中山大学附属第八医院肝胆胰外科科普号

医学故事.健康红蓝中华医学会理事神经外科教授2024.8.30一、引言在追求健康的道路上，人们对各种营养素的作用日益关注。维生素C，作为一种强效的抗氧化剂，早已被广泛认可为对健康至关重要的营养素之一。它不仅在免疫系统中发挥着关键作用，对皮肤健康和胶原蛋白合成也有着不可忽视的贡献。然而，近年来，维生素C在癌症预防中的潜在作用引发了科学界的广泛关注与深入研究。来自浙江大学的研究人员在《Food&Function》期刊上发表的一项荟萃分析，为我们深入探讨维生素C的摄入量和血液水平与消化系统癌症风险之间的关系提供了重要依据。这一研究成果不仅为消化系统癌症的预防提供了新的思路，也促使我们进一步探索维生素C与癌症之间的复杂关系。二、维生素C的基本特性与重要作用（一）抗氧化作用维生素C具有强大的抗氧化能力，能够中和体内的自由基。自由基是在正常代谢过程中产生的不稳定分子，它们会攻击细胞内的各种生物分子，如DNA、蛋白质和脂质，导致细胞损伤和功能障碍。通过清除自由基，维生素C可以保护细胞免受氧化应激的伤害，维持细胞的正常结构和功能。（二）对免疫系统的重要性维生素C对免疫系统的正常功能至关重要。它可以增强白细胞的活性，提高机体的免疫力，帮助身体抵抗各种感染和疾病。此外，维生素C还可以促进抗体的产生，增强机体对病原体的防御能力。（三）在皮肤健康和胶原蛋白合成中的作用维生素C是胶原蛋白合成过程中的关键辅助因子。胶原蛋白是一种重要的蛋白质，它构成了皮肤、骨骼、肌腱和血管等组织的主要成分。维生素C可以促进胶原蛋白的合成，维持皮肤的弹性和紧致度，预防皮肤松弛和皱纹的产生。同时，维生素C还可以促进伤口的愈合，减少疤痕的形成。三、浙江大学的荟萃分析（一）研究方法与过程这项荟萃分析涵盖了32项前瞻性研究，共涉及1664498名参与者。如此大规模的研究数据为结果的可靠性和普遍性奠定了坚实基础。研究人员系统地评估了维生素C的摄入量及其在血液中的浓度与消化系统癌症（DSC）风险之间的关系。他们采用了严格的统计方法，对各项研究的数据进行了综合分析，以确定维生素C与消化系统癌症风险之间的关联程度。（二）研究结果及分析维生素C摄入量与消化系统癌症风险的关系研究结果表明，较高的维生素C摄入量与消化系统癌症风险降低12%相关。这一结果提示我们，通过增加维生素C的摄入，可以在一定程度上降低患消化系统癌症的风险。其中，对于口腔、咽喉和食管癌（OPE），维生素C的保护作用尤其明显，风险降低高达54%；对胃癌和结直肠癌的风险也有显著降低，分别为19%和11%。这表明不同部位的消化系统癌症对维生素C的敏感度可能存在差异，维生素C可能通过多种途径对这些部位的癌症发生起到抑制作用。维生素C最佳摄入剂量的探讨该研究还分析了维生素C的最佳摄入剂量。对于OPE癌症，每天摄入250毫克的维生素C时，风险最低；而对于胃癌，每天摄入65毫克的维生素C时，风险最低。这为人们在日常生活中合理摄入维生素C提供了具体的参考指标，有助于人们更精准地通过饮食或补充剂来获取适量的维生素C，以达到预防癌症的目的。维生素C摄入与结直肠癌和胰腺癌风险的特殊关系值得注意的是，维生素C的摄入与结直肠癌和胰腺癌风险呈现倒U型关系。这意味着适量摄入维生素C可以降低风险，但过量摄入则可能并不会带来更多的益处，甚至可能适得其反。这一发现提示我们在关注维生素C对癌症预防的积极作用的同时，也要注意把握好摄入的剂量，避免过度摄入可能带来的不良影响。血液中维生素C水平与癌症风险的关联研究还分析了血液中维生素C水平与癌症风险的关系。结果显示，血液维生素C水平与胃癌风险呈负相关，但与其他消化系统癌症的关系并不显著。这表明维生素C在体内的代谢状态和生物利用度在不同类型癌症中的作用可能有所不同。对于胃癌，血液中较高的维生素C水平可能更直接地影响了癌症的发生发展机制，而对于其他消化系统癌症，可能还存在其他更为复杂的因素在起作用，或者维生素C的作用途径和机制有所不同。四、国际上相关研究进展（一）维生素C与癌症预防的机制研究在国际上，许多研究团队致力于探索维生素C与癌症预防之间的机制。一些研究表明，维生素C可以通过多种途径抑制癌症的发生和发展。例如，维生素C可以调节细胞周期，诱导癌细胞凋亡，抑制癌细胞的增殖和转移。此外，维生素C还可以增强免疫系统的功能，促进机体对癌细胞的识别和攻击。（二）维生素C在临床治疗中的应用除了在癌症预防中的作用，维生素C在癌症的临床治疗中也引起了广泛关注。一些临床研究表明，高剂量的维生素C可以作为一种辅助治疗手段，与传统的癌症治疗方法（如化疗、放疗）相结合，提高治疗效果，减轻治疗的副作用。然而，目前关于维生素C在临床治疗中的应用仍存在争议，需要更多的大规模临床研究来进一步验证其有效性和安全性。（三）不同人群中维生素C与癌症风险的关系国际上的研究还关注了不同人群中维生素C与癌症风险的关系。例如，一些研究发现，老年人、吸烟者、饮酒者等人群患癌症的风险较高，而增加维生素C的摄入可能对这些人群的癌症预防更为重要。此外，不同种族和地域的人群在维生素C的代谢和利用方面可能存在差异，这也可能影响维生素C与癌症风险之间的关系。五、通过饮食获取维生素C的方法（一）富含维生素C的食物我们都知道，维生素C广泛存在于各种水果和蔬菜中，尤其是柑橘类水果（如橙子、柠檬）、草莓、猕猴桃、菠菜和红椒等。这些食物不仅富含维生素C，还含有其他多种营养素，如膳食纤维、矿物质和抗氧化剂等，对健康有益。（二）合理的饮食搭配为了获得足够的维生素C，建议日常饮食中包含多种富含维生素C的食物。可以将柑橘类水果作为早餐的一部分，或者在午餐和晚餐中加入一份绿叶蔬菜和一份水果。此外，还可以将草莓、蓝莓等水果作为零食食用，增加维生素C的摄入量。（三）注意食物的烹饪方式食物的烹饪方式也会影响维生素C的含量。高温烹饪、长时间浸泡和过度加工等方式会导致维生素C的损失。因此，在烹饪食物时，应尽量选择低温、短时间的烹饪方式，如蒸、煮、炒等，以保留食物中的维生素C。六、结论综上所述，维生素C在消化系统癌症预防中具有重要作用。浙江大学的荟萃分析为我们提供了有力的证据，表明合理摄入维生素C可能是降低癌症风险的一种有效策略。然而，我们也应该认识到，维生素C并不是万能的，它不能替代传统的癌症预防和治疗方法。在日常生活中，我们应该通过合理的饮食搭配和健康的生活方式来维持身体的健康，降低患癌症的风险。同时，国际上的研究进展也为我们进一步探索维生素C与癌症之间的关系提供了新的思路和方向。未来的研究将继续深入探讨维生素C在癌症预防和治疗中的作用机制，以及不同人群中维生素C的最佳摄入剂量和摄入方式。通过不断的研究和探索，我们有望更好地理解这一重要营养素的潜在益处，为人类的健康事业做出更大的贡献。

医学顾事红蓝融合中华医学会理事神经外科教授近十几年来，科学家、研究人员、媒体和普通大众开始对“脑-肠-微生物轴”这一新兴概念感到兴奋，他们专注于肠道菌群的改变如何自下而上地促进脑部疾病的发生。其实，脑-肠-微生物轴中的信号传递是循环的，信号在多个反馈循环中沿着两条主要途径传递：从肠道和肠道微生物到大脑自下而上的交流以及从大脑到肠道和肠道微生物的自上而下的交流。这种双向交流深刻地影响着肠道和大脑的健康。慢性压力和脑-肠-微生物轴正如现代生活方式促进了肠道和肠道微生物之间不匹配一样，它们也在大脑水平上促进了类似的差异，产生了另一种不匹配，那就是我们古老的压力反应系统和现代社会数量空前的、通常不会危及生命的压力之间的不匹配。我们的神经系统偶尔会因紧急的、危及生命的危险而触发“战斗或逃跑”反应，这曾经让我们的祖先躲避了被捕食的危险，对于人类的生存至关重要，但是如今，这种反应往往是由不太严重的威胁所触发的。这种高水平的感知生理压力和慢性焦虑已经产生了严重的后果，比如破坏了脑-肠-微生物轴的关键信号传递。有许多充分的证据表明，急性和慢性压力会对脑-肠-微生物轴产生影响。释放到肠道的去甲肾上腺素等压力介质可以激活微生物基因，增加细菌与肠道免疫系统的接触。压力也会改变整个肠道的收缩和蠕动，影响食物通过肠道的时间，进而影响微生物的栖息地和食物供应。此外，压力还会增加肠道渗透性，造成众所周知的“肠漏”，这可能导致肠道免疫系统的低度激活。过去我们把肠道健康的变化单纯归因于不健康的饮食，但是很明显，它也可能在一定程度上受到大脑向肠道发送的慢性压力信号所引起，这些信号会改变肠道微生物信号分子，然后向大脑发送警报反馈。复杂的大脑疾病不能用单一的因素来解释，而是需要更全面的网络科学视角，长期的压力和焦虑，加上不健康的饮食和缺乏有规律的运动，会对肠道健康产生协同的有害影响。肠道微生物和抑郁症关于肠道菌群影响大脑健康的研究在很大程度上是基于动物研究的结果，比如那些完全不携带任何肠道微生物的“无菌”小鼠，它们会表现出异常的情绪行为以及学习和记忆缺陷。这些令人大开眼界的研究证实，大脑从肠道及其肠道菌群接收到的信号可以调节大脑功能和行为。那么，肠道微生物数量、多样性或功能的变化是否与重度抑郁症有某种联系呢？近年来，研究人员进行了一系列有意思的实验，研究人员将抑郁症患者的粪便转移到无菌老鼠或抗生素清除肠道细菌的老鼠体内，目的是为了证明在抑郁患者中发现的肠道菌群的改变是否是他们情绪下降的直接原因。结果很有意思，这些接受了粪菌移植的老鼠会开始表现出抑郁样的行为。这样的实验明确证明人类粪便微生物及其代谢产物转移可以改变老鼠行为和大脑生物化学。2016年，另外两个实验进一步证实了这一发现。一项是由来自我国重庆多个科学机构的研究人员合作完成的，另一项是由爱尔兰科克大学的研究人员发现的。研究人员将重度抑郁症患者的粪便转移到无菌小鼠（我国的研究）和抗生素清除肠道细菌的大鼠（爱尔兰的研究）中。在这两个实验中，接受粪便移植的动物也同样都表现出类似抑郁的行为，也就是说，它们的行为反映了人类抑郁症的特征。此外，这些老鼠表现出与抑郁症患者一样的肠道菌群紊乱。这两项研究都表明，抑郁症患者肠道中的某些微生物及其代谢物，比如色氨酸代谢物犬尿氨酸，会影响小鼠的行为举止，产生焦虑的行为和大脑功能。然而，我们需要知道的是，从实验室小鼠的研究中，我们能转化的信息是有限的。老鼠和人类之间的差别太大了。实验室的老鼠是近亲繁殖的，这使得它们在基因上无法区分。它们都在相同的条件下长大，吃着相同的食物，生活在相同的温度下，经历相同的早期生活环境。重要的是，人类大脑的复杂性及其在产生情感方面的作用与老鼠大脑截然不同。尽管如此，许多研究人员仍然试图寻找一种普遍的“抑郁症微生物特征”，即可能与人类抑郁症有关的肠道菌群及其产生的特定代谢物。2015年，浙江大学第一附属医院传染病诊治国家重点实验室的研究团队发现，仅仅根据研究对象的肠道菌群组成就可以将抑郁者或非抑郁者区分开来。更具体地说，当研究人员将46名诊断为重度抑郁症的患者和30名没有抑郁症的健康对照者的粪便样本中的微生物进行比较时，他们发现抑郁症患者的拟杆菌门、变形菌门和放线菌门细菌数量较多，但是栖粪杆菌属的细菌较少，这是隶属于厚壁菌门的一个细菌属。厚壁菌门丰富高被认为是肠道健康的标志，也与抗炎特性有关，生活在非洲坦桑尼亚的原始狩猎部落的哈扎人就是如此。研究人员也发现，粪便中这些有益微生物越多，患者的抑郁程度就越低。然而，其它研究将抑郁症患者和健康对照的肠道菌群组成进行比较，得出了不同的、有时甚至矛盾的结论。例如，其中一项研究报告了抑郁症患者拟杆菌门减少，这与浙江大学报告的结果相反。这可能是因为参与这些研究的人群在基因、环境和微生物方面各不相同，更不用说他们有不同的饮食和广泛的生活经历。换句话说，研究人员还无法找到一种普遍的抑郁症微生物特征可以证明特定的肠道微生物及代谢物与抑郁之间存在直接联系。肠道微生物在代谢食物成分时产生的一些信号分子，比如胆汁酸和激素，可能与抑郁症有关。然而，只有当我们能够完全理解这些化合物如何影响脑-肠-微生物轴的功能时，这些研究得出的结果才有意义。我们已经知道，由肠道微生物直接产生的数以千计的这样的分子，以及来自微生物与肠道相关免疫系统相互作用的许多炎症介质，都参与了这个复杂网络中的交流。对神经递质5-羟色胺的研究采用了这种系统方法，并取得了非凡的发现。大多数5-羟色胺是在肠道菌群的帮助下产生的，但也有少量5羟色胺可以由大脑独立产生。众所周知，5-羟色胺在睡眠调节、疼痛敏感、食欲和其它重要功能中起着重要作用，它也与一些脑部疾病有关，特别是抑郁症和自闭症。在肠道中，5-羟色胺有助于调节肠道运动和分泌。必需氨基酸色氨酸、肠道5-羟色胺以及另外两种神经活性色氨酸代谢物犬尿氨酸和吲哚，是脑-肠-微生物轴中研究最广泛的信号分子。尽管5-羟色胺在微调大脑功能方面发挥着关键作用，但只有不到5%的5-羟色胺在大脑中产生并储存。脑干神经细胞中发现了少量的这种物质，这些细胞可以向大脑的所有区域发送上行投射，也可以向脊髓发送下行投射，因此，它对神经活动和行为有广泛的影响。它的影响在我们的情绪调节网络中占主导地位，因此有助于调节我们的情绪。这也是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）发挥作用的前提，SSRIs是一种抗抑郁药物，被认为是治疗抑郁症最有效的药物干预手段之一。SSRI类药物就是为了增加大脑不同区域的5-羟色胺的浓度。我们身体中的其它95%的5-羟色胺是由肠道内壁上一种被称为肠嗜铬细胞（ECCs）的特殊细胞分泌的，它就是5-羟色胺的仓库。当受到微生物或肠道内容物的刺激时，肠嗜铬细胞会在肠壁分泌5-羟色胺，它可以分泌到感觉神经末梢，也可以进入循环以及进入肠腔。但是，5-羟色胺无法通过血脑屏障。然而，肠道中释放的5-羟色胺却可以对大脑功能有重要影响，因为它的重要目标是迷走神经的感觉末梢。当受到刺激时，它们会向大脑中的情绪调节网络产生长距离的迷走神经信号，因此肠道的5-羟色胺能够以这种方式向大脑发送信号。我们的肠道微生物可以对我们所吃的食物做出反应，从而影响肠道中5-羟色胺的合成和分泌，因此，这些微生物的活动可能对大脑和我们的许多重要功能产生重要影响，比如疼痛敏感性、睡眠和食欲等。我们所吃的食物、肠道微生物和肠道之间的交流是双向的。肠道微生物为肠嗜铬细胞中5-羟色胺的产生提供了重要的刺激，部分5-羟色胺被分泌到肠腔，在那里它可以影响肠道微生物。最近的研究表明，这种分泌到肠腔内的5-羟色胺在肠道菌群和肠道细胞之间扮演着重要的中介角色。为了更好地理解微生物在调节5-羟色胺和其它色氨酸代谢产物中的作用，研究人员对无菌小鼠和正常小鼠进行了比较。在一项这样的研究中，科学家们发现无菌小鼠血液循环中的5-羟色胺含量仅为拥有正常菌群的小鼠5-羟色胺含量的一半。此外，正常小鼠中较高的5-羟色胺浓度伴随着5-羟色胺产生所必需的基因的丰富表达。这些发现证明，某些肠道微生物可以调节5-羟色胺的合成以及脑-肠-微生物网络中的5-羟色胺信号传递。加州大学洛杉矶分校的ElaineHsiao博士通过一系列精巧的实验，证明了短链脂肪酸（肠道细菌发酵膳食纤维产生的代谢物）和次级胆汁酸负责肠嗜铬细胞中近一半的5-羟色胺的合成。这是通过微生物对肠嗜铬细胞内的一种特殊酶的刺激实现的，这种酶负责将食物中的色氨酸代谢成5-羟色胺的第一步。根据Hsiao博士的研究发现，微生物接触到的色氨酸越多，它们刺激肠嗜铬细胞产生的5-羟色胺就越多。换句话说，我们给肠道微生物提供的富含膳食纤维和色氨酸的食物越多，它们刺激肠道5-羟色胺的分泌就越多，可对全身提供广泛的好处。这还只是故事的一部分，Hsiao博士最近的研究揭示，微生物本身也会受到它们所刺激分泌的5-羟色胺的影响。Hsiao发现，某些微生物的细胞膜上有一种分子，与血小板和脑细胞细胞膜上的分子非常相似，这种分子能使这些细胞吸收5-羟色胺。这种5-羟色胺转运体与大脑中的神经细胞表达的分子是相同的，它也是SSRI类抗抑郁药的靶点，比如西酞普兰和百忧解。换句话说，肠嗜铬细胞释放到肠腔的5-羟色胺可以被微生物吸收，改变它们的行为。虽然微生物吸收5-羟色胺对我们的健康的影响仍然是未知的，但有人猜测，抗抑郁药可能不仅作用于大脑，还可能通过增加肠腔内5-羟色胺的水平，影响肠嗜铬细胞和微生物之间的交流。肠道中5-羟色胺水平的增加可能不仅在服用SSRIs的患者报告的常见胃肠道副作用中发挥作用，也可能在抗抑郁药物治疗的一些独特的临床特征中发挥作用。例如，肠道菌群的差异以及饮食的差异，可能是一个人对这组药物的反应和副作用的差异的基础。此外，肠道微生物参与5-羟色胺生理学，那么饮食干预作为药物的补充，对抑郁症患者具有有益作用。科学表明，肠道菌群不仅在刺激肠嗜铬细胞产生5-羟色胺方面起着关键作用，而且在色氨酸分解为神经活性分子方面的作用更为广泛。其中一种与大脑功能和脑部疾病直接相关的色氨酸代谢物是犬尿氨酸。在胃肠道中，犬尿氨酸是由吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）的作用下由色氨酸合成的。这种基于肠道的酶以及相关的犬尿氨酸产生在很大程度上受到肠道健康和某些微生物活动的影响。厚壁菌门中的一类微生物在调节肠嗜铬细胞中5-羟色胺的合成方面起着至关重要的作用，但乳酸杆菌决定了多少色氨酸被转化为犬尿氨酸。虽然我们很多人都熟悉色氨酸和“快乐分子”5-羟色胺，但可能很少有人知道犬尿氨酸，它在慢性压力对我们的身体和大脑的影响中发挥着同样重要但是相反的作用。大量的科学研究都发现，多种脑部疾病中都存在犬尿氨酸失调，包括抑郁症和阿尔茨海默病。例如，在小鼠、大鼠、灵长类动物和人类中都已证明，慢性压力会减少乳酸杆菌的相对丰度。在大鼠中，研究表明这种减少会降低动物将色氨酸分解为5-羟色胺的能力。慢性压力伴随着IDO酶的增加，这会导致犬尿氨酸的增加，与5-羟色胺不同，犬尿氨酸可以自由地从血液进入大脑。大脑中犬尿氨酸增加的一些最重要的影响是神经炎症和神经退行性病变，这与某些形式的抑郁症和阿尔茨海默病有关。此外，由于犬尿氨酸会与色氨酸竞争穿过血脑屏障，肠道中产生的犬尿氨酸越多，大脑中用于制造5-羟色胺的色氨酸就越少。犬尿氨酸与5-羟色胺比值的增加与阿尔茨海默病和某些形式的抑郁症有关。因此，减少慢性压力和改变饮食习惯，以调节肠道菌群组成和功能，可能会减少转化为犬尿氨酸的色氨酸的数量，从而将平衡转向5-羟色胺的合成方向，这可能也对于一些脑部疾病的治疗具有有益作用。虽然膳食色氨酸转化为5-羟色胺和犬尿氨酸的代谢是由肠道细胞完成并由微生物调节的，但只有肠道微生物本身能够将色氨酸代谢为另一组代谢物，那就是吲哚类化合物，它们在人体和大脑中也具有广泛的功能。例如，有的吲哚代谢物被证明可能有助于调节影响我们食欲的大脑网络；而另一种代谢物硫酸吲哚酚可能在自闭症、阿尔茨海默病和抑郁症的发生中发挥作用。因此，由肠道微生物调节或产生的色氨酸代谢物，在我们的脑-肠-微生物轴中发挥着关键作用，不健康的饮食和/或长期的压力都可能导致这个复杂的通信系统发生变化。压力对抑郁症的强化作用在脑部疾病中，包括抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病和自闭症，患者以一种健康和适应性的方式与世界互动的能力受到损害，这意味着他们经历着一种长期激活的应激反应。例如，随着认知能力的下降，人们会一次又一次地意识到他们的大脑和记忆正在衰退，从而产生焦虑；在自闭症中，人际交往和社交技能受损以及由此产生的孤独感会导致压力；在抑郁症中，遗传和表观遗传因素的相互作用使人们对压力反应过度，使他们在儿童时期更容易患上焦虑症，这反过来又使他们在以后的生活中更有可能患上抑郁症。事实上，一些证据表明，一个人的焦虑开始得越早，抑郁就越有可能随之而来。这种“战斗或逃跑”反应的持续参与以及随之而来的恐惧反应，会给脑-肠-微生物轴自上而下的带来了额外的负担，这反过来又会影响肠道，导致肠道菌群的不利变化，例如产色氨酸代谢物犬尿氨酸和吲哚的细菌数量增加，从而增加了低度免疫激活。这些转变通过代谢物、免疫介质和迷走神经活动等信号传递回大脑，加强并延续原有的大脑功能紊乱，甚至可能导致结构性的大脑变化。这种恶性循环会一直在进行。在脑-肠-微生物轴研究中，很少有领域能够像那些证明急性和慢性应激对肠道菌群组成的影响的研究那样，在临床前和人体研究中显示出如此一致的结果。2017年，《科学报告》上发表的一项研究对这些发现进行了有意义的扩展。研究人员发现，慢性应激小鼠的情绪行为、肠道菌群组成及其代谢物特征发生了显著变化。与之前关于慢性应激对肠道菌群影响的研究一致，他们观察到最显著的变化是乳酸杆菌的比例显著减少，循环中的犬尿氨酸水平增加。值得注意的是，给这些应激老鼠补充乳酸杆菌，可以恢复肠道内的乳酸杆菌水平到足以降低犬尿氨酸水平和改善行为异常。事实上，乳杆菌属的细菌成员有能力产生高水平的过氧化氢，以维持其在高度竞争的肠道微生物生态系统中的生态位。结果表明，乳酸杆菌产生过氧化氢可能通过直接抑制肠道吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）来防止慢性应激诱导的抑郁行为的发生。这反过来又会降低犬尿氨酸水平，我们知道犬鸟氨酸与抑郁症和其它脑部疾病有关。一些人类研究也表明，某些特定的乳酸杆菌菌株可以减轻压力和焦虑，研究人员甚至可以通过功能性磁共振成像看到大脑中的明显变化。当然，我们还需要更大规模的人类临床研究来证明益生菌在治疗抑郁等脑部疾病中的作用。但是，现在的研究足以支持一种可能性，那就是以肠道菌群为靶点，可能是抗抑郁治疗的一个非常重要的组成部分。此外，我们所吃的东西对它们的严重程度有影响，这也让我们所有人都有机会通过饮食来改善大脑健康。参考资料：Ghosh,S.S.,etal.(2020)."IntestinalBarrierDysfunction,LPSTranslocation,andDiseaseDevelopment."JEndocrSoc4(2):bvz039.Jiang,H.,etal.(2015)."Alteredfecalmicrobiotacompositioninpatientswithmajordepressivedisorder."BrainBehavImmun48:186-194.Zheng,P.,etal.(2016)."Gutmicrobiomeremodelinginducesdepressive-likebehaviorsthroughapathwaymediatedbythehost'smetabolism."MolecularPsychiatry21(6):786-796.Kelly,J.R.,etal.(2016)."Transferringtheblues:Depression-associatedgutmicrobiotainducesneurobehaviouralchangesintherat."JournalofPsychiatricResearch82:109-118.Yano,J.M.,etal.(2015)."Indigenousbacteriafromthegutmicrobiotaregulatehostserotoninbiosynthesis."Cell161(2):264-276.Marin,I.A.,etal.(2017)."Microbiotaalterationisassociatedwiththedevelopmentofstress-induceddespairbehavior."ScientificReports7:43859.

医旅健china-mth 医旅健MTH 2023-07-3107:41 发表于北京研究新发现：阿司匹林增加脑出血风险，无法预防中风医生有时建议老年人服用低剂量的阿司匹林，以降低他们患最常见的中风的风险。然而一项研究表明，这还不如安慰剂有效，而且增加了脑出血的风险。每天服用低剂量阿司匹林并不能预防从未中风的老年人出现这种常见疾病的情况，而且可能会增加他们脑出血的风险。澳大利亚墨尔本莫纳什大学的JohnMcNeil说：“这提供了更多证据，证明给不需要阿司匹林的人开阿司匹林不是个好主意。”随着年龄增长，老年人出现血栓的几率增加，这可能会阻碍血液流向大脑，引发所谓的缺血性中风。为了应对这种风险，医生有时会以每天75毫克至100毫克的剂量给老年人开能够稀释血液的阿司匹林让他们每日服用，这通常被认为是低剂量。但McNeil说，即使是服用低剂量的阿司匹林也并非没有风险。去年11月，他和同事证明了每天服用低剂量阿司匹林会增加老年人跌倒的风险。作为试验的一部分，McNeil团队调查了19114人在平均近五年时间里中风和头部内出血的发生率。在这些参与者中，有17725人至少70岁，居住在澳大利亚，其中绝大多数是白人。其余1389名参与者是居住在美国的65岁及以上西班牙裔或非裔美国人。研究开始时，参与者均无中风或任何其他心血管疾病病史。约一半参与者被指定每天服用100毫克阿司匹林，另一半则服用安慰剂。服用低剂量阿司匹林的参与者有1.5%在研究期间经历了缺血性中风，而安慰剂组的这一比例为1.7%。考虑到每个人参与研究的年限，研究人员发现阿司匹林并不能降低他们患缺血性中风的风险。当研究人员根据年龄、性别、种族或民族对参与者进行分类时，情况依然如此。当提及阿司匹林的副作用，研究发现服用阿司匹林的参与者中有1.1%出现大脑内部或周围出血，而这一比例在服用安慰剂的参与者中只有0.8%。尽管这听起来可能差异不大，但统计分析表明，这不是偶然发现。这类出血有时发生在头部受到打击后，例如摔倒时，但有时是自发的。McNeil说，这一发现尤其重要，因为颅内出血通常比缺血性中风更致命。除了阿司匹林的血液稀释特性外，人们的血管会随年龄增长自然变弱，更容易导致出血。然而，McNeil说研究结果只适用于没有心血管病史的人。低剂量阿司匹林可能有助于降低患有这些疾病者的中风风险。在服用或更换药物之前，应该咨询医生。阿司匹林最常见的不良反应是：胃肠道反应，表现胃肠功能紊乱、恶心、呕吐、腹痛等症状，大剂量长期服用可引起胃溃疡、胃出血；低剂量长期应用也可引起上述症状。偶见过敏反应，表现为皮疹、寻麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克，某些哮喘患者服用后会因为过敏反应引起“阿司匹林哮喘”。服用剂量过大或对于敏感体质者，阿司匹林还可以引起头痛、眩晕、噁心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退，严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷惊厥，这些症状称为水杨酸反应。有时大剂量使用还可以引起肝损害。如何预防不良反应：服用适宜剂量，如果漏服，不宜加倍补服；选择正确的服药时间，由于对胃肠道有一定刺激，多数阿司匹林的口服剂型应在饭后服用，但是有些阿司匹林制成了肠溶片，此剂型在肠道才开始分解吸收，一般不会对胃黏膜有明显刺激，因此应在饭前服用，这样能让药物迅速进入肠道，利于吸收。从人体生物钟来看，早上六点到十点血粘度较高，血压高心率快，是心脑血管意外的高发时段，因此肠溶阿司匹林晚上服用效果更好。应避免同时服用可增加胃酸分泌的药物，如糖皮质激素、维生素B1。服用阿司匹林时曾发生过溃疡或出血者，属高危人群，应慎用或禁用阿司匹林，若必须服用，应在医生的指导下同时服用胃黏膜保护剂或抑制胃酸的药物进行治疗。如果用于抗栓治疗，服用阿司匹林决不可服服停停，一般应坚持长期口服。接受过介入治疗和冠状动脉置放过支架的患者尤其不可停药。如因特殊需要停服，则应逐渐减量。突然停服可能诱发血栓形成，增加心脑血管事件的几率。温馨提示：服用期间，应密切观察身体状况，一旦身体出现以下症状如皮肤有瘀斑，刷牙时经常出血，鼻腔出血，烧心样感觉，大便变黑等，要及时去医院化验血小板和凝血象。要重视病史，曾发生过溃疡或出血者，属高危人群，应慎用或禁用阿司匹林。有慢性肝病、血小板过少、凝血功能明显障碍的患者最好不用阿司匹林。论文信息：https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2023.25803

iNature 2023-07-3009:13 发表于江西 8人听过以下文章来源于丁香学术 ，作者Shelton随着年龄的增长，人们的头发会不可避免地变白，也有不少人因为压力或者遗传因素少年白头、早生华发。目前，科学家了解到与头发黑色素产生相关的黑素细胞干细胞 (McSCs)比其他成体干细胞群更早失效，这会导致头发变白，但是背后的具体机制尚不明确。今日，来自纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员在 Nature 杂志发表了一篇题为 Dedifferentiationmaintainsmelanocytestemcellsinadynamicniche 的研究，发现黑素细胞干细胞(McSCs)具有在毛囊生长区室之间移动的独特能力，但随着年龄的增长，这些干细胞会陷入停滞，因此失去成熟和保持头发颜色的能力。该研究找到了头发变白的原因，并有助于开发出预防白发或是逆转白发的方法。图片来源：Nature研究内容头发颜色取决于毛囊内不断繁殖的黑素细胞干细胞，当它们获得信号刺激成为成熟细胞后，就会分化产生成熟的黑色素细胞，产生负责颜色的色素蛋白。此前的理论认为，McSCs在毛囊干细胞壁龛中以未分化的状态保留，与分化的子代细胞在物理上分离，而子代细胞会随着再生刺激的信号而迁移。在这项研究中，研究人员使用3D活体内成像和scRNA-seq技术实时跟踪细胞，观察McSCs在每个毛囊内的移动和老化。他们发现大多数McSCs在最原始的干细胞状态和成熟的下一阶段（过渡扩增状态）之间转换，以实现自我更新和成熟后代的生成，而这一细胞状态的转换还取决于它们的位置。这一机制的发现，与常规认知中其他干细胞自我更新的机制并不相同，干细胞分化通常被认为是单向的，没有这种来回转换的模式。同日，Nature 发表了一篇评述文章 Yo-yoingstemcellsdefydifferentiationdogma，认为这项研究挑战了长期以来干细胞分化的教条。图片来源：Nature研究人员发现，随着头发老化、脱落，然后重新生长，越来越多的McSCs被卡在毛囊的隆突区（hairfolliclebulge）。在这里，McSCs仍然存在，但不会成熟到过渡扩增状态，也无法回到它们的原始位置——毛基质区（hairgerm）。图片来源：Nature同一研究小组的早期研究表明，McSCs的成熟和色素产生需要 WNT信号的刺激。并且发现，McSCs在毛基质区暴露于WNT信号的次数是毛囊的隆突区的数万亿倍。在小鼠模型中，他们通过拔毛和强制再生加速毛囊的物理老化，发现毛囊中含有McSCs的毛囊数量从拔毛前的15%增加到接近50%，这些细胞无法再生或成熟为产生色素的黑色素细胞，因此被拔毛的小鼠表现出了满身白发的表型。（吓得学术菌停下了拔白头发的手！）相比之下，其他继续在毛囊的隆突区和毛基质区之间来回移动的McSCs保留了它们作为McSCs再生的能力，成熟为黑色素细胞，并在为期两年的整个研究期间产生色素。图片来源：Nature这些研究结果表明，McSCs的运动和可逆分化是保持头发健康和着色的关键因素。该团队计划研究恢复McSCs的运动性或将它们物理移回毛基质区，开发出让白发变为黑发的方法。「这项研究增加了我们对黑素细胞干细胞如何让头发保持黑色的基本理解，」研究首席研究员 QiSun 博士说到，「新发现的机制提出了可能存在黑素细胞干细胞固定定位的可能性。它提供了一种潜在的途径，通过帮助停滞的细胞在发育中的毛囊区间再次移动来预防或逆转人类头发的变白。」题图来源：站酷海洛参考资料：1. Sun,Q.,Lee,W.,Hu,H. etal. Dedifferentiationmaintainsmelanocytestemcellsinadynamicniche. Nature (2023).https://doi.org/10.1038/s41586-023-05960-62. https://doi.org/10.1038/d41586-023-00918-0

医学顾事…中华医学会理事神经外科教授仁义礼智信”也就是所谓的”五常”，“五常”是做人的起码道德准则，此为伦理原则，用以处理与谐和作为个体存在的人与人之间的关系，组建社会。依五常之伦理原则处之，则能直接沟通；通则去其间隔，相互感应和和洽。所以五常之道实是一切社会成员间理性的沟通原则、感通原则、谐和原则。《清静经》云：“真常应物，真常得性……真常之道，悟者自得，得悟道者，常清静矣。”五常亦佛之别名：觉者（仁）、真我（义）、太乙（礼）、直心（智）、空人（信）。诗曰：五常仁义礼智信，一体同心湛然空。仁是千心万物内，义为我善浩气中。礼以示乙天之动，智凭空箭觉者通。信本空人真面目，一尘不染万佛同。“仁、义、礼、智、信”不是经过帝王修改后的“仁、义、礼、智、信”。帝王治世有8法：仁、义、礼、乐、名、法、刑、赏以仁为总方向，以义让百姓有归属，以礼俗规百姓之行为，以乐（娱乐）调节百姓的精神状态，以名（荣誉）引导百姓积极向上，用律法来约束不良行为，用刑罚以显示天威，用赏（利）以劝诱百姓。帝王的8法与今天讨论的“仁、义、礼、智、信”有本质区别的。“仁、义、礼、智、信”属于天象，故与五行相合。（这句话不太明白，可看清楚这四个字，自然明白何谓“道”？什么是天地之数与大衍之数？这两篇文章）古人认为东方属木主仁，西方属金主义，南方属火主礼，北方属水主智，中央属土主信。一个人很难五项齐全，比如一些法家、兵家代表人物属于有智而不仁，某些侠客是有义而无礼，一些纵横家属于智而无信。当然五项齐全之人必是圣贤之人。什么是“仁、义、礼、智、信”？仁仁的左边是一个人，右边是上，不是二。仁之象就是人在上有居下之心。孔子的弟子向孔子问仁，孔子回答的都不一样，令很多人一头雾水。如果您抓住“在上居下”这个象就很容易理解了。仁的作用如春天一般使万物欣然生发，故仁在东方位，属木。仁要让众人感觉如春天般的温暖，所以仁强调的是对社会的贡献度。比如冉雍是个官员，孔子对他的要求是出门如见大宾，使民如承大祭。己所不欲，勿施于人。在邦无怨，在家无怨。司马牛脾气火爆，故孔子说仁者，其言也讱。颜回是个平民，故用克己复礼来回答，这个详细看《儒家核心概念之二：什么是仁？》不展开。因为仁是儒家的重要概念，故儒家历代先贤对此都有详细解释，诸位自行看书，我就不抄书了。义义的甲骨文很复杂。上图左边的图在我看来应该是画错了，这是两只公羊相争，用角在打架。搞清楚这个义的本意，理解“义”就很简单了。遇到困难，前提是没有个人私利因素在，此时向公羊一般上前争斗，这就是义。遇到敌人追击，此时主动要求留下断后之人，就是义。义和勇的区别在于义是被动的，看到危险和困难之后采取的行动，而勇则是主动的。比如上阵杀敌，冲锋在前的就是勇。再比如搞试点，第一个上的就是勇。正因为如此，义和勇常会联在一起而用。义是一种自我牺牲般的争斗，故属金，金有杀伐之意，在西方，义就是杀伐之象。儒家将仁和义联在一起就是告诉儒者一方面主动给予，让众生感受到春风抚面之感，让他们能够自由生发，另一方面要守护众生，为众生断后，让他们无危险之感。仁为守，义为护。仁义者守护也。换成通俗的语言就是我给你们创造条件，我为你们排除万难。做到这一切需要能力，故儒家特别强调学习以增强自己的能力，为社会所用。礼仁、义是能力，是为他人，礼、智、信则是他们给自己的属性定位了。当然这里需要注意不要和“名”混在一起。凡是示之旁的，都和敬神、祖先有关系。礼的最核心的呈现方式是：敬。强调的是一种秩序。不过后世儒家将礼理解偏了，他们认为“礼”就是按照自己那一套待人接物为礼，不一样的就是非礼。造成这种偏差主要是受帝王治世8法中的礼的影响。或许有人看到这里就会提出反驳，孔子不是天天嚷着要恢复周礼吗？因为当时属于周朝，恢复周朝之礼是常态，孔子是宋人，商之后代，为什么他不提恢复商礼呢？这一点特别需要分辨搞清楚。再如孔子说自己也不知道有儒服这种专门的服装，以及天下大同等等皆可以佐证。礼的目的是让人感觉舒服，有序，所以是蓬勃向上，故属南方之火。入乡随俗也是一种礼，这一点同样需要清楚。礼的目的是为了天下大同，故孔子特别重礼。智信。只是智有小智和大智之分，信有小信和大信之分，不展开了。严格来说先天属性对智的影响很大，天一生水，地六成之而万物始生，所以智在北方属水。强调的是先天属性。小智为自己，大智为天下。儒家要的是大智而非小智。信是立身之本，故居土位。人无信而不立。为什么买东西会选择大品牌，因为“信”。所谓的品牌说白了如同商鞅变法时的城门立木，取信众人则成品牌。众人皆信为知名品牌。为什么有些人说的话，别人就信，有些人说的话别人就不信。此为人之信。信有小信和大信，小信者为自己之誉，大信为天下。

医学顾事1个月前·中华医学会理事神经外科教授2019年，《柳叶刀》发表了一项重磅饮食研究，涉及全球195个国家/地区，时间跨度长达30年，结果发现：中国因饮食结构导致的心血管疾病和癌症死亡率在全球20大国中排名第一我们都知道，美国是一个“高油高糖饮食”的国家，炸鸡、薯条、可乐是家常便饭，结果我们中国人的饮食竟然比他们还不健康？是什么导致了中国的高死亡率？对此，该研究给出了一个颠覆性的解答——由于中国在东亚人口的占比达到90%以上，因此，东亚的数据能大致反映我们的情况。从下图不难看出，代表东亚的柱状条一骑绝尘，是全球最严重的钠盐摄入过量地区。全球范围内，各地区都没有达到每日250g的最佳推荐量，但东亚连及格线都没达到，每日水果摄入量只有70克~80克左右。与水果摄入量的数据类似，全球各地区的每日杂粮摄入量都未达标，但东亚依旧处于及格线以下。大家可以对照一下自己，这3种情况你占了多少？在国内，还流传着“过午不食”“节食养生”等“健康养生”观念，难道吃得越少，真的越长寿？如果你想控制饮食，正确的做法应该是一日三餐按时吃，但是只吃“七分饱”。七分饱是感觉胃还没有满，但对食物的热情已经有所下降，主动进食的速度减缓，此时若撤走食物或转移注意，可以不再继续进食。今年87岁的钟南山院士，依旧活跃在医疗最前线，不少人感叹他仍神采奕奕，看不出已经年近九十了。在接受采访时，钟院士表示这与他坚持运动、注重饮食有关。在一次医学会议上，钟院士晒出了自己的早餐照片，并强调“早好午饱晚少”的饮食观念。总结起来，钟院士的饮食有三个“要”，分别是：要有淀粉类主食要有富含蛋白质的食物要有富含膳食纤维与植物营养素的蔬果在这里，九叔参考了膳食指南和专家观点，也给大家总结出一份「一日三餐饮食攻略」。参考资料：[1]20%中国人死于吃错饭！《柳叶刀》发布全球吃饭报告.医学界心血管频道.2019-04-05[2]钟南山的一日三餐这样吃，难怪84岁依然神采奕奕.读者报.2020-04-10[3]想要吃好一日三餐，做到这几点.人卫健康.2022-12-22[4]“常吃七分饱，疾病不来找”七分饱是什么感觉？，人民网科普，2018-10-24

医学顾事1个月前·中华医学会理事神经外科教授随着人们生活方式的巨大变化，非酒精性脂肪性肝病已成为中国最常见的肝脏疾病。据统计，截至2018年，非酒精性脂肪性肝病的患病率已高达32.9%[1]。非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。在没有酗酒的情况下，当肝脏脂肪堆积超过肝脏重量的5%时，肝脏就发生了脂肪变性从而导致慢性炎症，炎症会引起肝损伤，受伤的肝细胞在自我修复的过程中则会导致肝纤维化，最后可能会发展为晚期肝硬化或肝细胞癌（HCC）。▲肝细胞组织病理学检查：A和B为正常肝细胞，C和D为病理情况下（图片来源：参考资料[2]）。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌。此外，非酒精性脂肪性肝病与糖尿病、代谢综合征和肥胖症等多种合并症有关。但在目前，非酒精性脂肪性肝病尚未引起大家的足够重视。调查显示，知晓非酒精性脂肪性肝病的中国人仅占31%，其中只有1.55%-1.87%的人足够了解该病[1]。更严峻的是，目前还没有获批上市的药物可以用于治疗非酒精性脂肪性肝病，唯一获得批准的治疗方法是强化生活方式治疗。不健康的饮食本身也是NAFLD的强预测因子。那么，怎么吃能够预防疾病、改善肝损伤、避免疾病进展？今天健康榨知机将和大家分享相关内容。图片来源：123RF控制体重是护肝的基础《美国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中指出，体重减轻至少3%-5%对于改善肝脏脂肪变是必需的。对于NASH患者（包括NASH肝纤维化），如果想要达到肝脏组织学改善，则需要更大幅度的体重减轻（7-10%）[6]。《非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）》推荐患者限制热量饮食（建议每天每公斤体重25千卡）或将每天的热量减少500千卡。通过低热量饮食或者联合一定强度的体力活动来减轻体重，通常可以减轻肝脂肪变。中等量的有氧运动可增加骨骼肌胰岛素敏感性，减少内脏脂肪，指南建议每周运动４次以上，累计锻炼时间至少150分钟。戒烟限酒、少吃伤肝药同时，建议患者戒烟限酒，改变久坐等不良行为方式。《美国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中指出，目前还没有足够的证据对NAFLD患者的安全饮酒剂量做出推荐。男性每周平均饮酒量超过210克乙醇，女性超过140克乙醇为过量饮酒[6]。此外，建议患者避免使用可能会引起肝损伤或引起脂肪肝的药物，比如醋氨酚、氨碘酮、丙戊酸、三苯氧胺等。图片来源：123RF少吃果糖改善肝损伤葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR）在葡萄糖代谢中扮演重要作用。研究发现，GCKR基因中常见的功能丧失型rs1260326变异与空腹甘油三酯浓度增加、脂肪变性和肝损伤广泛相关。有研究发现，在携带高危等位基因的患者中，摄入更多的全麦与空腹胰岛素浓度降低显著相关。还有研究证明，GCKRrs1260326纯合子变异可能会增加肥胖青少年的肝脏脂质合成，这是糖酵解转化为甘油三酯能力增加的结果。也因此，减少GCKR基因变异患者饮食中的葡萄糖和果糖摄入量，或许可以改善肝损害[5]。果糖存在于加糖软饮料、运动饮料、加糖茶和果汁中；蔗糖在消化过程中会迅速转变为葡萄糖和果糖，因此也是果糖的主要来源。《非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）》推荐患者减少含果糖食物和饮料的摄入，但不推荐患者采用生酮饮食。吃对纤维减少肝内脂肪膳食纤维可分为不溶性纤维和可溶性膳食纤维。不溶性纤维不易被肠道细菌发酵，而可溶性纤维很容易发酵。通过对肠道菌群的影响，食用可发酵的可溶性膳食纤维已被证明可以减少代谢综合征患者的身体脂肪并改善胰岛素抵抗。一般来说，浅色蔬菜比绿黄色蔬菜含有更多的水分和膳食纤维，可适当增加浅色蔬菜的摄入，比如芹菜、松蘑、玉兰片、黄花菜等等。图片来源：123RF吃对脂肪减少肝脏脂肪堆积含patatin样磷脂酶域3（PNPLA3）与脂肪酸代谢密切相关，研究发现，PNPLA3基因突变与NAFLD密切相关。具体来说，PNPLA3突变可能会直接促进纤维发生和脂肪沉积，增加肝硬化和HCC发展的风险。研究发现，n-6多不饱和脂肪酸摄入过多可能会作为甘油三酯合成的底物，进一步加速肝脂肪变性，同时延迟PNPLA3的水解功能。饱和脂肪酸会诱发脂肪毒性，反式脂肪酸参与与脂肪堆积相关的肝细胞坏死和凋亡。相反，单不饱和脂肪酸和n-3多不饱和脂肪酸可减少肝脏脂肪堆积并改善代谢状态。此外，端粒缩短是衰老和多种慢性疾病的标志，其中包括NAFLD。大量食用蔬菜和n-3脂肪酸与较长的端粒有关，而较高的饱和脂肪酸摄入量与较短的端粒相关。研究结果表明，在饮食中增加富含n-3多不饱和脂肪酸食物的摄入（例如鲑鱼、金枪鱼和亚麻籽油）或者在饮食中补充n-3多不饱和脂肪酸膳食补充剂，或许可以为有PNPLA3基因突变的患者提供靶向治疗。因此建议，日常饮食中重视各种脂肪酸的摄入频率和比例，而不是简单地减少总脂肪摄入量：富含饱和脂肪酸的食物：主要存在于动物性食物中，例如肉类、黄油、猪油、牛油和椰子油。富含n-3多不饱和脂肪酸的食物：鱼油、紫苏油、亚麻籽油等；富含n-9单不饱和脂肪酸的食物：花生油、杏仁油、橄榄油、菜籽油、杏仁和鳄梨等；富含n-6多不饱和脂肪酸的食物：芝麻油、红花油、棉籽油和大豆油等。图片来源：123RF大豆蛋白减少肝纤维化β-伴大豆球蛋白是大豆中的主要蛋白质，可抑制体重增加，减少脂肪组织的质量（抗肥胖作用），并降低血糖和肝脏甘油三酯水平（降脂作用）。据报道，大豆皂苷还具有抗炎作用。研究发现，大豆和豆制品的食用频率与FAST评分（FibroScan-AST评分，用于评估肝脏的功能）呈负相关，每周食用大豆及其豆制品≥4次与较少的肝纤维化相关[4]。图片来源：123RF微量营养素影响疾病的易感性参与DNA甲基化反应的酶是DNA甲基转移酶（DNMT）家族的成员。已经观察到，NASH患者线粒体编码的NADH脱氢酶6（MT-ND6）甲基化水平高于单纯脂肪变性患者；受NASH影响的参与者肝脏DNMT水平升高，并且与组织学肝损伤严重程度显著相关。缺乏几种膳食甲基化合物供体，如甜菜碱、胆碱、维生素B12和叶酸，与DNA甲基化的改变有关，可能有利于NAFLD的进展。而营养干预和补充甲基供体，可以改善参与者的体重、胰岛素敏感性和肝脏中的脂肪堆积[5]。胞质分裂过程中微核的形成，是DNA损伤的指标。维生素B缺乏症以及高铁的摄入会严重损害DNA合成和稳定性，增加体细胞的突变率。而摄入更多的微量营养素（如钙、叶酸、烟酸、维生素E、视黄醇、β-胡萝卜素）与微核形成减少有关，从而帮助减少基因组的损伤，有助于预防肝细胞损伤。

金西盟人工智能 2023-04-2720:22 发表于天津来自华盛顿大学医学院的科学家们成功培育出了不会导致心律失常的干细胞，这个被称为“美杜莎”的新的细胞系在心脏中移植，成熟，并整合到心肌中，而不会产生危险的心律。这对工程化干细胞来说是一次新的飞跃，将克服干细胞治疗心脏病的重大阻碍，为治疗心脏类疾病带来新的机遇。△基因编辑可预防与心肌细胞治疗相关的室性心律失常为了创造更好的治疗性工程化心脏细胞，该项研究的科学家们使用了多能干细胞，它与已经特化为特定细胞类型的成人干细胞不同，多能干细胞可以成为体内任何类型的细胞。2012年到2018年，西雅图科研团队就已经成功地将多能干细胞注射到受损的心脏壁中，以创造新的心肌细胞来取代心梗失去的心肌。但在研究中，他们发现了一个大问题：在移植的最初几周，心脏倾向于以危险的高频率跳动。△华盛顿大学医学院的科学家们正在培育一种新型干细胞系这直接阻碍了干细胞疗法的进程，如果不能解决心律过快的难题，干细胞不可能继续完成接下来的心梗及心衰等心脏病的治疗，干细胞也不能成为一个安全有效的疗法。众所周知，在成熟的心脏中，心率由称为起搏细胞的特殊细胞调节，这些细胞定期产生电信号，诱导其他心脏细胞收缩。就像一个节拍器，在起搏细胞中，电压从负(超极化)到正(去极化)来回循环，形成有节律的跳动。△基因编辑可预防与心肌细胞治疗相关的室性心律失常然而，在早期胚胎心脏中，这一系统尚未发育，其中相对较少的细胞成为专门的起搏细胞，而其余的细胞成为静止收缩细胞。而移植的干细胞像早期胚胎细胞一样混乱地产生信号从而会形成导致危险的心律。经过一系列测序，研究人员基于CRISPR基因编辑系统的复杂测试，终于找出了导致这些细胞行为的关键因素，在他们成功创造的一个干细胞系中，其中三个去极化基因被敲除，一个复极基因被激活。（金西盟自动化）他们发现，从这些干细胞产生的心肌细胞像成人心肌一样是电静止的，只有当给予电信号时，它们才会收缩，而且将这些心肌细胞移植到心脏中，成熟为成年细胞，经过电整合到心肌中，也能够与自然起搏器同时跳动，而并不会产生危险的心律。科学家们给这些新的细胞命名为“美杜莎”，并认为美杜莎的出现将是心脏再生的必要条件。科学家Murry自信的认为“对改良细胞的进一步实验是必要的，我认为我们已经克服了再生人类心脏的最大障碍。”作为人体的原始细胞，干细胞常被医学界称为“种子细胞”，那是因为干细胞可以在一定的条件下分化为多种功能的不同组织、器官，如神经细胞、胰岛细胞、肝脏细胞、心肌细胞等，并且还能参与受损器官的功能修复。就拿心肌细胞来说，无法再生的“天性”限制了心脏类疾病的治疗可能，而干细胞技术的出现，无疑成为了这类疾病的新希望。众多临床研究证实，将干细胞移植至心肌梗死区，干细胞能够按捺心肌细胞凋亡，促进局部血管重生、改进心肌缺血。而干细胞的免疫调节功能还经过分泌多种炎症按捺因子有效发挥抗炎作用，减轻心肌细胞因炎症导致的损害。目前，已经有多项临床研究及应用证明了干细胞在心肌缺血、心力衰竭以及血管重建方面的功效。比如，来自《OMJ》上的一项研究证实：使用间充质干细胞可以恢复心肌梗死的症状，让实验小鼠心肌梗死面积明显减少，组织病理学检查甚至可见心肌组织的再生征象。△与对照组相比，间充质干细胞实验组显示出组织学变化而在针对心衰的治疗中，《柳叶刀》曾报道过世界第一例接受干细胞治疗心脏病的临床案例，患者迈克尔·琼斯在治疗前后展现了惊人反差，曾经的他只能走几步路，但经过干细胞治疗之后，他可以自如的跑步，打篮球。与他同期参与研究的14名患者也表现出了良好疗效，平均射血分数从30.3%提高到了38.5%，一年后，他们的心脏疤痕组织也下降了30%。△心衰治疗患者和对照组的超声心动图分析

医学顾事1个月前·中华医学会理事神经外科教授近期发表在Nature上的文章，文章题目是Low-dosemetformintargetsthelysosomalAMPKpathwaythroughPEN2。“神药”二甲双胍作为2型糖尿病患者降血糖的一线药物，除抗糖尿病效果显著外，近年来还发现其具有降低肝脏脂肪、抗衰老和抗肿瘤等作用，引起了研究者的广泛关注。然而目前二甲双胍的直接作用靶点仍不清楚。作者前期研究发现，小鼠大剂量口服二甲双胍(≥ 250 mg/kg)通过抑制线粒体呼吸链复合物I，增加AMP/ATP和ADP/ATP比率，影响ATP合成，从而激活AMPK。此时小鼠血浆浓度峰值为125-150μM。而患者每天服用标准临床剂量的二甲双胍(1.5-2g)，血浆浓度仅为5-30μM，尽管不足以增加AMP/ATP和ADP/ATP比率，但依旧能激活AMPK。因此本文作者针对这一有趣现象，研究临床剂量的二甲双胍激活AMPK的靶点和机制。首先，作者发现临床剂量的二甲双胍能抑制溶酶体v-ATPase；且低剂量的二甲双胍能降低小鼠肝原代细胞中溶酶体酸度，在不影响AMP/ADP比率的情况下，增加p-AMPKα和p-ACC的表达，激活AMPK通路。图1低浓度二甲双胍激活AMPK而不增加AMP/ADP水平作者进一步合成了光亲和二甲双胍探针Met-P1和Met-P2，只有Met-P1具有与二甲双胍相同活性。将Met-P1与纯化的溶酶体裂解液孵育，并紫外照射，用Biotin-Avidin亲和纯化与Met-P1结合的蛋白，之后进行质谱(MS)分析。通过多种方法验证，作者鉴定出PEN2，一种γ-分泌酶的亚基，能被Met-P1探针捕获。且在原代肝细胞、MEF和HEK293T细胞中敲低PEN2，能阻断低剂量二甲双胍诱导的AMPK活化和v-ATPase抑制。荧光共定位和电镜显示，PEN2定位于溶酶体中。等温量热法(ITC)和表面等离子共振(SPR)测定Met-P1与PEN2结合KD值为1.7µM和0.15µM。对其结合位点研究发现PEN2中F35和E40突变(PEN2-2A)后无法与二甲双胍相互作用。结果进一步说明二甲双胍的直接结合靶标为PEN2。图2PEN2与二甲双胍结合，是低剂量二甲双胍诱导的AMPK激活所必需的。作者接下来研究了低剂量二甲双胍结合PEN2后如何抑制v-ATPase和AMPK激活。通过免疫共沉淀结合质谱鉴定，作者找到了PEN2的互作蛋白ATP6AP1，一种v-ATPase的辅助因子。ATP6AP1Δ420-440突变或PEN220A突变均削弱了PEN2和ATP6AP1之间的相互作用，且阻断了二甲双胍诱导的v-ATPase抑制和AMPK激活。单独ATP6AP1不与Met-P1结合。作者先前的研究报道，葡萄糖剥夺也能激活溶酶体AMPK，不增加AMP/ADP比率，其主要通过调节果糖-1,6-二磷酸传感器醛缩酶下游的v-ATPase、Ragulator和AXIN。因此，作者在肝脏、MEFs和HEK293T细胞中敲除AXIN,LAMTOR1(Ragulator的一个亚基)和ATP6VoC(v-ATPase的VoC亚基)，发现能阻断低剂量二甲双胍对AMPK的激活。因此，低剂量二甲双胍结合PEN2后，促进PEN2连接至v-ATPase亚基ATP6AP1，作为上游信号，进而引发溶酶体AXIN和LKB1易位至溶酶体表面，以磷酸化和激活AMPK。图3ATP6AP1将PEN2连接到v-ATPase以激活AMPK作者最后研究了体内PEN2和ATP6AP1如何介导二甲双胍的作用。在PEN2-IKO小鼠(肠道特异性耗竭PEN2)中，二甲双胍的餐后降糖作用受损，且不能促进GLP-1和胰岛素分泌。PEN2-LKO小鼠(肝脏特异性耗竭PEN2)，小鼠肝脏中AMPK的激活受到严重损害，且不能降低肝脏甘油三酯(TAG)水平。在线虫中敲除PEN2和ATP6AP1，阻断了二甲双胍诱导线虫寿命增加。因此，PEN2与ATP6AP1的结合对二甲双胍降低葡萄糖水平、降低肝脏脂肪含量和延长寿命具有重要作用。图4PEN2和ATP6AP1的结合介导二甲双胍的有益作用总而言之，作者确定PEN2是二甲双胍的直接作用靶标。二甲双胍结合PEN2后，PEN2与ATP6AP1相互作用并抑制v-ATPase的活性，激活溶酶体AMPK，而不增加AMP/ADP比率。PEN2-ATP6AP1轴是二甲双胍降低餐后血糖、减少肝脏脂肪和寿命延长所必须的，也可作为潜在靶点为筛选二甲双胍替代品提供一定思路。

医学顾事1个月前·中华医学会理事神经外科教授关注抑郁症是常见的精神障碍，患者以情绪或心境低落为主要表现，可伴有不同程度的认知和行为改变，是致残的主要原因之一。根据世界精神健康调查结果，抑郁症终生患病率的各国平均值为10.6%（基于在28个国家进行的社区流行病学调查）。75岁时的抑郁症平均发病风险预计为19.6%，换言之，全世界几乎五分之一的人，活到75岁时，会在一生中经历过抑郁症。近日，《内科学年鉴》（AnnalsofInternalMedicine）发表了美国医师协会基于最新的综述和研究证据而更新的抑郁症治疗指南内容，重点针对成人抑郁症急性发作期药物和非药物干预的临床治疗提出相关建议。截图来源：AnnalsofInternalMedicine根据患者症状严重程度、功能障碍和主观痛苦程度，抑郁症可分为轻度、中度或重度，其中约1/3的患者为重度抑郁，治疗方面尤为困难。此外，约75%的抑郁症患者同时合并患有焦虑症，患者症状更为严重，恢复也更为困难。▲第五版（DSM-5）抑郁症症状严重程度分类，不同量表得分匹配疾病严重程度（截图来源：参考文献[1]）[HAM-D=汉密尔顿抑郁评定量表（17、21或24项）；MADRS=蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表；BDI=贝克抑郁量表；PHQ-9=患者健康问卷（9项抑郁模块）；QID-SR=抑郁症状快速调查表-自我报告）]抑郁症的治疗可分为3个阶段，急性发作期、持续治疗期和维持治疗期，治疗方式有药物治疗、心理治疗、运动治疗等。急性发作期（acute）关键是通过治疗使患者症状消失并恢复到病发前的功能状态，即缓解（remission）；反应（response）指有实质性的改善，可能达到或没有达到缓解。持续治疗期目的在于持续缓解并预防症状反复（relapse），这里的反复指急性发作期或持续治疗期症状再次出现。维持治疗期（maintenance）的目标是防止病情复发（recurrence），即重新出现症状，可视为新发的症状。恢复（recovery）定义为维持治疗期内，患者症状持续缓解，意味着疾病的发作已经结束。▲抑郁症的不同治疗阶段（截图来源：参考文献[1]）[虚线表示假设的病情严重恶化；急性发作期（acute）、持续治疗期（continuation）、维持治疗期（maintenance）；缓解（remission）、反应（response）、往复（relapse）、复发（rucurrence）、恢复（recovery）；Tx指治疗；Tx1指尝试治疗]成人抑郁症急性发作期初始治疗临床建议建议1a：中重度抑郁症急性发作期患者的初始治疗，推荐认知行为疗法或二代抗抑郁药治疗（推荐等级：强烈推荐；中等证据）建议1b：中重度抑郁症急性发作期患者的初始治疗，推荐采用认知行为疗法联合二代抗抑郁药治疗（推荐等级：条件性推荐；低级证据）建议2：轻度抑郁症急性发作期患者的初始治疗，推荐认知行为疗法（推荐等级：条件性推荐；低级证据）认知行为疗法（如认知治疗、行为情绪治疗等）和二代抗抑郁药[选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（如西酞普兰、司西酞普兰等）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如文拉法辛、度洛西汀等）、其他（如安非他酮、米氮平等）]单独使用，或是二者联用均是中重度抑郁症急性发作期患者的合理治疗方式。由于二代抗抑郁药的实用性和有效性，因此临床使用非常广泛。但大约70%的抑郁症患者在初始用药后症状未能达到缓解，因此治疗过程中，更为重要的是个体化治疗策略，因为患者参与度越高，治疗依从性和效果也会越好。整体而言，中等证据表明单药治疗效果之间无差异，低级证据表明相比于单药治疗，联合用药可能也无法获得额外优势。需要注意的是，相比于使用二代抗抑郁药，现实世界中采用行为认知疗法更为困难，需要考虑到患者往返交通、医护人员配比等现实问题。至于轻度抑郁症的推荐策略，指南委员会主要考虑到目前相关研究入组的多为中重度抑郁症患者，缺少轻度抑郁症患者，同时考虑到二代抗抑郁药可能存在的不良反应（也缺少在轻度患者中应用的直接疗效证据），因此推荐认知行为疗法，但推荐等级降低为条件性推荐。成人抑郁症急性发作期二线治疗临床建议建议3：对于二代抗抑郁药初始治疗剂量充足但治疗无效的中重度抑郁症急性发作期患者，可选择以下两种治疗方案：1）转换或加强认知行为疗法（推荐等级：条件性推荐；低级证据）2）更换其他二代抗抑郁药或强化二代药物治疗（推荐等级：条件性推荐；低级证据）若使用二代抗抑郁药后症状缓解未令人满意，转为认知行为疗法，或是使用其他二代抗抑郁药，或是加强认知行为疗法，或是使用第二种治疗药物（如米氮平、安非他酮或丁螺环酮等）都是合理的，因为这些二线治疗策略之间互相对比，均显示出相似的疗效。临床治疗抑郁症的重要考量抑郁症患者的症状严重程度和准确诊断，对于后续的治疗和监测非常重要。当临床医生开始对中重度抑郁症急性发作期患者初始治疗时，应从多方面进行考虑：1） 应告知患者治疗效果和可能出现的不良反应。初始治疗期间，高达70%的患者可能无法达到缓解，超过60%的患者可能至少出现一种不良反应，如便秘、腹泻、恶心、头晕、失眠、嗜睡等。若过去2周患者使用过单胺氧化酶抑制剂（如苯环丙胺），均禁止使用二代抗抑郁药（奈法唑酮除外）。2） 从低剂量或最小剂量开始使用，尽可能降低不良反应发生率，提高患者治疗依从性。3）二代抗抑郁药治疗1~2周后，注意监测患者症状是否好转或恶化。4）若患者治疗依从性好，但治疗后症状迟迟未改善，需要考虑用药剂量是否为最佳耐受量，在计划转为二线治疗策略前，可逐步增加剂量直至获批的最大使用剂量。5）首次治疗1~2个月需要监测患者是否出现新的或更多自杀、自残的想法和行为。此外，无论是采用二代抗抑郁药还是认知行为疗法，都需要定期评估患者的治疗依从性：1）轻度抑郁症患者，如无法采取认知行为疗法，使用二代抗抑郁药治疗是合理的。2）使用经过验证的量表（如PHQ-9）和病史重新评估患者症状，以监测治疗效果（应答和缓解）潜在不良反应。3） 若使用二代抗抑郁药后达到缓解，临床医生应继续治疗4~9个月，停药需要逐步减少剂量，以尽量减少戒断反应。4） 初始治疗无效，使用强化治疗作为二线治疗方式的患者，可考虑使用米氮平、安非他酮或丁螺环酮。5）症状严重、有明显功能障碍或自伤风险的患者，应及时转移到精神卫生服务机构。6）鼓励成人抑郁症患者多锻炼。7）考虑让成人抑郁症患者接受医务人员团队协作护理，如门诊护理师、心理健康专家等协同护理。