北京中医医院病理科科普号

IV期患者总的1年、2年、5年和10年生存率分别为74%、49%、16%和5%；所有存活10年的患者均为带瘤生存。但尽管进行了放疗、铂类化疗和/或抑制剂靶向治疗，仍有25%–30%在初次诊断后不到3个月内死于疾病。化疗如果肺癌细胞或组织中无靶向治疗靶点（基因突变），可考虑为4期非小细胞肺癌身体体质较好的患者提供化疗，以期减缓肿瘤的进展。用于治疗4期非小细胞肺癌的最常见化疗药物组合是顺铂或卡铂与吉西他滨。其他可能使用的化疗组合包括：顺铂或卡铂和多西他赛（泰索帝）卡铂和紫杉醇吉西他滨和多西他赛吉西他滨和长春瑞滨顺铂和培美曲塞（Alimta）——仅用于非鳞状类型的非小细胞肺癌；培美曲塞也可以单用。如果身体状况不佳，可能会提供单一药物来治疗4期非小细胞肺癌。使用的药物包括：吉西他滨紫杉醇多西紫杉醇靶向治疗对于4期非小细胞肺癌，如果肺癌细胞有靶向基因突变，可以采用靶向治疗代替化疗。给予的靶向治疗类型将取决于使用细胞/组织检测确定的基因突变类型。如果测试未发现进行治疗的靶点基因突变，则不能接受靶向治疗。但有时化疗期间，肿瘤细胞也可能会有新的突变，因此会发现可能的靶点基因变化。如果是这样，化疗结束后可接受靶向治疗，或者转为单独使用靶向治疗药物。EGFR靶向治疗表皮生长因子受体(EGFR)是细胞表面的一种受体，可向细胞发送信号，使细胞生长和分裂。EGFR基因突变会导致癌细胞比正常细胞生长和分裂更多。具有EGFR突变的癌细胞称为EGFR阳性(EGFR+)。EGFR阳性4期非小细胞肺癌可以用厄洛替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)或奥希替尼(Tagrisso)代替化疗进行治疗。第一代TKI（如厄洛替尼、吉非替尼）大多治疗6-9个月后会出现耐药性。厄洛替尼也可作为4期非小细胞肺癌顺铂或卡铂化疗4个周期后的维持治疗。EGFR外显子20插入突变当一小段遗传物质添加（插入）到称为外显子20的EGFR基因区域时，就会发生EGFR外显子20插入突变。用于其他EGFR突变的靶向治疗药物不适用于外显子20插入突变。如果对顺铂或卡铂化疗没有反应，阿米万他单抗(Rybrevant)可用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的4期非小细胞肺癌。ALK靶向治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种有助于细胞生长和分裂的蛋白质。它由ALK基因控制。极少数非小细胞肺癌存在ALK基因突变。具有ALK重排的癌细胞称为ALK阳性(ALK+)。ALK阳性4期非小细胞肺癌可以用克唑替尼(Xalkori)治疗。如果不能服用克唑替尼，可以服用的其他药物包括色瑞替尼(Zykadia)、艾乐替尼(Alecensaro)或布加替尼(Alunbrig)。ROS1靶向治疗ROS1基因产生一种负责细胞内信号并有助于细胞生长的蛋白质。ROS1基因的突变会导致癌细胞生长增快。具有ROS1突变的癌细胞称为ROS1阳性(ROS1+)。ROS1阳性4期非小细胞肺癌可以用克唑替尼治疗。如果尚未接受克唑替尼治疗，Entrectinib(Rozlytrek)可用于治疗ROS1阳性4期非小细胞肺癌。KRASG12C突变KRASG12C是非小细胞肺癌患者中常见的基因突变。具有KRASG12C突变的肿瘤称为KRASG12C阳性。Sotorasib(Lumakras)是一种靶向治疗药物，可用于治疗至少接受过另一种治疗的4期KRASG12C阳性非小细胞肺癌患者治疗。BRAFV600E阳性治疗BRAF是一种在细胞内发送信号并帮助细胞生长的蛋白质。BRAF基因（称为BRAFV600E）的变化在某些类型的肺癌中含量较高。该基因发生变化的癌细胞称为BRAFV600E阳性(BRAFV600E+)。BRAFV600E阳性的4期非小细胞肺癌可以联合使用达拉非尼(Tafinlar)和曲美替尼(Mekinist)进行治疗。神经营养性酪氨酸受体激酶(NTKR)疗法NTRK基因突变会导致细胞过度生长，并导致细胞异常和癌症。有时这种突变见于非小细胞肺癌。该基因发生变化的癌细胞称为TRK融合阳性。TRK融合阳性的4期非小细胞肺癌可以用larotrectinib(Vitrakvi)治疗。MET外显子14跳跃突变MET外显子14跳跃突变（METex14）是在少数非小细胞肺癌肿瘤中发现的一种突变。Tepotinib(Tepmetko)或capmatinib(Tabecta)可用于患有METex14突变的4期非小细胞肺癌患者。RET阳性治疗RET基因产生一种负责细胞内信号和细胞生长的蛋白质。极少数非小细胞肺癌的RET基因发生变化。RET基因发生变化的癌细胞称为RET融合阳性(RET+)。4期RET+非小细胞肺癌可以用Gavreto(pralsetinib)或Retevmo(selpercatinib)代替化疗进行治疗。血管生成抑制剂贝伐珠单抗（Avastin、MVASI、Zirabev）是一种称为“贝伐珠单抗”的靶向治疗药物。它的目标是一种叫做血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白质，它有助于新血管的生长。贝伐单抗与化疗药物卡铂和紫杉醇联合使用。该组合可用于治疗4期非小细胞肺癌。免疫疗法免疫疗法可用于4期非小细胞肺癌。Pembrolizumab(Keytruda)可用于治疗产生PD-1的非小细胞肺癌。Atezolizumab(Tecentriq)可单独使用或与贝伐单抗(Avastin)或生物类似药。它会阻断产生过多PD-L1蛋白的细胞。Nivolumab(Opdivo)联合ipilimumab(Yervoy)可作为治疗不具有EGFR或ALK基因突变且癌细胞中PD-L1很少的转移性非小细胞肺癌的首选治疗方法。纳武单抗和易普利姆玛也可与顺铂或卡铂加另一种化疗药物联合使用。Cemiplimab(Libtayo)是一种PD-L1检查点抑制剂。它可用于产生大量PD-L1但无其他基因（如EGFR、ALK或ROS-1）突变的非小细胞肺癌。支气管内治疗支气管内治疗可消除肺内癌症引起的阻塞。它们用于治疗和预防第4期非小细胞肺癌引起的症状，例如咳嗽、呼吸困难、出血和疼痛。使用的支气管内治疗类型取决于症状进展速度。放射治疗如果无法接受化疗，则可以使用外照射放射治疗来治疗4期非小细胞肺癌。它还可缓解癌症引起的症状（姑息放射治疗）。放射治疗也可用于治疗已扩散到骨骼或大脑的非小细胞肺癌。但放疗并不能改善预后。外科手术手术可用于治疗已扩散至肾上腺、大脑或肝脏的4期非小细胞肺癌。对于脑转移，当大脑中仅发现一个癌症区域时使用它。对于肝转移，如果发现一个癌症区域或几个靠近的癌症区域，则可能会提供该检查。一些患有4期非小细胞肺癌的患者身体状况不佳，无法接受手术。如果无法或不想接受癌症治疗可以考虑一种让患者感觉更好的护理，而无需治疗癌症本身。因为化疗/靶向等治疗可能不再有效，也不太可能改善病情，或者可能会引起难以应对的副作用。也可能有其他原因导致患者无法或不想接受癌症治疗。告诉您的医生您的想法，选择最合适患者的，而患者又最愿意接受的方式。临床试验目前国内各大医院，尤其是肿瘤专科医院可能会参与很多新的药物或疗法的临床试验项目。可以向主管医生了解相关信息。信息来源：https://cancer.ca/en/cancer-information/cancer-types/lung/treatment/stage-4；2020年5月GuoH,etal.“HowLongHaveIGot?”inStageIVNSCLCPatientsWithatLeast3MonthsUpto10YearsSurvival,AccuracyofLong-,Intermediate-,andShort-TermSurvivalPredictionIsNotGoodEnoughtoAnswerThisQuestion.https://doi.org/10.3389/fonc.2021.761042(上海龙华医院研究)

肉芽肿性乳腺炎是一种相对较为少见的良性乳腺炎性疾病，但由于其长期、反复发作，化脓破溃、治疗效果欠佳，对乳腺外形及女性身心带来巨大痛苦，被冠以“不死的癌症”之称。肉芽肿性乳腺炎影响的主要人群：三年内有母乳喂养史；年龄30左右的育龄妇女。病因不清楚；据推测，由于对外伤、代谢、肥胖或激素、妊娠、自身免疫和克氏棒状杆菌感染等因素的影响而引发乳腺炎症，并可能导致炎症迁延不愈。患者的临床表现包括疼痛、肿块、充血和炎症。病理诊断主要是依赖特征性组织病理学（活检显示肉芽肿性炎、多核巨细胞、上皮样组织细胞、大量浆细胞、中性粒细胞性微脓肿）作出诊断，并同时除外要命的乳腺癌的可能。当然，病理诊断还应注意鉴别有类似组织学表现的下列疾病：如结核病、结节病、韦格纳肉芽肿、组织胞浆菌病、放线菌病、异物反应、脂肪坏死、IgG4-RD乳腺炎，淋巴细胞性乳腺炎等；最重要鉴别诊断是是炎性乳腺癌。超声、乳房X线摄影和磁共振成像没有特异性，无法确诊。实际上，很多患者在影像学检查报告会被高度怀疑为乳腺癌。但是，超声和乳房X光检查可以做成初步判断并提供病变具体位置和范围信息，并可作为治疗随诊过程中评价治疗效果的重要信息。在西医治疗方面，多采用抗生素、激素甚至是抗肿瘤药物（甲氨蝶呤）治疗。但由于该疾病虽然临床表现是乳腺炎的典型表现，但其实组织学内几乎没有任何微生物学证据证明细菌感染，它更可能是一种无菌性炎症性疾病，因此，抗生素治疗通常会失败；虽然目前有一些病理上称为“囊性中性粒细胞肉芽肿性乳腺炎”的病例中可发现C.kroppenstedii棒状杆菌，但有人认为它们其实是皮肤的正常菌群，且对这些患者进行的抗生素治疗也不能获得预期的效果。由于保守治疗效果欠佳，留在西医医生面前的就只剩下手术：切除引流或病变的手术切除治疗。但很多患者（17.7-33%）仍会复发；切开引流甚至可能造成病灶经久不愈。国内中医医院做的研究显示，中药或中药+手术治疗有较好的效果。但即使是加用手术治疗，治疗的疗程也很长：总治疗时间分别为254±117天和333±112天；在治疗3、6、9个月的临床康复病例约27.5%、39.2%，和58.8%左右。应用中医医院自制的外敷制剂（紫色消肿膏，消化膏、蛋黄油等）或加用口服中药汤剂能有较好的治疗效果，部分患者可以免除手术治疗的痛苦。参考文献：WolfrumA,KümmelS,TheuerkaufI,PelzE,ReinischM.Granulomatous Mastitis:A Therapeutic and Diagnostic Challenge.BreastCare(Basel).2018Dec;13(6):413-418.SawuerR,WuC,SunZ,LiuS.TheEffectivenessof Traditional Chinese Medicine Combined With Surgery to Treat Granulomatous Mastitis:APropensity-MatchedAnalysis.FrontOncol.2022Feb10;12:833742.付娜,吕培文,张董晓,等.消化膏湿热敷治疗粉刺性乳痈僵块期的临床观察[J].中国医师杂志,2020,22(08):1176-1179.

1.在日常病理诊断过程中使用的最佳标记组合是什么？在组织有限（穿刺）但需要免疫组化进行亚型鉴别时，TTF1和p40是标准组合，如果没有神经内分泌分化的形态学特征，不建议进行神经内分泌标志的染色，用这两个标志物在临床实践中就足够了。p40在鉴别鳞状细胞癌方面优于p63。多达20%到30%的肺腺癌可以与p63反应。p63染色还可见于一些肉瘤、肌上皮肿瘤和淋巴瘤。2.TTF1和p40阳性判断的标准是什么？TTF1的局灶性阳性可认为是肺腺癌标记，而p40应在超过50%的肿瘤细胞核中为阳性。p40的局灶性或弱阳性不能诊断鳞状细胞癌。但只有大约75%到80%的腺癌TTF1呈阳性，而具有粘液特征的腺癌往往TTF1呈阴性。p40的局灶性阳性可见于腺癌和其他肿瘤类型，小于10%的阳性不应用于诊断分类。角化成分通常对p40呈阴性，因此，该成分的阴性染色不能排除鳞状细胞癌的诊断。同一细胞中的双阳性（TTF1和p40/p63）并不是腺鳞癌的标志。建议此类肿瘤归类为肺非小细胞癌，倾向腺癌。另外，腺癌靶向治疗后可能转化为纯鳞状细胞癌，出现p40阳性和TTF1阴性，同时保留原始EGFR突变，有时带有额外的T790M突变。3.TTF1克隆（SPT24、SP141和8G7G3/1）在肺腺癌中是否存在染色差异？TTF1的染色性能因克隆而异。在最常用的抗体中，8G7G3/1是鉴别肺腺癌特异性最强的抗体。值得注意的是，一定比例的鳞状细胞癌被TTF1标记（4-20%），特别是SPT24在鳞状细胞癌中的阳性频率更高。4.CK7弥漫阳性但TTF1和p40阴性的肺癌是否应该被视为可能是腺癌？CK7对腺癌没有特异性；该标志物可见于鳞状细胞癌（5%到77%（平均25%）的鳞状细胞癌可以显示CK7染色）。不鼓励将CK7用于肺癌的亚型分类。CK7对诊断肺腺癌的敏感性很高，特异性低（50%）。5.什么时候应该将神经内分泌标记应用于肺癌分类？只建议在神经内分泌形态（类器官、玫瑰花状结构、栅栏图案等）时应用标记物进行确认。约10%至30%的肺癌有神经内分泌标志物的表达，但没有明显的NE形态。此类肿瘤可称为具有神经内分泌分化的非小细胞癌；诊断是仍建议将切除的肿瘤主要分类为鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌（如适用），并注明神经内分泌标记物阳性。6.区分神经内分泌肿瘤与其他类型时的最佳抗体组合是什么，哪一个最可靠？应用一组抗体：嗜铬粒蛋白A、突触素和CD56是识别NE肿瘤的最佳组合。每种抗体的染色意义因样本类型、组织学亚型以及阳性反应的程度和/或强度而异。但5%-10%的肿瘤可能对所有三个神经内分泌标志物均为阴性。一般来说，CD56最敏感，但并不特异，因为该蛋白在神经元、神经胶质、造血细胞（自然杀伤细胞、γδ-T细胞、活化的CD8a分子阳性T细胞和树突细胞）和骨骼肌上表达。在怀疑为小细胞癌或大细胞神经内分泌癌且TTF1阴性的肿瘤中，应进行p40染色以排除基底样鳞状细胞癌。最近对胰岛素瘤相关蛋白1(INSM1)的研究表明，它可能是神经内分泌肿瘤较高高度的特异性和敏感性的标志物。7.什么时候应该使用增殖标志物进行协助诊断？Ki-67在肺癌中的主要作用是帮助区分类癌和高级别神经内分泌癌（大细胞神经内分泌癌和小细胞癌），特别是在小的或挤压变性的活检或细胞学样本中。Ki-67在区分典型和非典型类癌中的作用尚未确定，需要更多研究。典型类癌的范围为2.3%至4.15%，非典型类癌范围为9%至17.8%；但2.5%到30%的范围被认为是区分不典型类癌和大细胞神经内分泌癌的分界线；但一般建议大细胞神经内分泌癌和小细胞癌的下限为40%和50%。Ki-67表达可以在手动计数500至2000个肿瘤细胞、跨越2平方毫米的区域或对热点区域进行目测估计时以阳性细胞百分比（标记指数）进行半定量评分，但Ki-67表达的标准评分方法67尚未确定用于肺癌。根据组织学类型的不同，预后影响可能存在差异，与腺癌的不良结果相关。然而，它可能与鳞状细胞癌的预后无关。8.免疫组化是否有助于对罕见的肺癌亚型（肉瘤样癌、唾液腺型肿瘤和NUT癌）进行特异性诊断？是的，需要免疫组化指标和分子检测来明确诊断不常见的肺癌，如肉瘤样癌、唾液腺型肿瘤和NUT癌。肺肉瘤样癌是一个总称，除了癌肉瘤和肺母细胞瘤外，还包括梭形细胞癌、巨细胞癌和多形性癌（具有一种或多种常规癌成分的梭形细胞或巨细胞癌）。免疫组化的关键作用是区分肉瘤样癌与肉瘤样间皮瘤、原发性或转移性肉瘤和转移性肉瘤样癌（如肾），以及排除类似物，如转移性黑色素瘤。角蛋白表达在肉瘤样癌中变化很大。TTF1和p40在肉瘤样癌中通常为阴性，但在一部分亚群中可能为阳性，在疑似多形性癌中使用一组细胞角蛋白可能很有用。细胞角蛋白18是肉瘤样肿瘤上皮分化的敏感标志物。肉瘤样间皮瘤通常对间皮标志物（Wilms肿瘤1[WT1]、钙调蛋白和D2-40）呈阴性或仅微弱或局部阳性；BRCA1相关蛋白1(BAP1)的丢失常可用于区分反应性间皮增生和恶性间皮瘤，但丢失也可能发生在其他肿瘤类型中，例如肉瘤样肾细胞癌。癌标志物（包括claudin-4、Ber-EP4或B72.3）的表达将支持肉瘤样癌的诊断，但这些标志物的表达可能非常微弱和局灶性。GATA3对肉瘤样或促纤维增生性恶性间皮瘤的100%敏感性，缺乏GATA3表达可用于排除肉瘤样间皮瘤；p16 FISH不能用于这种鉴别诊断；在许多情况下，免疫组化检查可能无法提供信息，最终诊断需要结合临床信息和分子检测。肉瘤样癌与原发性或转移性肉瘤的区别同样存在问题，因为这些肿瘤的IHC谱可能重叠。肉瘤样癌可能对角蛋白几乎呈阴性，而一些高级别肉瘤可能表达角蛋白。因此，角蛋白的标记不能作为支持肉瘤样癌诊断的唯一标准，而角蛋白的阴性表达，特别是在小样本中，也不是支持肉瘤而不支持肉瘤样癌的表达方式。重要的是要记住，原发性肺梭形细胞或巨细胞肉瘤极为罕见，即使角蛋白很少或不存在，这种形态的肿瘤也更可能代表肉瘤样癌而不是原发性肉瘤。分子检测可通过识别非小细胞癌的典型改变（如EGFR）、KRAS或MET外显子14剪接位点突变来支持肉瘤样癌的诊断。肺内间叶来源肿瘤的诊断用抗体最常见的原发性肺唾液型肿瘤包括粘液表皮样癌和腺样囊性癌。且所有唾液肿瘤都缺乏肺谱系标志物TTF1和napsinA的表达。如果检测到这些标志物，将支持原发性肺腺癌而不是转移唾液型肿瘤。粘液表皮样癌的诊断可以通过中间细胞和鳞状细胞中p40/p63的标记、具有粘蛋白染色的胞浆内粘蛋白的阳性以及通过FISH在肿瘤中检测到的 MAML2 基因重排来支持，阳性率77%至100%。SOX10染色结果在粘液表皮样癌中通常为阴性，但在一部分亚群中可能为阳性。肺的主要鉴别诊断是腺鳞癌；TTF1/napsinA在腺体成分中的表达支持前者，而MAML2重排支持后者。在没有这些特征的情况下，区分仍然相当具有挑战性。腺样囊性癌的主要鉴别诊断是肺基底细胞样鳞状细胞癌和其他唾液型肿瘤。腺样囊性癌表现出双重腔上皮和/或腔外肌上皮成分，腔细胞标记为低分子量角蛋白和c-Kit；相反，外腔肌上皮细胞用p63/p40标记；平滑肌肌动蛋白；和S100。肿瘤对SOX10呈阳性。此外，大多数腺样囊性癌v-myb阳性；FISH MYB 融合基因阳性。肺部较罕见类型的唾液肿瘤还有上皮-肌上皮癌（p63/平滑肌肌动蛋白，端粒/S100阳性外肌上皮细胞）；腺泡细胞癌（SOX10和anoctamin1阳性）；玻璃样变的透明细胞癌（最近在头颈部部位更名为透明细胞癌；p63/p40阳性，EWSR1 基因融合）；肌上皮癌（SOX10阳性，共表达上皮标志物[角蛋白或上皮膜抗原]加S100加可变肌源标志物p63、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)；EWSR1或FUS融合）；类乳腺分泌性癌（S100、乳房珠蛋白、GCDFP15、SOX10、GATA3和ETV6NTRK3融合）NUT癌通常对角蛋白呈阳性，极少数情况下它们也可能是阴性的。p63/p40通常呈阳性，支持鳞状细胞分化。NUT癌还可能对CD34分子呈阳性；其他鉴别诊断包括SWI/SNF染色质重塑因子缺陷型癌或肉瘤，它们也可能被称为SMARCA4 或SWI/SNF相关、或SMARCB1 缺陷型癌或肉瘤。9.细胞样本：细胞块、风干涂片或乙醇固定涂片？可以充分使用脱色涂片吗？所有细胞学制剂，包括细胞块和乙醇固定和风干的载玻片，可用于免疫组化染色。福尔马林固定的细胞块最好，而细胞学检查中的免疫染色需要严格的方案优化、验证和质量控制。酒精基固定剂（包括CytoLyt）中固定的细胞学标本以及经脱钙剂（如甲酸或盐酸）处理的手术病理标本中TTF1免疫染色减少或缺失。10.使用哪种免疫组化组合来区分肺粘液性腺癌和转移性腺癌？没有特异的标志物来区分肺粘液性腺癌和转移性腺癌。临床病史及多学科会诊对正确诊断至关重要。很大部分肺粘液性腺癌，包括浸润性粘液性腺癌，对TTF1和/或napsinA没有反应；但二者在女性生殖道、乳腺、结肠和胃癌中有1-5%病例的表达。胃肠道(GI)和胰胆管腺癌转移到肺时，它们可能表现出明显的粘液性特征。此外，卵巢、乳房和其他器官的粘液癌可能会转移到肺。只有40%的卵巢粘液性肿瘤表达PAX8。11.什么标志物可以区分原发性肺癌和转移性肺癌？比如在肺原发性鳞状细胞癌和胸腺癌、头颈癌、宫颈癌和其他癌症的转移癌之间；以及来自妇科、乳腺、尿路上皮、非肺神经内分泌癌、前列腺和肝癌的原发性和转移性腺癌之间的关系？在这种临床背景下，与先前肿瘤的形态学比较是至关重要的。没有绝对的标志物可以进行鉴别诊断，病理医生应充分了解并注意免疫组化在不同肿瘤或不同部位来源的肿瘤类似表达的陷阱。临床病史及与原发肿瘤对照至关重要。但一般情况下，应用的免疫组化标记组合有：TTF1,PAX8,GATA3,CDX2,CK7,CK20,男性加上PSMAorNKX3-1。胸腺鳞状细胞癌标记CD117（85%）和CD5分子（70%），原发性肺鳞状细胞癌很少对这些标记物呈阳性。但它们也可在大约15%的肺腺癌中表达，它们在腺癌中的表达并不提示胸腺原发性。PAX8染色结果可能对胸腺癌呈阳性；因此，除了IHC染色之外，临床和放射学相关性对于确认肿瘤是在肺还是在胸腺中出现也很重要。当鉴别诊断包括来自头颈部（尤其是口咽）、宫颈管、外阴、肛门和阴茎的转移性鳞状细胞癌时，检测高危人乳头瘤病毒(HPV)很有帮助。HPV阳性有利于转移癌的诊断，但需要注意的是，约20%的原发性肺非小细胞癌表现出相似的p16阳性。因此，如果p16染色呈弥漫性阳性结果，建议进行进一步的分子检测以确认HPV基因组的存在。常见的乳腺癌标志物包括ER、GATA3、乳房珠蛋白和GCDFP15，表达率分别为80%、90%以上、40%-60%,和20%-40%。ER表达不一定支持原发性乳腺，因为肺腺癌中报告了广泛的ER阳性表达。三阴性乳腺癌可能会被SOX10，TRSP1染色。转移性尿路上皮癌在组织学上可能与低分化的肺鳞状细胞癌无法区分。uroplakinIII和uroplakinII是比较敏感的尿路上皮标记。GATA3可在0%-20%的肺鳞癌中表达；GATA3在约80%的尿路上皮癌中染色呈阳性。高级别神经内分泌肿瘤可以表达TTF1，无论原发部位如何，其反应性不应被解释为肺源性的证据。CDX2、胰腺和十二指肠同源框1(PDX1)、ISLLIM同源框1(ISL1)和NK2同源框2(NKX2.2)，可用于鉴别肺类癌肿瘤-非肺源性分化的神经内分泌肿瘤，但不适用于肺部的高级别神经内分泌肿瘤。肾细胞癌表达PAX8，而PAX8表达在肺腺癌中很少见(0%–2%)。napsinA染色结果可在肾细胞癌中呈阳性（约80%在乳头状癌中，约40%在透明细胞癌中）。转移到肺的前列腺腺癌可能被误认为是肺腺癌，有时也被误认为是大细胞神经内分泌癌。与肺腺癌不同，前列腺腺癌表达前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)和NK3同源框1(NKX3.1)，并且缺乏CK7表达。转移性肝细胞癌应与具有肝样形态特征的肺腺癌相鉴别。肺的肝样腺癌可能表达甲胎蛋白、HEP-Par1、arginase-1；诊断需要仔细询问相关的临床病史，注意临床-病理学相关性。此时，患者在就诊时一定要如实提供既往的病史；如果曾经做过手术，一定去原来手术医院病理科借切片，以便新就诊医院病理医生能对新旧组织切片进行观察、对照，作出准确诊断。病理医生应牢记：临床发现，年龄、性别、吸烟状况，也提供了重要的诊断线索。12.在分化差的肿瘤中建议使用什么组合？上皮样未分化肿瘤的标志物建议使用：泛细胞角蛋白（AE1/AE3、CAM5.2）、S100、结蛋白、SMA、CD34、CD31、CD45。参考文献：BestPracticesRecommendationsforDiagnosticImmunohistochemistryinLungCancer.DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.12.005

从我查到的文献看，早期乳腺癌的预后非常好。1.原位癌在国外的研究中可以看见，仅有极少数患者（2.8%）不接受治疗，36.8%只会接受手术治疗，大部分患者（60.4%）会接受了手术+放疗；而在<50岁的女性中，7.26%在未接受初始治疗后发展为浸润性乳腺癌，50-69岁比例为5.15%，≥70岁的女性中这一比例仅为2.4%。与不进行治疗相比，单独手术可将浸润性乳腺癌的风险降低79%，加用放疗可使浸润癌风险降低87%。在老年女性中，不接受治疗的选择与糟糕的结果无关。在对美国肿瘤流行病学库中的144524名已进行过治疗的导管原位癌患者（所有人均接受了手术治疗，47.1%的人也接受了放射治疗）的研究发现，有1540名女性死于乳腺癌（1%）。在平均随访时长为9.2年的时间范围内，共有3.1%（4502例）患者再发同侧乳腺浸润癌，导致20年发生乳腺癌的实际风险可能为13.9%；还有3.8%（5527例）的患者发生了对侧乳腺的浸润性乳腺癌，其20年实际风险为11.3%。但导管原位癌女性20后乳腺癌死亡的实际风险仅为3.3%。但黑人人种死亡率约8%。在未接受放疗的女性中，单侧（或双侧）乳房切除术的标化死亡率为4.12；在接受乳房肿物切除术的女性中，接受放疗的女性的标化死亡率为2.81，仅接受手术治疗的女性的标化死亡率3.42。诊断为乳腺原位癌的20年内死于乳腺癌的风险比未患乳腺癌的同龄女性高约3倍。由于导管原位癌诊断后的终生死亡风险约仅为3%，这种风险水平太低，因此不推荐化疗。但40岁以下的年轻患者和/或黑人的死亡率可接近10%，在这个水平上，可以考虑对她们进行化疗。2.早期乳腺癌对SEER库中161394名患有导管原位癌、13489名患有微浸润癌（≤0.1cm浸润）、153856名患有0.2-1.0cm浸润性癌、196656名患有1.1-2.0cm浸润性癌的女性研究分析显示：纯导管原位癌的女性的 20年乳腺癌特异性死亡率为3.8%，微浸润癌的女性为约为6.9%，0.2-1.0cm浸润性癌的女性为6.8%，1.1-2.0厘米大小乳腺癌的女性死亡率约12.1%。微浸润癌的预后更接近于0.2-1.0cm的小浸润癌。对于1.0cm以下的浸润性癌症，大小对死亡率几乎没有影响。3.治疗难点对于导管原位癌的研究发现，仅有2.3%的患者没有接受手术治疗；大多数患者接受的治疗包括肿物切除术加或不加放射治疗或乳房切除术。每种治疗都可能影响患者的生活质量。有部分提倡顺其自然的支持者认为，因为导管原位患者中长期发展为浸润癌的几率只有20-30%；而且对那些复发或进展风险低的女性，治疗可能对无病生存并没有益处，但手术或放疗确有着明显的风险。比如除了手术的损伤外，放疗还可能导致严重但罕见的长期并发症如血管肉瘤、心肺疾病的发病率增加、肋骨骨折、淋巴水肿以及组织坏死和纤维化等。因此，目前关键的问题在于如何识别具有高侵袭性风险的原位癌亚型？虽然有些分子层面的检测有一定的希望，但未得到广泛的实施和认可。所以，对这些早期肿瘤的认识和最佳的治疗方式选择也还有待于更大范围、更多病例、更长随访时间的确认。参考文献：NoTreatmentVersusPartialMastectomyPlusRadiationforDuctalCarcinomaInSitu. AnnSurgOncol 29, 39–41(2022).AssociationofaDiagnosisofDuctalCarcinomaInSituWithDeathFromBreastCancer.JAMANetwOpen. 2020;3(9):e2017124.Impactofmicroinvasiononbreastcancermortalityinwomenwithductalcarcinomainsitu.BreastCancerResTreat. 2018Feb;167(3):787-795.

新年伊始，外科有两个晚期肿瘤病例要在全国及北京市的会议上讨论交流，让我们协助他们把病理切片再找出来看看。诊断没有问题，患者的良好的预后却出乎我们的意料！两例肿瘤都是晚期，腹腔内广泛转移。一例是让人闻之色变的印戒细胞癌，几乎所有的发现的淋巴结全部转移、网膜内满是癌结节；但患者手术及化疗后目前已存活3年，随访的照片红光满面；另一例更神奇，当时北京的另一家大医院已经建议不要"折腾"了，因为满肚子都是，请看病情经过：急诊，放弃手术治疗患者转而求助宽街外科团队这个病例已经7年，患者依然很愉快地活着，体重也在逐渐增加。看来，只要不放弃希望，将肿瘤，甚至是晚期肿瘤当成是个慢性病是很靠谱的看法。加油，别被“恶性肿瘤”这几个字吓到。

乳腺冰冻病理报告=初步病理报告石蜡病理报告，也称常规病理报告=最终病理报告免疫组化内容的具体解释：（前哨淋巴结）：CK广谱（-）。CK是一种广谱的上皮细胞抗原，如果阳性，说明可能有癌细胞（当然正常上皮细胞也可能阳性，此时需要病理医生判断），是进一步用免疫组化的方法确认淋巴结里面没有看见癌细胞。（右乳肿物）：ER（60%中等强度＋）、PR（40%弱－中等强度＋），HER-2（-），ki67（＋约20%）、p63（-）、CK5/6（-）、S-100（-）、E-Cad（＋）、P120（膜＋）（+）代表阳性；（-）代表阴性；红色的指标和治疗密切相关，供临床医生选用治疗药物是参考；后面绿色的指标是帮助病理医生确认肿瘤性质的类型的工具。ER:雌激素受体；PR:孕激素受体；HER2:人表皮因子生长素受体-2。这三个指标是直接关系到下一步乳腺癌治疗的指标；前两项成为激素受体，这个报告中的阳性率有40-60%；说明激素受体阳性，后续治疗可以采用激素抑制剂，比如三苯氧胺等。Ki67：是肿瘤细胞增殖指数，通常数值越大代表肿瘤细胞生长增殖的能力也越强，但没有100%的必然联系。临床医生有时也会根据这个指标对早期乳腺癌患者进行治疗与否的考虑。P63：是肌上皮的标记，这个指标能帮助病理医生进行肿瘤是否为浸润癌的判断。CK5/6：是肿瘤细胞是否克隆性生长的辅助标记物。阴性代表癌（原位癌）的可能性大。E-Cad、P120这两个指标是帮助病理医生判断肿瘤细胞类型的，如果是非小叶来源肿瘤，通常它们是阳性的。上述指标都是乳腺癌常用的一些指标；在肿瘤判断困难或特殊类型时，可能还会用到一些别的指标；但那些大部分都是帮助病理医生诊断的指标；患者和临床医生可以不用过于纠结；如果希望了解，可以将病理报告拿到病理科咨询发报告的病理医生。

什么是肠上皮化生？ 推测胃粘膜受到持续的炎症损伤会使胃自身的腺体丢失而被肠上皮取代的现象，叫肠上皮化生。也就是胃的上皮细胞变成了肠的上皮细胞。通俗地说是胃的孩子不听话，把部分地盘让给了肠的后代。能不能把“客人”请走，得靠“身体大家长”的力量了。据估计，人群中肠上皮化生的比例约15-17%。 肠上皮化生与胃癌的关系？ 人们推测胃癌的发生是经过长期炎症-肠上皮化生-异型增生-胃癌这样一个过程。但这个过程中的每个环节到底耗时多长、什么节点会进行转变、进展的几率具体有多高却并没有明确的结论和数据。从大家能看到的结果来看，在有肠上皮化生的患者中，胃癌的年发病率约为 0.25%，在诊断 10 年后的胃癌发病率约为1.8%。这个比例大家看是否需要提心吊胆而惶惶不可终日呢？ 肠上皮化生能分清是小肠型化生还是大肠型化生吗？ 在显微镜下放大细胞一个一个去仔细辨认确实可以发现部分胃的上皮确实是由小肠型上皮替代了，被称为小肠型肠上皮化生，又被研究人员命名为完全型肠上皮化生；而被结肠的上皮替代时就叫结肠型肠上皮化生，又被称为不完全型肠上皮化生；而传说中结肠型肠上皮化生才是胃癌的“发源地”。但实际上，完全型和不完全型化生并不是你死我活的关系，它们俩常常一起出现，并且还需要额外的方法进行辨认和分别。而它们与胃癌的关系，迄今还没有人能说得清楚：到底谁会不幸进展成为胃癌呢？ 肠上皮化生能恢复吗？ 到目前为止，关于肠上皮消退或进展的预测因素的研究还很有限。 泰国的一项有2000多患者参与的研究显示：分别有57.3%的患者会出现肠上皮化生消退, 39.2%的患者肠上皮化生程度维持, 3.5%的人肠上皮化生加重。在他们研究的人中幽门螺杆菌的阳性率为 47.5%，总的肠上皮化生的患者361人（17.8%)；有幽门螺杆菌的持续性感染的患者有26%的人在2年内发生了肠上皮化生；30 名患者 (1.5%) 被诊断出胃癌。他们得出结论：根除幽门螺杆菌可以使肠上皮化生消退；年龄 ＞ 65 岁、糖尿病以及持久的Hp感染与肠上皮化生及胃癌的发生、发展有较为明显的关联。 什么因素与肠上皮化生有关？ 虽说肠上皮化生与胃癌的确切关系还还有进一步研究，但总之它仍是专家认为的胃癌发生过程中的一环。如果可以避免，当然更好。研究显示，男性、大于50岁、合并肺部疾病、吸烟和饮酒、糖尿病、高血压、幽门螺杆菌感染等均可能是肠上皮化生的危险因素。 是否需要内镜复查？多长时间复查？ 由于较多的研究发现：肠上皮化生程度越严重，与胃癌的关系相对来说越密切。 如果同时伴有胃体和胃窦部位的重度肠上皮化生的患者建议 2 -3年重复内镜检查，而中度肠上皮化生患者可以在 4-5 年重复内镜检查；只有轻度的肠上皮化生而无其他异常的患者可能不需要内镜监测。 一句话：保持健康的生活方式、戒烟、戒酒，及时治疗幽门螺杆菌的感染；特别担心时可进行胃镜的检查，可保身体和胃的健康。 参考文献： Predictors for regression and progression of intestinal metaplasia (IM): A large population-based study from low prevalence area of gastric cancer (IM-predictor trial).PLoS One. 2021; 16(8): e0255601. Severity of gastric intestinal metaplasia predicts the risk of gastric cancer: a prospective multicentre cohort study (GCEP).Gut. Published Online First: 11 May 2021. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324057

结肠癌患者术后进食原则：少量多餐、循序渐进（1次或1天仅尝试一种新的食物）、营养丰富、产气少、温度合适的饮食。4-8周内禁食刺激性及含粗纤维、油炸、煎炸食品、小米粥、玉米碴子粥等食物。 术后1-3天禁食。此期间都在医院住院，请听医生的话进行有限活动及饮水。一般原则：不通气、不进食；基本的能量需要医生会通过输液予以补充。不用担心。在床上可以活动手脚，促进肠道功能恢复。此时应关注是否放屁，放屁说明肠道重新恢复畅通，可以进入下一阶段饮食。 术后4-10天流质。流质饮食就是可以像水一样流动的饮食。重新恢复饮食就像一个婴儿开始她辅食的添加过程。由于手术切除了一段肠管，此时的肠道也是新生。喝水也是从少量开始，先可以只喝一口，慢慢增加，但无论如何禁止牛饮。温度以温水为宜；如果喝水1天后无异常反应，可以添加米汤，试着少量多次。后一天，可以尝试喝很稀的大米粥、糖、糖浆、蜂蜜、蛋羹，少量多餐，以不胀为宜。然后可以逐渐增加菜汤、鸡、鸭、鱼汤等。每次不能牛饮，一定是逐渐加量。 术后10天-3周 半流质饮食。如果适应良好，可以添加半流质饮食，就是比粥浓一点的饭菜。比如藕粉、烂面条、面片、菜泥、土豆泥、豆腐脑、麦片粥、花生酱、酸奶、糖、糖浆、蜂蜜、果冻、无籽果酱、蛋黄酱和植物油、温和的沙拉酱、肉汁等。 术后3-4周软食。软食就是软软的食物，比如软米饭、馒头、馄饨、炖的和蒸的各种软烂饮食。这个阶段还是禁止含纤维素较多的蔬菜（芹菜、韭菜、红薯、全麦面包）和油煎炸食品。 术后4-8周正常饮食。因为每个人的肠道恢复能力不同，必须要根据每个人的具体情况进入正常饮食阶段。正常饮食的意思就是想吃什么吃什么了。但是，辛辣、油炸等刺激性强不好消化的食物还是尽量少食。尤其要记得，一定要循序渐进！ 短期内禁止食用的的食物：玉米、豆类、豌豆、小扁豆、洋葱、西兰花、花椰菜、甘蓝、面包、坚果、各种种子类食物、牛奶饮料、巧克力饮料、含咖啡因饮料、咖啡、碳酸饮料、含酒精饮料、柑橘汁、全麦面包和面包、葡萄干、椰子、玉米及小米、甜面包，咖啡、蛋糕、甜甜圈、调味饼干、爆米花、硬肉(煎牛肉等)、软骨、熏肉、香肠、贝类、肥肉、猪油、午餐肉、煎蛋、生蔬菜、西红柿、番茄酱、花菜，甘蓝、卷心菜、洋葱、辣椒、黄瓜、萝卜、泡菜、干豆、豌豆、土豆、扁豆、炸土豆、炸薯条、有核水果、浆果、无花果或葡萄干、柑橘类水果和果汁、香蕉、椰子。 但最重要的是：不要过度紧张和担心，循序渐进，找到合适自己的就好。

小叶原位癌的概念？肿瘤细胞累及导管小叶单位中大于50%的小叶腺泡的肿瘤。经典型者细胞单形；多形性者细胞差异大；旺炽型者细胞类似经典型，但小叶腺泡常充满至少大于50个的肿瘤细胞且常伴有粉刺样坏死。小叶原位癌的发生率？小叶原位癌在良性乳腺活检中的检出率为0.5-1.5%，在所有乳腺活检（包括怀疑恶性而进行的活检）中的检出率为1.8-2.5%。小叶原位癌的好发年龄？小叶原位癌主要发生在绝经前妇女，诊断时的平均年龄和中位年龄分别为49岁和50岁（范围20-80岁）。60-80%的发生时时多中心性，在20-60%的患者可能是双侧；也因为经典型小叶原位癌的这种性质，局限性手术的常无法达到切除病灶的目的；但多形性或旺炽型常表现为肿块，因而使得手术成为可能。小叶原位癌与浸润癌的关系？小叶原位癌常常是病理医生在显微镜下的偶然发现，目前没有任何方法可以对原位小叶癌进行临床诊断，甚至在切除的标本中，病理医生也无法在大体检查时发现它们。它与浸润癌的直接关系虽然已经被质疑，但毫无疑问，患有小叶原位癌的患者其后发生浸润性乳腺癌相对风险是普通人群的9-10倍！5年后浸润性乳腺癌的累积风险为8%，10年15%，15年27%，20年35%，23年后超过50%！对侧乳腺癌的累积风险在10年约为10%，15年15%，20年后为25%。将小叶原位癌视为纯粹的良性病变而掉以轻心绝对是不明智的行为。对小叶原位癌的处理？研究显示，小叶原位癌与浸润性小叶癌有基本相同的拷贝数改变和体细胞突变。但经典型小叶原位癌进展为浸润癌的能力不算强。因此，目前认为，如果通过穿刺，病理诊断的是经典型的小叶原位癌，且影像检查结果与病理学检查结果一致，不需要进一步的手术切除，但需要密切随诊监测和服用化学药物预防浸润癌的发生。如果穿刺后病理报告不是经典型小叶原位癌，而是多形性小叶原位癌或旺炽型小叶原位癌，则必须进行病灶的手术切除，如果在手术切缘可见多形性或旺炽型小叶原位癌残留，还必须考虑再次进行手术扩大切除病灶。积极随诊是啥意思？意味着患者需要进行比普通人更频繁的检查。如每月进行乳房自我检查；每年到医院进行钼靶及临床医生检查；或每年乳腺MRI或分子乳腺成像，尤其是有家族病史患者。牢记不是所有的小叶原位癌都可以观察不予处理。仔细阅读病理报告，分清病理报告中小叶原位癌的种类（如果病理报告没有对小叶原位进行分类，请病理医生重新阅片，对小叶原位癌进行分类），及时采取相应措施至关重要。参考文献Wen HY, Brogi E. Lobular Carcinoma in Situ.Surg Pathol Clin. 2018 Mar; 11(1): 123–145.https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/lobular-carcinoma-in-situ/diagnosis-treatment/drc-20374535

目前病理收费包括如下几个部分1.基本费用。每个地区收费不同。北京地区一般在200左右（平均每个病例）。绝大部分人只需要缴纳这些费用。因为，日常工作中，患有恶性肿瘤的患者毕竟是极少数。2.特殊染色需要的费用。比如胃镜活检，需要做免疫组化看看有没有幽门螺杆菌存在，需要在基础费用基础上加收免疫组化的费用。免疫组化以单项记，做几个就以单价乘以几。其中，一旦病理医生怀疑是癌（恶性）或为了排除癌的诊断，所需要的免疫组化项目会根据不同的肿瘤有不同的需要；而且，根据治疗的需要，也会有不同的必检项目。如果是恶性肿瘤，这一部分的费用会比较高，是病理检查费用中的大头。3.基因检测的费用。绝大部分这部分的检查与靶向精准用药与临床治疗密切相关，尤其是恶性肿瘤。恶性肿瘤的靶向检测费用目前通常以几千上万计。4.可不可以只做基本检测，不做其他的检查？恶性肿瘤，或是怀疑是恶性肿瘤时，这些进一步的检查是患者得到精准诊断和治疗的前提。如果不做这些检测，就像打靶不知道靶点在哪里，只知道周围有敌人，但不清楚敌人的方位与真面目，子弹乱发射，极可能打死自己人。而且，和之后的无数次治疗费用相比，病理检查只有一次。除非，几年后，又有新的肿瘤长出来或是在新的地方又发现了新的肿瘤。作为病理医生，我们希望给临床和患者一个明明白白的诊断，知道长的是什么、有什么样靶点，对什么治疗可能有效，对什么样的药物可能无效。