盛京医院临床遗传科科普号

我国出生缺陷发病率约5.6%，其中20%为单基因病。出生缺陷，预防比治疗更重要。夫妻在孕前或孕早期进行单基因遗传病的携带者筛查至关重要，虽然单基因遗传病携带者通常没有症状，但当夫妻双方都是携带者时，他们的后代可能会患病。许多夫妻本身并未患有相关疾病，因此忽视了单基因遗传病携带者的筛查，直到孩子出生后才发现患有严重的隐性遗传病。研究表明平均每人携带3-5个隐性遗传病致病突变，孩子患隐性遗传病的高风险比例约为5%，即每20对夫妻，就有1对夫妻可能携带了同一个常染色体隐性遗传的基因突变或女性是X连锁隐性遗传致病基因携带者其子代遗传病的发病率高达25%，这样是可以需要产前诊断或者选择三代试管PGT-M避免患儿的出生。 图1为常见疾病携带率，为了把这些风险夫妻筛查出来，我们常常采用夫妻共同携带者筛查方式（不着急的也可以先筛女方，有风险再筛男方）。每家医疗机构或第三方检测机构的携筛基因数和价格不一样，基因数从几十到500不等。盛京医院临床遗传科是筛查246个基因（图2），夫妻3000元，包括常见耳聋基因9个。PS:针对耳聋基因筛查，一般常见耳聋基因芯片筛查主要为GJB2/GJB3/SLC26A4/12SrRNA等基因的热点位点，我们的携带者筛查除了这4个基因，还有5个其他基因，而且是把9个基因外显子区均检测。携筛的适用人群：所有有生育需求的均适合。建议孕前筛查，一旦发现高风险可以选择备孕方式（自怀或试管）。孕早期亦可筛查，发现相关风险就需羊穿行产前诊断。建议所有行三代试管的夫妇均行携筛，因为一旦发现异常，只需要在家系连锁单倍型构建成功后，就能在胚胎检测时同步对相关异常基因进行筛查，无需额外费用。携筛的不适用人群：有症状人群不适用，比如耳聋或者生育过耳聋患儿的夫妻不适合（耳聋相关基因超过500个）；明确有家族史人群不适用；近亲结婚人群，近亲夫妻共同携带罕见突变概率明显升高，携筛的基因往往是罕见病中的常见病，因为基因数有限，容易漏诊。

什么是试管婴儿？试管婴儿，即体外受精—胚胎移植技术（IVF），是一项辅助生殖技术，旨在帮助那些因生理或病理原因无法通过自然方式受孕的夫妇实现生育的愿望。在试管婴儿技术中，通过辅助生殖技术获取卵子和精子，然后在实验室中进行体外受精。当受精卵形成后，医生会选择最有发育潜力的胚胎，并将其移植回女性子宫内，希望其能够成功着床并发育成胎儿。三代试管一定比一、二代好吗？“第三代试管婴儿”并不是针对第一、二代试管婴儿简单的数字升级，而是针对不同原因导致的不孕不育症而言，每一代试管婴儿技术都有其独特的适应症和应用领域。因此不存在三代试管比一、二代试管好的说法。第一代试管婴儿技术主要解决女性因素引发的不孕问题，包括女性输卵管梗阻宫颈因素和免疫因素所致的不孕。通过辅助技术促进卵子与精子在体外结合，然后再将受精卵移植回母体子宫。1978年，世界第一例试管婴儿诞生，标志着人类辅助生殖技术的诞生。第二代试管婴儿技术于1992年诞生，即卵浆内单精子注射（ICSI），是在IVF技术基础上发展而来，主要是针对男性因素引发的不育，通过将单个精子直接注射到卵子内，提高了受精的成功率。第三代试管婴儿技术，是指胚胎植入前遗传学检测（PGT，preimplantationgenetictesting）是一项革命性的辅助生殖技术，旨在帮助夫妇筛查出具有遗传缺陷的胚胎，选择健康的胚胎进行移植，可以降低遗传性疾病的传播风险，为患有遗传病的父母提供生育健康孩子的机会。PGT技术不仅使不孕不育夫妇能够成功怀孕，还为他们提供了预防出生缺陷的机会，将遗传学诊断的范畴拓展到了胚胎种植前的早期阶段。哪些人适合做三代试管？1.夫妻患单基因病或携带。常见的单基因遗传病包括但不限于：肌营养不良症、脊髓性肌萎缩症、囊性纤维化、血友病、苯丙酮尿症、白化病和遗传性耳聋等等。2.夫妻一方染色体异常。包括平衡易位、罗氏易位、倒位、致病性微缺失/微重复等。3.高龄女性、不明原因的反复自然流产和不明原因的反复种植失败。针对上述三类人群，分别应用相应的PGT技术进行定向诊断和筛查：1.胚胎植入前单基因遗传学检测（PGT-M）：主要用于检测胚胎是否携带某些可单基因遗传病的突变基因。这种技术可以有效防止单基因遗传病向子代传递。而夫妻双方进入PGT-M周期之前，需要首先进行家系连锁单倍型构建(PGT-M预实验)，这又是为什么呢？家系连锁单倍型构建是一种分子遗传学方法，用于确定家族中特定基因或遗传标记的传递模式。采用遗传学检测方法，在致病基因突变位点的上下游一定范围内，寻找与致病基因突变在同一条染色体上的SNP位点，通过分析家族成员之间的遗传关系和基因型，确定在染色体上连续的一系列等位基因，即单倍型(在小范围内致病位点和上下游SNP会以一个整体遗传)，确保了后续胚胎检测的可靠性。如下图4所示，在一个常染色体隐性遗传的家系连锁分析过程中，备孕的男女双方均为携带者。我们发现，男方母亲和女方父亲也是携带者，而在该突变上下游我们找到了多个SNP位点，确保了后续筛选健康胚胎的准确性。可以把问题简单理解为目的地与参照物的关系：假如你要去盛京医院临床遗传科进行遗传咨询，但不知道的具体位置，当你在三好街地铁站出站后，就能很容易地找到盛京医院医院西侧的临床遗传科。在这个过程中，三好街地铁站就像是一个“参照物”，盛京医院临床遗传科就是“目的地”，参照物和目的地是紧密连锁的（只有50m的距离），只要找到参照物就能很快找到目的地。上述家系连锁单倍型构建过程中，SNP位点就是参照物，而基因突变就是目的地，找到了上下游SNP位点就准确的锁定了致病基因突变。2.胚胎植入前染色体结构变异遗传学检测（PGT-SR）：主要用于检测胚胎染色体是否存在结构异常，包括平衡易位、罗氏易位、倒位、致病性微缺失/微重复等：①夫妻一方平衡易位：胚胎有1/18的可能性正常，1/18是携带者，其余16/18是异常；②夫妻一方罗氏易位：胚胎有1/6的可能性正常，1/6是携带者，其余4/6是异常；③夫妻一方倒位：胚胎有1/4的可能性正常，1/4是携带者，其余2/4是异常。在上述检测中，我们一般分两步筛查①第一步我们通过CNV检测区分拷贝数异常和正常的胚胎（此时拷贝数正常包括完全正常的胚胎和携带者）；②第二步我们要区分是完全正常还是携带者（即二次筛查脱染，二次筛查无需解冻胚胎，只是用第一次筛查剩余DNA），能否进入第二步取决于第一步的结果。在这个过程中，可能需要借助夫妻双方父母的样本进行染色体核型分析（这就是为什么有些就诊者医生让做父母染色体核型），进行家系连锁来判断。如果父母样本不全，可以考虑三代测序进行单倍型构建。当然，每个人具体情况不一样，需要具体来遗传科门诊咨询。3.胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）：用于检测胚胎是否存在染色体非整倍体，如13三体、16三体、18三体和21三体等。PGT-A可以提高活产率，降低不良妊娠率，尤其适用于高龄女性及存在反复流产、移植失败等情况的夫妇。第三代试管婴儿只适用于致病基因明确的、可能造成重大出生缺陷的遗传性疾病。这项技术只是进行筛选，目前并不能进行基因修改。简单来说，PGT只能帮助你在一堆只有蓝色和绿色两种颜色的小球里面，把绿色的挑选出来，并不能帮你变出黄色的小球。与传统的产前诊断技术相比，PGT技术的优势在于可以避免因发现胎儿遗传异常而面临选择性流产的痛苦，提前在胚胎移植前进行遗传学筛查，选择健康的胚胎进行移植，从而降低患病风险，确保生育出健康的后代。这使得PGT技术成为越来越多有遗传疾病风险的夫妇的首选生殖干预方式，为他们实现生育健康宝宝的梦想提供了希望和可能。做三代试管之前为什么建议做单基因遗传病的携带者筛查？夫妻在孕前进行单基因遗传病的携带者筛查至关重要，因为预防比治疗更为重要。虽然单基因遗传病携带者通常没有症状，但当夫妻双方都是携带者时，他们的后代可能会患病。许多夫妻本身并未患有相关疾病，因此忽视了单基因遗传病携带者的筛查，直到孩子出生后才发现患有严重的隐性遗传病。研究表明，做辅助生殖的人群中，孩子患隐性遗传病的高风险比例约为5%。这意味着每20对夫妻就有一对可能携带了同一个常染色体隐性遗传的基因突变，或女性是X连锁隐性遗传致病基因携带者，其子代遗传病的发病率高达25%，这样是可以选择PGT-M避免患儿的出生的。因此，提倡夫妻在计划生育前接受全面的遗传咨询和筛查，以减少遗传病的传播风险，确保后代的健康！

出生缺陷发生率为5.6%，其中单基因遗传病占22.3%，综合发病率高达1/100。[1]单基因遗传病（Monogenicdisease）是指受一对等位基因控制的遗传病。其中隐性遗传病包括常染色体隐性及部分X连锁遗传病，其致病基因的杂合突变携带者表型正常而不易被发现，如果夫妇“碰巧”为同一常染色体隐性疾病基因携带者或女性为部分X连锁遗传病基因携带者时，有25%的概率生育患儿，通常致死、致畸、严重致残，此时发现为时已晚。85%的“正常人”携带致病基因变异，人均携带的致病变异数目为2.8（0～7）个，夫妻携带共同基因变异的概率约为4.03%。[2,3]孕前或产前对无症状的夫妇进行常见单基因隐性遗传病的携带者筛查，对于防控出生缺陷意义重大。传统的携带者筛查是基于特定单基因遗传病家族史或基于种族背景下携带者频率较高的特定疾病的筛查，如地中海贫血、囊性纤维化等。扩展性携带者筛查（ExpandedCarrierScreening，ECS），是对健康夫妇一次性筛查多种单基因隐性遗传病的基因突变，从而进行生育风险评估及指导生育决策，达到降低出生缺陷率的目的。ECS实现了单病种向多病种、单种族向多种族、高危人群向普通人群的扩展。2021，美国医学遗传学与基因组学学会（AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）发布了层阶式筛查模式的实践办法，推荐所有备孕或已孕筛查携带者频率≥1/200的疾病，包括113个基因。而高度怀疑单基因遗传病家族史或既往不良孕产史，建议先证者或夫妻进行更全面精准的基因检测寻找病因，不仅仅推荐ECS。ECS的筛查时间：孕前是推荐的最佳时期，高风险夫妇有机会选择三代试管婴儿的生殖方式，早孕期也可进行筛查，一般不超过14周为佳（在羊水穿刺之前一个月）。已孕夫妇推荐同步筛查。所有准备优生优育的夫妇，重视扩展性携带者筛查，防控出生缺陷！