重庆大坪医院血液科科普号

原发免疫性血小板减少症（ITP）既往称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病。其发病机制主要是患者对自身血小板抗原免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和巨核细胞产板不足。阻止血小板过度破坏和促血小板生成已成为ITP现代治疗不可或缺的重要方面。成人ITP的一线治疗目前仍是糖皮质激素治疗，包括大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松，文献报道糖皮质激素治疗ITP的有效率为70%~80%，但在糖皮质激素减量或停药的过程中大部分患者出现复发，对于糖皮质激素耐药或者复发的患者，该如何选择治疗方案呢？本文我们介绍1例糖皮质激素治疗复发的成人ITP患者的诊疗经过并阐述笔者对糖皮质激素无效或复发的成人ITP患者的临床诊断及治疗思路。患者，女，43岁，因"发现皮肤瘀斑3 d"首次于当地医院住院，查体发现颜面部及四肢遍布瘀点，右上肢皮肤可见3处瘀斑，肝脾肋缘下未触及。血常规检查：WBC 8.1×109/L，HGB 141 g/L，PLT 7×109/L；凝血系列及风湿系列检查项目均正常；肝肾功能正常；甲状腺功能正常；乙肝五项及丙肝抗体均为阴性；HIV阴性；外周血涂片：白细胞、红细胞及血小板形态正常，未见特殊病理细胞；骨髓象：全片见巨核细胞305个，分类25个（幼稚巨核细胞3个、成熟无血小板巨核细胞22个），血小板少见，意见：符合ITP骨髓象。临床诊断：新诊断ITP。给予血小板输注及地塞米松40 mg/d×4 d治疗，患者血小板计数升至正常出院。出院后1个月余，患者因月经量增多再次就诊，血常规示PLT 7×109/L。收住院给予血小板输注及地塞米松（40 mg/d×4 d）、TPO（15 000 U/d×14 d）、长春新碱（2 mg每周1次×4次）治疗均无效，行脾切除术，术后血小板未见明显升高。给予环孢素A（CsA）300 mg/d联合达那唑400 mg/d治疗2个月，期间因齿龈持续出血应用大剂量静脉丙种球蛋白（IVIG），PLT持续低于10×109/L，齿龈出血反复发作，遂来我院就诊。门诊查MAIPA试验：GPⅠb抗体（+）；骨髓象：巨核细胞278个，符合ITP骨髓象；骨髓活检病理：增生活跃，巨核细胞多见；染色体核型分析：正常核型；骨髓增生异常综合征（MDS）相关融合基因筛查阴性；自身免疫筛查均阴性。诊断为难治性ITP。给予艾曲波帕口服，血小板仍不升，收住我院给予利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）治疗，同时给予IVIG 5 g输注替代治疗，10 d后齿龈出血停止，PLT 17×109/L。出院后1个月血小板计数升至正常。1年后电话随访患者血小板计数仍正常。在这例患者的诊疗过程中，我们的思考及选择如下：一、ITP的诊断是临床排除性诊断ITP的诊断目前缺乏金标准，仍是临床排除性诊断[1,2,3]。也就是说诊断ITP除了典型的症状体征及实验室检查外，还需排除可能导致血小板减少的其他疾病。不典型再生障碍性贫血（AA）、MDS、系统性红斑狼疮（SLE）等疾病的早期阶段，可能仅表现为血小板减少，所以对于糖皮质激素治疗无效或复发的患者，要及时对患者的诊断进行再评估，尤其是在选择脾切除术前，全面评估患者的诊断是非常重要的。笔者在临床上见过多例就诊时为难治性ITP的患者，进行包括骨髓穿刺、活检、染色体核型分析及融合基因等检查后，诊断为MDS、AA或风湿免疫性疾病的。这并不能说明最初的诊断是错误的，只是最初诊断ITP时这些疾病的临床表现（如病态造血、造血面积明显减少等）还未完全显现。二、什么时候开始考虑二线治疗糖皮质激素是ITP治疗的一线药物。糖皮质激素治疗无效或复发一般包括以下几种情况：1．糖皮质激素治疗无效：指正规糖皮质激素（包括常规剂量泼尼松和大剂量短程地塞米松）治疗无效。常规剂量泼尼松（1 mg·kg-1·d-1）治疗4周仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。地塞米松40 mg/d×4 d口服治疗，无效者可在半月后重复，仍无效则考虑糖皮质激素治疗无效。对于上述糖皮质激素治疗无效的患者应考虑二线治疗。2．糖皮质激素治疗后复发：指糖皮质激素有效患者在停药或减量的过程中复发，PLT再次降到30×109/L以下。对于泼尼松治疗有效的患者，稳定后尽快减至最小维持量（≤15 mg/d），在减量过程中血小板计数不能维持的患者应考虑二线治疗。大剂量地塞米松治疗方案不需要进行糖皮质激素的减量或维持。糖皮质激素治疗有效且疗效持续半年以上的复发患者，还可以再次应用糖皮质激素治疗；如果半年以内复发，一般不再考虑糖皮质激素治疗，应选择二线治疗方案。需要注意的是，虽然一般认为小剂量泼尼松（≤15 mg/d）维持治疗的耐受性良好，但仍不可避免长期应用带来的风险（体重增加、糖尿病、高血压、骨密度降低、青光眼、白内障以及感染等）。对于长期服用小剂量激素的患者应该注意监测不良反应，注意预防感染、补充钙剂及维生素D。小剂量糖皮质激素不能耐受的患者，需要考虑二线治疗。三、怎样选择二线治疗药物《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》（简称2016版共识）中根据循证医学证据等级对ITP的二线治疗方案进行推荐，依次是促血小板生成药物、利妥昔单抗、脾切除、其他二线治疗药物。但需要注意的是，由于患者病情的严重程度以及自身的条件不同，临床医师在对每位ITP患者推荐二线治疗时，应该依据共识，同时还要结合患者实际情况（病情及经济情况）进行选择。1．促血小板生成药物：包括重组人血小板生成素（rhTPO）、艾曲波帕和罗米司亭，均有大样本前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持，所以在2016版共识中作为ITP二线治疗的首选推荐。目前国内上市的仅有rhTPO，是全长糖基化TPO，与人体内源性TPO有着相同的氨基酸序列，已获批用于糖皮质激素治疗无效ITP，后2种药物尚未在中国上市。国内多中心随机对照临床研究结果显示，rhTPO（1.0μg·kg-1·d-1×14 d，PLT≥100×109/L时停药）治疗糖皮质激素无效ITP患者有效率达60%。rhTPO相关不良反应主要有轻度嗜睡、头晕、过敏样反应和乏力等，患者可耐受。艾曲波帕和罗米司亭在国外已批准作为ITP的二线治疗药物。艾曲波帕是小分子非肽类TPO受体激动剂，可与TPO受体的跨膜区结合，进而活化细胞内信号途径。多中心随机对照临床试验报道，艾曲波帕治疗ITP的有效率为59%~88%[5,6,7,8]，起效时间1~2周，需要进行维持治疗以保持患者血小板计数处于安全水平。需要注意的是艾曲波帕有肝功能损害的报道，所以用药过程中需要监测患者的肝功能。艾曲波帕国内多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验[9]已经结束，艾曲波帕初始剂量25 mg每日1次，如果连续2周PLT<50×109/L，则每2周按25 mg每日1次的剂量增加，最大剂量75 mg每日1次，以维持PLT在（50~250）×109/L；PLT>150×109/L时开始减量，>250×109/L时停药，停药后PLT<100×109/L时以低剂量开始治疗。结果表明，治疗6周后艾曲波帕治疗组57.7%的患者PLT>50×109/L，治疗随访中艾曲波帕组患者接受抢救性治疗的比例显著减少。另外该研究药物代谢/效应动力学结果表明，中国慢性ITP成人受试者中艾曲波帕的平均浓度-时间曲线下面积和最大实测血浆浓度分别比高加索ITP患者高1.52倍和1.26倍，提示中国患者应选择低于高加索人种的剂量，即25 mg每日1次作为起始给药剂量。国外多中心随机对照临床研究报道显示，罗米司亭二线治疗ITP的有效率为71%~88%，维持治疗后疗效可以持续。罗米司亭治疗慢性ITP的国内Ⅲ期临床研究正在进行中。促血小板生成药物耐受性良好，主要的不良反应包括患者可能出现骨髓网状纤维增加以及血栓发生率增加。治疗有效的患者，停药后血小板计数通常会回落到基线水平，但也有部分患者停药后血小板计数能保持在较高水平。2．利妥昔单抗：利妥昔单抗通过去除B淋巴细胞而达到治疗目的。2016版共识中作为ITP二线治疗的次选推荐。利妥昔单抗的标准剂量：375 mg/m2每周1次，共4次。有效率约为60%，中位起效时间40 d。在2014年的一项多中心前瞻性注册临床试验中，248例入组患者的总有效率为61%，中位起效时间为2个月，2年的持续缓解率为39%。利妥昔单抗治疗有效且疗效维持1年以上的ITP患者中，21%的患者疗效至少维持5年。另外小剂量利妥昔单抗治疗ITP（100 mg每周1次，共4次）的反应率与标准剂量相近，但起效所需时间更长。利妥昔单抗治疗有效的ITP患者，复发后再次应用多数患者仍然有效。利妥昔单抗耐受性良好，不良反应包括过敏反应、血清病、免疫抑制以及感染风险增加等。需要注意的是，利妥昔单抗可引起活动性乙型及丙型肝炎患者病毒再激活，所以在治疗前应该作病毒活性检测。另外，利妥昔单抗治疗后要注意预防感染，我们的经验是输注小剂量IVIG（每次5~10 g每月1次，持续6个月）。利妥昔单抗治疗ITP的持续缓解时间长，但起效慢，尤其对于同时合并活动性出血的患者，等待起效的时间很漫长。国内外学者对于利妥昔单抗联合大剂量地塞米松及rhTPO治疗ITP进行了积极探索，主要目的是尽快提高患者血小板计数至安全水平，同时提高患者持续反应率。本例患者初诊糖皮质激素治疗有效，但1个月后复发，糖皮质激素、rhTPO、长春新碱、脾切除均无效，随后应用CsA、达那唑均无效。所以笔者首先对该患者的诊断重新进行评估，未发现其他引起血小板减少的疾病，最终诊断为难治性ITP。给予利妥昔单抗治疗，同时小剂量IVIG每月1次，共6个月。患者1个月后血小板计数恢复正常，随访1年，血小板计数正常，未发生感染。四、脾切除在ITP治疗中的地位及时机脾切除是治疗ITP非常有效的一种手段，成人ITP脾切除后的完全缓解率在60%以上，持续缓解率在30%以上。但脾切除毕竟是一种有创性的治疗，切除脾脏后，ITP患者深静脉血栓以及感染发生率均明显升高。加之近年来新的治疗药物涌现，ITP的脾切除率正在逐年下降。因此2016版共识将脾切除置于促血小板生成药物以及利妥昔单抗之后，作为ITP二线治疗的第三推荐。需要强调的是，由于ITP是临床排除性诊断，在脾切除前，需要对ITP的诊断作出重新评估。脾切除的时机不同国家的指南推荐的时间不同，一般至少在诊断ITP后6~12个月。五、脾切除无效或复发ITP患者的治疗脾切除无效或复发的ITP定义为难治性ITP，ITP国际工作组、ASH等多个指南均支持这一定义。但这一定义也有其局限性，即不适用于那些因明显并发症不适宜脾切除或不愿意接受脾切除的患者。我们对于脾切除无效或复发的患者首先要做的是重新评估诊断。在选择治疗时，要考虑是否需要对患者进行治疗，权衡患者的出血风险与治疗相关的不良反应，对于PLT>20×109/L、没有出血症状且不存在增加出血风险的因素时，可以不进行治疗。确需治疗的难治性ITP患者，如果脾切除前未使用过促血小板生成药物和（或）利妥昔单抗治疗，可以选择上述两种药物治疗；脾切除前上述两种治疗无效的难治性ITP患者，需要进行个体化治疗（rhTPO无效的患者可能对艾曲波帕有效，因为艾曲波帕与rhTPO的作用靶点不同）。以下治疗药物可供选择，但缺乏循证医学证据。1．硫唑嘌呤：抗代谢类药物，常用剂量为100~150 mg/d（分2~3次口服），起效后可以减量或停药，主要的不良反应为骨髓抑制、肝肾毒性、胰腺炎、感染等。2．CsA：免疫抑制剂，常用剂量为5 mg·kg-1·d-1（分2次口服），根据血药浓度调整剂量。不良反应包括肝肾损害、齿龈增生、毛发增多、高血压、癫痫等，用药期间应监测肝、肾功能。3．达那唑：雄激素，常用剂量为400~800 mg/d（分2~3次口服），起效较慢，需持续使用3~6个月。与肾上腺糖皮质激素联用可减少激素用量。治疗期间需要监测肝功能，一般用于绝经期女性患者。4．长春碱类：长春新碱（VCR）1.4 mg/m2（最大剂量为2 mg/m2）或长春地辛（VDS）4 mg每周1次，缓慢静脉滴注，共4次。长春碱类的不良反应主要有周围神经炎、脱发、便秘和白细胞减少等。停药后疗效不易维持。六、治疗ITP的其他药物大部分ITP患者经过上述治疗后，血小板计数可以维持在相对安全的水平，不过仍有小部分极为难治的ITP患者需要新的治疗方法。对于这部分患者推荐参加新药或新疗法的临床研究。CD40配体、酪氨酸激酶抑制剂、地西他滨、沙利度胺等新疗法目前正在临床试验中。作者：山东大学齐鲁医院血液科，侯明来源：中华血液学杂志

原发性血小板增多症（ET）是一组以血小板及骨髓巨核细胞增多为特征的骨髓干细胞恶性克隆性增殖性疾病。血栓和血管并发症是导致患者死亡的主要原因，少数患者可转化为白血病或骨髓纤维化。2008年世界卫生组织（WHO）把ET和真性红细胞增多症（PV）、原发性骨髓纤维化（PMF）同时划为bcr-abl融合基因阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。一、ET发病机制研究的进展2005年发现JAK2V617F突变为PV、ET、PMF的共同遗传学基础，且在PV、PMF、ET患者中的发生率为95%、65%、55%。该突变的发现对ET的诊断和治疗产生了巨大影响。JAK2为非受体型酪氨酸蛋白激酶的一种，通过激活促红细胞生成素、血小板生成素（TPO）等参与造血细胞的增殖。JAK2突变包括V617F突变及12号外显子突变，V617F突变位于JAK2基因第14号外显子上，1849位的鸟嘌呤突变为胸腺嘧啶，使得JAK2第617位的缬氨酸错义编码为苯丙氨酸。突变导致JAK2的激酶活性增强，在没有细胞因子时仍处于活化状态，通过JAK-STAT信号途径与其他途径引起骨髓增殖性改变。而JAK2基因外显子12的突变不存在于ET患者中。MPL基因突变的发现为ET的又一重大发现，MPL基因突变见于3%~5%的ET患者。MPL编码蛋白是一种促TPO的受体，且发现MPL突变不仅发生于JAK2V617F阴性的ET患者，还见于少部分JAK2V617F阳性的ET患者。MPL编码蛋白最常见的突变位于10号外显子，MPLW515L和MPLW515K及MPLS505N的突变，导致细胞在没有TPO的情况下，仍然能够增殖。Klampfl等、Tefferi和Pardanani报道了钙网蛋白（CALR）基因突变的存在。通过对MPN患者进行全外显子测序发现，JAK2和MPL基因突变阴性的ET患者中，70%存在CALR外显子9的突变，研究显示CALR基因突变可以激活JAK-STAT信号通路。越来越多的数据显示，伴有CALR突变的患者可能对特定的治疗有效，尤其是接受干扰素α治疗的ET患者，CALR基因突变有望能为ET的治疗提供新的途径。有研究表明PDGF-BB表达水平的异常增高可能是ET发生的潜在机制，其作用机制可能通过结合PDGFR，进而激活JAK2-STAT3、PI3K-AKT信号通路，刺激巨核细胞的增殖并抑制其凋亡，为探索治疗ET提供了新的靶点。此外，还陆续发现了一些新基因，包括IZF、TP53、TET2、ASXL1、IDH1/2及EZH2。这些基因有些直接参与ET的发病，有些直接参与表观调节，可以诱导JAK2突变，并常常早于JAK2的突变，提示ET的发病是多个基因失调的结果，而非单基因突变所致。其他研究报道，发生JAK2V617、CALR、MPL突变与三阴性基因突变患者相比，有较长的生存期。二、临床表现ET患者病程缓慢，多数患者可能长期无症状，部分患者因体检发现血小板增多或脾脏大而就诊。Monte-Mor等研究分析了232例ET患者，其JAK2V617F基因突变率为50.9%（118/232），CALR基因突变率19.0%（44/232），MPL基因突变率2.6%（6/232），三阴性突变率27.6%（64/232）。发生CALR基因突变与发生JAK2V617F基因突变的ET患者相比，前者具有较高的血小板计数水平和较低的血红蛋白水平，而白细胞计数方面差异无统计学意义。三阴性突变的ET患者与JAK2V617F基因突变患者相比有较低的血红蛋白水平。研究者还发现发生JAK2V617F基因突变的ET患者在血栓形成、肝脾大及鼻出血、体质量减轻等方面的发生率均高于CALR的ET患者，这与其他一些研究报道相一致。Borowczyk等研究分析了114例ET患者，JAK2V617F基因突变的静脉血栓栓塞风险较高，主要表现为下肢深静脉血栓的形成。另一些研究报道了JAK2V617F基因突变负荷与凝血功能具有明显的相关性。三、诊断关于ET的诊断标准，建议采用2016年WHO诊断标准：符合4条主要标准或3条主要标准和次要标准即可诊断ET。主要标准：（1）血小板计数≥450×109/L；（2）骨髓活组织检查示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度（1级）增多；（3）不能满足bcr-abl慢性髓性白血病、PV、PMF、骨髓增生异常综合征和其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；（4）有JAK2、CALR或MPL基因突变。次要标准：有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。鉴别诊断：（1）反应性血小板增多症：应用C反应蛋白、红细胞沉降率、血清铁测定等方法排除感染、炎症及缺铁性贫血引起的血小板增多。（2）其他伴血小板增多的血液系统疾病：bcr-abl融合基因及Ph染色体阳性可诊断为慢性粒细胞白血病；血红蛋白显著增高时而应考虑PV。ET仅有轻度骨髓网状纤维组织增生，在有明显纤维化时应诊断为骨髓纤维化（MF）。（3）脾切除术后的患者。四、ET的危险分层传统的危险分层主要是评估血栓形成的风险。高危因素包括年龄>60岁，血小板计数>1500×109/L，以前患有血栓症、红斑肢痛症（阿司匹林治疗顽固不缓解），有ET相关出血，对于需要药物治疗的糖尿病或高血压尚有争议。低危因素包括年龄<40岁不含上述任何危险因素。中危因素包括年龄40~60岁不含上述任何危险因素。目前对于ET的风险评分主要采用ET国际预后积分（IPSET）算法。危险因素：年龄≥60岁（2分）；白细胞计数≥11×109/L（1分）；以前有血栓症（1分）。危险类别：总分为0分为低危，生存期未预测；总分为1或2分为中危，生存期为24.5年；总分为3~4分为高危，生存期为13.8年。IPSET已经明确地用于预测ET患者的生存期及栓塞发生风险。遗憾的是IPSET算法还不能预测ET患者转化为PMF的概率。相信在不久的将来，网硬蛋白分级、JAK2V617等位基因负荷量及CALR基因突变合并症会纳入到ET的危险分层。五、ET的治疗研究进展有研究报道，ET患者栓塞、出血及15年内白血病转化事件的发生率分别为10%~29%、0.3%、2%，总生存期为14.7年。可以看出ET患者的生存预期与健康人群相似，因此治疗此病的目标是防止血栓形成、预防出血并发症和最小化转MF和转白血病风险，但是用目前的治疗手段是不可能达到治愈的。血小板计数应控制在<600×109/L，理想目标值为400×109/L。所有患者应评估心血管危险因素，如糖尿病、高血压、高胆固醇血症、吸烟。目前有这些危险因素并且有血栓形成倾向的患者应该适当应用抗凝药物治疗，包括每日低剂量阿司匹林治疗（除非有禁忌证）或抗血小板药物预防微血管症状，如发作性红斑性肢痛症、偏头痛、头痛、感觉异常。对于ET的低危组患者，除了有微血管症状的患者，阿司匹林的疗效尚不确切。高危ET患者常用降细胞治疗，能降低血栓性出血事件的发生，治疗决策基于欧洲白血病网（ELN）共识。羟基脲仍然是高危ET的首选治疗药物。阿那格雷作为ET的二线治疗药物，它主要是通过抑制巨核细胞有丝分裂后的分化与成熟，减少血小板生成使血小板计数降低，降低血栓栓塞的并发症发生风险。它的这一作用可能是通过降低巨核细胞CATA-1及协同因子FOG-1的表达而实现的。在一项称为ANAHYDRET的研究中，259例ET患者被分为两组，评测分别使用羟基脲及阿那格雷后患者反应，结果显示两组患者动静脉血栓及严重出血事件的发生率没有明显差异，而阿那格雷价格比较昂贵。但新的研究显示与羟基脲相比，阿那格雷治疗组动脉血栓、严重出血和转化为MF的概率明显增加，但静脉血栓减少，目前阿那格雷用于不能耐受羟基脲的患者。作为羟基脲的替代治疗，干扰素（IFN）-α-2a可抑制造血干细胞的增殖，诱导77%的ET患者达到完全血液学缓解，减少患者JAK2等位基因的负荷。目前新型的长效干扰素与羟基脲的对比研究正在临床试验中，还没有发表研究结果。JAK2抑制剂ruxolitinib（芦可替尼）目前已在欧美等国家获批上市，有两项COMFORT研究均证明ruxolitinib可减轻患者症状，缩小脾脏，并使患者寿命延长。然而贫血、血小板减少是最常见的不良反应。有些数据支持一些JAK2抑制剂能够控制ET患者骨髓增生，然而，除此之外，还包括一些不确定的方面：它们是否能预防血栓，是否能影响疾病进展，比如MF或者向白血病转化，评估这些所需要的研究规模和时间面临着挑战。酪氨酸激酶抑制剂LY2784544对于ET、MF、PV的Ⅱ期临床研究正在进行中。针对那些不耐受一线治疗，即细胞数正常但仍有临床症状的ET患者，应该考虑使用JAK2抑制剂或其他新的治疗方法。目前证据表明接受ruxolitinib治疗的患者具有明显的缓解症状。最近的一个队列COMFORT-Ⅱ研究报道了3例患者获得了完全分子生物学缓解。目前针对难治性ET患者，一些新的有针对性的治疗方法正在研究评估中，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，JAK1/2抑制剂，热休克蛋白90（HSP-90）抑制剂。研究将证明它们在控制疾病症状方面的有效性。尽管近年ET患者的发病机制和治疗都有了大幅度进展，但是要治愈ET尚需更多努力。作者：应秋燕，王京华(审校者)来源：肿瘤研究与临床,2017,29(04)

怀孕期间发现血小板减少怎么办？很多孕妇在体检的时候都会发现血小板减少，事实上血小板减少是怀孕期间比较常见的现象，临床统计可以发现大约5-8%左右的孕妇会发生无症状性血小板减少。临床上妊娠期血小板减少的病因主要以妊娠相关性血小板减少和免疫相关性血小板减少（ITP）为主，虽然绝大多数是良性疾病，但是如果血小板减少严重，可以直接威胁到孕妇妊娠期和分娩过程的安全以及胎儿和新生儿的健康，因此需引起我们的高度重视。怀孕期间（妊娠期）血小板减少通常由哪些原因引起通常引起妊娠期血小板减少的原因有以下几种：（1）妊娠相关性，即前面我们提到的正常妊娠期由于血液稀释等因素导致的血小板减少，这种血小板减少多发生于妊娠的晚期，且血小板水平一般高于70*109/L，不会发生严重的出血等并发症；（2）免疫相关性血小板减少，即由于自身免疫因素导致的血小板减少，我们过去通常说的“特发性血小板减少性紫癜（ITP）”，通常分为两种情况，其一是既往明确诊断过ITP，妊娠期血小板减少加重，另一种情况是既往没有诊断或者没有发现ITP，妊娠期间因发现血小板减少确诊，这种情况的血小板减少可以在妊娠的任何时期发病；（3）药物相关性血小板减少，比如肝素或者其他引起血小板减少的药物，这种情况通常与患者接触的相关药物密切相关，可发生在妊娠任何时期；（4）妊娠相关病理性疾病导致的血小板减少，妊娠期间由于机体出现严重的免疫和激素异常，引起相关的病理生理改变时，血小板减少可以作为这一病理改变的重要表现，相关原因包括HELLP综合症、抗磷脂综合症、TTP/HUS、先兆子癇（专业名词，仅供医生参考）；（5） 其他血液系统相关疾病，妊娠期间如果患者发生血液系统疾病，也可以引起血小板减少，常见原因如白血病、再生障碍性贫血等。怀孕期间（妊娠期）如果发现血小板减少该做哪些检查虽然妊娠期血小板减少的病因复杂，但对于大多数的血小板减少的孕妇，并不是一来门诊就诊医生就会安排骨髓检查，通常医生会详细询问患者的既往相关病史（比如以前有没有患过血液系统疾病，如ITP、再生障碍性贫血等；有没有近期使用过引起血小板减少的药物），并根据患者的综合病史和检查结果分析进行后续诊疗建议。通常情况下，血小板>50*109/L的患者，一般2-4周随访血常规即可。而对于血小板<30*109/L，且高度怀疑血液系统相关疾病的患者，除了密切监测血常规变化，骨髓检查也是必要的（这个骨髓指证和非妊娠的患者相同，骨髓检查的适应症和禁忌症对于孕妇和正常人之间没有差别）。怀孕期间（妊娠期）血小板减少对孕妇和胎儿有影响吗妊娠期如果血小板>30*109/L，患者发生出血的风险很低，对于胎儿的生长发育也不会产生影响，对于这部分患者，如果排除了病理性的因素，通常在临床上不会给予特殊的处理。如果血小板<30*109/L，通常需要给予治疗，此时孕妇可能会有出血的风险（虽然国外也有报道血小板低于<30*109/L的孕妇在分娩前不需要升血小板治疗，但是相关风险的权衡要十分慎重）。对于分娩期孕妇，血小板的水平对于孕妇的安全十分重要。分娩时血小板>50*109/L，无论是阴道自然分娩还是剖腹产都是相对安全的。而如果血小板<50*109/L，分娩过程中母亲出血的风险会比较大，同时发生新生儿血小板减少的几率会增高。怀孕期间（妊娠期）血小板减少该如何处理在排除了其他病理因素的前提下（后续主要针对的是妊娠期ITP），妊娠期如果血小板>30*109/L，通常在临床上不会给予特殊的处理。由于血小板减少后患者血液粘滞度会增加，因此在饮食上要注意避免高脂肪饮食。如果血小板<30*109/L，需要进行干预，通常应用的治疗包括静脉丙种球蛋白、糖皮质激素、血小板输注。有部分研究认为糖皮质激素可以在妊娠早期影响胎儿发育，因此主张妊娠前期避免激素治疗，这样对于比较严重的血小板减少的孕妇，可供选择的治疗方案就比较少。而由于静脉丙种球蛋白治疗ITP后疗效持续时间不长，因此导致治疗花费会很大。分娩期血小板减少的处理，主要是为了避免产妇在生产过程中严重出血以及新生儿血小板减少的发生，通常对于血小板>50*109/L的患者，由于相关出血的风险很小，通常不需要特殊处理。而当血小板<50*109/L时，建议在分娩前一周进行丙种球蛋白、糖皮质激素治疗，必要时分娩前一天输注血小板治疗，以确保分娩安全。妊娠期血小板减少患者生产后血小板会恢复吗对于妊娠相关性血小板减少的患者，在分娩后血小板会逐渐恢复到正常。对于妊娠期ITP患者，由于妊娠本身是引起ITP血小板减少加重的重要免疫诱因，因此部分患者分娩后血小板可能会逐渐上升，但也有部分患者血小板减少持续存在，此时治疗需按照ITP的治疗原则进行。而对于其他病因导致的血小板减少，其后续血小板恢复与否则需要根据其对应致病因素去除情况来决定。（本文大部分知识性内容来自UPTODATE相关知识点和文献）

“淋巴瘤”这个名称听起来似乎不那么可怕，毕竟带个瘤字，应该比癌好些吧？然而事实上，淋巴瘤是一个如假包换的恶性肿瘤，换句话说，淋巴瘤也可以被通俗地叫做“淋巴癌”。初次接触“淋巴瘤”名称的患者或家属，往往都会问下面几个问题：什么是淋巴瘤？我（我家人）为什么会得淋巴瘤？淋巴瘤治的好吗？淋巴瘤的治疗方法是什么？首先，什么是淋巴瘤？回答这个问题，首先我们需要了解淋巴瘤的发生基础：淋巴结（以及淋巴器官或组织）。通俗地讲，淋巴结和淋巴系统就是人体的一个主动防御系统，类似于人类社会的警察局，淋巴结遍布全身，当病毒或者细菌入侵时，淋巴结内的淋巴细胞（相当于警察）可以有效地防御和杀死他们。同时，淋巴结内的淋巴细胞在防御外来生物的同时，能够维持一个正常的警察数量。淋巴瘤的产生事实上就是淋巴结内的淋巴细胞发生了叛变，变成了淋巴瘤细胞，这种细胞具备两个特点，其一是没有正常的防御功能，其二是可以不断地自我分裂复制。这就好比警察局里的警察都变成了小偷，而且是不断自我复制的小偷，在这种情况下，淋巴瘤就发生了。由于淋巴瘤细胞不能防御外来入侵，所以淋巴瘤患者可以出现免疫力下降和感染；同时由于其变成了不断自我复制的小偷细胞，它就需要偷取正常细胞的养料，侵占正常细胞的生存空间，因此淋巴瘤表现为淋巴结或组织器官的占位，全血细胞减少。我（我家人）为什么会得淋巴瘤？恶性肿瘤的发生通常是多种因素作用的结果，淋巴瘤也不例外。笼统地讲，淋巴瘤的发生与基因易感性（基因先天或者后天突变）、细菌或者病毒感染、免疫缺陷、电离辐射、化学因素都有关系。其中，有几个因素需要特殊强调：首先就是病毒因素，大家熟知的HIV病毒、HCV病毒、EB病毒都是重要的致病因素。但是大家不要谈病毒色变，事实上除了HIV病毒外，HCV（丙肝）病毒和EB病毒感染在人群中的数量都很大，但是真正得淋巴瘤的感染者不到千分之一，而具体机制目前尚不清楚。然后是细菌感染因素，这里要特别提到一种细菌，幽门螺杆菌，研究表明它与胃粘膜相关淋巴瘤的发生有直接关系。应用抗幽门螺杆菌的抗生素根除了该细菌后可以使80%的胃粘膜相关淋巴瘤患者达到缓解。说到这里有些人可能又要担心了，是的，幽门螺杆菌在中国人群的感染率接近2/3（宝宝睡不着觉了）。但事实上，感染者真正发展到淋巴瘤的毕竟是少数，具体机制也没有搞清楚（请原谅，医学真得没有新闻媒体介绍的那么发达）。但是，这并不是说感染了幽门螺杆菌的人群就可以不管它，有病就得治啊！接着说化学因素，这里必须提到一个和我们生活密切相关的东西，染发剂，其中的成分“偶氮染料”和芳香胺化合物与淋巴肿瘤发生密切相关，爱美的人需要注意了。此外，含有苯、氯等成分的农药、杀虫剂以及一些化疗药物，都是可能引起淋巴瘤的罪魁祸首。物理因素主要是电离辐射，这里我讲的辐射是指原子射线比如原子弹（希望我们这辈子都碰不到，此处应该有人会想到金小胖）或者医用X线和射线治疗，当接触到的剂量越大，可能发生的几率越高。关于手机和电脑的辐射，目前没有看到专业的文章发现其与淋巴瘤的发生相关，当然建议为了家庭和睦和小孩健康成长，少玩手机电脑，多陪家人聊天。最后是免疫缺陷，这个很好理解，苍蝇不叮无缝的蛋，任何肿瘤的发生都与自身免疫监控失调密切相关，把肿瘤细胞消灭在萌芽期的关键不是靠医生给药方和开检查，关键在于自身免疫功能的健全，因此长期熬夜打游戏的同学要注意了，可以关了电脑出去跑步了，瞧瞧人家李总。淋巴瘤治的好吗？这个问题太大了，我只能放到后面讲了。医患关系风险很大，怎么说都是给自己挖坑，虽然我已经治好了不少淋巴瘤患者，但是针对是否治的好必须要明确患者罹患淋巴瘤的具体类型，患者的一般情况，遗传学改变，还有，虽然谈钱伤感情，但是没有钱很多病都是没法治的。淋巴瘤的治疗方法？化疗是淋巴瘤的主要治疗手段，化疗顾名思义就是化学药物治疗，广义的化疗甚至包括了抗生素治疗，但针对肿瘤的化疗一般是指抗癌药物的治疗。除了化疗，放疗针对巨大包块、鼻腔NK-T细胞淋巴瘤等都有明显疗效（你不是刚刚才提到放疗射线与淋巴瘤的发生相关吗？呵呵，这里我想说辩证唯物主义和两分法，不在此赘述）。上述是传统治疗，近年来随着医学的进步（医学终于有进步的时候啊），单克隆抗体治疗（比较流行的美罗华，很多患者家属应该都接触过这个名称，而且很容易记住，因为它很贵但确实有效，很多地方医保还不报账）、CAR-T细胞治疗（高精尖，属于牛刀，仅限于复发难治的患者，就是在患者自己的T细胞上接上一个探测器，能够专门杀伤以淋巴瘤细胞为主的一群细胞。只能通俗到这，讲多了大家就被绕进去了，这种细胞治疗连续几年在美国血液学年会被重点关注，美国各大医药公司为此投入研究经费超过数十亿美元，反正不是前段时间北京某wj医院的某种细胞治疗）、小分子靶向药物治疗（针对淋巴瘤发生的遗传学和信号通路设计的药物，目前在美国也是热点，大量的临床实验，国内要用上需要等很多年，主要也是针对复发难治患者）。以上只是提供了具体的治疗方式，针对一个淋巴瘤患者的治疗方法选择，必须是建立在个体化基础上的治疗，也就是说，必须明确患者具体的淋巴瘤类型、遗传学分子生物学特点、全身情况等综合因素后，才能给出合理的治疗方案（所以有些时候，在上化疗前需要化很多时间和金钱去做这些准备工作，有些患者认为是浪费，但是这比起一次甚至几次效果不理想的化疗所浪费的经费和时间，无疑是小巫见大巫。）花了一个多小时写了这么多，希望非医学专业朋友们能看得懂，也欢迎医学专业人士拍砖！本文系曾东风医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

淋巴瘤治的好吗？这个问题太大了，我只能放到后面讲了。医患关系风险很大，怎么说都是给自己挖坑，虽然我已经治好了不少淋巴瘤患者，但是针对是否治的好必须要明确患者罹患淋巴瘤的具体类型，患者的一般情况，遗传学改变，还有，虽然谈钱伤感情，但是没有钱很多病都是没法治的。淋巴瘤的治疗方法？化疗是淋巴瘤的主要治疗手段，化疗顾名思义就是化学药物治疗，广义的化疗甚至包括了抗生素治疗，但针对肿瘤的化疗一般是指抗癌药物的治疗。除了化疗，放疗针对巨大包块、鼻腔NK-T细胞淋巴瘤等都有明显疗效（你不是刚刚才提到放疗射线与淋巴瘤的发生相关吗？呵呵，这里我想说辩证唯物主义和两分法，不在此赘述）。上述是传统治疗，近年来随着医学的进步（医学终于有进步的时候啊），单克隆抗体治疗（比较流行的美罗华，很多患者家属应该都接触过这个名称，而且很容易记住，因为它很贵但确实有效，很多地方医保还不报账）、CAR-T细胞治疗（高精尖，属于牛刀，仅限于复发难治的患者，就是在患者自己的T细胞上接上一个探测器，能够专门杀伤以淋巴瘤细胞为主的一群细胞。只能通俗到这，讲多了大家就被绕进去了，这种细胞治疗连续几年在美国血液学年会被重点关注，美国各大医药公司为此投入研究经费超过数十亿美元）、小分子靶向药物治疗（针对淋巴瘤发生的遗传学和信号通路设计的药物，目前在美国也是热点，大量的临床实验，国内要用上需要等很多年，主要也是针对复发难治患者）。以上只是提供了具体的治疗方式，针对一个淋巴瘤患者的治疗方法选择，必须是建立在个体化基础上的治疗，也就是说，必须明确患者具体的淋巴瘤类型、遗传学分子生物学特点、全身情况等综合因素后，才能给出合理的治疗方案（所以有些时候，在上化疗前需要化很多时间和金钱去做这些准备工作，有些患者认为是浪费，但是这比起一次甚至几次效果不理想的化疗所浪费的经费和时间，无疑是小巫见大巫。）

“淋巴瘤”这个名称听起来似乎不那么可怕，毕竟带个瘤字，应该比癌好些吧？然而事实上，淋巴瘤是一个如假包换的恶性肿瘤，换句话说，淋巴瘤也可以被通俗地叫做“淋巴癌”。首先，什么是淋巴瘤？回答这个问题，首先我们需要了解淋巴瘤的发生基础：淋巴结（以及淋巴器官或组织）。通俗地讲，淋巴结和淋巴系统就是人体的一个主动防御系统，类似于人类社会的警察局，淋巴结遍布全身，当病毒或者细菌入侵时，淋巴结内的淋巴细胞（相当于警察）可以有效地防御和杀死他们。同时，淋巴结内的淋巴细胞在防御外来生物的同时，能够维持一个正常的警察数量。淋巴瘤的产生事实上就是淋巴结内的淋巴细胞发生了叛变，变成了淋巴瘤细胞，这种细胞具备两个特点，其一是没有正常的防御功能，其二是可以不断地自我分裂复制。这就好比警察局里的警察都变成了小偷，而且是不断自我复制的小偷，在这种情况下，淋巴瘤就发生了。由于淋巴瘤细胞不能防御外来入侵，所以淋巴瘤患者可以出现免疫力下降和感染；同时由于其变成了不断自我复制的小偷细胞，它就需要偷取正常细胞的养料，侵占正常细胞的生存空间，因此淋巴瘤表现为淋巴结或组织器官的占位，全血细胞减少。我（我家人）为什么会得淋巴瘤？恶性肿瘤的发生通常是多种因素作用的结果，淋巴瘤也不例外。笼统地讲，淋巴瘤的发生与基因易感性（基因先天或者后天突变）、细菌或者病毒感染、免疫缺陷、电离辐射、化学因素都有关系。其中，有几个因素需要特殊强调：首先就是病毒因素，大家熟知的HIV病毒、HCV病毒、EB病毒都是重要的致病因素。但是大家不要谈病毒色变，事实上除了HIV病毒外，HCV（丙肝）病毒和EB病毒感染在人群中的数量都很大，但是真正得淋巴瘤的感染者不到千分之一，而具体机制目前尚不清楚。然后是细菌感染因素，这里要特别提到一种细菌，幽门螺杆菌，研究表明它与胃粘膜相关淋巴瘤的发生有直接关系。应用抗幽门螺杆菌的抗生素根除了该细菌后可以使80%的胃粘膜相关淋巴瘤患者达到缓解。说到这里有些人可能又要担心了，是的，幽门螺杆菌在中国人群的感染率接近2/3（宝宝睡不着觉了）。但事实上，感染者真正发展到淋巴瘤的毕竟是少数，具体机制也没有搞清楚（请原谅，医学真得没有新闻媒体介绍的那么发达）。但是，这并不是说感染了幽门螺杆菌的人群就可以不管它，有病就得治啊！接着说化学因素，这里必须提到一个和我们生活密切相关的东西，染发剂，其中的成分“偶氮染料”和芳香胺化合物与淋巴肿瘤发生密切相关，爱美的人需要注意了。此外，含有苯、氯等成分的农药、杀虫剂以及一些化疗药物，都是可能引起淋巴瘤的罪魁祸首。物理因素主要是电离辐射，这里我讲的辐射是指原子射线比如原子弹（希望我们这辈子都碰不到，此处应该有人会想到金小胖）或者医用X线和射线治疗，当接触到的剂量越大，可能发生的几率越高。关于手机和电脑的辐射，目前没有看到专业的文章发现其与淋巴瘤的发生相关，当然建议为了家庭和睦和小孩健康成长，少玩手机电脑，多陪家人聊天。最后是免疫缺陷，这个很好理解，苍蝇不叮无缝的蛋，任何肿瘤的发生都与自身免疫监控失调密切相关，把肿瘤细胞消灭在萌芽期的关键不是靠医生给药方和开检查，关键在于自身免疫功能的健全，因此长期熬夜打游戏的同学要注意了，可以关了电脑出去跑步了。

缺铁性贫血是血液科最常见的疾病之一，也是最容易被患者忽视的疾病。缺铁性贫血的诊断一般不难，血常规提示小细胞低色素贫血，血清铁蛋白水平降低，骨髓穿刺提示骨髓内外铁减低或缺失，符合上述指标就可以明确诊断。其治疗上通常选用口服、肌肉注射或者静脉补铁，合并应用叶酸、维生素c等。但是，单纯补充铁剂就能治好缺铁性贫血吗？回答是否定的。在门诊的时候，我通常会给患者打一个比方：缺铁性贫血患者体内的红细胞（或者储备铁）好比盛在木桶里面的水，木桶漏了导致红细胞丢失，进而导致贫血。补铁治疗通常只是给木桶里面添水，但是如果不找到木桶漏水的地方，即使暂时能把水桶里面的水添满，时间一长水仍旧会漏出来。因此，缺铁性贫血，除了补铁治疗，寻找并发现铁丢失的原因（通常是红细胞丢失的原因），是其治疗的重要环节！缺铁性贫血形成的原因主要有两个大的方向，其一是铁的吸收不足，其二是铁的丢失过多。第一种原因很简单，由于中国人大多数用铁锅炒菜，且食物中铁元素足够，往往不存在“吃的少”的问题。吃进去的铁主要经过胃酸的处理后，在小肠上部吸收，通常胃大部切除的患者容易出现铁的吸收障碍。第二种原因则比较复杂，人体几乎所有部位都可以出现红细胞丢失，这就需要个体化去寻找红细胞丢失的原因。通常年轻男性的缺铁性贫血，往往需要注意消化道的问题，如胃溃疡、痔疮出血；年轻女性则重点考虑月经量异常等原因。而老年男性和绝经期女性，则需要重点排除消化道肿瘤和妇科肿瘤。对于居住在农村、牧区的患者，需要排除寄生虫感染的可能，如钩虫感染等。而妊娠期妇女，由于铁的需求增加，也可能导致缺铁性贫血。当然，并不是所有的缺铁性贫血都必须把全身的检查都做一遍，但是，对于怀疑有消化道出血、月经出血或其他情况的患者，胃肠镜、妇科检查等是十分必要的。临床上我们经常遇到缺铁性贫血经消化道检查发现恶性肿瘤的情况。本人临床经治的一例年轻女性患者，既往月经正常，因缺铁性贫血入院，后经全面检查发现是肝癌晚期。所以，缺铁性贫血，虽是小病，但有时它也可能是一些严重疾病的先兆。

大多数患者在门诊就诊时都会问这样一个问题：我为什么会得白血病？白血病会不会遗传？这个问题我至今都没有一个圆满的答案。在与患者沟通时，我会强调白血病发生的两个先决条件：即白血病的易患基础和外界环境的诱因。即我们医学界对恶性肿瘤定义的“双重打击”学说。首先，我们分析白血病的易患基础。有些人可能从出生开始就可以遗传到父母身体里面某些容易罹患白血病的基因，这种情况在人群中的比例很少，就从自然选择而言这一部分人群可能在世代交替过程中逐渐被“自然选择”掉了。而另外一部分人群，出生时或者出生后由于受到某种理化、感染等因素的打击发生基因突变，携带了部分易感基因。所以我们在优生学的理论中通常都建议父母孕期避免吸烟、饮酒、射线和药物的摄入，其实这也是避免第一重打击的关键。当然，存在易感基因并不表示注定得白血病，因为我们机体里面同样存在防止白血病细胞生成的“抗白血病基因”，这种基因可以修复体内存在的基因突变甚至可以直接消灭白血病细胞。如果抗白血病基因能够发挥正常的防御作用，大多数人通常也不会患白血病。但是，一旦抗白血病基因因为外界环境的因素而导致突变，白血病生成与破坏白血病生成的平衡被打破，白血病就可以最终形成。其实很多因素都可以是“双重打击”的因子，比如出生前父母接触的理化、感染等因素，出生后个人接触到的理化、感染等因素，常见的大家都很熟悉，比如射线、芳香烃类化学物质（如苯）、病毒、细菌，这些都是我们生活中常见的物质/物种，几乎所有人一生当中不止一次接触过，但如果要成为打击因子，通常需要每次接触的量足够多和持续时间足够长。此外，还有一个重要的打进因子，就是机体机能过度的消耗且不能得到及时的恢复，简单一点的说法就是“疲劳”。年轻人喜欢熬夜，这就是一个最常见的打击，如果机体长时间得不到正常休息，体内的抗白血病基因很可能会功能减退甚至消失，这个时候白血病细胞就可以躲过监视，用我们的话讲，一两个白血病的“星星之火”，可以在很短的时间内形成“燎原之势”。所以，当你经常加班、熬夜的时候，最好是给自己提个醒，我现在也许已经被“打击”了一次了，要留神下一次“打击”啊！