高鹏医生的科普号

前言随着2021年K-ras G12C抑制剂索托拉布获得批准用于k-rasG12C突变的晚期肺癌的二线治疗，k-ras突变的晚期肺癌的治疗也开始进入了分子靶向治疗时代。在分子靶向治疗没有获批之前，也就是在2018年，针对PD-/L1为代表的免疫检查点治疗就已经是这部分患者二线治疗的标准治疗模式，这自然容易引发这两种治疗模式孰优孰劣的思考。由于针对k-ras的靶向药物获批时间较短，相关领域发展较快，所以很难简单的就此做出合理的治疗选择。基于此，在下文中，我们将结合最新的循证医学证据从临床应用的角度进行分析，希望能够对大家提供一定的帮助。1.k-ras靶向治疗的背景K-ras突变在晚期肺癌中占比约20-30%，在西方人群中比例较高，亚洲人群中约占15%，k-ras突变的人群普遍预后不佳。在肺癌临床上，K-ras突变还分多种亚型，比如k-rasG12C,G12V,G12D,G12A等，其中k-rasG12C占比约40%以上。在近半个世纪以来，K-ras一直被誉为不可成药的靶点，直到2021年5月28日以及2022年12月12日FDA相继批准索托拉布（Sotorasib）与阿德格拉西布（Adagrasib）用于K-rasG12C突变的晚期非小细胞肺癌的二线治疗，这一局面才被打破。前者代表性的CodeBreak100临床研究的结果表明，索托拉布对k-rasG12C突变的晚期非小细胞肺癌的有效率为37.1%，中位PFS与OS分别为6.8m与12.5个月，毒副反应主要为腹泻，恶心，乏力，关节痛以及肝功能异常，3度以上严重毒副反应的发生率不超过20%。除此以外，KRYSTAL研究的数据则进一步证实另一款k-rasG12C抑制剂阿德格拉西布除了对一般人群有效以外，对脑转移的患者也表现出一定的疗效。所有这些证据都表明，分子靶向治疗已经成为了k-rasG12c突变晚期肺癌患者的重要选择模式，只是在当前临床进行方案选择时需要考虑分子靶向药物的性价比以及药物的可及性。2.k-ras的患者能不能使用免疫治疗尽管分子靶向治疗已经成为了K-rasG12C突变晚期肺癌的标准治疗模式，但是其有效率仅30%，中位PFS以及OS仅为半年与1年，表明其疗效还有待进一步提升。此外，即便是对于一部分有效的患者，最终还是会出现耐药，虽然目前还未完全阐明k-rasG12c抑制剂的耐药机制，但是初步的研究数据表明其耐药机制远比想象的复杂。另外，由于这些药物获批的时间较短，对于临床治疗而言，药物的长期毒副反应也是一个需要重视的问题，尤其是在与免疫治疗序贯使用时，所以对于K-rasG12C突变的晚期肺癌患者而言，临床治疗方案的选择其实是需要权衡利弊。与此同时，由于免疫治疗单药已经成为了晚期肺癌的标准治疗模式，所以也将很容易将免疫治疗与分子靶向治疗进行比较了。从二线治疗的角度而言，尽管分子靶向治疗与免疫治疗各有其自身的特点，但是无论从追求短期有效率的角度（分子靶向治疗有效率较高，尤其适用于肿瘤负荷比较重需要快速缓解症状的患者以及一些特殊人群比如脑转移等），还是考虑长期疗效（口服索托拉布治疗的晚期肺癌患者2年的生存率能够达到32.5%，这一数值其实也是优于免疫治疗单药的26.7%，而且其疗效还不受PD-L1表达水平的影响），分子靶向治疗可能都是治疗的首选，所以这也很可能是在二线治疗上包括NCCN以及ESMO在内的权威指南推荐一致推荐索托拉布与阿德格拉西布的主要原因。而在一线治疗上，目前实际上是没有前瞻性的临床研究专门探讨k-ras突变晚期肺癌患者接受免疫治疗的疗效与安全性，但是从一些回顾性研究的结论中还是可以看出，类似于其它驱动基因阴性的人群，k-ras突变的患者也能从免疫治疗的一线治疗中获益，而且PD-L1阳性的患者相比于PD-L1阴性的患者获益会更多，这一趋势在PD-L1高表达（≥50%）的患者中则更明显，这也很可能是包括NCCN与ESMO在内的权威指南一线推荐K-rasG12C突变晚期肺癌患者使用免疫联合化疗的主要依据所在。3.一线免疫是选择单药还是联合由于k-ras突变的患者容易出现PD-L1高表达，所以，对于k-ras突变的患者如果PD-L1≥50%的话是选择使用单药还是联合治疗其实也是一个需要思考的问题。尽管目前也没有专门的研究探讨这部分患者合适的治疗模式，但是一些回顾性研究的结果表明对于这部分患者而言，即便是选择使用免疫治疗单药也能取得与联合治疗（免疫治疗联合化疗）类似的效果，尤其是在同k-ras野生型的患者相比时，这一差别就更加明显了。因此，对于k-ras突变合并PD-L1≥50%的患者，在一线治疗上选择使用免疫治疗单药可能就已经足够，除此以外，比较适合的模式可能也就是免疫治疗联合化疗了。结语随着近年来免疫治疗以及分子靶向治疗的飞速发展，即便是对于以往一些认为无成药性的靶点，比如K-ras突变，现在也有了更多的治疗选择，从而为更多的患者带来信心与希望。但是由于发展较快，药物获批的时间不长，有效率不高，所以k-ras突变的治疗在当前还存在一些问题，比如治疗模式的优化，耐药机制的阐明，预测疗效的标志筛查等，只有这些问题得到解决，K-ras突变的治疗才能变得更加精准以及个体化，从而为更多的患者带来生存获益。

前言恶性腹腔积液是晚期肿瘤患者常见的并发症之一，发生率约为15%-50%，具有顽固、量大、反复出现的特点，多见于肝癌、胃癌、卵巢癌等。一直以来，晚期原发性肝癌伴恶性腹腔积液的患者预后较差，缺乏有效的治疗方案，近期，由南京医科大学附属金陵医院刘秀峰教授和陈超教授牵头的“腔内灌注PD-1单抗治疗原发性肝癌伴恶性腹腔积液患者的安全性和有效性的前瞻性单臂、开放性、Ib期临床研究1”刊登于欧洲内科肿瘤学会的官方杂志ESMOOPEN，证实腔内灌注信迪利单抗治疗原发性肝癌伴恶性腹腔积液患者具有可期的疗效和可控的安全性。研究目的原发性肝癌合并大量腹腔积液患者已处于疾病终末期（BCLCD期或CNLCIV期），对于这些患者，指南推荐给予最佳支持治疗，目前尚无临床研究结果可供参考。腹腔灌注PD-1单抗治疗后促进T淋巴细胞功能正常化，改善腹腔免疫微环境，起到控制腹腔积液，甚至肝癌病灶的效果。本次Ib期研究旨在探讨使用PD-1单抗进行腹腔灌注联合最佳支持治疗晚期肝癌患者的安全性和有效性。研究方法本研究共纳入21例晚期肝癌（包括14例肝细胞癌和7例胆管癌）合并大量腹水患者，ECOGPS2-3分，预期生存时间大于2个月。所有患者均有乙肝病史，其中Child-Pugh B级患者为11例（52.4%），Child-PughC级患者10例（47.6%），ECOGPS2分患者9例(42.9%)，ECOGPS3分患者12例(57.1%)。充分引流积液后，使用PD-1单抗信迪利单抗腹腔内灌注联合最佳支持治疗，直至病情进展或出现不能耐受的毒性或任何原因的死亡。主要研究终点为安全性，次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和腹水控制率。研究结果安全性12例（57.1%）患者出现了不良反应（AE），包括5例发生1种AE的患者和7例发生2种或以上AE的患者。7例（33.3%）患者发生3级治疗相关不良反应（TRAE），最常见的是疲乏、皮疹、腹痛和免疫性垂体炎。所有患者均未发生≥4级AE，没有患者因TRAE导致死亡。ORR数研究对13例患者进行了影像学评估，其中4例患者达到部分缓解（PR），7例患者维持病情稳定（SD），2例患者在接受2周期治疗后出现疾病进展（PD）。ORR为30.77%（95%CI：9.09-61.43)。在既往接受过静脉注射PD-1单抗治疗的患者中未观察到客观反应。13例患者在治疗后测量了肿瘤大小，治疗后中位肿瘤最大径为7.0cm，与基线中位肿瘤最大径（11.1cm）相比，差异无统计学意义（P=0.376）。腹水控制率16例患者进行了腹水控制率的评估，治疗后腹水中位深度为4.2cm，明显低于治疗前（7.6cm，P=0.002）。腹水的ORR为43.75%（95%CI：19.8-70.1)。既往接受过静脉注射PD-1单抗治疗的患者腹水ORR为40%，与未接受静脉注射PD-1单抗治疗的患者（腹水ORR为50%）相比，差异无统计学意义（P=0.693）。OS数据至本研究随访结束共3位患者存活，所有患者的中位OS为17.6周（95%CI：8.7-79.6）。既往接受过静脉注射PD-1单抗治疗的患者中位OS为15.9周，与未接受静脉注射PD-1单抗治疗的患者（中位OS为26.2周）相比，差异并不显著（P=0.717）（可能与样本量有限有关）。结论本研究创新性使用PD-1单抗联合最佳支持治疗终末期、肿瘤负荷巨大的原发性肝癌合并恶性腹腔积液患者，初步的疗效分析显示出良好的肿瘤控制率和腹水控制率，且安全性可控。但本研究仅为单臂单中心探索性临床研究，后续将开展一项更大样本量的多中心、随机对照研究进一步验证本研究结果。专家点评目前国内外关于PD-1单抗治疗恶性肿瘤的报道中，鲜有经腹腔内给药、治疗腹腔积液、PD-1单抗治疗ECOGPS3分患者的相关临床研究。本项研究是国内外首次探索PD-1单抗治疗晚期原发性肝癌合并腹腔积液患者的临床研究，具有一定的创新性，在临床上为无法耐受常规化疗的原发性肝癌合并腹腔积液的患者带来了一种新的治疗选择和更好的治疗效果。 据报道，免疫检查点抑制剂（ICI）的TRAE发生率高达66%2，且不同的ICI似乎具有不同的TRAE，其中，信迪利单抗的TRAE发生率约为29%-93%3-5。一项真实世界研究表明，恶心、呕吐是信迪利单抗治疗的最常见TRAE，但本研究中未发生，最常见的TRAE为疲乏、皮疹和腹痛，且这些终末期患者未发生≥4级AE。由此，可认为对于伴有恶行腹腔积液的晚期原发性肝癌患者，腔内灌注信迪利单抗是一种较为安全的替代方案。 另外，多项研究表明，Child-PughB/C级患者的治疗疗效通常较差，如一项既往研究报告，接受索拉非尼单药治疗的Child-PughB级患者的中位OS仅为2.6-3.5个月6,7。而且在Child-Pugh7分的患者中，腹水是患者预后较差的显著预测因素（P=0.016），伴有腹水的患者中位OS仅为2.5个月（95%CI：1.3-3.7）8。由此可见，本研究的结果对于Child-Pugh分级较差的晚期肝癌合并恶性腹腔积液患者来说可能被认为是令人鼓舞的。 总的来说，本研究创新性地使用了PD-1单抗治疗终末期、肿瘤负荷巨大的原发性肝癌合并恶性腹腔积液患者，而且初步的疗效分析显示出良好的肿瘤控制率和腹水控制率，且安全性可控，为这部分患者提供了一种新的治疗选择。目前PD-1单抗已在临床上广泛使用，同时价格明显下降，这也为更多患者的使用带来了极大便利。但本研究仅为单臂单中心探索性临床研究，后续将开展一项更大样本量的多中心、随机对照、III期临床研究来进一步验证本研究结果。

前言 随着近几年分子靶向治疗的快速发展，基因检测已经成为了非小细胞肺癌的常规操作，在临床中主要见于肺腺癌。虽然肺鳞癌与肺腺癌这两种非小细胞肺癌常见病理类型在发病比例上不相上下，但是在基因检测应用方面却可以说一边是海水，一边是火焰。之所以会出现这种情况，除了肺鳞癌患者的基因突变率较低以外，更深层次的原因很可能在于对肺鳞癌的基因检测状况了解的不够深入。那么肺鳞癌的患者到底需不需要做基因检测呢？这其实是一个需要全面考虑的问题。基于此，在下文中，我们将结合权威的询证医学证据从临床应用的角度对肺鳞癌基因检测的必要性进行分析，希望能够对大家提供一定的帮助。1晚期肺鳞癌的治疗现状目前比较普遍的观点认为，肺鳞癌基因突变的概率比较低，但是其实并没有太多的人去关注到底肺鳞癌的基因突变概率是多少？突变概率是否在肺鳞癌的不同人群（比如吸烟与不吸烟的患者，病理类型为混合型与纯和型的患者等）中是否存在差异？尽管如此，一个无法否认的事实是，肺鳞癌与肺腺癌的基因突变率确实是无法相提并论，这也间接导致了肺鳞癌在分子靶向方面也与肺腺癌确实不在一个层次上。尽管肺鳞癌没有分子靶向治疗方面的优势；另一方面，即便是在最近几年风头正盛的免疫治疗，虽然早期的疗效显示肺鳞癌与肺腺癌患者在免疫治疗的疗效方面没有差异，但是随着临床数据的积累，越来越多的证据显示从长期疗效上来看，晚期肺鳞癌接受免疫治疗的总体疗效比肺腺癌还是差了那么一丢丢；尤其是对于PD-L1低表达的患者，尽管似乎双免相比于单免有可能会弥补一点免疫治疗对PD-L1低表达的肺鳞癌在免疫治疗疗效方面的不足，但这显然有点杯水车薪。所以，其实概括来讲，肺鳞癌在免疫治疗方面似乎也与肺腺癌存在一定的差距，而导致这种差距的原因目前还是未知的。因此，从精准诊疗的角度来讲，晚期肺鳞癌的患者其实更应该行基因检测，无论是从分子靶向治疗层面还是免疫治疗层面，一来可以寻找可作用的靶点拓宽治疗的思路，另外也有助于临床研究的开展以开发新的治疗模式或者手段。2肺鳞癌做基因检测的证据尽管肺鳞癌在基因检测领域是一个容易被忽视的群体，但是推荐对肺鳞癌的患者做基因检测其实是有权威证据支持的，代表性的即为NCCN指南与ESMO晚期非小细胞肺癌指南指南推荐的依据就在于晚期肺鳞癌基因突变的总体概率约为10%左右，检出的主要靶点为EGFR,ALK/ROS1，BRAF以及c-Met扩增或者c-Met14号外显子跳跃突变等，检出率分别为2.8%,1.3%，1.5%以及5.1%。虽然总体检出率只有约10%左右，但是考虑到晚期肺鳞癌在非小细胞肺癌中占比近40%，同时缺乏有效的治疗手段，所以推荐对肺鳞癌患者做基因检测其实还是有理有据。3哪些是重点人群？由于基因突变存在着所谓的“高发人群”，比如EGFR敏感突变19号外显子缺失突变或者21号外显子L858R突变常见于亚洲、女性、不吸烟的肺腺癌；另外，ALK融合也常见于年轻不吸烟的女性患者；所以在肺鳞癌中也存在着一些基因突变的“高发人群”；比如在混合病理类型的肺鳞癌中基因突变检出率可达16%。此外对一些小标本的肺鳞癌行多基因检测时发现至少有一个靶点的肺鳞癌（比如EGFR,c-Met 14号外显子跳跃突变，微卫星不稳定等）的比例高达38%，其中在不吸烟的患者中比例高达47%，这也就是为什么指南特别强调要在小标本，混合病理类型以及不吸烟的晚期肺鳞癌患者中首推基因检测的主要原因。总结综上所述，在精准治疗浪潮的推动下，肺鳞癌的治疗也出现了新的进展，患者也有了更多的治疗选择。但是同肺腺癌相比，肺鳞癌无论在总体治疗手段还是在疗效方面都存在着差距。这也就要求我们在临床中在肺鳞癌的治疗上应该更加注重精准以及个体化，一方面尽可能通过基因检测筛选出优势人群，同时，也可以避免不必要或者无效的治疗模式对患者造成不必要的伤害。另外，考虑到当前晚期肺鳞癌的治疗瓶颈，所以在无有效治疗手段或者已有治疗手段疗效不佳的前提下，鼓励患者参加临床试验也很可能是一个不错的治疗选择。

【摘要】骨与软组织肿瘤发生于骨骼系统组织，患者常表现为局部疼痛、肿胀，并会出现压迫症状、病理性骨折，严重危害患者的身体健康。本文旨在回顾总结2023年度骨与软组织肿瘤诊治新进展。重点探讨尤文氏肉瘤和骨肉瘤的系统性治疗，肿瘤坏死率、生存率和社会因素之间的关系，继发性骨肉瘤的检测方法，各种骨盆重建技术的中期结果和并发症情况，生物重建和内置假体的效果，以及脊柱骨肿瘤、骨巨细胞瘤和骨转移瘤的治疗方法和新型放射治疗的应用。【关键词】骨肿瘤；软组织肿瘤；诊断；治疗骨与软组织肿瘤是指发生在骨内或起源于骨内的肿瘤，常见的骨恶性肿瘤包括骨肉瘤、多发性骨髓瘤、骨淋巴瘤、转移瘤等。常见的软组织恶性肿瘤包括滑膜肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤等。骨与软组织肿瘤的发生，会引起疼痛、肿胀等症状，严重则会出现病理性骨折，导致肢体活动受限。手术是骨与软组织肿瘤临床治疗的主要选择，通过切除肿瘤病灶，可控制病情进展。但肿瘤及周围组织的解剖结构复杂，在实施手术操作的过程中，往往会对周围的血管、神经形成损伤，导致并发症的发生，影响手术治疗效果以及术后康复。近年来，肿瘤学领域，特别是骨与软组织肿瘤的治疗方面取得了显著进展。本文旨在回顾总结2023年度骨与软组织肿瘤诊治新进展。1.1 系统性治疗目前化疗仍然是尤文氏肉瘤和骨肉瘤全身治疗的基石。在一项对照试验中，Brennan等[1]评估了尤文氏肉瘤患者的化疗方案，该研究患者随机接受由长春新碱、异环磷酰胺、多柔比星和依托泊苷诱导组成的欧洲方案，并用长春新碱、放线菌素D和单用异环磷酰胺、单用环磷酰胺或丁硫凡加美伐兰，或接受长春新碱、阿环磷酰胺、多柔比星和依托泊苷诱导的美国方案，外加异环磷酰胺和依托泊苷，并用长春新碱和单独环磷酰胺或放线菌素D加异环磷酰胺和布硫凡加美伐兰。结果发现，美国方案更有效，毒性更小，持续时间更短，应成为尤文氏肉瘤患者治疗的国际标准。1.2 肿瘤和功能预后目前正在进行的研究重点是肉瘤患者肿瘤预后的预测因素。Richardson等[2]研究了骨肉瘤患者肿瘤坏死率、生存率和健康的社会因素之间的关系，结果发现，90%的肿瘤坏死阈值提供了最佳的预后价值，较低的肿瘤坏死水平与较差的生存率相关。较低的社会经济地位和无保险状况与＞90%的肿瘤坏死水平呈负相关。Kim等[3]探讨了视网膜母细胞瘤患者继发性骨肉瘤的临床表现及检测方法，结果显示，继发性骨肉瘤倾向于长骨骨干，定期监测（如放射性核素骨扫描）可有效检测继发性骨肉瘤。Gonzalez等[4]在一项系统综述和Meta分析中发现以病理性骨折为表现的骨肉瘤患者的3、5年总生存率较低，但病理性骨折并接受保肢手术的患者与截肢患者的局部复发率相似，表明病理性骨折可能不是保肢手术的绝对禁忌证。最近的几项研究探讨了原发性骨肿瘤患者的功能预后，Gazendam等[5]旨在确定肌肉骨骼肿瘤学会评分和Toronto肢体保留评分在接受肢体保留手术和下肢肿瘤假体内重建患者中的最小重要差异，这些新建立的最不重要的差异为评估干预措施在这一人群中的有效性提供了有价值的标准。Rizkallah等[6]证实，在保留大转子的股骨近端置换术患者和直接外展肌再植患者中，功能结果相当，但大转子保留组脱位率较低。Gazendam等[7]回顾了接受保肢手术和膝关节周围假体重建患者评估术中止血带使用的有效性，证明术中止血带的使用与更好的早期功能预后、更短的手术时间和更短的住院时间相关。Ramsey等[8]报道了肿瘤重建后接受慢性感染胫骨成形术的患者的结果，确定这种挽救性手术具有可接受的功能，是一种可以避免高位经股截肢或髋关节脱臼的手术选择。最后，Geiger等[9]探讨小儿下肢肉瘤患儿晚期截肢的危险因素和预后，发现原发性和晚期截肢均与身体健康相关的生活质量下降有关。人们对社会经济因素如何影响肉瘤患者预后的理解正在不断加深。Fujiwara等[10]调查了美国骨肉瘤患者的地理可及性、机构治疗量与生存率之间的关系，发现大的治疗中心（达到20例/年）与更好的患者生存结果相关。Yatham等[11]关注的是美国软骨肉瘤患者的保险状况与诊断阶段之间的关系，发现无保险患者比有保险患者在晚期被诊断的可能性明显更高。该研究强调了获得医疗保健的重要性以及解决保险覆盖范围差异的必要性，以改善软骨肉瘤患者的预后。1.3 骨盆重建骨盆肿瘤的治疗和重建仍然是文献中关注的重点领域。Rizkallah等[12]关于使用LUMiC内假体进行盆腔重建术的中期结果显示，无菌性松动率低，脱位和感染是最常见的主要并发症。Xie等[13]评估了保留股骨头的定制半骨盆假体在原发性骨恶性肿瘤患者中的应用，并在早期随访中发现了可接受的功能和肿瘤预后。Hinckley等[14]回顾性分析了采用定制髂骨单翼假体进行骨盆重建的患者，在至少2年随访中发现了92%的生存率，并认为该假体提供了持久的短期固定。Zhang等[15]对髋臼周围骨肉瘤内半骨盆切除术后行髋关节移位的患者进行了多中心回顾，证明大多数患者术后2个月能够恢复活动功能，并认为内髋关节转位是该人群中假体内重建的可行替代方案。Dunbar等[16]评估了腰大肌大小对未进行内半骨盆切除术患者的影响，证实术后腰肌大小增加的康复与功能结果的改善相关。骨盆肿瘤手术并发症高，最近的文献对潜在的危险因素进行了分析。Gonzalez等[17]研究了骨盆骨和软组织肉瘤切除术后30天的软组织并发症，发现年龄较大、红细胞压积＜30%、手术时间较长是术后软组织并发症的危险因素。Bensaid等[18]分析盆腔骨及软组织切除术患者手术部位感染的风险，发现术后手术部位感染率为41%，并发现术后延长抗生素预防并未降低感染率。Qu等[19]评估了髋臼周围肿瘤切除和假体内重建后髋臼假体的位置，与未发生脱位的患者相比，大多数脱位患者的髋关节旋转中心明显向前和向下移动。1.4生物重建原发骨肿瘤切除后的生物重建仍然是一项广泛应用的技术，也是一个值得积极关注的领域。Jamshidi等[20]比较了骨未成熟股骨远端肿瘤患者单独移植同种异体骨关节与同种异体移植物-假体复合重建效果，证明后者提供了更好的稳定性和更低的影像学骨关节炎改变率，且7年随访表现出更好的膝关节活动范围。Gundavda等[21]详细描述了用于长骨骨间段重建的同种异体移植物重建制备的Toronto肉瘤方案。Jamshidi等[22]报道了同种异体腓骨支架移植在病理性骨折继发于肱骨近端单股骨囊肿的骨性成熟患者中的应用，患者通常在3个月内实现骨愈合，术后功能评分良好。Syvänen等[23]进行了一项随机对照试验，比较了51例患儿在病灶内切除良性骨囊肿后同种异体移植物与生物活性玻璃的效果，发现两组之间的复发率和并发症发生率相当。1.5 内置假体的结果假体内重建仍然是关节周围骨肿瘤切除术后重建的主要方法。ElGhoneimy等[24]进行了一项单中心回顾性研究，评估了股骨远端无骨水泥假体患儿的生存率和并发症，结果发现，8年翻修手术的累计发生率为32%，铰链断裂是翻修手术最常见的适应证，26%的患儿有放射学应力屏蔽的证据。Geiger等[25]报道了以全因翻修为终点的翻修型股骨远端骨水泥假体患者的生存情况，发现翻修组的平均假体生存时间较短，且发现直径＜15mm是全因翻修的独立危险因素。Arnold等[26]评估了辐射对下肢假体重建患者种植体存活的影响，证明接受高剂量放射治疗患者比未接受放疗患者平均种植体存活时间更短。Tanaka等[27]对股骨远端骨恶性肿瘤的儿童患者进行了回顾性分析，这些患者接受了压缩顺应式预应力轴和矫形修复系统可扩展股骨远端内假体的重建，发现压缩纺锤体的骨整合率较高，但可扩展的内假体装置失败率也较高。1.6脊柱骨肿瘤脊柱骨肿瘤仍然是一个具有挑战性的临床实体。Kolz等[28]回顾了一系列接受活动脊柱脊索瘤治疗患者发现5年总生存率仅有39%，但手术切除对预防新的神经功能缺损是有益的。同样，Stroud等[29]评估了活动脊柱骨肿瘤患者接受标准治疗的患者比未接受任何已知治疗的患者死亡率低，且在国家癌症研究所指定的癌症中心接受治疗患者更有可能接受标准治疗方案。1.7骨巨细胞瘤最近的几项研究为骨巨细胞肿瘤提供了有价值的见解。Trovarelli等[30]在1篇系统综述中，发现多中心骨巨细胞瘤局部复发和远处转移较为常见，多中心肿瘤往往主要发生在具有异时模式的年轻人中，应密切关注这类骨巨细胞肿瘤患者。Aoude等[31]研究了骨巨细胞瘤患者接受保关节手术后肿瘤复发的危险因素，发现与切除相比刮除与更高的局部复发风险相关，年龄较小和桡骨远端肿瘤被确定为复发率较高的因素，反复的保关节手术成功地治疗了大多数局部复发的患者。Moore等[32]评估了常用的冲洗液对软骨肉瘤和骨巨细胞肿瘤细胞的细胞毒作用，发现0.05%的葡萄糖酸氯己定溶液显示出很高的细胞毒性，这表明其有可能在软骨肉瘤和骨巨细胞瘤的病变内刮除中作为化学佐剂。1.8 骨转移瘤1.8.1 放疗管理 使用新型放射疗法治疗骨转移瘤是人们关注的重点。Mascia等[33]研究了质子FLASH（以超高剂量率进行辐射）治疗症状性骨转移的可行性，结果提示，质子FLASH方案在临床上是可行的，不良事件发生率较低，且与传统剂量率光子放疗具有相似的疼痛缓解。Ryu等[34]完成了一项Ⅲ期随机对照试验，比较立体定向放射外科与常规放疗治疗局限性椎体转移的疗效，3个月随访后证明立体定向放射外科与传统放疗在患者报告的疼痛缓解方面相似。1.8.2 手术治疗 骨转移的手术治疗正在不断发展，一些研究已经评估了不同的手术技术和在这一患者群体中的结果。Kendal等[35]评估了肢体转移性疾病患者假体内重建的适应证等，肾细胞癌患者最常进行假体内重建，其植入失败率较低。Johnson等[36]评估了肱骨和股骨骨干骨转移的骨间假体内重建的存活时间，证实1年和5年植入物翻修的累计发生率分别为11%和16%，表明该患者群体有足够的生存率。Cevolani等[37]评估了正在接受转移性骨病的外科手术的患者在髓内钉治疗的基础上增加电化疗的疗效，发现疼痛水平显著降低，局部疾病进展的风险较低。DeGroot等[38]重新评估了骨骼肿瘤学研究小组的机器学习算法，以预测接受手术干预的转移性骨病患者的生存率，结果显示，机器学习算法低估了接受创新免疫治疗患者的生存率，并强调了随着治疗方案的发展定期重新评估概率计算器的重要性。2.1流行病学和结果预测几项研究评估了软组织肉瘤的流行病学和预后预测因素，Brennan等[39]对纪念斯隆-凯特琳癌症中心肉瘤治疗的历史分析表明，在过去的50年手术技术取得了实质性的进步，通过保留肢体的手术和专门的肉瘤手术团队的发展改善了患者的预后。在一项回顾性队列研究中，Veiga等[40]调查了美国乳腺癌幸存者中与治疗相关的胸部软组织肉瘤的发生率和危险因素，结果显示，乳腺癌幸存者在放疗后发生胸部软组织肉瘤的风险增加，1年总发病率为4.4例/10000人，乳腺癌诊断年龄较小，放疗剂量较高，放疗后时间较长都是风险因素。这项研究强调了对接受放疗的乳腺癌幸存者进行仔细监测和长期随访的重要性。Gonzalez等[41]研究了未分化多形性肉瘤的预后和预测因素，使用了来自大型三级医疗中心的数据，发现肿瘤分级、肿瘤大小和淋巴血管侵犯的存在是与未分化多形性肉瘤患者总生存、无病生存时间相关的重要预后因素。Ryu等[42]研究了软组织肉瘤患者开始治疗的时间对预后的影响，发现诊断和手术之间或诊断和放疗之间的时间间隔较长与预后较差有关。Jang等[43]研究了保险状况对四肢和骨盆肉瘤成人死亡率的影响，结果显示，未参保和参保患者的死亡率高于私人参保患者。Gallina等[44]对接受转移切除术的肉瘤和异时性肺转移患者进行了预后评分，发现原发肿瘤的大小、组织学亚型、肺转移的数量和肺外转移的存在与较差的总生存率相关。2.2 系统性治疗几项研究评估了软组织肉瘤的全身治疗方案。Ferrari等[45]发表了一项队列研究，主要针对青少年和年轻成人横纹肌肉瘤患者，使用欧洲儿科软组织肉瘤研究小组方案进行治疗，发现这些方案在该特定年龄组的无事件生存率和总生存率方面产生了有利的结果。Freeman等[46]的另一项国际研究是对肯尼亚晚期艾滋病相关的卡波西肉瘤的4种化疗方案的成本-效果分析，发现以紫杉醇为基础的方案是最具成本效益的选择，可以提供有价值的临床效益，同时患者在资源有限的情况下能负担得起。Pautier等[47]比较了多柔比星单用与多柔比星与曲霉素联用再单用曲霉素作为转移性或不可切除平滑肌肉瘤的一线治疗的疗效，结果发现与多柔比星联合治疗和单独使用曲霉素相比显著提高了无进展生存期，但两组患者的总生存率相近。在Sanfilippo等[48]的Ⅱ期研究中，卡巴他赛用于转移性或不能手术的局部晚期去分化脂肪肉瘤患者的客观缓解率为11.1%，疾病控制率为83.3%，中位无进展生存时间为4.5个月，中位总生存时间为15.8个月。关于新的生物疗法和免疫疗法，Kayton等[49]评估了新辅助培唑帕尼在非横纹肌肉瘤软组织肉瘤中的使用，并报道了与这种治疗方法相关的主要伤口并发症的风险更高。在一项单中心Ⅱ期试验中，Somaiah等[50]研究了联合免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗和替西木单抗治疗晚期或转移性软组织和骨肉瘤患者的有效性和安全性，结果显示出适度的抗肿瘤活性和可控的不良反应。2.3 放疗关于放疗的进展，Guadagnolo等[51]的Ⅱ期试验评估了软组织肉瘤患者的低分割、3周术前放疗方案，表明这种治疗方法是可行的，具有可接受的毒性水平和有希望的病理反应率，同时具有良好的局部控制和总体生存结果，表明这种治疗策略的潜在有效性。Laughlin等[52]回顾了术中电子放疗对四肢肉瘤的治疗效果，并证明放疗具有良好的局部控制率、总生存率和低不良反应率。Wang等[53]评估了局部软组织肉瘤患者接受新辅助放化疗或放疗的临床结果，表明根据病理评估获得完全缓解与改善的总生存、无病生存时间相关，此外与单独放疗相比放疗中加入化疗并没有显著改善预后。2.4 独特的软组织肉瘤亚型一些研究评估了独特的软组织肉瘤亚型的治疗反应和结果，Andreani等[54]发现局限性滑膜肉瘤患者比转移性疾病患者的生存结果更好，并确定肿瘤大小、组织学亚型和手术切缘状态是与患者预后相关的因素。Gusho等[55]研究了102例骨外黏液样软骨肉瘤患者的临床病理特征和预后，发现大多数骨外黏液样软骨肉瘤患者在诊断时都有局部疾病，5年总生存率为70%。Houdek等[56]评估了放疗对143例黏液样脂肪肉瘤患者的疾病特异性生存的影响，发现对放疗缺乏反应与较差的疾病特异性生存相关。Houdek等[57]评估了骨骼外尤文氏肉瘤患者的治疗结果，并报道了接受多模式治疗的患者（包括手术、化疗和放疗），与仅接受手术治疗的患者相比，总生存、无进展生存时间得到了改善；同时，肿瘤大小和诊断时是否存在转移是与预后较差相关的重要因素。Rust等[58]报道广泛局部切除边界清晰是治疗隆突性皮肤纤维肉瘤的有效方法，具有复发率低、远期疗效好等优势。该研究还发现莫氏显微摄影手术是某些皮肤纤维肉瘤隆突病例的适当治疗选择方式。2.5 治疗相关的并发症与软组织肉瘤手术治疗相关的并发症仍然是一个重要的研究领域。Hudson等[59]分析了来自国家手术质量改进项目的数据，以确定与下肢肉瘤手术后30d并发症相关的危险因素，并发现年龄较大、美国麻醉医师协会分级较高、术前放疗、较长的手术时间和移植物手术与术后并发症的可能性增加有关。Ramsey等[60]研究了软组织肉瘤切除术围手术期抗生素预防中增加无氧覆盖是否与伤口并发症发生率降低有关，并发现与标准围手术期抗生素预防相比，增加无氧覆盖并没有显著降低伤口并发症发生率。在一项初步研究中，Sabharwal等[61]旨在利用血栓弹性成像确定高凝性标志物在肌肉骨骼肿瘤患者中的流行程度，发现很大一部分患者显示出高凝性血栓弹性成像标志物，这表明血栓事件的风险增加。Nystrom等[62]研究了经皮血氧仪作为术前放疗软组织肉瘤患者伤口愈合并发症预测指标的可靠性，发现经皮血氧仪测量结果与伤口愈合并发症无显著相关性。这些结果强调需要替代方法或风险评估工具来准确预测和预防术前放疗的软组织肉瘤患者的伤口愈合并发症。最后，Thalji等[63]利用美国肉瘤合作组织的数据，分析了四肢和躯干软组织肉瘤患者整形手术重建的结果，并提供了有关整形手术技术在肉瘤治疗中的有效性和并发症的宝贵信息。2.6 治疗软组织肿瘤的新方法2.6.1纤维瘤 在硬纤维瘤的治疗方面已经取得了一些有意义的进展。Gounder等[64]使用一种g-分泌酶抑制剂硝格司他治疗硬纤维瘤，并报道了硝格司他治疗硬纤维瘤患者的显著缓解率和改善无进展生存时间。此外，Pinto等[65]证明，在临床因素中加入CTNNB1S45F突变，可以提高对硬纤维瘤患者局部复发的预测。2.6.2 腱鞘巨细胞瘤 腱鞘巨细胞瘤的病因仍不完全清楚，其治疗仍需进一步探究。Healey等[66]在ENLIVEN研究中报道了pexidartinib在缓解患者疼痛方面的疗效，并发现pexidartinib治疗可适度缓解疼痛。在一项为期20年的队列研究中，Spierenburg等[67]对144例弥漫性腱鞘炎患者进行了回顾性分析，结果显示，综合手术方法在腱鞘巨细胞瘤患者中取得了明显效果。2.6.3术中荧光引导 部分研究者关注术中策略以确保负切缘切除，Henderson等[68]证明荧光引导提高了外科手术的精确度和准确性，特别是在肿瘤切除方面。Wang等[69]评估了在骨和软组织肿瘤手术过程中使用吲哚菁绿荧光成像检测残留病变，并证明了该成像技术在识别残留肿瘤组织方面的潜力，从而实现更精确的肿瘤切除。肿瘤手术预防性抗生素方案随机对照试验2次分析补充评价（试验于2022年1月在线发布）数据集向所有研究者开放以进行2次分析[70]。最近在JBoneJointSurgAm增刊上共发表了13篇2次分析[71-83]。这些重要的研究解决了几个探索性的问题，包括手术部位感染和下肢内腔假体重建后再手术的危险因素、儿科患儿与成人患者的功能结局、肿瘤人群中阿片类药物的使用情况、负压伤口治疗和术后引流的使用以及手术部位感染的风险、下肢假体重建后血栓栓塞的风险、活检类型及其对手术变量和结果的影响。随着化疗、放疗、手术重建、生物重建和内置假体等多种治疗手段的进步，骨与软组织肿瘤患者的生存率和生活质量得到了显著提升。尤其是在生物重建和假体内重建方面，技术的进步为患者带来了更好的功能恢复和生活质量。但骨与软组织肿瘤治疗领域仍有许多挑战，特别是对于出现远处转移的患者，如何寻找更有效的治疗方案是未来研究的重点方向。随着研究的深入和技术的进步，相信未来将有更多创新治疗方法，为骨与软组织肿瘤患者带来更好的治疗效果和新希望；同时，也需要关注社会经济因素对患者预后的影响，并努力实现医疗服务的公平性和全面性。

患者男，68岁，2019年4月因反复低热半年余至我院就诊。增强CT和MRI检查示，胆囊癌伴肝脏多发转移。超声胃镜检查显示，胆囊弥漫性增厚，向腔内突起形成菜花样新生物。肝脏S4段结节穿刺活检病理诊断为腺癌(图1)。免疫组化：CK7(+)，CK8(－)，CK19(+)，CK20(－)，肝细胞(－)，MUC5AC(－)，CAM5.2(－)，Ki67(+约5%)，CgA(－)，Syn(－)。临床分期为T3N0M1，ⅣB期。经过肝胆胰肿瘤MDT讨论后，于5月17日至9月18日行6周期GEMOX方案化疗。具体用药：吉西他滨1.6g，第1天和第8天静脉滴注；奥沙利铂200mg，第1天静脉滴注；21d为1个周期。10月17日增强CT和MRI检查示，胆囊癌原发病灶及部分肝转移病灶较前明显增大，新发肝门部淋巴结转移。肝脏穿刺活检组织加做免疫组化：MSH2(+)，MLH1(+)，PMS2(+)，MSH6(+)，HER－2(－)，程序性死亡蛋白配体1(programmeddeath－ligand1,PD－L1)(+约40%)。二代测序显示，TMB－Low，FGFR2、IDH1/2、BRCA1/2、BRAF、c－MET和NTRK1－3均无突变。经过第2次肝胆胰肿瘤MDT讨论后，决定给予放疗联合免疫治疗和化疗。10月24日至12月2日行放疗，采用6MVX线适形调强放疗技术，计划靶区(胆囊肿物及周围多发肝转移癌、肝门区转移淋巴结)总照射剂量50.4Gy，2Gy/次，共28次。于2019年10月30日至2020年7月3日行11个周期二线程序性死亡蛋白1(programmeddeath－1,PD－1)抑制剂免疫治疗联合化疗，具体用药：信迪利单抗200mg，第1天和第8天静脉滴注；替吉奥胶囊60mg，第1~14天口服，2次/d;21d为1个周期。2020年7月13日增强CT和MRI检查示，胆囊壁较前变薄，肝内多发转移消失，肝门部淋巴结转移显示不清(图2)。经过第3次肝胆胰肿瘤MDT讨论后，于2020年7月22日行腹腔镜下胆囊切除术+部分肝脏切除术。术后病理诊断：(胆囊)囊肿伴坏死，符合新辅助治疗后改变，肿瘤退缩分级评分为0分(图3)。2020年8月10日至11月24日行5周期免疫治疗。具体用药：信迪利单抗200mg，第1天静脉滴注；21d为1个周期。后定期、规律复查，末次影像学检查时间为2021年7月15日，末次电话随访时间为2022年1月8日，患者无肿瘤复发及转移，总生存时间(overallsurvival,OS)已超过32个月。讨 论转移性胆囊癌预后极差，系统治疗是主要手段，一线接受化疗的患者中位OS仅为1年左右，并且缺乏有效的二线治疗手段。因此，探索新的治疗手段对改善转移性胆囊癌的预后具有重要意义。有多项研究探索了PD－1抑制剂免疫治疗胆道恶性肿瘤的疗效。KEYNOTE028是一项帕博利珠单抗治疗胆道恶性肿瘤的Ⅰb期临床试验，结果显示，23例PD－L1表达阳性患者的客观缓解率为13%(3/23)，中位OS和无进展生存时间(progression－freesurvival,PFS)分别为5.7和1.8个月。KEYNOTE158是一项帕博利珠单抗治疗胆道恶性肿瘤的Ⅱ期临床试验，结果显示，104例晚期胆道恶性肿瘤患者的客观缓解率为5.8%(6/104)，中位OS和PFS分别为7.4和2.0个月，其中PD－L1表达阳性患者的客观缓解率为6.6%(4/61)，PD－L1表达阴性患者的客观缓解率为2.9%(1/34)；具有微卫星高度不稳定(microsatelliteinstabilityhigh,MSI－H)和(或)错配修复缺陷(deficientmismatchrepair,dMMR)特征患者的客观缓解率为41%(9/22)，中位OS为24.3个月。日本一项纳武利尤单抗单药治疗晚期胆道恶性肿瘤的临床试验显示，客观缓解率仅为3%(1/30)，中位OS和PFS分别为5.2和1.4个月。美国一项纳武利尤单抗治疗晚期难治性胆道恶性肿瘤的Ⅱ期临床研究显示，客观缓解率为11%(5/46)。这些研究表明，PD－1抑制剂免疫治疗用于晚期胆道恶性肿瘤有一定的疗效，具有MSI－H和(或)dMMR特征的患者客观缓解率较高，但胆道恶性肿瘤患者中具有MSI－H和(或)dMMR特征的患者仅占1%~3%。近年来，放射治疗联合免疫治疗成为肿瘤治疗的研究热点，多种实体肿瘤如非小细胞肺癌等的局部放疗联合PD－1抑制剂免疫治疗可以增强局部疗效和远位效应。转化治疗可以使部分晚期胆囊癌患者的肿瘤降期，从而有可能获得根治性切除的机会。本例患者针对胆囊肿瘤、胆囊周围多发肝转移癌及肝门区转移淋巴结行放射治疗，同时联合PD－1抑制剂免疫治疗，尽管患者具有错配修复完整和TMB－Low特征，照射病灶和非照射病例均观察到显著的肿瘤退缩甚至消失，术后病理诊断为(胆囊)囊肿伴坏死，未见肿瘤细胞，患者的OS已超过32个月，提示放疗联合免疫治疗对晚期胆囊癌具有协同增效的潜在优势。

去年11月， 阿斯利康公司宣布EMERALD-1研究达到了主要研究终点[1] ，对于适合介入治疗（TACE）的肝癌患者（主要是中期肝癌和部分门静脉远端分支癌栓的晚期肝癌），这里统称“局部晚期肝癌”，在TACE治疗的基础上增加度伐利尤单抗（PD-L1单抗）和贝伐珠单抗（VEGFA单抗）显著推迟无进展生存期（PFS）。在刚刚召开的ASCOGI2024会议上（摘要号：LBA432），研究的主要结果发布。EMERALD-1研究入组的是不适合手术切除、此前未接受过TACE或系统治疗的肝细胞癌患者，排除了肝外转移或Vp3-4型门静脉癌栓（门静脉主干或左右分支癌栓）的患者。因为可能用到贝伐珠单抗，也排除了严重食管胃底静脉曲张和半年内上消化道出血的患者。TACE可以选择载药微球TACE（dTACE）或传统TACE（cTACE）。值得一提的是，这个研究中的TACE联合系统治疗的模式跟我们的临床应用有比较大的差别。 在前16周内，研究者根据患者对首次TACE（联合度伐利尤单抗或安慰剂）的效果，可以选择重复TACE治疗，最多4次。在16周以后，不再增加TACE治疗，仅接受药物或安慰剂治疗。前16周内，度伐利尤单抗或安慰剂的使用是1500mg，每4周用一次；16周以后，度伐利尤单抗（或对应的安慰剂）1120mg联合贝伐珠单抗（或对应的安慰剂）15mg/kg，每3周用一次。TACE治疗至少7天后开始第一次度伐利尤单抗用药，末次TACE治疗至少14天后，开始贝伐珠单抗用药。这种相对保守的联合治疗方式，应该是出于安全性考虑。而对照组的患者在16周以后，不管是否还有可能从TACE治疗获益，都不再接受所有抗肿瘤治疗，存在伦理上的担忧。研究一共入组了616例患者，按照1:1:1的比例随机分配到3组中，其中57%是BCLCB期肝癌，乙肝相关肝癌占1/3左右。随访截止至2023年9月，PFS最终分析的事件数已经成熟，进行了最终的PFS分析。主要终点方面，与单独TACE相比，TACE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗，显著改善 PFS（中心影像基于RECISTv1.1标准评估）（15.0vs8.2月，HR=0.77，95%CI0.61-0.98，P=0.032），达到了主要研究终点。关键次要终点方面，在TACE基础上只联合度伐利尤单抗（D+TACE），PFS则没有得到改善（10.0vs8.2月，HR=0.94，95%CI0.75-1.19，P=0.638）。值得一提的是， 这是研究最初的主要终点[2] ，2020年则改成了次要终点。这也跟我们的临床印象相似，因为对PD-1/PD-L1抗体原发耐药的患者大约有40%的比例，用或不用免疫治疗在PFS上差别往往不大。治疗有效率方面，TACE基础上增加度伐利尤单抗或者度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗都可以在数值上提高ORR，3组的ORR分别为41%（D+TACE）、43.6%（D+B+TACE）和29.6%（TACE）。不良反应方面，跟临床印象基本一致，两种药物的治疗都相对安全。3组SAE分别为36.2%、48.1%和31.0%；跟药物可能相关的3-4级AE分别为6.5%、26.6%和6.0%，跟TACE可能相关的3-4级AE分别为9.1%、8.4%和8.5%。这项研究的可贵之处在于使用的双盲设计，即研究者不知道患者的分组。TACE是按需治疗的，而开放标签带来的问题是，如果研究者看到肿瘤进展的趋势，可能会额外给患者使用一次TACE治疗，避免肿瘤进展，从而可能影响PFS这个关键终点的评估。那患者的总生存期（OS）能改善吗？这个研究的的另一个关键次要终点是B组vsC组的OS，目前OS期中分析的事件数已经达到了（51%的成熟度），但没有达到统计学差异，还需要进一步随访才能确定。可惜本次结果中没有展示一下OS的趋势。那系统治疗应该成为中期肝癌的标准治疗吗？ 尽管目前PFS的主要终点达到了，但是OS能不能改善存在很大的悬念，或者退一步，能不能看到OS改善的趋势也并不确定。因此，系统治疗联合TACE还不足以成为中期肝癌的标准治疗。 目前PFS获益的水平不是特别高（HR接近0.8），而是超过了 up-to-7标准的患者获益也没有更多，因此在进一步的随访后，可能未必能看到OS的显著改善。还有一些同类研究正在开展，都是在以中期肝癌为主的患者中，探索TACE基础上增加系统治疗可以进一步增效。另外，随着系统治疗疗效的提升，TACE治疗也遭到了系统治疗的直接挑战，已经有一些研究者发起研究在将系统治疗直接与TACE做头对头的比较。未来的趋势应该是，对于适合TACE的患者，首选TACE联合或不联合系统治疗；对于预期对TACE获益比较有限的患者，系统治疗可能应该作为首选。而这些治疗模式的改变需要基于OS的获益，而不仅仅是PFS的获益。References[1] 阿斯利康公司宣布EMERALD-1研究达到了主要研究终点: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/imfinzi-combination-improves-pfs-in-liver-cancer.html[2] 这是研究最初的主要终点: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)39728-3/fulltext