丽水市人民医院血液内科科普号

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。(一)临床表现 (10%MM诊断时无症状或轻微症状) 1. 骨痛(60%)和骨骼功能障碍(1/3误诊到骨科及风湿科，因此要特别重视);2.贫血(1/3的病人到血液科);3.肾功能不全(60%)(1/3误诊到肾内科，因此要特别重视);4.乏力(30%);5.体重减轻(25%);6.高粘滞血症(10%);7.神经系统症状(感觉异常5%);8.高钙血症 (15%);9. 淀粉样变性(35%);10.感染(易见);11.出血。(二)辅助检查1.骨髓浆细胞增多(95%);2.单克隆蛋白(M蛋白，本质是一种异常的单克隆免疫球蛋白或异常单克隆免疫球蛋白的片段)(90%);3.溶骨性损害及骨质疏松(70%);4.贫血(70%);5.肾功能不全，血清肌酐>2.0mg/dl(20%)(正常全血肌酐1~2mg/dl=88.4~176.8μmol/L);6.高血钙>11mg/dl(10%)(正常血钙9~11mg/dl=2.25~2.75mmol/L)。(三) MM的诊断(中国医师协会血液分会多发性骨髓瘤工作组诊断指南) 1. MM诊断标准：(1)主要诊断标准：①骨髓涂片检查示浆细胞>30%，常伴有浆细胞瘤样的形态改变或组织活检证明有浆细胞瘤;②M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中单克隆κ或 λ轻链>1000mg/24h，并排除淀粉样变。 (2) 次要诊断标准：①骨髓细胞学检查示浆细胞10%～30%;②单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)的存在，但低于上述标准;③X线检查有溶骨性损害和/或广泛性骨质疏松;④正常免疫球蛋白含量降低：IgG<6.0g/L，IgA<1.0g/L，IgM<0.5g/L。 (3)凡满足下列任一条件者可诊断为MM： MM主要诊断标准第1项+第2项;或MM主要诊断标准第1项+次要标准② ③ ④中之一;或MM主要诊断标准第2项+次要标准① ③ ④中之一;或次要标准① ②+次要标准③ ④中之一。 2. 最低诊断标准 (同时符合下列二项) ①骨髓单克隆浆细胞≥10%(或虽<10%但证实为单克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白(低于主要诊断标准);如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤②骨髓瘤相关的器官功能损害(至少一项) 3. 有症状或无症状MM诊断标准 (1)有症状MM诊断标准：①符合MM的诊断标准;②出现任何ROTI [Myeloma-Related Organ or Tissue Impairment/多发性骨髓瘤相关器官或组织损害(靶器官损害)]。 (2)无症状MM诊断标准：①符合MM的诊断标准;②没有任何ROTI症状与体征。 4. MM的分型：IgG型;IgA型;IgD型;IgM型;IgE型;轻链型;不分泌型;双克隆型。 5. MM的分期 Durie-Salmon分期体系及国际分期体系(ISS) 分期体系 Durie-Salmon分期 ISS 分期 I期 (符合下列各项) 血红蛋白>100g/L β2 微球蛋白<3.5mg/L 血钙正常或≤12 mg/dl(3mmol/L) 骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变 白蛋白≥3.5g/dL M蛋白合成率低 IgG <50g/L IgA <30g/L 尿本周蛋白<4g/24小时 II期 介于I期和III期之间 介于I期和III期之间 III期 (符合下列至少任何一项) 血红蛋白<85g/L β2微球蛋白≥5.5mg/L 血钙>12 mg/dl(3mmol/L) 溶骨性病变多于3处 M蛋白合成率高 IgG>70g/L IgA>50g/L 尿本周蛋白>12g/24h 亚型 A：肾功能正常(血肌酐<2.0mg/dl/176.8μmol/L) B：肾功能损害(血肌酐≥2.0mg/dl/176.8μmol/L) 6.MM的鉴别诊断 (1)反应性浆细胞增多(RP);(2)骨转移肿瘤及骨结核的溶骨性病变;(3)其他可以出现M蛋白的疾病： ①WM(Waldenstrm’s macroglobulinemia/华氏巨球蛋白血症，WHO称为淋巴浆细胞样淋巴瘤/Lymphoplasmacytic lymphoma LPL); ②MGUS(Monoclonal gammopathy of undetermined significance/意义未明的单克隆免疫球蛋白血症); ③淀粉样变性; ④孤立性浆细胞瘤(骨或髓外); ⑤非霍奇金淋巴瘤(B细胞性); ⑥Castleman病; ⑦CLL(慢性淋巴细胞白血病); ⑧POEMS 综合征[又称Crow-Fukase综合征，主要表现为多发性神经病变(Polyneuropathy)，脏器肿大(Organomegaly)，内分泌病变(Endocrinopathy)，M蛋白(M-protein)和皮肤改变(Skin change)]; ⑨某些反应性浆细胞增多; 10重链病; 11浆细胞白血病。 (四)MM治疗原则 1. 无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者给予观察，每3月复查1次。2.有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。3.年轻骨髓瘤患者(≦65岁)首选自体干细胞移植者，诱导治疗避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。4.老年骨髓瘤患者(>65岁) 不建议干细胞移植。 a. 年龄≦65岁适合自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)诱导治疗方案 1. VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BD(硼替佐米+地塞米松);4. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);5. DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松);6. BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松); b. 年龄>65岁或不适合自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)(血Cr≥176.8mmol/L)诱导治疗方案 1. VAD(阿霉素+地塞米松±长春新碱);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);4. DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松); c. 年龄>65岁或不适合自体造血干细胞移植(血Cr≤176.8mmol/L)诱导治疗方案 1. 同上a及b的化疗方案;2. MP(马法兰+强的松);3. M2(环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松);4. MPB(马法兰+强的松+硼替佐米);5. MDT(马法兰+地塞米松+沙利度胺); d. 诱导治疗监测和管理 1. 诱导治疗期间每月(疗程)复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺细胞学检查(若临床需要，可复查骨髓活检);推荐检测血清游离轻链(如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查X线骨骼照片、MRI、PET/CT)。2. 一般化疗方案在3~4个疗程(含新药方案可提前)时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR以上时(达不到MR以上者则为原发耐药或NC，需更换治疗方案)可用原方案继续治疗，各指标稳定在3个月以上疾病转入平台期 (五)MM疗效标准(中国医师协会血液分会多发性骨髓瘤工作组) 1. 严格意义的完全缓解(sCR)[在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓(免疫组化或免疫荧光法)未发现克隆性浆细胞];2. 完全缓解(CR)[血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性;软组织浆细胞瘤消失;骨病变在范围或数量上没有增加;骨髓浆细胞<5%(如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均<5%)]; 3. 接近完全缓解(nCR)[除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CR标准] 4. 非常好的部分缓解(VGPR)[血M蛋白下降≥90%和尿轻链<100mg/24h但又未达到CR标准]; 5. 部分缓解(PR)[血清M蛋白下降≥50%(对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降≥50%);24h尿轻链下降≥90%或小于200mg/24h;软组织浆细胞瘤缩小≥50%;溶骨病变在范围或数量上没有增加]; 6. 微小缓解(MR)[血清M蛋白水平下降25%-49%(不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降25%-49%);24h尿轻链下降50%-89%但>200mg/24h;软组织浆细胞瘤缩小25%-49%;溶骨病变在范围或数量上没有增加]; 7. 无变化(NC)：介于微小缓解和疾病进展之间; 8. 平台期：无进行性骨髓瘤相关性器官或组织功能损害(ROTI)的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化<25%并持续3个月以上; 9. 疾病进展(PD)在治疗过程中或在平台期重新出现以下一项或多项情况： (1) 血清M蛋白水平上升>基线水平的25%和/或绝对值增加>5g/L;(2)24h尿轻链分泌增加>基线水平的25%和/或绝对值增加 200mg;(3)骨髓浆细胞比例增加>基线水平的25%，绝对值增加10%;(4)原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大;(5)出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤;(6)出现其他原因不能解释的高钙血症(校正后的血清钙>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。 10. 完全缓解(CR)后复发 在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况： (1)血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白;(2)骨髓浆细胞比例≥5%;(3)出现新的溶骨性病变;(4)软组织浆细胞瘤;(5)不能用其他原因解释的高钙血症(校正后的血清钙>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。 (六) MM维持治疗 1. 维持治疗时机：(1)不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行维持治疗;(2)自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行维持治疗。 2. 维持治疗药物： ①沙利度胺(反应停)50~200mg/d, qN; ②泼尼松50mg/d, qod; ③干扰素3MU, qod。 3. 维持治疗阶段的监测和管理 维持阶段如无ROTI的证据(1)第一年每3个月复查以上指标;(2)第二年以上每6个月复查以上指标。 (七) 造血干细胞移植 1. 自体造血干细胞移植(1)自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行;有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物; (2)第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行;(3)第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。2. 异体造血干细胞移植(1)对多发性骨髓瘤患者可以进行自体干细胞移植-降低预处理剂量(非清髓性)的异体干细胞移植：降低预处理剂量方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植术后半年内进行;(2)传统的异体造血干细胞移植可在年轻患者中进行。 (八)MM的其他治疗 1. 原发耐药MM的治疗(1)换用未用过的新的方案进行继续治疗;(2)换用新的方案治疗后如能获得PR及以上疗效者，可考虑行自体干细胞移植;(3)符合临床试验者，进入临床试验。2. MM复发的治疗(1)化疗后复发①缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案;②缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案;无效者，换用以前未用过的新方案; ③进行造血干细胞移植(自体移植或异体移植); (2)移植后复发 ①异基因移植后术复发：供体淋巴细胞输注(DLI)，使用以前未使用的及含新药的方案; ②自体干细胞移植术后复发：使用以前未使用的及含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植。 3. 骨病的治疗(1)双膦酸盐：包括氯膦酸二钠，帕米膦酸二钠，唑来膦酸，伊班膦酸等。静脉制剂使用时严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，使用时间目前没有定论，一般不少于2年 。(2)手术治疗：在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术;(3)放疗：剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗。 4. 其他并发症处理 (1)高钙血症①水化、利尿;②使用双膦酸盐;③糖皮质激素和/或降钙素。 (2)贫血①可考虑促红细胞生成素治疗;②输血。 (3)高粘滞血症①血浆置换;②M蛋白去除。 (4)肾功能不全①水化利尿(减少尿酸形成和促进尿酸排泄);②有肾功能衰竭者，应积极透析;③慎用非甾类消炎镇痛药;④避免静脉肾盂造影。 (5)感染 积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理。

再生障碍性贫血（Aplastic Anaemia AA）是一种罕见的疾病，以全血细胞减少和骨髓增生低下为病理特点。AA病因很多，自1955 年Lorenz 和Quaiser在1955年报道（2例）病毒性肝炎患者并发严重再障以来，大多数学者认为肝炎病毒感染是造成再障的重要因素之一。肝炎相关性再生障碍性贫血（Hepatitis Associated Aplastic Anaemia，HAAA）作为一种临床综合征，已经得到广泛认识，其病理过程为肝炎的的疾病过程中继发骨髓衰竭。HAAA被定义为AA的特殊类型，一般伴随血清 ALT水平升高或在ALT升高6个月内出现，其升高水平为至少正常范围的5倍以上。HAAA占肝炎发生率的0.1-0.3%，林果为报道上海地区HAAA在肝炎住院患者中发病率为0.033%。病原学肝炎病毒包括HAV、HBV、HGV可以导致严重的造血功能障碍，微小病毒B19、EB病毒、和HIV病毒、输血传播病毒（Transfusion Transmitted Virus，TTV）或埃可病毒相关性再障已有报道。但是，大多数再生障碍性贫血发病与病毒作用机理仍然不明确。在一项对于213例年龄小于17岁儿童SAA患者（都经历了造血干细胞移植或免疫抑制治疗）的研究中发现， AA病因主要有：原因不明者为80％，肝炎相关为9％，病毒感染后（除外肝炎病毒）占7％，药物和其他毒性物质接触引起占4％。深入研究发现，大多数患者为甲肝、乙肝和丙肝病毒阴性，并且和输血、药物及毒物使用无关。在一项对于AA病因的回顾性研究中， Honkaniemi等报道7名儿童通过骨髓和肝活检诊断严重的肝炎，伴或不伴肝功能衰竭，后来发展为AA，从出现肝脏症状到AA的诊断中位时间为54天。在大多数的病例里面，肝活检发现肝小叶炎症与病毒病原学密切相关。其中有3个在肝炎的发病过程中出现网织红细胞减低，提示慢性肝炎病毒抑制了正常造血。急性乙型肝炎发病过程中出现再障亦偶有报道。此外，HAAA患者乙肝病毒变异可表现为表面抗原阴性。在一些高风险的情况如器官移植，为排除乙肝病毒突变型HAAA，有必要测定HBV－DNA。该研究还表明HAAA患者在应用拉米夫定等药物使病毒复制得到很好控制的情况下，很少出现全血细胞减少，并随着抗淋巴细胞免疫治疗球蛋白（ALG）和环孢素（CsA）等免疫抑制剂的使用后疾病好转。肝炎相关再生障碍性贫血最常见于年轻男性，常表现于肝炎急性发作2－3月后出现严重的全血细胞减少，如果得不到治疗，这种骨髓衰竭可能很快速及严重。在日本的一项研究中，525例后天性AA儿童患者， HAAA患者61例（12％），其中49例为肝炎相关性AA，这些患者中只有个别之前有甲肝、丙肝病毒、EB病毒或巨细胞病毒（CMV）感染史，无乙肝病毒感染情况。余12例HAAA病例没有发现感染肝炎病毒。在这些没有感染病毒性肝炎典型征象的HAAA患者，也不存在肝炎病毒活动期或近期感染甲肝或乙肝病毒的证据，同时也没有检出HCV抗体，聚合酶链反也没找到相关感染依据。GB病毒C(黄病毒类)、庚型肝炎病毒和TTV 最初被视为非甲、非乙、非丙、非戊型肝炎的致病因子，但这些病毒与HAAAA之间是否有因果关系有待进一步的研究。发病机制引发病毒性肝炎相关性再生障碍性贫血机制很复杂，主要有以下几个方面：1、病毒对造血干/祖细胞的影响：体外培养和动物实验均已证实病毒对造血干细胞的增殖、分化具有直接抑制作用。肝炎病毒感染骨髓造血细胞后，肝炎病毒的某些遗传物质能够与骨髓造血细胞的遗传物质整合，既可导致骨髓造血干/ 祖细胞的直接损伤破坏，也可通过对骨髓造血细胞增殖和分化产生负调控而导致骨髓造血功能障碍。2、免疫介导：部分病毒相关性再障患者因病毒感染而出现细胞免疫和体液免疫功能异常。Brown,研究表明， HAAA患者的血液及骨髓中淋巴细胞总数常下降，并有CD8+ T 细胞增加，CD4 + T 细胞减少，CD4 + / CD8 + T细胞比例失调，导致CD4 + T 细胞对造血的刺激活性下降，CD8 + T 细胞对造血的抑制活性增加。研究提示活化的CD8+淋巴细胞可对骨髓细胞产生细胞毒作用。体液免疫异常主要表现为外周血免疫球蛋白减少，对病毒的清除能力进一步下降，病毒持续损伤造血系统。另外,骨髓造血细胞与病毒宿主细胞(如肝细胞) 具有某些交叉的抗原，病毒能够通过免疫应答直接攻击并破坏骨髓造血细胞而影响造血功能。3、 细胞因子在病毒相关性再障中的作用 与病毒相关性再障关系密切的细胞因子主要有γ-干扰素( IFN-γ) 、白细胞介素-2 ( IL-2) 、促红细胞生成素( Epo) 等。INF-γ是一种抑制骨髓增殖的细胞因子，INF-γ基因在获得性再障患者的骨髓中普遍表达，但通过免疫抑制治疗后该基因表达回落。病毒感染后由于T 细胞活性升高可以使IFN-γ的分泌增加。IFN-γ一方面可以抑制造血干/ 祖细胞增殖，另一方面又可诱导造血干/ 祖细胞凋亡增加。从HAAA患者骨髓分离反应性T淋巴细胞正常供者骨髓共同培养提示可抑制造血细胞生长，进一步的研究表明这种骨髓抑制可能通过释放INF-γ达到此种效果。INF-γ还可能引起Fas受体及其配体的表达增加，而这种受体参与细胞凋亡和T -细胞介导的细胞坏死。4、造血微环境的改变：造血微环境是指造血器官实质细胞四周的支架细胞、组织。它包括微血管系统、末梢神经、网状细胞、基质以及基质细胞分泌的细胞因子。造血微环境为造血细胞增殖、分化提供必不可少的营养成分、酸碱平衡等。病毒侵入骨髓后可以损伤造血微环境，使骨髓基质中的成纤维细胞合成IL-6 减少，使IL-6 对骨髓造血过程的正调控作用减弱。病毒感染还会造成促红细胞生成素( Epo) 及粒细胞集落刺激因子( G-CSF) 的基因损伤，从而使Epo 、G-CSF 正常合成及功能受到影响，造血细胞生成减少。Chai T等在骨髓造血干细胞培养中加入HBV病毒，发现HBV不仅能感染造血细胞集落，还能感染造血基质细胞，提示病毒感染引起骨髓衰竭的原因需考虑到病毒感染改变了骨髓造血微环境。5、此外，也有研究表明，肝炎后肝功能低下, 不能提供造血所需的营养成分, 或灭活中间代谢产物及解毒功能降低而抑制骨髓造血功能。肝炎前后服用骨髓毒性药物或肝炎干扰了正常雌激素的结合与排泄, 也可抑制骨髓造血功能。有的微环境, 对造5五 展望虽然许多流行病学及实验研究显示病毒感染在再障的发病中可能占有重要地位，但是目前仍缺乏病毒感染导致再障的确凿依据。还需以临床为基础深入开展相关研究，明确病毒感染和再障发病之间的机制。并通过前瞻性研究探究是否存在一种特殊的肝炎病毒（非甲、非乙、非丙、非戊型肝炎）引起再生障碍性贫血，为再生障碍性贫血的治疗提供更多的依据。

International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia曲志刚编译摘要 伴随着新类型药物的应用及病理生理学的进一步研究。以前原发性免疫性血小板减少症的诊断及治疗指南需要修正。实际上，治疗方式的选择仍然取决于临床专业知识或病人的选择而不是高质量的临床试验证据。这篇共识的目的在于回顾新近发表的文献并由此提出成人、儿童及孕妇ITP的诊断及治疗建议。在本文章结论部分的图表，其数据来源於在线附录的论文，其目的是帮助临床决策。序言 原发性免疫性血小板减少症（ITP，primary immune thrombocytopenia）是一种获得性免疫介导的以血小板减少为特征的疾病，其外周血小板少于100 x 109/L，并且无明显原发和/或导致血小板减少的基础疾病。直到最近，ITP仍然被看做特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura）的简写。由于认识到该病本质上与免疫介导有关，而且大部分患者无明显的出血征象，故病名修改为原发性免疫性血小板减少症。ITP血小板减少的机制已经由传统的抗体介导引起血小板破坏增加转变为更为复杂，即T细胞介导的作用及血小板产生失衡。最近的流行病学调查发现在成人中，在中年阶段（30-60岁），女性发病率较高，其它阶段，ITP发病率男女比例无差别。ITP根据持续时间可分为新诊断、持续性（持续时间在3-12月）及慢性（持续时间≥12月）。在成年人，典型病例一般为隐匿发病，病前无明显的病毒感染或其他疾病史，病程为慢性过程。在儿童，一般病程短暂，至少有2/3患儿在6月内自发缓解。症状及体征也差别很大。许多患者没有症状或只有轻微的出血，而部分患者有明显的出血，如消化道、广泛的皮肤粘膜出血或颅内出血。出血的严重程度部分上与血小板减少的程度相关，但并非完全相关。其他一些因素，如年龄、生活因素、尿毒症等与出血风险也有关系，在选择适当的治疗方式时要充分考虑。通过对ITP患者诊断和处理的广泛调查形成本共识。该共识的目的为评论新近发表的文献和提供诊断和治疗建议。最终的决定对于患者而言，取决于医生的专业知识和对患者个体情况的详细检查。方法 专家组成员的组成 22位成员均为有名的ITP临床和研究专家，来自北美（美国7位、加拿大1位）、欧洲（法国1位、意大利1位、西班牙1位、瑞士1位、英国8位）和澳大利亚（1位）。文献评估 以“免疫性血小板减少性紫癜（ immune thrombocytopenic purpura）”、“特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura）”、“ITP”、“自身免疫性血小板减少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic purpura）”在NLM的PubMed数据库对相关的英文文献进行查询。随后应用对应的MedLine MeSH词条和相互参考对初步查询结果进行筛选。同时参考2003年-2007年欧洲血液病协会（EHA）、美国血液病协会（ASH）以及国际血栓形成及止血学会（ISTH）年会的相关文献。共识中的证据水平和推荐等级应用特别的评分系统。随机对照试验（RCTs）被认为有最高证据等级，相反，病例报告或专家观点证据等级最低。推荐的等级水平基于支持的证据水平。证据水平在整个共识准备过程中通过专家委员会面对面的会议进行审查。在审查过程中，文献作者均可对其文献的等级进行质疑。在本共识中出现的相关数据和表格附录均在Blood网站提供。对疑似ITP患者的诊断方法疑似ITP的成人及儿童患者的诊断工具在共识中被分为3个部分。当现病史、体检、全血细胞计数、外周血片检查不支持其他病原学导致的血小板减少时。无“金标准”检查来明确诊断ITP。对ITP特异性治疗有反应，如IVIG、静脉用anti-D可支持诊断，但有反应也不能排除继发性ITP。现病史 血小板减少可由许多原因引起，如全身性疾病、感染、药物和原发于血液系统的疾病。在大约60%的儿童病例有感染史。注射麻疹流行性腮腺炎风疹菌苗后发生ITP的风险增加。以前手术、牙科、创伤后的出血应考虑有慢性血小板减少或其他血液系统疾病。如果已诊断ITP，糖皮质激素的禁忌症和慎用情况要注意。如果患者长期有对治疗无反应血小板减少及有家族性血小板减少或出血疾病，要考虑到遗传性血小板减少症。急诊医生对初诊的表现为出血和紫癜的年轻患者要注意是否有药品滥用的可能（IV级证据）。有感染的儿童如患有脑膜炎双球菌感染者通常有其他全身症状可快速鉴别。体格检查 体格检查除了检查出血表现外其它按常规进行。轻度的脾脏增大在较年轻患者中可以出现，但是如果是中度或重度肿大需要考虑其它原因。有些症状如发热、体重减轻、肝肿大、淋巴结肿大需要考虑继发性疾病，常见的如HIV感染、系统性红斑狼疮、淋巴细胞增生性疾病等。外周血细胞计数 ITP的特点是外周血只有血小板减少而其他各系正常。部分患者由于失血可有贫血存在，和失血程度成比例。持续出血可导致铁缺乏（证据IV级）。网织红细胞计数对明确是红细胞生成不足还是破坏过多有帮助。外周血片的评价 血液学专家或病理学专家对外周血片进行评估对诊断ITP是首要的。由此可证实与ITP不相符合的其它病变。如血栓性血小板减少性紫癜-溶血尿毒素综合征出现破碎红细胞，MYH9相关性疾病出现的白细胞包涵体，过多出现的巨血小板或微小血小板需考虑遗传性血小板减少症。由于EDTA依赖性血小板凝集而导致的假性血小板减少需排除（证据水平III级）。骨髓检查 骨髓检查在大于60岁的患者中可能会提供更多信息。在有全身症状和异常体征、部分脾肿大患者均需要骨髓检查，一般骨髓穿刺和活检同时进行。在形态学评估之外，流式细胞仪和细胞遗传学检查也可考虑（证据IIb-IV级）。流式细胞仪对继发于慢性淋巴细胞白血病和ITP患者的鉴别诊断有特殊意义。幽门螺杆菌检查 幽门螺杆菌感染的检查最好通过尿素呼气试验或粪便抗原试验。可在有典型ITP成人患者进行 (证据水平 IIa级)，可能对临床产生影响。血清学检测也可应用，但相比其它检测而言其灵敏度及特异性较差。此外，在应用IVIg治疗后的患者可出现假阳性。除非在高流行地区，儿童ITP不常规进行幽门螺杆菌检测。HIV和HCV检查 HIV及丙型肝炎病毒感染导致的血小板减少在其出现其他症状之前的几年间很难和原发性ITP患者相鉴别。无论有无当地高流行性或患者有高危接触史，对怀疑有ITP的成人患者均推荐进行HIV和HCV检查。控制这些感染可能达到完全血液学恢复（证据水平IIa级）。免疫球蛋白定量 成人免疫球蛋白(IgG, IgA, IgM)基础水平要求常规测定（证据IV级）。儿童ITP也可进行基础水平测定。在持续或慢性儿童ITP进行测定可作为重新评估评价的内容之一。低水平的免疫球蛋白可提示如普通变异性免疫缺陷症 (CVID)或选择性IgA缺陷症等疾病。应用免疫抑制剂治疗ITP与CVID可产生一定的混淆。最好的方法应该在应用IVIg前测定Ig,但一般情况下在知道结果之前该药以应用（证据IV级）。直接抗人球蛋白试验（DAT） 有文献指出，在205位ITP患者中有22%（186个成人，19个儿童）直接抗人球蛋白试验阳性，但其临床意义尚未明确。DAT在下列情况考虑应用：贫血伴有网织红细胞计数升高、考虑应用anti-D免疫球蛋白。血型Rh(D)分型 如果考虑应用anti-D免疫球蛋白就需要检查。有潜在效用的检查抗血小板抗体糖蛋白特异性抗体试验。对血小板特异性糖蛋白的抗体检查不作为常规推荐，因为血小板相关性IgG在免疫性和非免疫性血小板减少症中均升高（证据IV级）。抗磷脂抗体 抗磷脂抗体（APLA）包括抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物，可在大约40%其它典型成人ITP患者中出现。而APLA出现并不影响ITP的治疗反应。在无抗磷脂综合征症状的情况下不作为常规检查。抗核抗体在儿童ITP患者中出现抗核抗体试验(ANA)阳性可能预示为慢性。抗甲状腺抗体和甲状腺功能 8%-14%的ITP患者跟踪发现出现临床甲状腺功能亢进症。其它出现抗甲状腺球蛋白抗体或最终发展为甲状腺功能减退或亢进。已有报道指出，有部分甲状腺功能减退症（可能是血小板产生减少）和亢进症（血小板生存缩短）可出现轻度血小板减少。伴随甲状腺功能恢复，血小板也恢复正常。测定甲状腺球蛋白抗体和促甲状腺激素（TSH）对鉴别患者是否出现临床甲状腺疾病有意义。对其他急性和持续性感染的检查急性病毒感染和一些接种疫苗（活性减毒病毒）与血小板减少有关，一般是一过性的。部分慢性感染，如微小病毒和巨细胞病毒（CMV）也出现血小板减少。未证明或不肯定的诊断试验其他一些试验通常对ITP的鉴别诊断和指导治疗未证明有意义。成人ITP的治疗尽管RCT数据提供了新的ITP治疗方式（如romiplostin、eltrombopag），但只有几个RCT数据对成人应用传统治疗方式进行评价，而对其他治疗方式的评价更少。本文献提供了广泛的治疗方式。一个普遍原则是这些治疗必须适用于个体患者。所有治疗方式按字母顺序排列。以便体现无首选的特殊治疗。在不同的研究之间，疗效评价标准不同，导致对应用于个体病人的治疗方式直接比较产生困难。由于现代药物花费的升高，新的治疗越来越贵，由此限制部分新的药物在某些国家的应用。医疗花费来源，不管来自于个人或公共健康基金系统，对治疗的选择产生影响。实际上，较多的医疗花费被抵消基于这些新的药物不是免疫抑制剂，已经历严格的随机对照临床试验和似乎有较高的效果。谁应该被治疗？有关因素对治疗决策产生影响，这些因素包括出血的范围、共存病出血易感性、特殊治疗的并发症、功能及生活方式、副作用的忍受程度、潜在的干预措施引起出血、护理的可行性、病人的期望、病人对疾病负担大的担忧及焦虑以及患者需要非ITP药物治疗可产生出血风险。尽管出血死亡是主要涉及的问题，对17个成人病例研究的分析评价结果：每个成人病人每年出血死亡风险为0.0162-0.0389。超过60岁的患者和既往有出血的患者有更高的出血风险。出血和感染导致的死亡相当。对于血小板计数大于50 x 109/L并有以下情况的患者一般很少治疗。这些情况包括：出血由于血小板功能异常或其它凝血缺陷、创伤、手术、明确可鉴别引起出血的共发病、强制性抗凝治疗、或在由于工作或生活方式引起的创伤的人群中。在讨论治疗时患者想法必须考虑。详细介绍基于共识的推荐：关于成人手术中的血小板数以在以前讨论并且已进一步修订。一线治疗：对新诊断病人的最初治疗不同研究中疗效标准不同，因此对个体病人治疗反应率的比较是不可能的。糖皮质激素治疗 糖皮质激素是标准的初治治疗。另外，它们也能减轻出血，通过直接作用于血管壁独立的增加血小板数。不过，该类药物的副作用很快出现，并产生明显的副作用。随着时间的推移，其副作用经常大过它们的效果。强的松是治疗ITP标准一线治疗药物，一般情况下，强的松给予0.5-2mg/kg/d直到血小板数升高( 30-50 x 109/L),这需要数日到数周。这种治疗有效，但患者有出现糖皮质激素相关并发症的风险，这种风险随剂量和疗程有变化。为避免糖皮质激素相关并发症发生，强的松必须迅速减量，经常在有效者中停药，特别对于无效者，应该在4周后停药。地塞米松虽然在治疗慢性难治性ITP患者中地塞米松已被放弃，近期2个大型的应用地塞米松作为一线治疗的临床研究结果表明，用地塞米松治疗可产生高的初期缓解率和可靠的持续反应（有效）率。应用地塞米松40mg/d4天（相当于强的松400mg/d）在新诊断的成人ITP患者中可产生50%持续反应。在另一项研究中，每14天给予地塞米松40mg/d4天共4个疗程，有86%反应率，74%反应中位持续时间为8月。RCT研究需明确评估这些鼓舞人心的结果，同时区分是否加地塞米松从疗效、疗效持续时间和毒副作用上为最佳糖皮质激素治疗方式。甲基强的松龙肠外给予不同方案的大剂量甲基强的松龙治疗一线治疗无效的ITP患者可取得80%有效率，但其疗效维持时间短，需口服糖皮质激素维持治疗（证据IV级）。IV anti-D IV anti-D适用于Rh（D）阳性，非脾切除术ITP患者。在有自身免疫性溶血性贫血患者避免使用，因为其可加重溶血。血型、DAT和网织红细胞计数在应用IV anti-D前需要检查。IV anti-D可作为IVIG有效的替代治疗，因为它可在较短的时间内输注，产品来自较小的捐助池，并且有潜在有效时间维持长，同时有可能减少脾切除术的要求。两项研究已证实给予IV anti-D75ug/kg替代标准的50ug/kg，与应用IVIG相比，可增加总的血小板数。该药应用前推荐给予对乙酰氨基酚/对醋氨酚或糖皮质激素（如强的松20mg），可减少发热/寒战反应，特别是在较大剂量时。轻度贫血可能出现，与剂量有关。少数情况下可出现严重的副反应，甚至死亡，有血管内溶血、DIC和肾功能衰竭的病例报道（证据Ib-III级）。IV anti-D为混合性的生物血制品，其应用风险必须和患者解释清楚。近期安全问题已经增加，由于某些原因已导致它迅速从欧洲市场退出。在完全对其不良作用的本质评估之前，这种产品须慎重使用。一种更便利和可能更易耐受的的治疗途径，anti-D免疫球蛋白肌注或皮下注射已经在限制性、开放标签的成人和儿童慢性ITP临床试验应用，研究结果表明，大部分患者在一周内出现血小板增加，无严重的反应事件发生。对照性的前瞻性试验需要进行，以便把皮下或肌肉注射anti-D作为推荐治疗ITP的方法。IVIG。自从20余年前开始使用大剂量IVIG，与糖皮质激素治疗ITP的对照研究已有很多，与后者相比，它能缩短起效时间。对于CVID的ITP患者在应用大剂量的IVIG后，应该在每隔3-4周给予0.3-0.4g/kg作为维持治疗。尽管IVIG有较高的毒性，特别是头痛，并且需要长时间输注（至少需要数小时），但接受该治疗的患者在应用1g/kg（1-2次注射在2天）与以前的治疗方式相比（0.4 g/kg/d5天）24小时内更容易出现血小板升高。少见但严重毒性反应包括肾功能衰竭和血栓形成。对血源性疾病的恐惧仍然存在，但是近期无传染HIV、HBV和人类T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）情况出现。在部分患者中，糖皮质激素可促进IVIG的疗效。此外，伴用的糖皮质激素可能减低输液反应和避免无菌性脑膜炎。急诊处理对于需要急诊手术、高风险的出血、或活动性中枢神经系统（CNS）、GI、泌尿生殖系统出血的血小板减少患者需要立即升高血小板。在急诊处置中，改糖皮质激素为IVIG或anti-D可能有效，配合一线治疗更合适：强的松+IVIG作为治疗不能控制的出血急诊处理的推荐疗法，大剂量甲基强的松龙(HDMP)此时也有效。其它快速有效的治疗包括血小板输注，有可能与IVIG联合应用，紧急脾切除术。有证据表明，长春碱类也有快速起效的作用。一般措施这些措施包括停止使用减少血小板功能的药物、控制血压、抑制月经、努力最大限度减少外伤（证据IV级）。实际上，部分患者需要口服抗凝药物或抗血小板药物（如有心支架的患者需要阿司匹林和/或氯吡咯雷），这就要求升高血小板的阈值。在肾功能减低的患者，应用去氨加压素增加止血，维持血红蛋白最低在100g/L。血小板输注及应用或不用IVIG。在42%出血的ITP患者输注血小板后可增加超过20 x 109/L血小板，同时可减轻出血。在一项回顾性研究中，40例患者（证据IIb级）同时输注血小板和应用IVIG，出血减轻，足够血小板快速回复、极小的副作用（证据III/IV级）。长春碱类作为单独用药，长春新碱可使小部分的慢性ITP患者的血小板升高（证据IV级）。实际上，在需要紧急治疗的患者中，长春新碱和其它药物联合应用是一种可能有效的方法（证据IIb级）。急诊脾脏切除术 见“二线治疗：手术”中的“脾脏切除术”。抗纤溶药物。抗纤溶药物，如口服或静脉应用的氨甲环酸和氨基己酸可阻止严重血小板减少患者的反复出血。实际上，此类药物在ITP患者中应用的效果没有进行随机对照试验的评估。氨甲环酸（1克，3次/日口服）和氨基己酸（1-4克每4-6小时一次，最大剂量24克/日）在口腔科和外科手术有特别效果。没有明确疗效的急诊治疗方式血浆置换术。血浆置换术在小的ITP患者队列研究中已进行。部分是急性ITP。慢性ITP患者未看到效果（证据III级）。成人ITP的二线治疗脾脏切除术和大量的药物已经作为ITP的二线治疗，其疗效差异很大。医生应根据患者的出血史、伴发病、患者的期望和依从性来确定个体化的治疗。二线治疗的重要目标是使患者的血小板增加到维持在无出血的情况下。可用的治疗方法有完全不同的作用机制，一般可将它们分为以下几类：一次治疗（或只用一个疗程）希望达到长期缓解（脾脏切除术、利妥昔单抗）、需要长期或不断应用（糖皮质激素、免疫抑制剂、血小板受体激动剂）。根据临床应用，脾脏切除术一般在6月后才进行。这是由于患者的选择、其他的伴发病以及了解到部分患者在诊断后6-12月出现血小板自发性升高或推迟性缓解。甚至有些病人在诊断数年后出现自发性缓解。二线治疗：内科方法。治疗方法按字母顺序排列，表明对治疗没有首选项。硫唑嘌呤尽管没有新的资料，共识认为这种药物仍然有效。研究者报告在53例患者中（40例已进行脾切除术）给予硫唑嘌呤（150mg/d）中位18月的治疗，完全反应占45%。尽管持续治疗通常需要，但剂量逐渐减少。硫唑嘌呤在治疗其它疾病中有引起白血病的罕见病例出现，但到目前为止，硫唑嘌呤治疗ITP没有引起白血病的报告（证据III级）。环孢素A 环孢素A（2.5-3mg/kg/d）作为单药或与强的松联合应用治疗ITP有效。但其副作用对部分患者不适用（如伴有肾功能不全的老年人）。据观察，对一线药物耐药的患者，超过80%出现临床好转，42%达到完全缓解（证据IIa级）。停止治疗后缓解为长期的（中位时间29月）（证据IIb级）。副作用一般为中等，而且是一过性的，这些副作用主要有乏力、肾功能不全、高血压及神经病变。环磷酰胺应用环磷酰胺免疫抑制治疗，口服（1-2mg/kg/d至少16周）或静脉应用（0.3-1g/m2 1-3次间隔2-4周），该药主要在糖皮质激素治疗和/或脾脏切除术无效的患者中应用，反应率在24%-85%之间，毒性轻度到中度。目前有应用环磷酰胺治疗ITP和SLE患者发展为急性髓系白血病的报道。治疗ITP后一起的不育还没有引起足够的重视。达那唑达那唑为一种减毒性激素，口服200mg，2-4次/日（10-15mg/kg/d）,据报告，反应率为60%-67%(在57例给予脾脏切除术ITP患者> 50 x 109/L超过2月)。老年女性和脾切除术后患者反应率最高。氨苯砜氨苯砜是一种中效的保留糖皮质激素的药物，通常给予75-100mg/d口服。该药可使对一线药物糖皮质激素治疗无效的患者脾切除术推迟多达32月。但该药对脾切除术后患者的反应率低。男性患者有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症风险的在应用该药治疗前进行检查，并且在治疗过程中检测溶血和血红蛋白尿（证据III级）。酶酚酸脂酶酚酸脂（MMF）是一种抗增生性免疫抑制剂，已证实在部分ITP患者中有效。MMF治疗需逐渐增加剂量（250mg逐渐最好增加到1000mg/d，2次/w，超过3周），在难治性ITP患者中可出现39%的血小板数增加，但不能维持（证据IIb级）。在一项回顾性分析中，总的反应率为78%（在3个月时最大反应> 80 x 109/L; 中位反应 30-80 x 109/L）。利妥昔单抗几个正式的出版物已报告在ITP患者中应用利妥昔单抗。这些均基于以前已发表的共识。认为60%患者有效，大约40%患者出现完全缓解。反应出现在用药后1-2周到6-8周，部分患者有效持续时间在2月到5年，在15%-20%的初治患者则可达到5年以上。大部分患者可维持1年以上的完全缓解。如果复发，对治疗仍有反应（证据IIa-III）。一项前瞻性、开放标签、单臂2期临床试验随访2年后发现，33%的患者血小板计数超过50 x 109/L，40%患者超过30 x 109/L而无其他治疗。尽管目前研究应用的剂量为375 mg/m2, 小剂量(100 mg IV 1周1次共 4 周)也认为有效，但出现反应时间延长。到目前为止，治疗ITP的利妥昔单抗的标准剂量仍不明确，另外，由于潜在的毒性和高药价，以后的研究还需明确最佳剂量。近期研究表明，大剂量地塞米松联合利妥昔单抗作为初期治疗取得高的反应率。利妥昔单抗不适宜有证据表明为活动性乙型肝炎患者（如B/C核心抗体阳性）。与利妥昔单抗有关的副作用一般轻微或中度，有低的感染率。已有超过50例的患者在应用利妥昔单抗治疗淋巴瘤出现进行性多灶性脑白质病，最近有文献报告，有数例在治疗SLE及ITP患者也出现上述情况。因此，增加长期安全性观察是必要的。这些病例的患者多有重度免疫抑制并给予联合治疗。血小板生成素受体激动剂。Romiplostim和 eltrombopag不是免疫调节剂，其作用方式是刺激血小板生成。血小板生成素（TPO）是调节血小板生成的重要调节因子。数个TPO受体激动剂已经被研制出来，激活TPO受体，增加血小板数目。上述两种药物已被FDA批准治疗ITP。Romiplostim的用法是1-10g/kg一周一次皮下注射。Eltrombopag是一种口服的非肽类TPO受体激动剂，每日给予25，50或75mg（证据Ib/IIa）。从1-3期临床研究证实，在健康志愿者和ITP患者中应用上述两种药物，可快速增加血小板数。在2个平行，双盲、随机对照的3期临床试验中，63例脾切除术后和62例非脾切除术患者给与romiplostim6月，在romiplostim组总的血小板反应率( 4 out of 24 study weeks > 50 x 109/L)为79%和88%，相应的对照组为0%和14%。相似的研究结果在慢性难治性或复发性ITP患者（114例）中给予eltrombopag，在研究的43天，研究组血小板超过50 x 109/L为59%，而对照组只有16%。在第二个romiplostim研究中，87%的患者减少或停止使用同时进行的包括糖皮质激素和IVIG的治疗。长期观察数据表明，在持续性治疗的患者，反应可超过4年，多数患者可减少或停止使用同时给予的糖皮质激素治疗。这是一个重要发现，特别是对那些长期进行免疫抑制治疗的患者会产生影响。TPO受体激动剂可最大程度减少这些患者的发病率和死亡率。虽然大多数副作用轻微，已提出，应用该类药物可增加骨网硬蛋白，在超过271例应用romiplostim的研究中出现10例，117例应用eltrombopag出现7例。长期研究将明确这一发现的意义并决定常规检测的必要性。虽然在啮齿动物ITP模型中应用eltrombopag的研究表明，不增加白内障。肝功能异常在13%的eltrombopag治疗患者中出现。考虑到这些药物的作用机制，TPO受体激动剂一般作为维持治疗。一旦停止治疗，大部分患者血小板减少到较低水平（ 10%血小板计数短暂性减少到基础水平以下），少部分患者可成功停止治疗。长春碱类长春碱类可使2/3患者出现持续1-3周的血小板计数短暂升高。大约50%脾切除术后的患者对长春碱类治疗有效，但不能维持。二线治疗：外科方法。脾脏切除术。80%的患者皮脾切除术有效，其中66%患者不需要增加治疗，疗效可持续最少5年。许多患者大不到完全缓解，也能达到预期的部分或一过性反应。大约14%患者此种治疗无效。大约20%有反应者在数周、数月或数年后复发（证据IIb级）。脾脏切除术的并发症脾切除术的并发症包括出血、感染、血栓形成、住院时间延长、再次入院以及其它干预措施应用。并发症发生率报告差别相当大，同时，并发症在大于65岁的患者中更易发生。近期一项系统性分析表明，通过剖腹手术和通过腹腔镜手术进行脾切除术并发症发生率分别为12.9%和9.6%，死亡率为1.0%和0.2%。由于ITP和脾切除术两者都有出现血栓栓塞的危险。ITP患者在手术后要进行适当的血栓预防治疗。对脾切除术治疗疗效的预测目前没有广泛接受的可以预测脾切除术疗效的方式。口服糖皮质激素或大剂量IVIG的疗效只有低的预测价值（证据IIb级）。铟标记的自体血小板扫描可能是最为敏感的预测方法，但研究结果太不同了。当扫描发现脾脏血小板破坏，大约90%患者对脾切除术有效。这项检查目前只在少数研究中心进行，但如果在脾切除术前应用可能有意义（证据III级）。副脾（证据III/IV级）影像学发现多达12%的脾切除术患者有副脾存在，几乎所有副脾在手术中切除。对于起初对脾切除术有效的患者出现复发，应考虑有无副脾存在。实际上，对脾切除术治疗无效患者，有效非常少见。脾切除术后感染的预防。脾切除术后患者有出现肺炎球菌、脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌感染的终身风险，且感染后不易控制，预后差。根据国别化的建议（证据IV级），患者至少在手术之前4周（最好）开始给予预防性多价肺炎球菌、脑膜炎球菌C共轭及H流感b(Hib)菌苗或手术后2周开始再接种。在过去6月内应用过利妥西单抗的患者，菌苗接种可能无效。这些患者应该在B细胞功能恢复后重新接种。在一些研究中，无脾患者长期预防性应用抗生素（青霉素V250-500mg bid 或等量；红霉素500mg bid）。实际上，终身预防性使用抗生素的益处没有证实，并且出现后期感染的危险性很低。因此在这一点上未达成共识。实际可行的办法是，对于脾脏切除术后的患者可家庭备有抗生素（青霉素V钾、红霉素、左氧氟沙星）以便发热时应用。应教会患者懂得脾切除术后感染的知识，包括体温高于101°F (38°C)应去医院急诊。另外，医疗卡片应随时携带，提醒医生患者是无脾病人。部分患者不妨佩戴警示手镯或饰品（证据IV级）。成人一线和二线治疗无效ITP的治疗方法一线和二线治疗无效的患者大约20%的患者在应用一线和二线治疗或行脾切除术后不能达到可已止血的血小板数。另外，10%-20%对脾切除术有效的患者最终复发（证据IV级）。这些患者可能能耐受严重的血小板减少（如血小板减少到10 x 109/L），并有相对与正常相似的生活质量（QoL）。实际上，部分患者在QoL检查、出血和增加死亡风险上有一致性和统计学意义的缺失。对这些标准治疗无效但还需继续治疗的患者其选择性较小。在这种情况下，进一步的治疗必须和患者讨论并比较治疗的益处。另外，其它引起血小板减少的潜在的病因需详尽排除。部分患者选择血小板计数低的情况取代进一步的毒性治疗。联合化疗对慢性难治性ITP进行联合化疗可能有效。应用环磷酰胺（100-200mg/d IV）d1-5或7天、强的松（0.5-1.0mg/kg/d po）d1-5或7天及长春新碱（1-2mg IV）d1，同时加用下列中的一种，硫唑嘌呤(100 mg /d po) d1-5或7天，依托泊苷(50 mgd po)d1-7研究已结束，在治疗31例患者中，总的与效率为68%，包括42%的完全缓解。治疗的耐受性好（证据IIb级）。治疗缓解持续时间和继发肿瘤的风险还须长期随访。Campath-1H Campath-1H可作为严重的难治性ITP选择性治疗的一种方式。该药有导致严重的有可能危及患者生命免疫抑制的可能，因此需要长期的抗真菌、抗细菌和抗病毒的预防性治疗。造血干细胞移植对部分慢性难治性ITP患者进行自体或异体造血干细胞移植(HSCT)能使疾病缓解（证据IIb/III级）。潜在的致命的毒性作用如中性粒细胞缺乏发热、颅内出血和败血症等可能出现，HSCT只被应用于严重的慢性难治性ITP伴出血并发症，其他治疗方式无效的患者。几乎没有长期疗效的报告出现。3.5.1.4 TPO受体激动剂：romiplostim和 eltrombopag。TPO受体激动剂在脾切除术后患者中应用效果已被研究，总有效率接近79%（证据Ib级）。TPO受体激动剂费用昂贵，血小板减少在治疗结束后又会回到治疗前水平。实际上，只有难治性ITP应用血小板受体激动剂的RCTs研究表明有效。鉴于这些治疗明显的低毒性和很好的耐受性，许多患者选择长期应用。迄今为止，romiplostim已持续应用4年，疗效未减低，无累积毒性。经验治疗在ITP中应用下列治疗方法已经被评述，由于证据确认缺乏效果或过多的毒性，作为经验治疗。这些治疗方法包括秋水仙碱、干扰素- 、蛋白A免疫吸附柱、血浆去除术作为一种分离方法、维生素C、重组因子VIIa。支持治疗抗纤溶治疗 见“急诊治疗”（证据IV级）。抑制月经。含有孕酮的宫内节育环和口服避孕药能减少月经频率和经期出血量。（证据IIb级）。其它方法患者组织（如ITP帮助协会、血小板病帮助协会、ITP基金会）通过发放他们病情资料、现有治疗和如何进行日常生活等方面信息提供患者的心理援助。

我院血液科又1例T淋巴母细胞淋巴瘤自体干细胞移植成功出仓 丽水市人民医院血液科 骨髓移植中心 方炳木 江锦红 2010年5月11日我院血液科又1例T淋巴母细胞淋巴瘤自体干细胞移植成功出仓,这是我市首例T细胞淋巴母细胞淋巴瘤的移植,淋巴母细胞淋巴瘤预后差,常规化疗短期复发长期生存率非常低,为克服高复发缺点目前世界上采用加大化疗剂量,但加大剂量受限于机体造血功能,过度骨髓抑制往往因严重感染或出血死亡.自体移植就是为克服上述缺陷设计的一种方法,患者在接受更强烈的抗肿瘤治疗时可以较安全地度过由于严重的粒细胞和血小板缺乏所出血和感染。

多发性骨髓瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一。近年由于新药的不断出现使疗效不断提高，多发性骨髓瘤在诊断、治疗以及疗效标准方面出现迅速进展。鉴于此，中国医师协会血液科医师分会2009年召集全国部分专家制定了此指南。一、定义多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。二、临床表现多发性骨髓瘤最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状。常见有：1.骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。2.免疫力下降：反复细菌性肺炎和/或尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。3.贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和/或血小板减少。4.高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。5.肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原因。6.高粘滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。7.其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。表1骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI)血钙水平增高校正血清钙高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8mmol/L[11.5mg/dL]肾功能损害血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]贫血血红蛋白＜100g/L或低于正常值20g/L以上骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染（≥2次/年）三、诊断标准、分型、分期及鉴别诊断（一）、诊断1、诊断标准主要标准：①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30%，常伴有形态改变。②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中单克隆K或λ轻链>1g/24小时，并排除淀粉样变。 次要标准：①骨髓检查：浆细胞10%～30%。②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。③X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。④正常免疫球蛋白量降低：IgM

作为人体循环系统的一个组成部分，淋巴系统由淋巴管、淋巴结及淋巴组织构成，通过淋巴液帮助收集和输送组织液回心脏，是静脉系统的的一个辅助部分，同时还是人体对抗疾病的天然抵御屏障。淋巴瘤是一种淋巴造血系统的恶性肿瘤，所有的淋巴瘤都是恶性的，不同种类的淋巴瘤之间只存在恶性程度的差别，而不存在良恶性的差别。 今年9月15日是第六个世界淋巴瘤宣传日。淋巴瘤除了大家所熟悉的早发现早确诊之外，分型是否准确、首次治疗成功与否，决定了淋巴瘤能否有效控制。如果病人一开始就能在专科医生指导下进行合理治疗，就更有希望在近期疗效及远期生存取得长足进展。随着靶向药物的问世和治疗方案的不断发展，恶性巴瘤治愈率已达50%以上，有效帮助患者及家属重拾希望。” 生活方式、病毒感染，淋巴瘤来势汹汹 作为一种源于淋巴系统的恶性肿瘤，淋巴瘤分为霍奇金和非霍奇金两大类。在亚洲地区，非霍奇金淋巴瘤发生率远高于霍奇金氏病，大约为9:1，由于恶性程度更高，预后更差，所以一般谈到淋巴瘤就是指非霍奇金淋巴瘤。 2009年， 48岁的新闻联播主持人罗京和年仅33岁的演员李钰，都因淋巴瘤不幸病逝。据报道，他们均在发现病情后约一年的时间里，病情迅速恶化，最终不治，令人扼腕叹息。据世界卫生组织统计，目前全球平均每2分钟就有1名新发病人，每年死亡人数超过20万。而在我国，每年新增患者约2.5万人。在过去20年，淋巴瘤发病率增加了75%，在发病率增长最快的肿瘤中位居第3位。非霍奇金淋巴瘤可发生于各年龄阶段，高发年龄为45~60岁。 为什么越来越多人被确诊为淋巴瘤呢？支修益教授表示：“一方面是因为疾病的诊断水平提高，另一方面生活环境的改变，上班族常接触各种辐射、工作压力大，同时，现代人病毒感染（如肝炎病毒）和细菌感染（如幽门螺旋杆菌）增多，器官移植后免疫抑制剂的使用也是导致淋巴瘤逐年高发的原因。” 早期发现、准确分型，淋巴瘤治疗成功的关键 恶性淋巴瘤的表现比较隐匿，不易被察觉，能够早期发现症状，及时就诊，治愈率会大大提高。一些早期信号特别值得重视：1.无明确原因的进行性淋巴结肿大，尤其是在部位、硬度、活动度方面符合恶性淋巴瘤的特点的。2.“淋巴结结核”经正规疗程的抗结核治疗、“慢性淋巴结炎” 经一般抗炎治疗无效。3.淋巴结肿大和发热经治疗有时好转，但经常有反复，并且总的趋势为进展性。4.不明原因的长期低热或周期性发热，特别是伴有皮痒、多汗，消瘦，以及发现浅表淋巴结肿大。如果身体出现这些异常情况，千万不要自作主张，一定要及时到正规医院就诊检查，以免延误病情。 对于淋巴瘤的确诊，“活检是一种简单易行且痛苦较轻的操作，是淋巴瘤诊断最为可靠的方法，对于高度怀疑的病变部位进行全部或部分切除行病理检查。” 根据世界卫生组织病理分类原则，非霍奇金淋巴瘤细分为约30余种亚型，有的病情进展较慢，有的则来势凶猛，不同亚型治疗方法并不一样，因为不同病理亚型的淋巴瘤的临床表现、治疗原则和预后均不相同。 “正是由于这些亚型的差异性很大，早期明确病理诊断和细分亚型、准确临床分期、恰当的治疗方案是获得最佳治疗效果的前提”，洪小南教授表示，“非霍奇金淋巴瘤分为B细胞和T细胞两种类型，其中，弥漫大B型的淋巴瘤可能占到30%- 40%，对于这种发病率很高的亚型，目前采取以单克隆抗体利妥昔单抗（美罗华）为基础的一线免疫化疗，淋巴瘤治疗的整体疗效得到明显提高，5年生存率超过64%，使更多患者获得根治机会 。” 坚持复诊，才能“步步为‘赢’” 但现实是，很多患者在得到治愈的“捷报”以后就万事大吉，殊不知癌细胞随时可能“反扑”。据最新的文献报告显示，淋巴瘤的复发率高达约30%。洪小南教授表示：经过正规治疗后，肿瘤得到完全控制、临床完全缓解的患者，仍面临肿瘤复发的风险。特别是治疗后的1~2年，故定期随访复查必不可少，其包括常规体检、血清学及影像学检查。其中，在治疗结束半年内应每月返院随访一次，半年后每2个月随访一次，一年后每3～4个月随访，两到三年后每4～6个月随访复查，直至5年后无复发症状和任何不适为止。洪小南教授指出：坚持科学复诊，是巩固抗癌成果的不二法门。在抗癌战线上，“步步为营” 才能“步步为‘赢’”。 此外，患者在复诊期间还要注意消除对淋巴癌的心理障碍和保持合理的饮食和运动。既不能放松警惕，忽视身体的变化，错过治疗期；也不能“杯弓蛇影”，背负沉重的心理负担；更不能因为害怕复发而讳疾忌医。 自检小贴士：专家建议大家可以通过摸颈部、腋窝、腹股沟，看有没有肿大的淋巴结。如果有超过1厘米的肿大淋巴结，或者淋巴结迅速变大，就要及时去医院就诊。如果有持续半个月以上原因不明的高烧，特别是伴有消瘦时，更应该引起高度重视，尽快去医院就诊。

多发性骨髓瘤 丽水市人民医院 丽水市血液病治疗中心 方炳木教授 研究生导师，副院长 多发性骨髓瘤（multiple myeloma）是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓内肿瘤性浆细胞增生，常侵犯多处骨组织，引起多发性溶骨性病损。肿瘤性浆细胞可合成并分泌免疫球蛋白。由于肿瘤性浆细胞为单克隆性，故所产生的免疫球蛋白为均一的、类型相同的单克隆免疫球蛋白，具有相同的重链和轻链。浆细胞除合成完全的免疫球蛋白外，也可合成过多的轻链或重链。多发性骨髓瘤时血液内的这种单克隆Ig称为M蛋白或M成分。有时肿瘤性浆细胞只合成轻链或重链而没有完整的Ig。这种游离的轻链称为Bence-Jones蛋白，分子小，可通过肾由尿排出。99％的多发性骨髓瘤病人血液内都有一种免疫球蛋白增高。病人的M成分多数为IgG和IgA，少数为IgM、IgD或IgE。约15％～20％病人尿中有Bence-Jones蛋白，但血中无M成分。约80％的骨髓瘤病人血中M成分和尿液中Bence-Jones蛋白两者都有。这是诊断多发性骨髓瘤的重要指标。本病发病年龄多在50～60岁之间，40岁以前少见。男性多于女性。 病理变化 最突出的病变为骨髓内大量浆细胞增生，可占骨髓内细胞总数的15％～90％。瘤细胞多聚集成堆，有些像成熟的浆细胞，有些分化不成熟，具有不同程度的异型性。有些细胞体积大，有2或3个核，并有瘤巨细胞形成。电镜下可见骨髓瘤细胞胞浆内有高度发达的粗面内质网，其池内常充满无定形物质（免疫球蛋白）。 多发性骨髓瘤病变为多发性，常引起多处骨组织破坏，可累及骨骼系统的任何部位，以脊柱、肋骨、颅骨最多见，盆骨、股骨、锁骨和肩胛骨次之。瘤组织在骨髓腔内形成灰红色结节。瘤细胞产生破骨细胞活化因子，激活破骨细胞使骨质溶解吸收。瘤细胞首先侵蚀骨松质，逐渐破坏骨皮质。X线片上可见骨质缺损，受累的骨组织可发生自发性骨折或脊柱塌陷。瘤组织广泛增生可引起骨质疏松。晚期，瘤细胞可浸润至软组织，并可侵犯脾、肝、肾、肺和淋巴结等。 在约半数以上的病人骨髓瘤侵犯肾，引起骨髓瘤肾病。肾体积正常或轻度肿大，色苍白，晚期因肾间质纤维化体积缩小。镜下见肾间质内有多数异常的浆细胞和慢性炎性细胞浸润。肾远曲小管和集合管内有蛋白管型，有些均匀红染，有些呈分层状或颗粒状，内含免疫球蛋白、κ或λ轻链、白蛋白等。管型周围有巨噬细胞形成的多核巨细胞环绕。肾小管上皮细胞常萎缩、坏死。由于骨组织破坏，血钙增高，可引起肾组织内转移性钙化。继发感染可引起肾盂肾炎。 临床病理联系 多发性骨髓瘤起病缓慢，早期多无明显症状。骨髓瘤细胞破坏骨组织可引起骨痛、骨质疏松和病理性骨折；破坏骨髓内造血组织可引起贫血、白细胞减少和血小板减少。瘤细胞产生的异常免疫球蛋白影响凝血因子和血小板功能，导致凝血障碍。加之血小板减少，病人常有出血倾向。骨髓瘤细胞产生的Ig过多及Ig聚合可使血液粘度增高，引起血粘度过高综合征，表现为紫癜、视网膜出血、出血时间延长等。血粘度过高影响血液循环引起组织缺氧，以脑、眼、肾、肢端最明显，可引起头昏、眩晕、意识障碍等神经症状。肾损伤可引起肾功能不全。由于异常的免疫球蛋白明显增多，正常的免疫球蛋白减少，病人免疫功能降低，容易并发感染，常发生肺炎和肾盂肾炎。感染和肾功能衰竭是造成死亡的主要原因。 容易误诊的多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤是单克隆浆细胞在骨髓内异常增生，产生单克隆免疫球蛋白，并导致多发性溶骨性损害的一种最常见的浆细胞病。本病多发于40岁以上成人，平均发病年龄为60岁。男多于女，男女比例约为2-3：1，发病率约为2-3/10万人，由于起病隐袭，其临床表现多种多样，该病误诊率极高，一组统计数据表明其首诊误诊率几近百分之百。笔者曾接诊的几位患者均在首诊时被误作为骨关节病变或其它疾病。 本病病因和发病机理目前尚不十分清楚，临床观察和动物实验提示，遗传因素、慢性炎症、肿瘤、病毒、电离辐射、慢性抗原刺激与本病发病有关。 该病的多数患者起病缓慢，可长期无症状。但当病情发展到一定阶段，因骨髓瘤细胞的不断增殖和浸润，并产生大量的M蛋白，累及多器官则出现各种临床表现。在患者中，骨痛往往是其首要症状，由于骨髓瘤细胞浸润分泌破骨细胞激活素，引起溶骨性破坏，其中最常见的疼痛部位是骶部，再次为胸廓和肢体，又因骨质破坏而易发生病理性骨折和椎骨萎陷，后者可导致脊髓受压迫和截瘫。部分患者在骨髓瘤细胞显著浸润骨骼时，可引起局部大小不一的肿块，多见于红骨髓部位如肋骨，锁骨，胸骨，及颅骨，而在胸，肋，锁骨连接处发生的串珠样结节者为本病的特征。其次，贫血和出血也是本病的常见症状，在骨髓瘤细胞恶性增殖的情况下，造血功能被抑制，几乎所有患者均有不同程度的贫血，多数为中度，晚期重度者血色素可降至30克/升以下。同时由于血小板减少，凝血功能障碍，血管壁等因素，可引起粘膜和皮下出血。再有，肾功能损害也是本病的重要表现之一，临床上常见有蛋白尿，管型尿甚至肾功能衰竭，它是仅次于感染的死亡原因。另外患者还可有高血钙症，高粘滞血症，及合并不易控制的呼吸道和尿路感染。正是由于该病的临床表现繁多，故在就诊时易为单一症状所迷惑而引起误诊。对疑为该病的患者需进行多种理化检查，如在骨髓涂片中见到大量的骨髓瘤细胞，在血清或尿液的蛋白电泳见有M蛋白，在X线有溶骨性破坏等，均有助于诊断。同时根据M蛋白的性质不同，可将本病分为不同类型，临床上IgG型约占半数以上。 本病目前尚无根治办法，病变早期无症状患者可严密随访，暂不给药，有症状时给予合理的治疗可以缓解临床症状，延长生命，原则是抗肿瘤化疗为主，其它还有各种对症治疗，放射疗法，造血干细胞移植，中医药治疗等，但因患者多为年高体弱者，故支持疗法极为重要。 多发性骨髓瘤 浆细胞是骨髓中少见的一种白细胞。它会产生抗体，帮助摧毁细菌、病毒及其内感染原和外来细胞。此外，它们也会在对疫苗或免疫反应时制造出抗体来。 在正常情况下，浆细胞在骨髓细胞中只占很小的百分比，但在多发生骨髓瘤发生时，一个浆细胞会发生恶化（或危及生命的）变，开始过度增殖。这种情况具有三种严重影响，第一，它破坏了骨髓中红细胞、血小板及粒性白血球（一种白细胞）的生产，导致贫血、血小板减少症及使血液中的粒细胞减少。第二，过多的浆细胞会造成骨骼破坏。第三，剩余的正常浆细胞产生较少的抗体，因而使得对感染的抵抗力降低。 (１)有哪些症状？ 骨髓瘤是一种罕见的疾病。在美国，每１０万人中患有此病的人还不到４个，骨髓瘤主要是影响到年过五十岁的人，而且男性患者似乎比女性患者要多一些。 骨髓瘤是无法治愈的，但如果你患了这种疾病，治疗可使你过几年相当正常的生活。这种疾病的常见问题就是感染反复发作，感染复发可能会变得相当严重。骨髓瘤有引起慢性肾衰竭的危险，而出血则是另一个经常发生的问题。 (２)应该如何处理？ 如果你已年过五十岁，并且发生骨痛现象（特别是背部骨痛现象），你应该去看医生。如果你患了多发性骨髓瘤，对血液及尿样作实验分析，并对骨骼作Ｘ光照像检查，通常即可查出它的存在。 (３)如何治疗？ 在多发性骨髓瘤发生的初期，目前常用的治疗法就是使用抗癌药物来作治疗。给患者服用的这种药物剂量，必须严加控制，因为剂量太多会破坏骨骼中太多其他的细胞，剂量太少又无法阻止这种疾病的发展。在治疗期间，医生会抽取患者血样。以找出一种有效而安全的用药剂量来。医生常会给患者服用类固醇药物。 这种疗法在许多情况下控制住病情，但却无法在所有的情况下发生作用。由于你在接受治疗期间对感染的抵抗力仍然很弱，因此如果你有了感染的抵抗力仍然很弱，因此如果你有了感染的症状，医生可能会给你服用抗生药物。用放射疗法通常可以解除令人痛苦的骨痛。 如果你在最初对治疗有反应，随后又再复发，医生会试用不同的药物来治疗。在现代药物治疗法的医治下，骨髓瘤患者可以长时间恢复正常健康状态。 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。 诊断要点 １、好发年龄多为40岁以上，男多于女。 ２、病变前期可无明显症状，仅存在血沉增快、贫血、蛋白尿等症状。 ３、可有骨关节、腰背疼痛、颅骨、胸肋骨瘤形成，以胸肋、锁骨连接处发生串珠样结节及溶骨性钻凿样或鼠咬状圆形骨质缺损为特征，可出现病理性骨折、截瘫、肋间及坐骨神经痛等。 ４、可损害肾脏而造成蛋白尿、肾小管病、肾病综合征、尿毒症等。 ５、因血液粘稠度增高而引起头晕、头痛、视力障碍、胸闷、眩晕、出血等症状。 ６、易引起肺部、泌尿系感染。 ７、实验室检查 （１）血清异常球蛋白增多而白蛋白正常或减少。尿凝溶蛋白半数阳性。 （２）贫血多呈正细胞、正色素性、红细胞、血小板正常或偏低。 （３）骨髓检查主要为浆细胞系异常增生性质的改变。 （４）骨骼Ｘ线检查可见多发性溶骨性穿凿样骨质缺损区或骨质疏松、病理性骨折。 （５）误诊率罚高，应注意与慢性炎症、伤寒、红斑狼疮、肝硬变转移癌所致反应性浆细胞增多症（浆细胞小于１０％，无形态异常）、良性单克隆丙球蛋白血症（无骨骼变化）和老年性骨疏松、甲状腺功能亢进相鉴别。 治疗 １、无根治疗法，仍以抗肿瘤化疗为主。 （１）Ｍ２方案：卡氮芥20mg／m2静注，第1日环磷酰胺４００ｍｇ／ｍ２静注，第１日；苯丙酸氮芥每日４ｍｇ／ｍ２，第１～７日口服，每日10mg／m2口服，第1-4日；强松每日４０ｍｇ／ｍ２口服，第１～７日，每日２０ｍｇ／ｍｇ口服，第８～１４日。２１日为１个疗程，２个疗程间竭１４日，共６个疗程。强的松在第３或第４个疗程起逐渐停用。对Ｍ２方案已产生抗药、难治或晚期多发性骨髓瘤者，可采用ＶＡＤ方案：长春新碱１ｍｇ静注，每日１次，共４日；阿霉素１０ｍｇ静注，每日１次，共４日；地塞米松１０ｍｇ静注，每日１次，共４日，再于９～１２日，１７～２１日应用，每２５日重复１个疗程。如不能耐受联合化疗，可单独或使用。 （２）干扰素：ａ－２ａ干扰素３×１０Ｕ肌注，每日增加剂量为６×１０Ｕ、９×１０Ｕ、１８×１０Ｕ以至５０×１０Ｕ，反应严重或治疗４周以上无效应停药。 （３）贫血、感染可难予对症抗贫血、抗感染治疗。 （４）高血清粘滞症可行血浆分离；高钙血症可给生理盐水１０００ｍｌ静滴，强的松２０ｍｇ，每日次口服或氢化可的松每日２００～３００ｍｇ静注。 （５）骨髓移植。大剂量化疗已解后，可考虑自身或同种异体骨髓存移植。 我们每月收治多发性骨髓瘤数十例，并有长期生存数十年者，欢迎患者咨询：13372380222

套细胞淋巴瘤丽水市人民医院血液科；丽水市血液病临床研究中心 套细胞淋巴瘤（MCL）是一种难以治愈的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。发病的中位年龄约60岁，多发于男性。大多数晚期患者表现为骨髓和外周血受累，以及弥漫性淋巴结肿大。有些患者也会表现为脾肿大和结外病变如大肠淋巴瘤性息肉病。该病的诊断主要基于淋巴结或骨髓活检。MCL的病理特征是因染色体由于染色体易位t（11；14）（Q13；q32）所致的细胞周期D1蛋白的过表达，可见于超过95%的病例，通常通过免疫组化或荧光原位杂交明确。在有些病例中，细胞周期蛋白D1不表达，但能发现细胞周期蛋白D2、D3的过表达。患者的初始检查应包括全血细胞计数（CBC）；综合化学实验；乳酸脱氢酶（LDH）水平；骨髓活检；以及颈部、胸部、腹部和骨盆CT扫描；或者18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（PET / CT）等。另外，还应考虑消化道内镜检查，尤其是患者出现了临床症状或贫血的情况下。一、临床表现患者男，52岁，因左侧腋下出现一肿块被收入院。主诉肿块已存在2个月，无消瘦、无发热、寒战及盗汗等。根据检查结果，主治医师发现右颈淋巴结肿大、双侧腋窝淋巴结肿大以及右腹股沟淋巴结增大。另外，CBC检查显示白细胞（WBC）计数增加，伴淋巴球增多和若干无法归类的细胞。右侧腋窝淋巴结病理检查结果提示为母细胞型MCL。随后FDG-PET扫描显示标准摄取值增加，右侧颈区离散肿块、双侧腋窝淋巴结肿大、腹膜后淋巴结肿大，脾脏摄取增加和右腹股沟淋巴结肿大。骨髓活检显示MCL侵犯。外周血的免疫表型和流失细胞术检查显示CD19- 、CD20+ 和CD51+，以及CD10-、CD23-和BCL6-。该患者被诊断为IVA期MCL。二、临床治疗与其它类型淋巴瘤不同之处在于MCL的治疗不取决于Ann Arbor分期，因为对大多数患者已属晚期。特别注意的是，新诊断MCL的治疗需对较年轻患者（或<65岁且耐受强化疗的患者）和较年老患者（或>65岁且不适宜大剂量治疗的患者）进行调整。另外，治疗时间及治疗方案的选择也应将临床及生物学预后因素考虑在内。三、预后因素套细胞淋巴瘤国际预后指标（MIPI） 欧洲MCL协作网提出的MIPI是目前临床最常采用的积分系统，MIPI根据患者的年龄、体能状态评分、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平及WBC计数，将患者分为低危、中危和高危组，其中低危组患者5年总生存（OS）约为60%，中、高危组的中位OS分别为51、29个月。MIPI已被其他工作组认证，并且通过前瞻性和回顾性研究对其进行了修改。除MIPI之外，SOX11、Ki-67、p53和p16也具有预后价值。SOX11是一种转录因子，它的缺失与惰性MCL有关。Ki-67增殖指数是独立于MIPI的预后因素，高Ki-67以及p53和p16缺失与母细胞型MCL有关，通常OS更差。基因表达谱（GEP）可作为初步分子预测因素。一项研究表明，RAN、MYC、TNFRSF10B、POLE2和SLC29A2五种基因表达增强的患者，预后更差。此外，CDKN2A、TP53基因缺失及CCND1突变等新型分子指标也与MCL患者预后相关。四、一线治疗对于较年轻且适宜的MCL患者而言，治疗策略通常是积极诱导化疗，随后自体干细胞移植（ASCT）。欧洲MCL协作网已证实了ASCT巩固治疗所带来的获益。研究人员通过比较ASCT和干扰素治疗，结果发现ASCT组的无进展生存期（PFS）明显延长（中位PFS为39 vs 17 个月；P = 0.0108）。虽然，ASCT对较年轻MCL患者的治疗作用已经明确，但最佳诱导化疗方案仍不明确。Romaguera等报道了利妥昔单抗（R）- hyperCVAD方案的预后情况。R-HyperCVAD（超分割环磷酰胺、长春新碱，阿霉素联合地塞米松）与大剂量阿糖胞苷/甲氨蝶呤交替应用 6-8 个周期，不仅使 CR 率达到 87%，而且 7 年生存率可达 52%、OS 达 68%。多中心试验研究该诱导方案发现有类似的 ORR（88%）和 CR 率（58%），但有90%的患者并发了IV 级血液学毒性反应，只有61%的患者完成了所有疗程的治疗。其他可选择的方案包括Nordic方案（R-Maxi-CHOP[环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松]与大剂量阿糖胞苷交替使用。 Geisler 等纳入160名年轻MCL患者，给予该方案诱导治疗后行 ASCT，结果显示6年PFS为66%、OS为70%。与以往未接受阿糖胞苷治疗的患者比较发现，Geisler 的方案更有优势。Delarue等应用了一种新方案——3疗程R-CHOP后3疗程R-DHAP（利妥昔单抗、地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂），随后行ASCT。结果显示，CR为57%，ORR为93%，5年OS为75%。最近一项研究比较了R-苯达莫斯汀（BR）随后ASCT vs R-HyperCVAD随后ASCT治疗未经治年轻MCL患者的疗效。该研究结果于2015年ASH大会上公布。结果显示，两治疗组的ORR、CR、2年PFS和OS相似，但R-hyperCVAD组中发生骨髓抑制的病例明显更多，如贫血（59% vs 9% RB），中性粒细胞减少（65% vs 34%）、血小板减少（71% vs 17%）。另外，R-hyperCVAD导致了更高的干细胞采集失败率（29% vs 6%），最终导致了该研究过早终止。虽然，还没有数据能够明确哪种方案可作为较年轻MCL患者的标准诱导方案，但应根据高CR率以及患者可免受治疗毒性原则来选择，从而达到ASCT要求。（本文参考医脉通文章

摘要：营养不良在恶性肿瘤放疗患者中发生率高，降低治疗疗效，增加治疗副反应，因此应该对放疗患者常规进行营 养风险筛查（推荐采用 NRS 2002 量表）和营养评估（推荐采用 PG-SGA 量表）。恶性肿瘤放疗患者在“围放疗期”需要 进行全程营养管理。放疗前需根据 PG-SGA 评分，放疗中需根据 PG-SGA 评分和 RTOG 急性放射损伤分级，放疗后需根据 PG-SGA 评分和 RTOG 晚期放射损伤分级，规范化、个体化选择营养治疗方式。营养治疗方式遵循“五阶梯模式”。肠内 营养途径选择遵循“四阶梯模式”。当患者无法通过肠内营养获得足够的营养需要或出现严重放射性黏膜炎、放射性肠炎 或肠功能衰竭时，推荐及时联合部分或全肠外营养。恶性肿瘤放疗患者能量目标量推荐为 25~30kcal/(kg·d)。在放疗过程中， 患者能量需求受到肿瘤负荷、应激状态和急性放射损伤的影响而变化，因此需要个体化给予并进行动态调整。恶性肿瘤放 疗患者推荐提高蛋白质摄入量，对于一般患者推荐 1.2~1.5g/(kg·d)，对于严重营养不良患者，推荐 1.5~2.0g/(kg·d)，对于并 发恶液质的患者可提高到 2.0g/(kg·d)。

高铁蛋白调查和管理BSH不少体检的人来咨询铁蛋白增高的原因，所以特异把最新国际比较认可的指南粗略翻译，仅供参考。 血清铁蛋白高出正常标准就称为高血清铁蛋白，针对高铁蛋白无特殊管理指南。 血清铁蛋白与储存铁之间关联是1ug/l血清铁蛋白相当于8mg储存铁。 铁蛋白基因由H链和L链基因合成，L链半衰期30小时，50-80%是糖化状态。非糖化的组织铁蛋白释放到血浆约9分钟。不同部位铁蛋白是有差异，红细胞和心脏多为H链基因，脾脏肝脏多为L链基因。 铁蛋白的检测方法很多，ELISA常用。铁蛋白增高可以是炎症、组织损伤引起的超越网状内皮系统铁储存的急性期反应，还可以是肿瘤，移植输血治疗，药物，慢性酒精中毒，肝病，代谢紊乱病等引起。还有与性别，种族，年龄,遗传性疾病相关。根据原因分为原发和继发。 通常情况下男性300-400ug/l,女性150-200ug/l.实际上随着年龄增长，各年龄段有差别，新生儿约200ug/l，持续2月后下降，2-12岁多为30ug/l，如果此年龄段＞100ug/l,需要警惕合并其他疾病存在。18岁男性60-80ug/l,女性25-30ug/l。30岁之后，继续增高，多不超过200ug/l。 对初始血清铁蛋白增高初级预防检测基因HFE。国外文献报道，627例血清铁蛋白＞1000ug/l的人群中最常见原因是肿瘤，输血，铁过载，still病，系统性遗传性疾病，嗜血细胞综合征 对于肾损伤病人血清铁蛋白＞800ug/l,持续血透着者每1-3月复查一次，腹膜透析者不超过800ug/l。 肝细胞癌，血液肿瘤，乳腺癌，胰腺癌是较多见铁蛋白增高 系统性红斑狼疮，RA,感染性疾病等。 新兴的疾病代谢综合征，高血糖，高血脂，肥胖，高血压，造血干细胞移植