中国卒中后认知障碍防治研究专家共识发布!丨指南共识目前对(PSCI)的诊断主要依赖临床表现、神经心理评估和神经影像学检查。当前也有学者提出从多组学角度寻找PSCI的生物标志物是一个值得探索的方向。本文对该共识中PSCI的生物学标志、防治及病理生理机制和潜在防治靶点进行简要总结。卒中后认知障碍生物标志物研究的现状和挑战1. 神经影像学标志物早发型PSCI的发生主要与梗死部位及再灌注状态有关。脑内无症状血管病,如脑白质病变、微出血等,是PSCI发生的独立危险因素。随着现代神经影像学技术的发展和应用,如动脉自旋标记灌注成像(artery spin labeling,ASL)、SWI、弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)等影像技术,有助于对脑低灌注、神经网络损伤和微出血等脑损伤的早期识别,也有助于对PSCI的临床类型的分类。神经影像学检查的选择及所检测病灶见表1。但这些新型影像学检测方法目前尚未在临床常规应用,其标准化模式尚需进一步研究明确。2. 脑脊液及血液标志物需要指出的是,不同于其他中枢神经系统退行性疾病所导致的认知障碍,PSCI除神经影像学可明确的卒中病灶外,并无特征性的病理表现;同时,卒中后一旦病灶稳定后,不再持续释放病理性物质。因此,体液标志物的价值和意义可能在于卒中后早期体液中脑损害相关分子对PSCI发生的预测及早期干预措施对PSCI防治的评估。目前尚无确立的或公认的PSCI的脑脊液及血液标志物。脑脊液内β-淀粉样蛋白(amyloid β,Aβ)42、t-tau、p-tau是用于AD诊断的脑脊液标志物,可用于伴发AD的混合型PSCI的诊断。在PSCI的生物标志物研究中,应着重于寻找与PSCI病理生理机制密切相关的标志物,包括卒中的发生机制及卒中导致认知障碍发生的机制。脑脊液tau或神经丝轻链(neurofilaments light chain,NFL)的浓度反映神经元的损伤,且与认知水平相关,是潜在的PSCI的生物标志物。但这些体液标志物可能随卒中后病程进展而发生动态变化,因此,在确定标志物的同时还需明确其随病程进展的变化历程。因脑脊液采集相对困难,尤其对于卒中患者,所以开发血液生物标志物(如外泌体等)则尤为重要,是今后PSCI标志物研究的一个重要靶点。针对以上问题,今后PSCI生物标志物研究需解决的重要科学问题包括:①开展基于影像表型的多组学研究,绘制认知障碍(包括全面和特定认知域功能障碍)相关的关键脑区或脑网络(strategic brain regions and networks)定位图谱;②寻找可预测PSCI发生的生物标志物,明确其随病程进展的自然变化历程,以实现对PSCI的预测或预后评估,为早期干预提供条件。卒中后认知障碍防治的现状和挑战1. 卒中后认知障碍的危险因素目前PSCI相关研究发现的危险因素包括以下几个方面(至少在2项独立的研究中证实):(1)卒中相关因素:卒中病变特征(如脑梗死部位、脑梗死面积),低灌注,卒中史(首发/再发),卒中发生时临床缺损症状的严重程度。(2)人口特征:年龄,教育水平。(3)卒中前认知状态。(4)心血管危险因子:糖尿病、心房颤动、心律失常。(5)慢性脑病理改变:脑白质病变,脑萎缩(全脑萎缩、颞叶萎缩),无症状梗死,脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy,CAA)。(6)风险基因:载脂蛋白Eε4等。近年在欧美人群中发现了一系列与VaD相关的易感风险突变。(7)其他因素:癫痫发作、败血症。(8)有研究表明,铁、硒等微量元素、脂代谢异常等参与PSCI的发生发展,是PSCI发生的潜在风险因子。这些因素通过影响卒中的发生或大脑顺应性(详见病理生理机制部分)而影响PSCI的发生。PSCI研究中存在的一个主要问题是对照组应选择哪种人群,是未发生卒中的健康人群还是发生卒中后但无认知障碍的人群?目前的研究多为无认知障碍的卒中人群,但这样易掩盖卒中相关风险因素的作用。遗传因素在卒中和VCI中的作用受到重视。针对大样本的临床诊断信息准确的患者,可开展相关的遗传易感关联分析,通过遗传风险评分(polygenic risk score,PRS),评价遗传易感基因和变异在风险预测模型中的效果。基于目前的全基因组遗传关联分析(genome-wide association analysis,GWAS)和全基因组测序等分析,对于卒中、血管性病变、VaD和AD等,在欧美人群中已开展了相应的研究,发现了系列易感风险基因位点,对于个体临床发病风险预测有一定的参考意义。但由于我国人群和欧美人群在遗传背景方面的差异,基于欧美人群的研究,不能够完全应用到我国人群。因此,迫切需要针对我国PSCI群体的遗传分析,识别和鉴定易感风险位点,针对性指导临床用药和干预。今后PSCI生物标志物研究的一项重要任务是明确PSCI的危险因素及其对认知障碍的贡献大小,并根据危险因素、生物标志物及遗传风险评分,建立一套对卒中患者PSCI的风险评估体系。2. 卒中后认知障碍的预防及治疗PSCI是临床异质性较大的一类综合征,PSCI患者既患有卒中,又患有认知障碍,所以对PSCI的防治应同时包括针对卒中和认知障碍的防治。因此,当前对卒中的防治指南同样适用于PSCI,控制卒中的危险因素(如高血压、糖尿病、高脂血症等)、减少卒中的发生,是PSCI预防的基石[详见《卒中后认知障碍管理专家共识》]。除了对高血压、糖尿病、高脂血症的控制,还应积极改善生活方式,如合理膳食、适当运动、戒烟、戒酒等。多模式干预(multidomain intervention)也受到越来越多的关注。在PSCI的危险因素中,无症状脑血管病,如无症状脑梗死、脑白质病变、微出血等,在老年人群中广泛存在,是卒中和PSCI的独立危险因素,但目前尚缺乏针对该人群的卒中或PSCI的预防研究。2017年,AHA/ASA工作组提出将对无症状脑血管病的管理作为卒中的一级预防策略。对于脑内已存在无症状梗死或脑白质病变但尚未发生卒中的高危人群应如何管理,目前尚无指南推荐意见。对该人群应用阿司匹林或其他抗血小板药物治疗是否可预防症状性卒中或PSCI的发生,目前也缺乏研究报道。针对该人群的高血压治疗目标值也有待进一步研究确定。对于已经发生卒中的患者应注重卒中二级预防,积极治疗卒中,预防再发卒中,可预防PSCI的发生和(或)进展,因为每复发一次卒中都会增加认知障碍的风险。对PSCI的治疗应以预防认知功能进一步下降、提高认知水平、改善精神行为症状、提高日常基本功能、降低病死率、管理卒中后的其他功能缺损为目的。《卒中后认知障碍管理专家共识》指出,对于PSCI提倡及早筛查发现、及时综合干预的原则。综合干预包括了前述对已知危险因素的干预、药物治疗和康复治疗。现有证据表明对PSCI有治疗作用的药物包括胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)受体拮抗剂(美金刚)、尼麦角林、尼莫地平、丁苯酞、奥拉西坦等,需要进一步针对发病机制寻找新的治疗药物。PSCI的康复训练包括补偿训练策略和直接修复认知训练,需要进一步探索和优化相关技术与方案。3. 卒中后认知障碍防治的挑战目前对PSCI的临床防治主要参考对VCI或痴呆的防治策略,缺乏针对PSCI防治的纵向临床研究,包括药物治疗、康复治疗(包括躯体康复和认知康复)及多模式干预等。而今后PSCI的临床研究开展前,需先建立规范的PSCI临床研究模式:包括入组标准(涉及PSCI的诊断、卒中前认知评估)、结局的评估(涉及认知评估方法、混杂因素的影响)等。需指出的是,PSCI具有高度异质性,所以对PSCI的干预试验需根据患者的异质性,即针对不同PSCI类型/认知领域损害的临床分型进行分层研究,针对性地进行临床前期或者临床试验,为PSCI患者提供精准的预防及治疗证据。卒中后认知障碍的病理生理机制和潜在防治靶点1. 卒中病变易患痴呆的卒中病变包括广泛梗死(即大面积梗死和多发性梗死)和可破坏认知相关脑区或环路的关键部位梗死。卒中发生后血管是否再通、脑灌注是否充足也是决定认知障碍发生的关键因素。认知相关的关键脑区包括优势大脑半球(通常为左侧大脑半球)幕上梗死,及大脑前、后动脉供血区(优势侧角回、额中回、颞中回、丘脑、优势侧基底节区)。2. 大脑顺应性大脑顺应性指大脑抵抗损伤或从损伤中恢复以维持大脑正常功能的总体能力。而大脑顺应性又依赖于以下两方面因素:(1)认知储备(cognitive reserve):指大脑通过调动尚存的神经网络或重新搭建可替代的神经网络,以抵御病理损害,从而维持最佳认知功能的能力。认知储备与年龄、教育水平和生活方式(如参加智力活动和规律的体育锻炼)有关。早发型PSCI的危险因素、年龄、教育水平和生活方式可能通过影响认知储备而促进认知障碍的发生。(2)大脑储备(brain reserve):指可抵抗损伤和病理改变(如淀粉样斑块和脑白质病变)以维持足够大脑功能的能力。例如,AD脑内存在的淀粉样斑块和脑小血管病中存在的脑白质病变、腔隙、微出血、脑室周围间隙扩大等慢性脑病理改变可能通过影响大脑储备而降低大脑对血管损害的顺应力。小 结综上所述,PSCI优先研究方向归纳为以下几个主要方面:①建立PSCI统一的诊断标准以及适用于PSCI的认知功能评估工具;②进一步探索不同临床类型的PSCI的病理生理机制和认知障碍自然发展历程(转归与预后),绘制不同类型的PSCI的认知功能轨迹图(cognitivetrajectory);③开展大规模流行病学调查研究,评估我国PSCI的患病率/发病率及危险因素;④寻找可预测PSCI发生的生物标志物及其遗传易感基因,并结合危险因素及生物标志物,建立一套对PSCI的风险评估体系;⑤开展基于影像表型的多组学研究,绘制认知障碍(包括全面和特定认知域功能障碍)相关的关键脑区或脑网络定位图谱;⑥针对潜在的病理生理学机制,探索药物和非药物治疗方法,并建立针对不同类型PSCI患者的认知康复训练方案;⑦建立规范的PSCI临床研究模式:包括入组标准(涉及PSCI的诊断、卒中前认知评估)、结局的评估(涉及卒中后认知评估的时间和方法)等。并根据患者的异质性进行分层,针对性地进行临床试验,为PSCI患者提供精准的预防及治疗方案。
治疗前 病史简介 患者基本信息: 患者男性,52岁,突发头痛并渐进性意识障碍2小时。 影像学资料: 颅脑CT示蛛网膜下腔出血。 颅脑CTA示椎基底动脉结合部开窗畸形内动脉瘤,大小约5mm*8mm,瘤颈约3mm,载瘤动脉直径约3mm;左侧大脑中动脉瘤,大小约4mm*4.5mm,瘤颈约3.5mm,载瘤动脉直径约4mm。 初步诊断: 1、椎基底动脉结合部动脉瘤破裂致蛛网膜下腔出血 1.1急性梗阻性脑积水 1.2弥漫性脑肿胀 1.3血管痉挛 1.4中枢性呼吸衰竭 2、左侧大脑中动脉瘤 治疗后 治疗后1月 双微管技术弹簧圈介入栓塞术+侧脑室穿刺引流术
颅内胶质瘤约占脑肿瘤的40%, 发病多为中青年, 虽然手术治疗是目前临床的首选方法, 但胶质瘤是以浸润性 、扩展性生长为特征, 与正常脑组织间常无明显边界, 多侵犯一个以上脑叶, 甚至侵犯脑深部重要结构或对侧半球, 故手术难以根除, 且胶质瘤细胞对射线不敏感, 化疗药物又难以透过血脑屏障, 目前尚缺乏满意的治疗手段, 因而具有很高的复发率, 平均生存期6个月, 综合治疗生存期不足2年[ 1-2]。 现将中医及中西医结合治疗的进展综述如下。1 中医对病因病机的认识古代医籍在头痛、真头痛、头风、厥逆等疾病中提到了一些与胶质瘤相类似的症状, 如《灵枢·厥病篇》记载:“ 真头痛,头痛甚, 脑尽痛, 手足寒至节, 死不治” ,《素问·至真要大论》曰:“头项囟顶脑户中痛, 目如脱” 。 但对本病的病因病机并没有系统的论述。现代中医多认为归属于“ 头痛”、“ 眩晕” 、“ 呕吐” 、“ 中风”等范畴。 无论外感六淫之邪或内伤七情, 致机体的气血阴阳失衡, 导致清阳不升, 浊阴不降, 气血郁结于脑内,日久成积。①情志抑郁, 肝失调达, 气机郁滞, 瘀血内阻;或因气滞津停、聚湿成痰;或气郁日久化火, 灼津成痰, 痰瘀交阻,积于清窍。正如《灵枢·百病始生篇》中所说:“凝血蕴里而不散, 津液涩渗, 著而不去, 而积皆成也”。 另郁火上炎或灼伤阴液, 肝阴受损, 阳亢风动, 引动痰瘀, 发为本病。 ②脾主运化,忧愁思虑, 饮食伤脾, 脾虚湿聚可成痰;张景岳也曾指出:“ 脾肾不足及虚弱失调之人, 多有积聚之病”。 ③先天禀赋不足、房劳、惊恐伤肾致肾脏亏虚, 脑失所养, 诸邪乘虚而入, 脑部清阳之气失用, 加之瘀血与顽痰互结酿毒, 积于脑部, 发为肿瘤。总之, 脑胶质瘤为有形之邪, 病位在脑, 是瘀血, 痰浊因风火上冲脑部凝聚而成,而正气不足,痰瘀毒聚贯穿本病始终 [ 1,3-6]。2 中医辨证分型论治2.1 痰湿凝聚型 《丹溪心法》谓:“ 痰之为物, 随气升降, 无处不到……凡人身上中下有块者多是痰”。痰之为病, 既影响脏腑的气机升降和气血运行, 还可导致气血凝滞与停聚, 当病情演变到一定程度可形成积聚和肿块。 主症头痛昏蒙, 恶心呕吐痰涎, 或伴有喉中痰鸣, 身重肢倦麻木, 纳呆食少, 舌淡胖, 苔白腻, 脉滑或弦滑。 治以化痰软坚散结。 化痰药配合熄风药, 有抑制脑瘤细胞的恶性生长、提高免疫力、抗惊厥、镇吐、镇痛、强心利尿、降颅内压的作用。 药用夏枯草、昆布、海藻、象贝、牛胆星、制半夏、淡竹茹 、陈皮、茯苓、石菖蒲、牡蛎等, 可适当配合理气开郁、活血化瘀之品, 如三棱、莪术、丹参等[ 6-9]。2.2 气血瘀滞型 气血的凝滞不散, 久而久之便成瘀积肿块。在临床中, 肿瘤的发生、发展确实与瘀血密切相关。 主症头痛剧烈, 呈持续性或阵发性加剧, 痛有定处, 固定不移 , 面色晦暗, 肢体偏瘫, 大便干, 舌质紫暗或有瘀点、瘀斑, 苔薄白, 脉细涩而沉。 治宜活血化瘀。 活血化瘀药有抗肿瘤、抗凝、抗纤维溶解、抗炎、调节血循环、调节代谢与免疫的作用。药用丹参、三棱、莪术、川芎、赤白芍、水红花子、穿山甲、当归、牛膝、茯苓, 伍以蜈蚣、全虫、白花蛇舌草等解毒透络之药[ 6-8,10]。2.3 邪毒郁热型 脑胶质瘤发病过程中, 常出现邪热瘀毒表现。症见头痛头胀, 如锥如刺, 烦躁易怒, 呕吐频作, 或呈喷射状, 面红耳赤, 口苦尿黄, 大便干结, 舌红, 苔黄或白而干, 脉弦数。治宜清热泻火解毒、散结止痛。 清热解毒药有抗癌的特性, 还有提高免疫的作用。 能显著提高放疗、化疗的作用。 如白花蛇舌草、半边莲、龙胆草、黄芩、车前子、生大黄(后下)、天龙、干蟾皮、土元、蜂房、藤梨根、虎杖、生甘草, 若火毒炽重者加用寒水石、生石膏、犀角粉、羚羊角粉(冲)[ 6,11-12]。2.4肝肾阴虚型 “ 肾生髓, 脑为髓海”, 肾精虚惫, 外邪易侵, 形成了胶质瘤发生和术后复发的基础。 症见头痛隐隐, 时作时止, 耳鸣眩晕, 视物不清, 倦怠乏力, 潮热汗出, 便干溲赤,舌红少苔, 脉细数或虚细。 治宜滋补肝肾, 即扶正顾本。 扶正培本药能提高肿瘤的治疗效果, 延长生存期, 减轻放疗、化疗的不良反应 , 提高机体的免疫力, 改善骨髓造血功能, 提高内分泌功能, 增强体液调节, 改善物质代谢, 调节细胞内环磷酸腺苷(cAMP)含量及cAMP 与cGMP 的比值, 特别是对失调的生理功能有双向调节作用, 因而在脑瘤的防治中起到重要的作用, 是现代医学的支持疗法、输液输血、营养补充和强壮疗法不可比拟的。 对胶质细胞瘤来说, 补肾填精显得尤为重要。药用枸杞子、菊花、熟地、山茱萸、山药、丹皮 、茯苓、泽泻、川芎、龟板。并伍以龙牡、僵蚕、蜈蚣、穿山甲等软坚散结、化痰祛瘀之品[ 5,7,13] 。2.5 肝风内动型 若见肢体麻木、抽搐震颤、语言不利等症者乃肝阳上亢、化火生风之候,“ 诸风吊眩, 皆属于肝”, 治宜平肝熄风、通络清脑。 可用清肝平脑汤(土茯苓、生石膏、石决明、怀牛膝、天麻、钩藤、菊花、夏枯草、全蝎、地龙、磁石等)或天麻钩藤饮加减[14] 。 近年来, 尽管中西医结合治疗胶质瘤取得了一定的进展, 研究不断深入, 但不难发现, 临床观察的病例数偏少, 大多数临床报道以个案为主, 缺乏大样本的系统性观察,因而缺少可比性和说服力。 其次, 对于某些药物的主要成分作用机制的研究虽已深入到分子生物学水平, 但是尚未弄清中药复方的作用机制是否是通过一个方面发挥作用。 譬如除了能诱导细胞凋亡以外, 是否同时在诱导细胞的分化, 调节机体的免疫功能等方面也有作用, 引经药或某些脂溶性的中药是否具有透过血脑屏障的优势, 中药介入治疗的方法、机制、效果等也有待于进一步的临床和实验研究。 再者, 目前中医诊治本病尚缺乏统一的诊疗标准, 对于临床分型没有一个统一的规定, 因而使得报道的资料缺乏科学性、可比性, 另外关于综合治疗方法, 能否制定一个最佳的综合性方案, 也是值得探索的。
关于外伤性脑梗死发病机制目前仍不明确,近年来,有报道认为外伤性脑梗死与创伤的性质、部位、严重程度以及并发伤等有密切的关系。目前比较一致的观点包括以下几个方面。1血管的直接损伤由于受到外部伤害,导致血管内壁以及内膜等受到损伤,致使血管壁间出现血肿或者形成动脉瘤,然后引起内膜发生剥离或者出现皱缩等状况,使得血管腔变得狭窄,血小板黏着在血管壁上,进而形成血栓。2脑血管痉挛脑血管痉挛外伤性蛛网膜下腔出血后氧和血红蛋白刺激管壁,激活磷脂酶C,进而激活蛋白激酶C(PKC)刺激血管平滑肌持续收缩,引起血管痉挛。蛛网膜下腔出血后还引起内皮细胞源性血管扩张因子耗竭,造成血管平滑肌舒张障碍导致脑缺血。国外有人用TCD监测颅脑损伤患者基底动脉的血流速度,约20%的患者椎基底动脉发生痉挛,支配区有梗死,是脑干缺血的重要原因。其发生与颅内损伤的类型或入院时的GCS评分关系不大,而与蛛网膜下腔出血的多少显著相关。3血栓的形成 由于脉络膜动脉深穿支从主干动脉分支时呈直角,当头部在各种不同外力作用下,颅骨与脑组织发生相对运动,造成供血动脉的扭曲、牵拉、移位,引起血管内膜撕裂和分支处损伤与痉挛,诱发脑血栓形成。4外伤后血管活性物质失调引起微循环障碍血管损伤后释放组织凝血酶,激活血浆凝血酶原转变为凝血酶,使血浆内纤维蛋白原转变为纤维蛋白,血小板黏着、聚集,从而导致血栓形成。5低血压颅脑损伤后及术后常因颅内压增高而使用大量的脱水剂,导致血容量锐减,血压过度降低,使脑灌注压下降,脑血流量减少,加剧了脑组织缺血缺氧症状,从而导致脑梗死的发生。6氧化应激颅脑在遭受外部伤害并大量失血后,会促使脑部自由基发生化学反应从而引起脑部过氧化损害,致使细胞的通透性发生变化,使脑部细胞发生大面积坏死或组织溶解,进一步加重就会引起脑梗死。7合并长骨骨折时的脂肪栓塞当颅脑损伤患者合并长骨骨折、多发骨折或骨盆骨折时,易出现脂肪栓塞。大多学者认为发生大面积脑梗死的原因为机械性损伤、夹层动脉瘤的形成、合并严重软组织损伤或长骨骨折者,脂肪滴引起的脑脂肪栓塞。笔者认为还应包括:(1)GCS评分低,脑组织长时间缺血缺氧,血压升高,致颈内动脉或椎动脉系统已损伤的内膜或斑块脱落,随血流堵塞血管,造成大面积梗死。(2)中心静脉压(CVP)下降直接影响脑灌注压,引发大面积脑梗死;又因多数患者早期就有意识及神经功能障碍,当继发大面积脑梗死时,不易被早期识别,往往因术后病情恢复不理想或常规复查CT或MRI时才发现,因此早期监测CVP,尽早采取措施能降低其发生率。(3)血浆渗透压(OP)<270>320 mmol/L均会出现严重并发症,如昏迷、全身组织肿胀、癫痫、肾衰等,过度脱水或脑性耗盐导致血液浓缩或电解质紊乱;静脉或肠外营养未及时补充、肺部感染等导致血浆OP下降,病情加重,本文所有患者均出现OP改变。(4)研究中发生动脉性脑梗死患者均出现低血压现象,Logistic回归分析显示低血压亦是其独立危险因素,与已有文献报道基本一致。有学者认为伤后止血药的应用亦是发生大面积脑梗死的独立危险因素。Marino等认为颅内高压是中、重型颅脑创伤患者继发脑梗死的独立危险因素,而瞳孔散大、CT的中线移位、环池消失均是颅内高压后并发脑疝的表现,因此本文未将颅内压变化做单独分析。总之,对于中、重度颅脑损伤患者,应警惕AMCI发生。重点监测CVP、血浆OP、BP的变化,因其操作简单、可操作性强、数据回报快,可作为早期诊断和治疗重要依据。研究发现,大面积脑梗死均发生在伤后3 h~3 d之内,而6 h~2 d最为多见。绝大多数发生在原发颅脑损伤重、GCS低下、低血压、低CVP的患者中,尤其是重型颅脑外伤患者,发生率高。大面积脑梗死可在超早期(<6 h)行DSA检查,明确栓塞部位,行血管内治疗。因常伴有脑出血、硬膜下血肿、SAH、脑挫伤、颅骨骨折等并发症,溶栓可能会导致大出血甚至脑疝。周明其认为确诊后早期施以溶栓(尿激酶)、扩血管等治疗,取得了一定的效果。但早期溶栓需慎重,必须严格监测凝血及血小板功能。
综合性医药卫生:1.中华医学杂志,2.南方医科大学学报,3.北京大学学报(医学版),4.中国医学科学院学报,5.第三军医大学学报,6.解放军医学杂志,7.中南大学学报(医学版),8.华中科技大学学报(医学版),9.浙江大学学报(医学版),10.复旦学报(医学版),11.西安交通大学学报(医学版),12.第二军医大学学报,13.郑州大学学报(医学版),14.上海交通大学学报(医学版),15.中国全科医学,16.实用医学杂志,17.中山大学学报(医学科学版)【改名为:中山大学学报(医学版)】,18.吉林大学学报(医学版),19.中国医科大学学报,20.四川大学学报(医学版),21.重庆医科大学学报,22.首都医科大学学报,23.安徽医科大学学报,24.医学研究生学报,25.南京医科大学学报(自然科学版),26.山东大学学报(医学版),27.医药导报,28.天津医药,29.军事医学,30.上海医学,31.中国比较医学杂志 预防医学,卫生学:1.中国临床心理学杂志,2.中国寄生虫学与寄生虫病杂志,3.医用生物力学,4.中国人兽共患病学报,5.中国心理卫生杂志,6.中国病理生理杂志,7.病毒学报,8.中国生物医学工程学报,9.细胞与分子免疫学杂志,10.中华微生物学和免疫学杂志,11.中国病原生物学杂志,12.免疫学杂志,13.中国免疫学杂志,14.生理学报,15.生物医学工程学杂志,16.中国临床解剖学杂志,17.解剖学报,18.中国应用生理学杂志,19.生理科学进展,20.现代免疫学,21.神经解剖学杂志中国医学:1.中草药 2.中国中药杂志 3.针刺研究 4. 中国实验方剂学杂志5.中国中西医结合杂志6.北京中医药大学学报 7.中华中医药杂志8.中医杂志 9.中成药 10.中药材 11.中国针炙12.中药药理与临床13. 世界科学技术、中医药现代化14.中药新药与临床药理15.南京中医药大学学报16.天然产物研究与开发 17.中华中医药学刊 18.中国中医基础医学杂志19.时珍国医国药基础医学:1.中国临床心理学杂志 2.中国寄生虫学与寄生虫病杂志 3.医用生物力学 4.中国人兽共患病学报 5.中国心里卫生杂志 6.中国病理生理杂志 7.病毒学报 8.中国生物医学工程学报 9.细胞与分子免疫学杂志 10.中华微生物学和免疫学杂志 11.中国病原生物学杂志 12.免疫学杂志 13.中国免疫学杂志 14.生理学报 15.生物医学工程学杂志 16.中国临床解剖学杂志 17.解剖学报 18.中国应用生理学杂志 19.生理科学进展 20.现代免疫学 21.神经解剖学杂志临床医学:1.中华护理杂志,2.中华危重病急救医学,3.中国医学影像技术,4.中国组织工程研究,5.中国康复医学杂志,6.中华病理学杂志,7.护理学杂志,8.中华物理医学与康复杂志,9.中国康复理论与实践,10.中华急诊医学杂志,11.中国医学影像学杂志,12.中华超声影像学杂志,13.中国中西医结合急救杂志,14.中国超生医学杂志,15.临床预实验病理学杂志,16.护理研究,17.中华医学超声杂志(电子版),18.中国急救医学,19.中华检验医学杂志,20.中国循证医学杂志,21.中国感染与化疗杂志,22.解放军护理杂志,23.中国疼痛医学杂志内科学:1.中华心血管病杂志,2.中华地方病学杂志,3.中华内科杂志,4.中华结核和呼吸杂志,5.中华内分泌代谢杂志,6.中华肝脏病杂志,7.中国老年学杂志,8.中华高血压杂志,9.中国实用内科杂志,10.中华血液学杂志,11.中国循环杂志,12.中国糖尿病杂志,13.中华老年医学杂志,14.中华糖尿病杂志,15.中国实验血液学杂志,16.中华消化杂志,17.中国血吸虫病防治杂志,18.中华肾脏病杂志,19.中华风湿病学杂志,20.临床心血管病杂志,21.临床肝胆病杂志,22.肠外与肠内营养,23.中华消化内镜杂志,24.中国呼吸与危重监护杂志外科学:1.中华骨科杂志,2.中华显微外科杂志,3.中华外科杂志,4.中华消化外科杂志,5.中国实用外科杂志,6.中国脊椎脊髓杂志,7.中华胃肠外科杂志,8.中华肝胆外科杂志,9.中国修复重建外科杂志,10.中国矫形外科杂志,11.中华实验外科杂志,12.中华手外科杂志,13.中华泌尿外科杂志,14.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,15.中华创伤骨科杂志,16.中华神经外科杂志,17.中华创伤杂志,18.中国普通外科杂志,19.中国微创外科杂志,20.中华男科学杂志,21.中华普通外科杂志,22.中华麻醉学杂志,23.临床麻醉学杂志,24.中华胸心血管外科杂志,25.中华整形外科杂志,26.中华烧伤杂志,27.中华器官移植杂志,28.器官移植,29.中国骨质疏松杂志,30.肾脏病与透析肾移植杂志妇产科学:1.中华妇产科杂志 2.中国实用妇科与产科杂志 3.实用妇产科杂志 4.中国妇产科临床杂志 5.中华生殖与避孕杂志 6.中华围产医学杂志 7.现代妇产科进展儿科学:1.中华儿科杂志 2. 中国实用儿科杂志3. 临床儿科杂志4. 中华实用儿科临床杂志5. 中华小儿外科杂志 6.中国当代儿科杂志 7.中国循证儿科杂志肿瘤学:1.中华肿瘤杂志 2.中国癌症杂志3.肿瘤4.中华放射肿瘤学杂志 5.中国肿瘤 6.中国肿瘤临床 7.中国肺癌杂志8.临床肿瘤学杂志9.中国肿瘤生物治疗杂志 10.中华肿瘤防治杂志神经病学与精神病学:1.中华神经科杂志 2.中国神经精神疾病杂志 3. 中华行为医学与脑科杂志 4. 中华神经医学杂志 5. 中华精神科杂志 6. 中华老年心脑血管病杂志7.中国现代神经疾病杂志8.中国脑血管病杂志 9.中国神经免疫学和神经病学杂志皮肤病学与性病学:1.中华皮肤科杂志 2.临床皮肤科杂志 3.中国皮肤性病学杂志耳鼻咽喉科学:1.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 3.听力学及言语疾病杂志4.中华耳科学杂志口腔学:1.中华口腔医学杂志 2.华西口腔医学杂志3 实用口腔医学杂志4.口腔医学研究5. 上海口腔医学特种医学:1.中华放射学杂志 2.介入放射学杂志3 临床放射学杂志4.实用放射学杂志5.放射学实践 6.中国医学计算机成像杂志 7.中国介入影响与治疗学 8.中华核医学与分子影响杂志 9.国际医学放射学杂志 10.中国运动医学杂志 11.中华放射医学与防护杂志 12.航天医学与医学工程药学:1.药学学报 2.中国药学杂志 3. 药物分析杂志4.中国新药杂志5.中国现代应用药学6.中国药理学通报 7.中国医院药学杂志8.中国药科大学学报 9.中国药理学与毒理学杂志 10. 中国医药工业杂志11.中国临床药理学杂志12.中国新药与临床杂志 13.中国药物化学杂志 14.沈阳药科大学学报 15.中国药方 16.国际药学研究杂志
甘露醇治疗颅内压增高中国专家共识中华医学会神经外科分会小儿神经外科学组和神经重症管理协作组联合国内神经外科、神经重症及重症医学等领域的专家共同讨论撰写了《甘露醇治疗颅内压增高中国专家共识》(简称共识),希望通过共识规范使用甘露醇,避免滥用、错用,提高甘露醇治疗的合理性、安全性和有效性。 一、ICP 增高的诊断、生理学及病理生理学机制及治疗方案 (1)ICP 增高的诊断: ICP 增高是指颅脑损伤、脑肿瘤、脑血管病、脑积水、脑梗死及颅内炎症等病理损害发展至一定阶段,使颅腔内容物体积增加,导致 ICP 持续超过正常上限,从而引起的相应综合征。可以通过有创 ICP 监测、腰穿测压来诊断 ICP 增高,也可通过临床、影像、其他无创脑功能监测等间接征象诊断 ICP 增高。 (2)生理学及病理生理学机制: ICP 是指脑组织、脑脊液和脑血流在颅内所产生的压力,成人正常 ICP 为 70~200 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa),儿童为 50~100 mmH2O。颅内其中之一的体积增大时,必须有其他的内容物的体积缩减来代偿。一般情况下,当颅腔内容物体积增加超过 5% 时,颅内压开始增高。 颅内压增高后可引起一系列病理生理学变化,包括: ①脑血流量的降低、脑缺血: 在 ICP 升高的代偿期内,ICP 升高,脑灌注压(CPP)下降,脑血管自动调节功能的存在,可使脑血管扩张和脑血管阻力下降使脑血流量保持稳定;ICP 继续升高至失代偿期,一般在 CPP 持续低于 50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)后,脑血管自动调节功能失效,脑血流量下降,造成脑缺血。 ②脑移位、脑疝: ICP 增高可造成脑组织移位,移位脑组织挤入生理或病理性孔道后出现脑疝。 ③脑水肿: ICP 增高后造成脑组织代谢和血流改变,出现脑水肿。 ④库欣反应: ICP 增高后可出现脉搏减慢,呼吸节律减慢,血压升高改变。 ⑤胃肠功能紊乱及消化道出血: ICP 增高引起下丘脑神经调节功能紊乱,应激性溃疡发生率升高。 ⑥神经源性肺水肿: ICP 增高可导致神经源性肺水肿发生率升高。 (3)治疗方案: ICP 的绝对值、增高的持续时间与预后相关。成人 ICP 超过 22 mmHg,需要积极进行处理,以改善脑的灌注和血流。ICP>40 mmHg 为严重危及生命的颅高压。合理控制 ICP 对减少 ICP 增高导致的继发性脑损害十分关键,应基于 ICP/CPP 目标启动颅高压的分层管理策略来维持 ICP 在正常目标。 第一步基础治疗,包括头位抬高 30°,保持颈部和躯干轴线,维持正常血压和正常血容量,维持正常体温,避免低氧血症,避免低白蛋白血症,维持正常二氧化碳分压目标于 35~40 mmHg,维持血钠 140~150 mmol/L,控制血糖,镇痛镇静,抗癫痫药物治疗,如果有脑脊液引流,通过脑室外引流来辅助控制颅内压。 如 ICP 仍增高,实施降低 ICP 的一线治疗方案,主要是渗透性治疗,最常用的渗透性降颅压药物是甘露醇和高渗盐水,必要时可辅助甘油果糖、白蛋白、利尿剂、山梨醇及尿素等。采取上述措施后,如 ICP 持续增高应启动降颅内压二线治疗方案,包括亚低温治疗、巴比妥治疗和去骨瓣减压术。 二、甘露醇的作用机制和降颅压效果 (1)甘露醇降低 ICP 的作用机制: ①甘露醇可使血浆渗透压迅速提高,形成血 - 脑脊液间的渗透压差,这种渗度梯度促进了水分从脑组织和脑脊液转移入血循环,由肾脏排出,进而导致细胞内外液减少,从而减轻了脑水肿。 ②可以加速脑脊液的吸收,从而促进颅内蛛网膜下腔脑脊液的清除。 ③可以通过短暂的充血和降低血液黏度来提高脑血流量,引起脑动脉补偿性反射的血管收缩,从而减少脑血容量。由于甘露醇的高反射系数,因此其跨血脑屏障时具有强大的渗透作用力。 (2)输注甘露醇后,很快脑组织水分开始减少并逐渐达峰效应,患者的高渗状态通常可维持数小时,但其颅内压减少作用时间一般较为短暂。因为血液中的糖会缓慢渗入大脑,并使水分滤过梯度达到平衡。为了防止水分滤出梯度效应逆转,水分重新进入脑内,有必要保持持续的高渗状态。0.25 g/kg 剂量甘露醇可达到和 0.5~1.0 及 1.0 g/kg 剂量甘露醇同等的降颅内压效果。低剂量甘露醇能够避免引起渗透压失衡和严重的脱水,能有效的改善脑血流动力学指标。重复施用 100 ml 的剂量比起始就给出 500 ml 甘露醇更有效。三、甘露醇的临床治疗方案 (1)甘露醇的作用快捷,静脉注射后 20 min 内起作用,2~3 h 降压作用达到高峰,持续 4~6 h。因而在首次给药后如果仍需实施渗透治疗来降低颅内压,在监测颅内压和血浆渗透压的情况下,应在 4~6 h 后重复给药。如果重复给药后仍达不到 ICP 控制目标,需采用其他降颅压方案。 (2)甘露醇输注方案包括连续输注或脉冲式给药,脉冲式给药较连续输注效果更好,常规推荐剂量为 0.25~1 g/kg 体质量经外周或中心静脉导管在 10~20 min 的时间内静脉输入。脉冲式给药一般推荐 0.25 g/kg 小剂量给药,100 ml 的甘露醇制剂能覆盖到体质量 80 kg 以下的患者。在突发颅内压增高的情况下,可以使用更高的剂量,一般使用约 60 g(1 g/kg)的剂量。 短期使用甘露醇(1.0~2.0 g/kg)通过减少脑细胞外液可以最大化的减小脑容积,临床常应用于紧急降低颅内高压的一时性治疗,比如脑疝患者,外科手术操作中为了增加暴露等。但同时也可能带来水电解质紊乱、血浆渗透压的改变引起颅内压反跳等并发症。在其后续的治疗过程中,为了达到同样的脱水降颅内压效果,往往需要增加甘露醇的使用剂量,才可能达到同等的降低颅内压的效果。因而脉冲式给予甘露醇尤其是时间较长者,使用小剂量的甘露醇是非常重要的。 四、甘露醇治疗颅内压增高的效果监测 (1)ICP 监测对指导治疗 ICP 升高有重要意义,如果甘露醇使用后 ICP20 mmHg,采用甘露醇长期医嘱治疗,来维持 ICP20 mOsm/L,应尽可能避免使用甘露醇。 五、甘露醇治疗颅内高压的适应症、禁忌症与不良反应(1)适应证:因病理因素包括颅脑创伤、脑出血、脑梗死、颅内肿瘤、脑积水、颅内感染、缺血缺氧性脑病,静脉窦血栓、脑水肿等造成急、慢性颅内压增高时,在实施 ICP 增高的基础治疗后仍存在 ICP 增高的疾病。 (2)禁忌证:下列情况应禁用或者慎用甘露醇: ①没有 ICP 增高病理改变的疾病; ②急性肺水肿或严重肺瘀血; ③合并肾功能损害或潜在性肾病; ④充血性心力衰竭; ⑤代谢性水肿; ⑥孕妇及老年人; ⑦低血压状态; ⑧颅内活动性出血患者慎用,需手术者除外。 (3)甘露醇治疗 ICP 增高中的不良反应常见以下几种情况: ①血浆渗透压过高:急性血浆渗透压快速增高时,会引起脑细胞内失水,脑细胞皱缩会引起机械性脑血管牵扯,继发脑血管损害。高血浆渗透压可引起体液容量的变化,导致有效循环血量剧减,加剧脑的损害。细胞内的水会向细胞外移动,可导致严重的肺水肿,甚至多脏器功能不全。 颅内压增高的患者可能有多方面的原因造成血浆渗透压的升高,如应激性血糖升高,消化道出血或容量不够引起的血尿素升高,血甘露醇浓度的升高,或者高渗性酮症性昏迷等。故更加需要使用小剂量甘露醇,避免血浆渗透压持续太高。 ②渗透性肾病:渗透性肾病(ON)是指在肾细胞水平发生的结构性变化,主要发生在近端小管,在某些溶质存在的情况下,细胞内浆液泡化和管状细胞肿胀。甘露醇引起尿中溶质排泄增加,从而刺激致密斑,激发强烈的肾小球 - 小管反应,导致入球小动脉收缩,引起肾小球滤过下降。 甘露醇以原形从肾脏排出,易使甘露醇中的草酸钙物质沉淀于肾小管,导致肾小管代谢障碍,肾小管吸收功能下降,造成少尿、无尿,引发急性肾功能衰竭。老年患者或已有的肾功能衰竭患者更加具有潜在的危险,通常在高剂量的甘露醇(>0.2 kg/d 或者 48 h 后累积量 >0.4 kg)后发生。 ③颅内压反跳加重脑水肿:脑脊液中的甘露醇比血浆中的甘露醇排出更慢,当血中的甘露醇经肾脏迅速排出后,血浆中的渗透压明显降低,而甘露醇仍然在脑组织中滞留,从而使水分从血液中向脑组织中转移,颅内压重新升高,引起脑压反跳。长时间高剂量使用甘露醇,可导致脑组织中的浓度更高,引发脑水肿的加重,致颅内压反跳。甘露醇在脑组织中的累积是时间依赖性的,小剂量使用甘露醇可以减轻脑水肿加重和反跳。 (4)其他并发症:甘露醇的不良反应还包括药物浸润所致的皮肤脱落、利尿所致的低血容量、低钾血症和碱血症,以及在糖尿病和老年患者中出现的高血糖性高渗状态等。 六、专家推荐意见 (1)建议对 ICP 增高实施分层管理策略。在尚无足够证据表明高渗盐水和甘露醇哪个更优的情况下,甘露醇仍然是目前最常用的渗透治疗药物。 (2)尽可能保持甘露醇使用剂量 0.25 g/kg。避免渗透压失衡和严重的脱水,维持血浆渗透压和脑血流动力学的稳定。 (3)甘露醇的输注方式建议脉冲式给药,初始剂量为 0.25~1 g/kg 体质量经外周或中心静脉导管在 10~20 min 的时间内静脉输入,其后推荐每 4~6 小时给予低剂量 0.25~0.5 g/kg 维持。1.0~2.0 g/kg 剂量用于单次或者短时间降低颅内压,为外科手术创造时机,或 0.25~0.5 g/kg 剂量给药后无法达到目标 ICP 值。 (4)应结合临床状态、ICP 监测、影像学检查来评估甘露醇的治疗效果。血浆渗透压目标值应维持在 300~320 mOsm/L。 (5)不合并 ICP 增高病理改变的疾病应避免经验性使用甘露醇,有适应证使用甘露醇时注意慎用的情况,避免过量使用。
亚低温治疗外伤性急性弥漫性脑肿胀分析Analysis of mild hypothermia of post traumatic acute diffuse brain swelling patients。外伤性急性弥漫性脑肿胀( post t raumatic acute diffuse br ain swelling , PADBS) 是颅脑严重外伤后引发的脑组织急性弥漫肿胀的一种病理反应。通过头颅CT 或M RI 扫描显示: 三脑室或基底池消失, 且颅内无明显占位性病变, 脑中线移位< 6 mm 即可诊断。由于其病死率和致残率均较高, 是导致颅脑损伤患者重残和植物生存的最常见原因, 其治疗一直是神经外科的难题之一,原因含坠落伤, 交通伤, 打击伤, 跌伤。受伤机制: 旋转伤, 减速伤, 加速。 持续性昏迷均无中间清醒期。GCS 评分: 6~ 8 分, 3~ 5 分; 无自主呼吸。CT 扫描血肿量均较小,<20 mL, 中线偏移< 6 mm。在亚低温治疗过程中出现瞳孔散大,应用H OKAI H GT 200 亚低温治疗仪) ( 1) 非标准亚低温治疗: 对有自主呼吸者, 采用呼吸机辅助呼吸, 冬眠合剂加肌松剂应用, 肌松剂半量( 标准用量: NS500 mL+ 氯丙嗪100 mg+ 异丙嗪100 mg + 卡肌宁400 mg) 。无自主呼吸且不伴有肌痉挛强直者不用肌松剂,应用呼吸兴奋剂等药物尽快恢复自主呼吸。符合条件的立即予以亚低温治疗, 8 h 内使肛温达到并维持在33~ 34 C。全部应用呼吸机辅助呼吸, 床边连续检测意识状态, 瞳孔、生命体征等变化。予以加强脱水、降颅压、抗炎、支持对症等治疗, 每24 h 复查1 次血常规、生化全套及血气分析, 及时了解内环境变化, 随时纠正。( 2) 中转手术时机: 在亚低温治疗过程中, 出现瞳孔改变, 及时复查头颅CT 提示血肿扩大, 中线移位均>1 cm, 立即转为手术治疗, 行血肿清除+ 去骨瓣减压术。术后继续进行亚低温治疗。( 3) 复温时机: 根据GCS 评分及T 、P、R、BP、S PO2 情况选择复温时机。24 h 后GCS> 8 分, 且生命体征平稳, 有自主呼吸者用自然复温法复温。亚低温治疗时间10~80 h, 平均65 1 h。 亚低温的脑保护作用机制主要有: 降低脑细胞能量代谢, 降低氧耗; 减少脑组织乳酸蓄积, 减轻内源性毒性产物的损伤; 保护血脑屏障, 减轻脑水肿及降低颅内压; 影响跨膜离子通道, 抑制钙离子内流, 减少神经细胞结构蛋白破坏; 抑制氧自由基、乙酰胆碱、儿茶芬胺及兴奋性氨基酸等内源性有害物质的释放, 防止细胞凋亡, 促进神经细胞结构和功能恢复; 抑制脑损伤和缺血缺氧后的炎性反应, 影响信号转导及早期基因表达。这一作用机制已得到国内外大多数专家的认可 。重型颅脑损伤合并急性弥漫性脑肿胀、颅内高压是患者致死致残的主要原因, 这种继发性损伤应力求避免并且是可以通过治疗改善的。重型颅脑损伤合并急性弥漫性脑肿胀时, 单纯的脱水剂常难以将颅内压降到理想水平, 特别是伴有中枢性高热的患者, 颅内高压就更难以控制。研究表明当脑温超过39 C。时血脑屏障通透性明显升高, 脑水肿加剧。亚低温治疗可以防止脑温过高, 从而避免高温所造成的血脑屏障功能紊乱, 减轻脑细胞水肿程度。在脑缺血早期, 亚低温治疗能减轻缺血半暗带脑组织损害程度,冬眠合剂的应用及采用何种模式的呼吸机辅助呼吸尤为重要。应用得当可明显减少酸碱平衡紊乱、呼吸道感染等并发症的发生几率。我们认为: ( 1) 对于有肌颤、肌痉挛、肌肉强直、躁狂者,无论有无自主呼吸均予以标准的亚低温方法治疗。( 2) 有自主呼吸且肺功能良好, 呕吐无误吸者, 可应用无创正压辅助通气模式( NPPV) , 应用半量肌松剂, 根据患者个体差异情况调节冬眠合剂的滴速。( 3) 有自主呼吸但较弱, SPO2 90%,或呕吐剧烈有误吸可能者, 予以气管插管呼吸机辅助呼吸,肌松剂使用半量或不用。( 4) 无自主呼吸者, 应用气管插管或气管切开呼吸机辅助呼吸, 使用冬眠合剂以降低全身代谢, 同时24 h 内持续小剂量应用呼吸兴奋剂, 以保持呼吸中枢的兴奋性, 为恢复患者自主呼吸奠定基础。( 5) 复温方法采用赵雅度 推荐方案即自然复温法: 每4 h 升高1 , 12~16 h 后将体温渐升到36. 5~ 37. 5 , 这种复温法安全有效,无体温不升情况发生。总之, 亚低温治疗PADBS 行之有效, 微侵袭, 改善脑代谢状态, 减轻急性脑组织损伤的反应程度, 利于神经功能恢复和改善预后。尽早实施并切实做好整个治疗过程中的合理用药, 严密监测生命体征。细致的护理与复温管理, 能有效减少亚低温治疗的并发症。
中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南一、前言 “中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗专家共识”于2009年10月公布以来,深受欢迎。为满足广大临床医务工作者和患者之需,2011年9月编写组经协商,将“共识”更改为“指南”,并增加以下内容:毛细胞型星形胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、节细胞瘤、节细胞胶质瘤、WHO II级胶质瘤(如弥漫性星形胶质瘤、少突胶质瘤和室管膜瘤等)、WHO III及IV级中的脑胶质瘤病、髓母细胞瘤和幕上神经外胚叶瘤等。本次编写者增加神经病理专家、神经影像学专家和康复专家。编写仍保持编写“共识”的程序:1、多学科专家提出“指南”要解决的问题和范畴。2、信息专家按问题搜索文献证据,除国外文献外,强调中文文献的搜索。3、编写组专家阅读文献,按循证医学五级分类,随机对照研究“CONSORT”和指南“AGREE”程序,多人针对某一问题进行磋商,评估文献的证据质量,达成推荐级别,并结合中国国情和实际情况,写出推荐意见。最后由编写组长协调和定稿。二、概述及处理原则 胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤。WHO(2007)中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为I ~IV级。低级别胶质瘤(WHO I~ II级)常见的有毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤和室管膜巨细胞星形细胞瘤等。此外还包括混合型胶质神经元肿瘤,如节细胞胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤等。近30年来,恶性脑肿瘤发生率逐年递增。根据美国脑肿瘤注册中心统计,恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的70%。在恶性胶质瘤中,间变性星形细胞瘤(WHO III级)和多形性胶质母细胞瘤(GBM,WHO IV级)最常见,其中GBM约占所有胶质瘤的50%。 胶质瘤的发病机制尚不明了,目前确定的两个危险因素为暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变。因此,关于胶质瘤发病机制的研究的热点包括:等位基因的杂合性缺失及基因的遗传性变异、DNA错配修复、细胞信号通路紊乱(如表皮生长因子受体及血小板源性生长因子通路)、PI3K/Akt/PTEN、Ras和P53/RB1通路基因突变以及肿瘤干细胞等研究。 胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高表现(如头痛、恶心呕吐、性格和意识改变等)及神经功能异常(如癫痫、运动和/或感觉障碍等)。主要依靠磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)对胶质瘤作出初步影像学诊断。磁共振波谱图(MRS)、正电子发射断层显影(PET)和单光子发射断层显影(SPECT)有助于鉴别肿瘤复发与放射性坏死。最终,需通过肿瘤切除或活检术获取肿瘤标本并进行明确病理学诊断。形态学变化是病理诊断的基础,分子生物学标记物对确定分子亚型、个体化治疗及临床预后判断具有重要意义,如胶质纤维酸性蛋白、异柠檬酸脱氢酶1和Ki-67抗原等(I级证据)。 胶质瘤的治疗是手术、放疗和化疗为主的综合治疗。手术主张安全、最大范围地切除肿瘤(II级证据)。放疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞,延长生存期(II级证据)。一些新的放疗技术提高了放疗的效果。替莫唑胺(TMZ)在手术后与放疗同步进行,再应用6个疗程已成为新诊断GBM的标准治疗方案,并可显著提高病人的生存期(I级证据)。内源性O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化水平及染色体1p/19q杂合性缺失可分别作为GBM和少突胶质细胞瘤化疗敏感及预后好的预测因素(II级证据)。异柠檬酸脱氢酶1突变者比野生型预后好(I级证据)。 目前,神经影像学及胶质瘤的治疗均取得了一定的进展,但胶质瘤的预后尚不尽如人意。胶质瘤的治疗需要神经外科、放射治疗科、肿瘤科、病理科和康复科等多学科合作,遵循循证医学证据,采取个体化综合治疗,规范和优化治疗方案,以期达到最大治疗效益,延长患者无进展生存期和总生存期,并提高生存质量。三、影像学诊断 强烈推荐胶质瘤影像学诊断以MRI平扫加增强检查为主,CT为辅。由于水抑制技术(FLAIR)序列在显示病灶及病灶范围比T2WI更加敏感,建议有条件单位增加FLAIR序列扫描(III级证据)。MRI平扫加增强和其特殊功能检查如磁共振波谱(MRS)不仅可鉴别胶质瘤与部分非肿瘤病变,而且有助于胶质瘤分级,明确胶质瘤侵犯范围,帮助肿瘤立体定向活检区域选择,并有利于胶质瘤的切除和预后评估(III级证据)。 低级别胶质瘤MRI平扫通常表现T1W稍低信号、T2W及FLAIR稍高信号,增强扫描多不增强或轻度不均匀增强;毛细胞型星形细胞瘤、毛细胞粘液型星形细胞瘤和多形性黄色星形细胞瘤实性部分常明显强化;多形性黄色星形细胞瘤邻近脑膜常可受累并明显强化,约70%可呈现“脑膜尾征”;节细胞瘤和节细胞胶质瘤囊性部分MRI的T1W为低,T2W为高信号;实性成分T1W为稍低,T2W为稍高信号,T1W增强呈不同程度强化。室管膜瘤呈中等不均匀强化。少突胶质细胞瘤约80%可见结节状、斑片状或簇状钙化,CT检查有利于检出肿瘤内钙化,对术前定性诊断有很大帮助。高级别胶质瘤MRI平扫通常为混杂信号病灶,T1W为等信号或低信号,T2W为不均匀高信号,肿瘤常沿白质纤维束扩散,MRI增强扫描肿瘤呈结节状或不规则“花环状”强化。胶质瘤病多不强化或轻微斑块样强化。髓母细胞瘤大多数为明显均匀的强化,少数呈中等强化。PNET不均一强化、不规则“印戒”样强化,可见沿室管膜播散。 推荐MRI特殊功能检查(MRS、DWI、DTI、PWI及BOLD)、PET和SPECT用于鉴别诊断、术前评估、疗效评价和术后随访。四、病理诊断及分子生物学标记 强烈推荐严格按照WHO(2007)中枢神经系统肿瘤分类,对胶质瘤进行病理学诊断和分级。为配合胶质瘤患者的治疗、疗效观察及预后判断,酌情进行胶质瘤分子生物学标记:低级别胶质瘤检测IDH1基因突变和染色体1p/19q杂合性缺失对临床预后判断具有重要意义(I级证据)。具有向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤及60%~70%少突胶质细胞瘤对胶质纤维酸性蛋白呈阳性表达(I级证据)。少突胶质细胞特异性核转录因子对鉴别少突胶质细胞瘤及星形细胞来源的胶质瘤具有一定的参考价值。表皮生长因子受体扩增和其变异III突变对原发GBM诊断有价值。Ki-67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系,是判断肿瘤预后的重要参考指标之一(I级证据)。神经元特异核蛋白对判断肿瘤中的神经元成份具有重要意义,主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断。 根据信号传导通路相关的分子生物学标记,可将髓母细胞瘤分成若干分子亚型,如Wnt型、Shh型和非Wnt/Shh型。这种分型对于临床制定优化的治疗方案及判断预后有重要意义(II级证据)。 强烈推荐胶质瘤分级七项原则(I级证据):瘤细胞密度;瘤细胞的多形性或非典型性,包括低分化和未分化成分;瘤细胞核的高度异形性或非典型性,出现多核和巨核;高度的核分裂活性;血管内皮细胞增生(出现肾小球样血管增生);坏死(假栅状坏死)和Ki-67增殖指数升高。由于胶质瘤内存在异质特点,故应在获得最大程度的肿瘤组织标本上作出胶质瘤的病理诊断。五、手术治疗 强烈推荐以最大范围安全切除肿瘤为手术基本原则(II级证据)。安全是指术后神经功能状态大于KPS>70分。推荐不能安全全切肿瘤者,可酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向(或导航下)穿刺活检术,以明确肿瘤的组织病理学诊断。肿瘤切除程度与病人生存时间、对放疗和化疗等敏感有关(I级证据)。 强烈推荐对于局限于脑叶的胶质瘤应争取最大范围安全切除肿瘤(II级证据)。基于胶质瘤膨胀、浸润性的生长方式及血供特点,推荐采用显微神经外科技术,以脑沟、脑回为边界,沿肿瘤边缘白质纤维束走向作解剖性切除,以最小程度组织和神经功能损伤获得最大程度肿瘤切除,并明确组织病理学诊断。对于优势半球弥漫浸润性生长、病灶侵及双侧半球、老年患者(>65岁)、术前神经功能状况较差(KPS<70)、脑内深部或脑干部位的恶性脑胶质瘤、脑胶质瘤病,推荐酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向(或导航下)穿刺活检。肿瘤部分切除术具有比单纯活检术更高的生存优势。活检主要适用于邻近功能区或位置深在而临床无法手术切除的病灶。活检主要包括立体定向(或导航下)活检和开颅手术活检。立体定向(或导航下)活检适用于位置更加深在的病灶,而开颅活检适用于位置浅表或接近/位于功能区皮质、脑干的病灶。 强烈推荐于手术后<72 h复查MRI,以手术前和手术后影像学检查的容积定量分析为标准,评估胶质瘤切除范围。高级别恶性胶质瘤的MRI的T1W增强扫描是目前公认的影像学诊断“金标准”;低级别恶性胶质瘤宜采用MRI的T2W或FLAIR。在不具备复查MRI条件的单位,推荐于术后<72 h复查CT平扫和增强。 推荐常规神经导航、功能神经导航、术中神经电生理监测技术(例如皮层功能定位和皮层下刺激神经传导束定位)、术中MRI实时影像神经导航(II级证据)。可推荐荧光引导显微手术,术中B超影像实时定位,术前及术中DTI以明确肿瘤与周围神经束的空间解剖关系,术前及术中BOLD-功能性磁共振以进行皮层功能定位。六、放射治疗 强烈推荐采用常规分割(1.8~2.0 Gy/次,5次/周)的6-10MV X线外照射;不推荐立体定向放射治疗和立体定向/组织间近距离治疗作为术后初始的治疗方式(II级证据);推荐三维适形放疗或调强放疗技术的应用;靶区勾画时需参考术前和术后的影像资料,以MR为主要依据,辅以功能性磁共振和PET-CT的结果,推荐有条件的单位开展CT/MR图像融合进行治疗计划设计。 胶质瘤经TMZ同步放化疗后假性进展的发生率增加,出现假性进展的时间提前,与复发、放射性坏死等鉴别困难,可借助MRS、PET/CT或活检加以鉴别。 高级别胶质瘤(包括GBM、间变星形细胞瘤、间变少突细胞瘤和间变少突星形细胞瘤):推荐术后尽早开始放疗——肿瘤局部照射标准剂量为60 Gy。GTV为术后MRI T1增强图像显示的残留肿瘤和(或)术腔。CTV1为GTV外扩2 cm,剂量46~50 Gy。CTV2为GTV外扩1 cm,剂量10~14 Gy。对于GBM,强烈推荐TMZ同步放化疗,并随后行6个疗程的TMZ辅助化疗(参见GBM化疗)。 脑胶质瘤病:推荐肿瘤局部照射,剂量50~60 Gy;或全脑照射,剂量40~45 Gy。GTV为MRI的FLAIR或T2加权像上的异常信号区域。CTV为MRI FLAIR或T2加权像上的异常信号区域+外放2~3 cm。 低级别胶质瘤:推荐肿瘤完全切除者,若预后因素属低危者(≤2分)可定期观察;若预后因素属高危者(3~5分)应予早期放疗。推荐对术后有肿瘤残留者进行早期放疗。GTV 为MRI FLAIR或T2加权像上的异常信号区域。CTV为GTV或/和术腔边缘外扩1~2 cm。强烈推荐低级别胶质瘤放疗的总剂量为45~54 Gy,分次剂量为1.8~2.0 Gy(I级证据)。 室管膜瘤:推荐对手术全切者予以观察;部分切除或间变性室管膜瘤者术后全脑放疗;若脊髓MRI和脑脊液脱落细胞检查均阴性者,可暂缓脊髓照射,若上述检查有一项阳性,应加全脊髓照射。使用术前和术后影像来确定局部靶区,通常使用MRI的T1增强像或T2或FLAIR像。GTV为术前肿瘤侵犯的解剖区域和术后MRI信号异常区域。CTV为GTV外扩1~2 cm。推荐颅内肿瘤局部剂量54~59.4 Gy,全脑全脊髓剂量30~36 Gy,脊髓肿瘤局部剂量45 Gy,分次剂量均为1.8~2 Gy。 髓母细胞瘤:除术后<72>2周做脑积液细胞学检查。患者应该根据复发的危险度(一般风险组和高风险组)分别治疗。全脑全脊髓照射(CSI)+后颅窝推量一般风险组:CSI剂量30~36 Gy,后颅窝推量至55.8 Gy;或CS I剂量23.4 Gy,后颅凹推量至55.8 Gy,VCR同步化疗并放疗后联合化疗;高风险组:CSI剂量36 Gy,后颅凹推量至55.8 Gy,放疗后联合化疗。 对小于3岁的低龄患儿,化疗通常是主要的辅助治疗,不建议常规放疗。七、化学治疗 高级别胶质瘤:对新诊断的GBM患者强烈推荐术后TMZ同步放疗,口服TMZ 75 mg/m2,疗程42天。放疗结束后4周,TMZ治疗,150 mg/m2,连续用药5天,28天为一个疗程,若患者耐受良好,则在以后化疗中剂量增至200 mg/m2,化疗6个疗程(I级证据)。根据实际情况,亦可使用ACNU(或其他烷化剂BCNU、CCNU)联合VM26方案(I级证据)。对于新诊断的间变性胶质瘤患者,推荐放疗联合TMZ(同GBM)或亚硝脲类如ACNU或PCV方案(洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱)。推荐有条件的单位对高级别胶质瘤患者检测MGMT启动子区甲基化状态、异柠檬酸脱氢酶1/2突变以及1p/19q缺少(II级证据)。 低级别胶质瘤:对全切者,无高危因素者可以观察;有高危因素者建议放疗和化疗。有残留者推荐放疗和化疗。推荐TMZ作为低级别胶质瘤辅助治疗的首选化疗药物。推荐有条件的单位对低级别胶质瘤患者检测1p19q缺失,若联合缺失者可先化疗(II级证据)。异柠檬酸脱氢酶1突变者比野生型预后好(I级证据)。 儿童胶质瘤:对低级别胶质瘤患者,推荐术后化疗,尤其是不能放疗的婴幼儿;主要方案有长春新碱+卡铂、6-硫鸟嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱(TPCV方案)、低剂量顺铂+依托泊苷和TMZ。对于高级别胶质瘤患者推荐PCV方案化疗(长春新碱、CCNU和泼尼松)。推荐有条件的单位在儿童胶质瘤化疗前检测MGMT启动子区甲基化。 室管膜瘤及间变性室管膜瘤:对成人初发室管膜瘤患者的化疗有争论,缺乏循证医学研究。对复发者建议化疗。对间变性室管膜瘤患者,在手术及放射治疗后,可以进行化疗。化疗主要方案包括:以铂类为主联合化疗以及依托泊甙、亚硝脲类化疗。 髓母细胞瘤:对于一般风险儿童,推荐术后及放疗后进行化疗(但不能替代放疗),长春新碱+顺铂+CCNU或长春新碱+顺铂+环磷酰胺或长春新碱+VP16+卡铂(环磷酰胺)联合化疗方案。对于评估为高风险儿童推荐手术及放疗后化疗,可选择的化疗方案:长春新碱+顺铂+CCNU联合化疗。<3岁患者推荐术后单独化疗,大剂量冲击化疗可延缓或避免婴幼儿术后的放疗所带来的近期及远期并发症。对于成人患者,在手术和放疗后,常用化疗方案为CCNU、长春新碱及泼尼松。八、复发肿瘤的治疗与随访 复发肿瘤的治疗,应根据复发部位、肿瘤大小、颅内压情况、病人全身状态以及既往治疗综合考虑。如病人一般状态良好、占位效应明显的局部复发肿瘤,推荐外科手术治疗。对于不适合再手术的病人,可推荐放射治疗和(或)化疗;如果以前接受过放疗不适合再放疗者,则推荐化疗。对于首次治疗中未曾接受TMZ化疗的高级别胶质瘤患者,复发后仍推荐采用标准的TMZ化疗方案。TMZ剂量-强度方案、TMZ与铂类药物合用、依立替康联合贝伐珠单抗,均可推荐用于复发性高级别胶质瘤的治疗。复发性高级别胶质瘤病人可被推荐参加包括分子靶向治疗、基因治疗、免疫治疗等各种研究性治疗。 强烈推荐对病人进行临床基本情况复查,主要包括全身情况、认知和精神心理状况、神经系统体征及体格检查、必要的实验室检查以及影像学复查。随访过程中,应对由肿瘤引起或治疗相关性的病征进行监测和处理,包括类固醇激素的使用及其副作用、抗癫痫药物的使用及其副作用、放疗和化疗的近期及远期副反应等。 目前无循证医学高级别证据来确定随访的时间及间隔。一般低级别胶质瘤应每3~6个月随访一次,持续5年;以后每年至少随访1次。高级别胶质瘤在放疗结束后2~6周应随访一次,以后每1~3个月随访一次,持续2~3年,再以后随访间隔可适当延长。医生还应该根据肿瘤的组织病理、切除程度和肿瘤残余情况、有否新症状出现、是否参加了临床试验、患者的依从性和健康状态来个体化决定随访间隔。九、康复治疗 中枢神经系统胶质瘤所致中枢神经受损引起的功能障碍包括:昏迷、疼痛、癫痫、运动功能障碍、感觉功能障碍、抑郁症、焦虑、言语和吞咽功能障碍、认知障碍、视力障碍、精神障碍、二便障碍、日常生活活动能力减退、社会参与能力减退和生活满意度低下等。康复治疗可有效改善患者的功能和生存质量,是非常必要和重要的。建议采用国际上常用的功能评定手段、量表与技术进行功能障碍的评定。康复治疗方法以个体化方案的综合治疗为主,包括推荐物理治疗(II级证据)、作业治疗(II级证据),强烈推荐言语治疗、认知障碍治疗(I级证据)、康复工程、抗痉挛治疗、康复护理、营养支持、娱乐治疗、镇痛、心理治疗和中国传统医学治疗,并可配合相关的药物治疗。 强烈推荐目前国内推广应用的中枢神经疾患的三级康复治疗模式,可以应用到脑胶质瘤患者的康复中。“一级康复”是指患者早期在医院急诊室或神经外科的早期康复治疗;“二级康复”是指患者在康复病房或康复中心进行的康复治疗;“三级康复”是指在社区或在家中的继续康复治疗(I级证据)。
垂体腺瘤是一组从垂体前叶和后叶细胞发生的常见良性肿瘤,既有肿瘤的性质,同时也有内分泌学特性。主要导致垂体激素过量分泌,产生一系列代谢紊乱和脏器损害;其它垂体激素低下,引起相应的靶腺功能低下;肿瘤压迫鞍区结构,导致神经功能严重障碍。其诊断和治疗主要通过核磁共振检查及内分泌激素测定。近些年来,创伤较大的传统开颅垂体瘤切除术,越来越多地被经蝶入路等微创手术替代。本文从垂体腺瘤诊治规范化、微创化治疗,疗效的评价,侵袭性垂体腺瘤的扩大微创治疗以及垂体腺瘤放疗注意的问题几个方面进行阐述。垂体腺瘤是一组从垂体前叶和后叶细胞发生的常见良性肿瘤,起源于前叶者占多数,来自后叶者较少。该肿瘤人群发生率为1/10万,占颅内肿瘤的10%,根据垂体腺瘤的大小,将其分为微腺瘤(<10mm)、大腺瘤(10-30mm)及巨大腺瘤(>30mm)[2]。而巨大垂体腺瘤由于其特有的生物学特性,治疗效果一直不理想,是临床研究和治疗的重点。目前所知垂体前叶可分泌6种激素:PRL,GH,ACTH,TSH,LH和FSH。垂体前叶激素受下丘脑促垂体激素的调节,并对靶腺激素调节:包括对肾上腺、甲状腺、性腺、泌乳等组织器官生长发育的调节。同时靶腺激素对垂体也存在着负反馈的调节。垂体腺瘤生长在垂体前叶,是一种比较特殊的颅内肿瘤,既有肿瘤的性质,同时也有内分泌学性质。垂体腺瘤的危害主要有三方面:垂体激素过量分泌,产生一系列代谢紊乱和脏器损害;肿瘤压迫使其它垂体激素低下,引起相应的靶腺功能低下;肿瘤压迫鞍区结构,导致相应功能严重障碍。随着神经影像技术、内分泌微量激素测定、免疫组织化学的发展及显微外科手术技术的提高,垂体腺瘤的诊断和治疗得到了飞跃。蝶鞍区MRI检查可清楚显示垂体腺瘤的大小、形状,与周围海绵窦、视神经、视交叉及脑组织的关系。内分泌激素水平的测定是明确诊断和判断手术疗效的重要指标。高清晰度的手术显微镜和内镜应用及术中X线、导航监视系统使显微外科手术更直观,切除肿瘤更彻底。目前,由于传统开颅术式的广泛开展,各基层医院对垂体腺瘤手术的微创化治疗尚认识不足。但是在大多数神经外科专科中心已经发现不仅垂体微腺瘤经蝶窦人路能达到全部切除,而且对大多数垂体大腺瘤及垂体巨大腺瘤通过经蝶窦人路也能达到全切除。虽然经颅入路切除垂体大腺瘤的技术亦有提高。近些年来,越来越多的人认识到经蝶入路优于经颅入路。在垂体腺瘤诊断和治疗方面还有下述几方面的问题需要明确。1垂体腺瘤的早期诊断和治疗垂体腺瘤的早期诊断需要以下几个方面:提高垂体腺瘤的认识;警惕早期轻微症状;提倡早期就诊;防止漏诊误诊。垂体腺瘤的早期症状轻微,易被忽视,导致就诊晚。应提高各科医生对相关疾病与垂体腺瘤的鉴别诊断。对疑为垂体腺瘤者,应进行有关检查,其中MRI检查及内分泌激素测定是提高垂体腺瘤早期诊断的重要手段。早期诊断有助于提高垂体腺瘤的全切除率和内分泌治愈率,减少手术对垂体功能的影响,并发症少,复发率低,从而提高垂体腺瘤的疗效。垂体腺瘤诊断规范化包括重视临床症状、体征、视功能、内分泌激素测定和影像学检查资料,综合评估,确定诊断。 诊断分泌性垂体腺瘤的内分泌指标是:血清PRL>100 μg/L;随机GH>2.5μg /L,口服葡萄糖后GH水平>10μg/L, IGF-I水平增高;尿UFC>100 μg/24 h,血ACTH>46μg/L。由于内分泌激素受体内和体外因素的影响,存在节律变化,因此,对血GH和IGF-I水平增高者,应做OGTT试验,测定GH和IGF-1;对于皮质醇增高者,应做地塞米松抑制试验,必要时,行胰岛素兴奋试验,TRH试验、CRH刺激试验。2应强调个案化微创手术方案对大多数患者,手术是根据肿瘤的大小、部位、生长方向、与周围组织结构的关系,术者的技术和经验以及设备条件,选择不同的手术入路。术中尽量切除肿瘤,但不能过于勉强,避免增加不必要的并发症,如大出血、脑脊液漏、脑膜炎、视神经视交叉损伤、海绵窦血管神经损伤、下丘脑损伤等,反而得不偿失。2.1传统经颅手术治疗垂体腺瘤是较为成熟的方法:适应症为:巨大垂体腺瘤,尤其主要向鞍上、鞍旁及鞍后发展者;同时合并其它颅内肿瘤或者动脉瘤者。禁忌症:垂体微腺瘤;肿瘤主要向蝶窦扩展者;垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者。目前,常用的垂体腺瘤的经颅手术入路有经硬膜下及经硬膜外入路两种。经硬膜下入路包括经额入路、翼点入路、扩大翼点入路、额眶颧入路等;经硬膜外入路包括扩大经额硬膜外入路等。GiovnaelliM等回顾性研究了近1000垂体腺瘤病人的手术治疗资料。其中仅有48(5.1%)例通过经颅手术进行治疗,结果经颅手术的死亡率为42%[5]。该结果可能与经颅手术组选择的病人垂体腺瘤体积大有关,对于巨大垂体腺瘤,尤其主要向鞍上、鞍旁及鞍后发展者应采用经颅扩大硬脑膜外入路,提高肿瘤的全切率,减少手术并发症。对于巨大垂体腺瘤,除通过单一手术入路治疗外。近年来人们开始探讨两种手术联合应用,或将手术分为二期进行,使术后并发症减少,治疗效果明显改善,已成为巨大垂体腺瘤首选的治疗方案。2.2经蝶手术入路适用于绝大多数垂体腺瘤:垂体腺瘤治疗目的在于缓解视力下降等周围结构长期受压产生的临床症状;纠正内分泌功能紊乱;防止肿瘤复发;明确肿瘤组织学性质,可取得满意或较满意的疗效。所以应尽可能地创造条件积极开展垂体腺瘤的经蝶手术,积累经验,减少并发症,提高疗效。临床实践证明经蝶手术切除垂体微腺瘤的治愈率达到90%左右[7-10]。巨大垂体腺瘤的治疗是一个变化的过程,是随着手术器械、影像诊断技术、导航技术及对巨大垂体腺瘤生物学特性的认识而逐渐变化和发展的。1907年Schioeffr首先应用经鼻一筛一蝶窦入路成功切除了一例垂体腺瘤病人,2年后Hisrhc采用鼻内经蝶入路切除垂体腺瘤,1910年Cuhsing在临床上开始应用经唇下齿龈一鼻中隔一蝶窦入路治疗垂体腺瘤[9]。由于当时手术器械落后、术野照明差等原因,使肿瘤切除不彻底及术后脑脊液鼻漏、颅内感染发生率很高,导致病人死亡率很高,极大限制了经蝶手术的开展。之后随着手术显微镜使用、术中影像监视技术及神经导航系统的发展及抗生素的广泛应用,经蝶手术再次成为治疗垂体腺瘤的主要临床方法,目前约19%的原发性脑肿瘤和95%的垂体腺瘤病人通过经蝶手术进行治疗。根据使用的主要手术器械的不同,经蝶手术可分为显微经蝶手术及内镜经蝶手术两种。经蝶手术适应症为:垂体腺瘤突入蝶窦者;垂体微腺瘤;伴有脑脊液鼻漏的垂体腺瘤者;垂体腺瘤虽在颅内多方向生长,但主要侵袭并破坏蝶窦者。其相对禁忌症为:蝶窦有炎症者;蝶鞍正常而明显向鞍上扩展的垂体腺瘤,并且肿瘤呈上大下小哑铃形;肿瘤明显向额叶、鞍旁、后颅窝扩展肿瘤者。经蝶显微手术是指主要在手术显微镜下进行操作。常用手术入路有经齿龈或者鼻小柱一鼻中隔一蝶窦入路、鼻侧切开或者鼻锥体外翻一筛窦一蝶窦入路及单侧鼻腔一蝶窦入路等。2.3内镜经蝶入路是近年来出现的一种新的手术方法:1992年aJknows将内镜技术首先应用于鞍区手术。常用的手术入路有经唇下齿龈一鼻中隔一蝶窦入路、经鼻小柱一鼻中隔一蝶窦入路、鼻内一鼻中隔一蝶窦入路。目前,应用较多者为鼻内一蝶窦入路。对于肿瘤突破鞍隔向鞍上发展的肿瘤,Masnozl等采用扩大经蝶入路治疗,进入蝶鞍后从鞍结节至垂体柄间切开鞍隔,可显露突入鞍隔以上的肿瘤并切除之[1,9]。sethi和Piuya采用的内镜经蝶筛入路适用于切除向前侧方生长的肿瘤[9]。内镜比手术显微镜提供了更好的手术视野照明和放大。且内镜有广角及提供全景图的优势,它提供的蝶窦全景图,可以直视蝶窦的各个隐窝及颈内动脉、视神经在蝶窦内壁的骨性隆起,避免了意外损伤,增加了手术的安全。手术中在内镜直视下可区分灰红色的肿瘤组织和黄色的质地较硬的正常垂体组织,在直视下切除肿瘤,可更好的保存垂体的功能。但内镜图象为单视图象,不能提供双目视觉,图象无立体感,不能提供术野深度的参考信息;且需要经过专业训练才能适应内镜下的手术操作。由于巨大垂体腺瘤体积大,与周围重要解剖结构关系密切,因此,采用术中影像导航对于减少手术损伤,提高手术治疗效果,有重要意义。目前,临床上在经蝶手术中应用的导航和监视技术主要有:术中MRI导航、术中CT导航及超声监测等三种。经颅手术入路治疗在巨大垂体腺瘤治疗中也发挥重要作用。2.4侵袭性垂体腺瘤也要考虑微创治疗:侵袭性垂体腺瘤诊断标准不一,表现为以下几个方面:侵犯海绵窦,单侧或双侧颈内动脉完全被包绕,颈内动脉有明显移位或缩窄;侵人海绵窦各腔隙,引起海绵窦外侧壁膨隆性压迫颞叶及罕见的放疗所致恶性肿瘤,垂体组织及海绵窦内静脉丛消失;海绵窦内侧壁粗糙,与肿瘤无明显边界;肿瘤侵犯破坏硬膜、鞍底骨质或蝶窦,肿瘤内有碎小骨片;肿瘤向多方向生长,明显破坏前床突、鞍结节、鞍背、后床突,呈鹿角形,与周围结构边界不清;对手术中切除的硬膜及瘤周垂体组织病理证实肿瘤细胞浸润。对侵袭性垂体腺瘤多需综合治疗,才能提高疗效[11-14]。对巨大侵袭性垂体腺瘤,尤其侵袭到海绵窦,治疗方法存有争议,上世纪80年以前文献多为少数病例或个案报告,手术均经颅切除,难以全切,死亡率高。90年以后经蝶手术切除增多,但全切除率低,死亡率高,并发症多。对哑铃型或明显向前中、后颅窝及侵犯海绵窦的肿瘤或质硬的肿瘤多主张首选经颅入路切除。亦有采用蝶、经颅联合人路一期切除肿瘤。无论是开颅还是经蝶窦入路,均难以将肿瘤切除净[18,19]。近年来,扩大经蝶入路治疗巨大侵袭性垂体腺瘤的研究成为热点。在传统经蝶路基础上,通过进一步切除鞍结节和蝶骨平台后部、蝶鞍两侧骨质,为鞍上结构与瘤鞍上部分和侵入海绵窦部分的显露提供了很好的术野,同时避免了脑牵拉。目前扩大经蝶入路应用范围逐步扩大,用于处理向前到蝶骨平台、向侧方侵及海绵窦、后达鞍背、中上斜坡的肿瘤均已成为可能。2.5关于开颅和分期手术及随诊的内容和时间开颅手术多适用于经蝶窦人路难以切除的肿瘤,如海绵窦旁、鞍上和鞍旁分叶状生长的垂体大腺瘤。对于一种手术人路难以达到全切肿瘤的病例可选择联合人路或分期手术(先经蝶后开颅,先开颅后经蝶,经蝶一期二期,经颅一期二期)。 采用临床表现、内分泌学和影像学检查相结合来评价疗效,尤其应重视内分泌学检查指标。早期随诊一般指术后1-3个月,近期随诊指术后3个月以后,远期随诊指术后1年以上[7,10,18]。手术疗效与肿瘤大小、激素水平、病理类型、质地软硬程度、是否侵袭性等诸因素有关,还与手术方式及术者经验和技巧密切相关。垂体腺瘤是内分泌肿瘤,当肿瘤切除后,理论上内分泌学检查的各项指标应降至正常。但如果没有降至正常时,功能性垂体腺瘤,如垂体泌乳素腺瘤,生长激素腺瘤,促肾上腺皮质激素腺瘤,促甲状腺激素腺瘤,如果术后相应的激素水平没有降至正常时,应首先考虑是否仍有肿瘤的残留;这种情况可能是很小的残留在MRI上表现不出来,或残留的肿瘤混杂于蝶鞍内的瘫痕内或者是周围的垂体组织中,当出现这种情况时应密切随诊观察内分泌指标和影像学检查。对功能性垂体腺瘤,内分泌指标未降至正常,若MRI未见明确的肿瘤残留,应考虑放疗或药物治疗,手术探查应特别慎重;如垂体泌乳素腺瘤术后PRL未能降至正常时,可考虑采用澳隐亭治疗;垂体生长激素腺瘤术后GH未能降至正常时,可考虑采用生长抑素类似物治疗。垂体促肾上腺皮质激素腺瘤尚无特效药物。5垂体腺瘤放疗的微创治疗:放疗的关键是在提高肿瘤组织疗效的同时,保护瘤周正常垂体组织、血管、神经组织和脑组织功能;需要临床医生和放疗科根据病情(肿瘤大小、范围、手术所见、内分泌检查等),共同制定放射治疗方案。适应症有肿瘤残留,功能性垂体腺瘤术后内分泌学检查不正常(过多)和视功能较好并相对稳定[20]。包括垂体功能低下,随着时间延长,有增高的趋势,一般来说,视功能较好,病情稳定者,伤口愈合后即可放疗;对于视功能障碍明显者,可适当延缓放疗;对于术前视力严重障碍者,术后视力有所改善或没有改善者,如过早放疗可导致原来仅有的视力又恶化甚至丧失。虽然垂体腺瘤的临床治疗显著的进步,但是,迄今为止,对于垂体瘤手术的微创化治疗还远没有普及。如何提高垂体腺瘤的个体化治疗,提高手术的精细程度,还有待进一步推广应用。
2019年末以来,新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)在武汉感染流行并迅速蔓延至全国各地[1-2]。人群对新型冠状病毒普遍易感,部分病例发生严重急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),甚至引起死亡[2-3]。根据国家卫生健康委制定的“新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)”建议,对于常规治疗无效的危重型患者可采用体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)作为挽救性治疗[3]。但对于ECMO辅助时机选择、适应证以及辅助期间患者管理等相关问题,不同诊疗中心存在一定差异[4]。为了降低危重型肺炎患者的病死率,指导ECMO在新冠肺炎引起的重症呼吸衰竭中的应用,中国医师协会体外生命支持专委会组织专家撰写本建议,主要涉及ECMO的适应证、启动时机及模式选择等方面,以期为专业人员提供参考。一、ECMO治疗新冠肺炎的适应证ECMO,又称体外生命支持(extracorporeal life support,ECLS),作为一种可以替代肺脏和心脏功能的呼吸循环支持技术,近十年来在各种危重症呼吸和(或)循环衰竭中应用逐渐增多[5-6]。ECMO常见的适应证是ARDS,在提供体外气体交换的同时,ECMO可以实施肺保护性通气策略从而使肺脏得到休息并最终恢复[5-8]。新冠肺炎患者中以轻症居多,多数能够痊愈,部分患者发展至危重型,多在发病1周后出现呼吸困难和(或)低氧血症,严重者快速进展为ARDS,并引起多器官功能衰竭[2]。新冠肺炎引起的肺部损害具有自限性,因此,在无明显禁忌证的情况下可以使用ECMO辅助[3]。鉴于在甲型H1N1流感以及中东呼吸系统综合征冠状病毒引起的肺炎中均有合并心肌炎的报道[9-12],不能排除新冠肺炎患者中部分患者同时并发心肌炎,严重者同时合并循环功能障碍。这类患者多合并明显的心肌损伤伴随以肌钙蛋白为主的心肌酶谱明显增高。当这类患者合并出现心源性休克或者出现心脏骤停(CA)时需选择静脉-动脉ECMO(VA-ECMO)模式辅助[13-14],并根据患者具体病情选择合适的插管部位。二、ECMO启动时机危重型新冠肺炎患者有时病程进展较快,如果患者经过规范的ARDS标准治疗仍然难以改善低氧状态[15],在缺氧造成多器官损伤或呼吸机设置过高之前及时启动ECMO。结合之前相关临床研究及国际体外生命支持组织推荐建议,参考任何原因引起的低氧性呼吸衰竭(原发性或继发性)ECMO时机,当患者死亡风险达到或者超过50%时,应考虑使用ECMO。当患者死亡风险达到或者超过80%时,启动ECMO治疗[16]。在最优的通气条件下(FiO2≥80%,潮气量为6ml/kg,PEEP≥10cmH2O),如果无禁忌证,且满足以下条件之一即可启动ECMO[7-8,14,16-18]:(1)PaO2/FiO2<50mmHg超过3h;(2)PaO2/FiO2<80mmHg超过6h;(3)FiO2=100%,PaO2/FiO2<100mmHg;(4)动脉血pH值<7.25且PaCO2>60 mmHg超过6 h,且呼吸频率>35次/min;(5)呼吸频率>35次/min时,血pH值<7.2且平台压>30 cmH2O;(6)严重漏气综合征;(7)合并心源性休克或者心脏骤停。三、ECMO使用禁忌证目前ECMO的应用指征随着临床开展例数的增多而逐渐变宽,ECMO没有绝对的禁忌证,因为每个患者都是根据风险和收益单独考虑的。然而,仍有一些与ECMO预后不良相关的情况,可以认为是相对禁忌证[8,14,16-18]。1.合并无法恢复的疾病,如严重大脑功能障碍中枢神经系统严重损伤,恶性肿瘤晚期等。2.存在抗凝的禁忌,如新冠肺炎引起肝功能衰竭合并严重出凝血功能障碍,大出血,近期出现或者扩大的颅内出血等。3.在较高机械通气设置条件下(FiO2>90%,平台压>30 cmH2O),机械通气7d或更长时间。4.年龄:无特定年龄禁忌证,但随着年龄的增长,死亡风险增加。5.伴有严重多器官功能衰竭。6.如果需要循环辅助行VA-ECMO支持,主动脉瓣中-重度关闭不全,急性主动脉夹层也为禁忌证。7.药物免疫抑制(中性粒细胞绝对计数<0.4×109/L)。8.存在周围大血管解剖畸形或者病变,无法建立ECMO血管通路。四、ECMO模式选择临床中根据辅助器官的不同,ECMO主要有静脉-静脉(VV)和静脉-动脉(VA)2种模式。对于同时存在呼吸循环衰竭的患者需要根据心功能的情况合理选择辅助模式,比如静脉-动脉-静脉(VAV)ECMO模式。VV-ECMO适用于单纯呼吸衰竭的患者,VA-ECMO可以同时提供循环支持和呼吸支持。新冠肺炎患者以呼吸衰竭为主,当出现循环衰竭时应判断其原因,以决定ECMO的模式。1.VV-ECMO:新冠肺炎患者初期心功能大多正常,VV-ECMO为呼吸支持首选模式。通常使用股静脉和颈内静脉血管通路,股静脉作为引流通路,颈内静脉作为灌注通路。右侧股静脉以及右颈内静脉走行相对较直,常作为VV-ECMO置管首选通路。插管尖端分别放在上、下腔静脉与右心房交接的位置。位置放置不正确容易增加再循环,将氧合后的血液再次引流到体外,降低了ECMO的氧合效率。所以,通过X线胸片或经胸超声等明确插管位置非常重要。必要时,可在超声或者X线等引导下再次调整插管位置以降低再循环比率[19]。VV-ECMO将腔静脉的血液引流到体外完成氧合以及去除CO2后以同等容量再次回输到腔静脉到达右心房。中心主动脉内的血液氧饱和度是ECMO驱动的一部分血液以及剩余的自身血液回到肺循环完成气体交换后的混合血液氧饱和度。ECMO和肺脏对于动脉血液氧合情况的贡献在不同患者以及不同时段是有差异的。VV-ECMO仅仅提供了气体交换,没有提供直接的血流动力学影响,机体的灌注仍然依靠患者自身心脏的泵功能。但在VV-ECMO时应严密监测右心功能,当出现右心衰竭时,保守治疗无效可改为VA模式。2.VA-ECMO:这是ECMO应用的第二个重要领域,可以为严重心源性休克以及失代偿性心衰提供循环支持[13-14,20]。当新冠肺炎患者存在心源性休克或者出现心脏骤停时需要应用VA模式。VA-ECMO一般选择股静脉和股动脉作为血管通路。经股动脉置管VA-ECMO氧合血往往很难供应机体上半身,导致机体出现上半身缺氧。静脉插管选择颈内静脉或股静脉,插管尖端位于右心房中部可以部分缓解上半身缺氧[21]。如仍不能缓解,可以进行VAV-ECMO辅助。3.VAV-ECMO:VA-ECMO出现上半身缺氧是建立VAV-ECMO的适应证[22]。通常需要在右颈内静脉再置入一根插管与ECMO动脉环路相连接。这种模式中动脉血液被分成2部分,分别回输到右心房和主动脉系统,相当于联合了VA-ECMO和VV-ECMO在同一个环路中,同时提供心肺支持。应用时,应分别监测这2部分灌注管路流量,以达到心肺同时支持的目的。五、小结ECMO能够为危重型新冠肺炎引起的ARDS患者提供挽救性治疗。在没有明显禁忌证并具备辅助指征的情况下应及时启动ECMO治疗,正确理解不同ECMO模式所能提供的支持和氧的差异性分布,充分评估患者心脏和呼吸功能并合理选择辅助模式能够提高危重型新冠肺炎患者的救治成活率。