淋巴结转移是独立危险因素，肿瘤分期越晚、肿瘤越大、腋窝淋巴结转移数目越多、有脉管癌栓、Ki-67数值越大，复发转移率越高。手术治疗及术后的辅助治疗是乳腺癌主要治疗方式，目前乳腺癌手术方式主要分为保乳手术和根治性手术，对于术后的辅助治疗，应根据患者术后病理情况以及自身状况来制定治疗计划，乳腺癌术后辅助治疗包括内分泌治疗、辅助化疗、辅助放疗、分子靶向治疗以及免疫治疗等，不同分子分型以及不同的病理学特征所需要的辅助治疗方法的选择有所不同。对于HR阳性乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗是其最重要的治疗手段之一，在化疗结束后再开始辅助内分泌治疗，一般不与化疗同时应用，放疗与内分泌治疗可同时或先后进行。目前对于乳腺癌内分泌治疗的推荐主要为：对于绝经前HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗复发风险低的病人首选他莫西芬5年，高复发风险病人考虑联合卵巢功能抑制。并根据绝经情况及危险因素等综合判断是否更换AI类药物或延长内分泌治疗时间；而对于绝经后HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗首选为期5年的AI类药物治疗，并根据病理特点来判断是否需要延长内分泌治疗到10年。对于腋窝淋巴结转移数目多于4个，或1-3个淋巴结转移但是肿瘤细胞恶性分化，或肿瘤直径大于5厘米的患者，是高复发风险人群，可考虑内分泌基础上再联合靶向治疗，预防肿瘤复发转移。HR阳性乳腺癌通过规范治疗，可长期生存，实现乳腺癌慢病化管理，不要惧怕乳腺癌，要科学面对，定期复查。

表皮生长因子受体(EGFR)是肺癌患者最常见的突变基因之一，亚洲携带EGFR基因突变患者占NSCLC患者的40％～60％，其主要突变类型是19号外显子缺失突变(19-Del)和21号外显子点突变(21-L858R)，这两种突变称为经典突变，约占EGFR基因突变的80％，并对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感。EGFR20号外显子插入突变(EGFR exon20 insertion mutation，EGFR ex20ins)是最常见的罕见突变，发生率为4％～10％。EGFR ex20ins好发于女性、不吸烟的肺腺癌患者。EGFR ex20ins NSCLC对第一代、第二代靶向药不敏感(A763_Y764insFQEA除外)。带EGFR ex20ins特殊突变位点A763_Y764insFQEA的NSCLC患者对第一代TKI有较好的反应，有效率为73％，疾病控制率为91％，中位OS为24.0个月.阿法替尼在EGFRex20insNSCLC治疗组的客观有效率低于10％，中位无病生存时间为2.7个月。在NSCLC中，不同EGFR突变类型对免疫治疗的敏感性可能不同。一些具有不常见EGFR突变(包括EGFRex20ins)肿瘤的反应较具有常见EGFR突变肿瘤更好。真实世界数据提示EGFRex20ins晚期NSCLC患者一线接受免疫治疗的生存获益有限，EGFRex20insNSCLC的免疫治疗仍是临床治疗的挑战。化疗仍是目前EGFRex20insNSCLC治疗的首选。FAVOUR临床研究结果：伏美替尼客观有效率达到60%，被中国国家药品监督管理局审评中心公示，纳入突破性疗法，用于晚期EGFR20外显子插入突变的NSCLC治疗。针对EGFR/MET大分子双抗Amivantamab获批用于含铂化疗进展的NSCLC伴EGFR ex20ins的治疗，口服的靶向药物mobocertinib(TAK-788)获得突破性疗法认定，二者均进入NCCN和CSCO的指南。在研的其他分子靶向药物种类繁多，在I期，II期临床研究中均取得了良好的效果，无病生存时间和总生存时间延长，目前鼓励患者积极入组临床研究。

癌症引起的疼痛，一般比较严重，乳腺癌，肺癌，前列腺癌骨转移，肺癌胸膜侵犯，胰腺癌，肝癌引起的腹痛等在临床比较常见。对于疼痛，好多患者及家属害怕应用止痛药物，感觉止痛药物会成瘾，能忍则忍，其实，对于有疼痛症状的癌症病人，忍受疼痛，会引起心情的剧烈波动，会觉得自己的疾病严重的不可救药，会放弃治疗，放弃生存的机会，而且，忍受疼痛，会增加基础消耗量，引起患者消瘦。那么对于癌症疼痛的用药原则是根据世界卫生组织癌痛三阶梯镇痛基本原则选择药物。1、口服给药尽可能采用口服途径给药，如不能口服给药（如肠梗阻）可予芬太尼透皮贴，肌注吗啡、杜冷丁皆不可取。2、按时给药按时给药对于维持稳定的血药浓度至关重要。切勿痛时服药，疼痛缓解停药，等疼痛再发时再服药，这样不能维持体内稳定的血药浓度，镇痛效果自然不佳。3、按阶梯给药 轻度疼痛可予非甾体类药物如芬必得、扶他林等；中度疼痛可予弱吗啡类药物如可待因、曲马多等；重度疼痛可予强吗啡类药物如美施康定、奥施康定等，并可联用非甾体类药物，如为神经病理性疼痛，可联用阿米替林或加巴喷丁。4、个体化给药每个患者疼痛原因、程度不一，需要的药物及剂量大不相同，个体化给药才能取得最好效果。5、注重细节注意观察镇痛药物的副作用，如呕吐、便秘等，常规给予止吐、通便等处理，最大限度减少药物副作用，可提高患者依从性、提高患者生活质量。癌痛是可治的，经过规范治疗，绝大部分癌痛皆可缓解。而且对于治疗敏感的癌症，通过规范合理的抗肿瘤治疗后，肿瘤缩小或消失，疼痛也能缓解，止痛药物可以减量或停用。就像我们有炎症发热时候一样，抗感染治本的同时，也要退热补液治标。通过标本兼治，既能控制原发疾病又能改善生活质量，让癌症病人回归正常人队列，像高血压糖尿病等慢性病一样得到长期高效的生存。

乳腺癌是一种全身性疾病，治疗乳腺癌必须规范化，手术和放疗、化疗、内分泌治疗等方法结合起来，单纯的手术无法彻底解决问题。同样都是乳腺癌患者，治疗方法可能完全不一样，这主要取决于乳腺癌的分子分型，发现乳腺癌疾病时候的肿瘤分期。乳腺癌根据免疫组化报告分为腔面A型、腔面B型、HER-2过表达型以及三阴性乳腺癌4种分子分型。这四种不同分型的治疗方案和预后也是不一样的。第一种：luminaA（腔面A型）型，这种类型是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）是阳性。但是，HER-2：也就是人表皮生长因子受体-2是阴性，不能应用靶向HER2的靶向药物，但可以用内分泌治疗和靶向CDK4/6的抑制剂治疗。第二种：luminaB型（腔面B型），也就是ER、PR都是阳性，HER-2也是阳性，三个均是阳性，化疗、内分泌治疗和靶向药物治疗都可以应用，方法多，选择多。第三种：HER2过表达型：指ER阴性、PR阴性、HER-2阳性，不能进行内分泌治疗，可以用靶向治疗，对于化疗可能也是比较敏感的。随着目前靶向HER2治疗药物的不断上市，患者选择更多，生存时间明显延长。第四种：三阴性乳腺癌（三阴性乳腺癌从分子分型上可以分为6种亚型：2种基底样亚型、免疫调节亚型、间充质亚型、间充质干细胞样亚型、管腔雄激素受体亚）：就是ER、PR和HER-2都是阴性，治疗效果最差。此类患者术后辅助治疗主要采用化疗。根据更精准的基因检测和免疫指标检测，患者选择靶向治疗和免疫治疗较单纯化疗明显延长一部分患者生存时间。

乳房主要由3种结构组成∶皮肤、皮下组织和乳腺组织，后者又包括软组织和间质。软组织分为15～20个区段，最后在乳头处呈放射状汇集。每个区段的引流导管称为输乳管，直径2mm。输乳管在近乳头处扩大为输乳管窦，直径5～8mm。约有10个主要引流乳汁的输乳管开口于乳头。导管分支系统从乳头的集合导管开始，延伸至每一个腺泡的导管。每一个导管引流由20～40个小叶组成的腺叶，每一个小叶又由10～100个腺泡或囊状分泌小体组成。乳房皮下组织包含脂肪组织、纤维组织、血管、神经和淋巴管。位于乳晕周围的结节是由乳晕腺（蒙氏腺）导管开口形成的隆起。乳腺下有胸肌筋膜，覆盖着胸大肌和前锯肌。连接于这两层筋膜之间的是乳房悬韧带（Cooper韧带），对乳房起支持和固定作用。乳腺癌或者其他伴有纤维化的乳房疾病（如慢性炎症或外伤以后）侵及乳房悬韧带时，该韧带挛缩会引起乳房表面皮肤凹陷。