十堰人民医院感染性疾病科（肝病科）科普号

第一把斧——联合免疫 1.如何怎么联合？ 联合免疫常规适用于乙肝表面抗原阳性产妇的新生儿。用到2种药物，一是出生后24小时内注射100~200 U的高效价免疫球蛋白（HBIG）+10 μg重组酵母乙肝疫苗，二是乙肝疫苗，在1个月和6个月时分别再注射1次乙肝疫苗。 其中HBIG与乙肝疫苗必须注射在不同的部位，因为注射在相同的部位会有综合的作用。 2.如何判免疫阻断是否成功？ 判断一：3个月龄时，抽取新生儿静脉血，如果新生儿静脉血表面抗原和HBV病毒的DNA均阴性，可以确定成功。如果2个指标任何一个为阳性，经进一步处理、干预，可能还有机会成功。 判断二：7个月龄时复查，如果HBcAb明显下降，HBsAb上升明显（最好100 mIU/ml以上），并且HBV-DNA转阴，则母婴阻断成功。 而如果这时HBV-DNA>104，基本可以宣布母婴阻断失败。若HBV-DNA<103，后面经过干预还有机会阻断成功，可以等到出生18个月复查，但机会比较小。< p=""> 判断三：12个月龄时，如果表面抗原或HBV-DNA阳性，通常提示失败。经进一步处理，仍有很少的机会可能成功。如果均阴性，可以明确阻断成功。 18个月龄，如果表抗原或者HBV-DNA阳性，可以完全确定失败。如果均为阴性，则确定阻断成功。后面再进行干预，就基本无效了。 通常情况下，蒋教授所在公卫中心进行新生儿随访一般到18个月，有的孩子则需要随访到10岁。 3.HBIG有何特点？ HBIG是被动免疫，20分钟起效，保护作用有赖于足够的剂量，我院使用剂量200 IU，国家推荐用量100~200 IU。 刚出生的婴儿对乙肝病毒没有任何抵抗力，给予外源性保护性抗体的时间拖得越久，病毒侵犯肝脏的机会就越大！国家要求24小时内，很多指南要求出生12小时内进行注射——其实越早越好。公卫中心不允许超过2小时。 HBIG的半衰期是25天，经过一定时间，有些孩子抗体不足时，则需要加强。 4. 哪些情况下需要加强？如何加强被动免疫呢？ 只要产妇HBV-DNA、HBsAg、HBeAg中任何一项阳性，孩子出生后经冲洗羊水、母亲血液及阴道分泌物后，抽取静脉血，检查HBV-DNA、HBsAg。 如果新生儿静脉血HBV-DNA、HBsAg有任何一项阳性，则需要在出生后2周加强HBIG 200 IU。经过2周再次复查HBV-DNA、HBsAg。公卫中心一律抽取静脉血，不抽取脐血，因为发现抽取脐血与静脉血结果不同，所以选择静脉血。 如果HBsAg仍为阳性，并且HBV-DNA有明显下降，则再次肌注HBIG 200 IU。如果3个月龄时HBV-DNA和脐血浓度相比没有明显下降或者继续升高，预示孩子很可能被感染，母婴阻断成功的可能性已很小，再次肌注HBIG意义不大。 5.乙肝疫苗有何特点？ 乙肝疫苗是刺激孩子产生主动免疫，这种保护力一旦形成，至少可以持续10~15年，有的人认为可以终身。乙肝疫苗刺激机体自身不断产生保护性抗体，一般1个月左右就可以产生，但是量比较少，随着时间的推移，浓度越来越高，最终达到10~100 mIU/ml以上，形成对乙肝病毒的免疫。 如何确定主动免疫是否成功？可以等到出生7个月时，如HBsAb大于100 mIU/ml，主动免疫成功。如果小于10 mIU/ml，表示机体对乙肝病毒免疫力不足，需要再次加强注射乙肝疫苗。一般需要再次按照0、1、6方案注射3次乙肝疫苗，并且相应随访，根据相应结果进行处理。 如果HBsAb浓度介于10~100 mIU/ml之间，安全起见，建议加强注射1支乙肝疫苗。 第二把斧——孕晚期抗病毒治疗 联合免疫治疗方法目前还是会有2%~5%的阻断失败率，为了提高阻断成功率，这时候就需要我们的第二把斧——孕期抗病毒治疗。 如果产妇HBV-DNA小于105cope/ml者，则不需要抗病毒治疗。若HBV-DNA大于107cope/ml者，推荐怀孕28周开始口服替比夫定或替诺福韦（最迟不要晚于妊娠34周），并结合联合免疫，母婴阻断成功率能达99%以上。 孕期抗病毒治疗期间，如果患者处于免疫耐受期，可以在产后即可或者1个月到42天停药。产妇必须在停药后1个月、3个月及半年时检测肝功能、乙肝两对半和病毒载量。免疫激活期的患者，必须请肝炎专家会诊，经严格评估后停药。 目前这两把斧能帮我们成功阻断大部分的乙肝母婴传播，但是仍有许多阻断失败的病例值得我们去反思、总结失败原因和失败特点。在这些总结和反思中，相信我们终有一天能找到完全阻断乙肝母婴传播的第三把斧，让更多的家庭拥有健康快乐的宝宝。

干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新)《中华传染病杂志》于2009年10月6日召集全国有关专家举行了专题研讨会。与会专家回顾了干扰素治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展，复习了欧洲肝病学会和美国肝病学会最新发布的慢性乙型肝炎的临床指南，对当前治疗慢性乙型肝炎的有关热点问题进行了专门研讨。在此基础上更新的《专家建议》初稿于2010年1月9日提交至更大范围的专家研讨会进行审议和修改，最终根据多数专家意见形成目前的《专家建议》。宜昌市第三人民医院肝病科李文勇一、干扰素治疗慢性乙型肝炎的相关问题1． 对干扰素作用的基本认识：慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常人群感染HBV后能在短时期内有效清除病毒，基本不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对HBV免疫耐受，难以通过免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化，甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。目前，对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物，具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史，干扰素治疗慢性乙型肝炎也走过30多年历程，积累了丰富的经验。以往研究已经证实，干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确定的疗程内患者的病毒抑制率和HBeAg消失率或血清学转换率较高，停药后复发率较低。取得持续应答的患者可改善远期预后，减少肝硬化和肝细胞癌的发生率，提高生存率。近年的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研究完善了以往普通干扰素研究中的某些不足，如设计不够严谨、检测方法不够敏感、病例数不够多、亚裔患者偏少、疗程偏短等。国际多中心研究结果显示，聚乙二醇干扰素a-2a治疗HBeAg阳性患者比普通干扰素具有更高的HBeAg血清学转换率。聚乙二醇干扰素a-2a单药或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性和阴性患者48周、停药24周比拉米夫定单药治疗也有更高的持续应答率，接受聚乙二醇干扰素a-2a单药或联合拉米夫定治疗的HBeAg阳性和阴性患者中均有一定比例患者出现HBsAg消失或血清学转换。另一项欧洲的研究中，266例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素a-2b或联合拉米夫定治疗52周。结果显示两组患者在结束治疗并停药6个月的HBeAg阴转率相同，HBsAg阴转率为7％，患者的持久应答率相等。这些研究结果提示，聚乙二醇干扰素(包括普通干扰素)对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高，即有望在相对确定的疗程内达到HBV DNA明显下降或抑制病毒的“基本”目标，更有望争取实现HBeAg血清学转换的“满意”目标，甚至HBsAg消失的“理想”目标。干扰素和核苷(酸)类似物都是治疗慢性乙型肝炎的有效药物，两种治疗方法具有互补性，如果其中一种方法疗效不明显、甚至无效时改换成另一种治疗方法仍可有效。因此，对于优先选择干扰素(包括聚乙二醇干扰素)治疗的患者，经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗；无应答者改变治疗方法，如联合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸)类似物的治疗应答。因此，干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法，干扰素是初治患者的优先选择药物。关于治疗慢性乙型肝炎的药物选择，见建议1。2．干扰素应用中的个体化治疗：我国《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明确指出，慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎性反应坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。《指南》还明确了干扰素治疗的适应证、基本治疗方案和疗程、疗效预测因素、治疗过程中的监测和随访、不良反应的处理以及干扰素使用的禁忌证等，是指导临床医师合理应用干扰素的规范和基本原则。但由于患者的诸多个体因素不同，如感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、不良反应耐受力、病毒基因型等，患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同，按同样治疗方案是否有效或起效时间也不尽一致。因此，在按《指南》规范治疗过程中根据患者具体情况实施个体化治疗对取得更好的疗效非常重要，尤其对于基于增强免疫功能的干扰素治疗更为突出。与其他抗病毒治疗药物相比，患者对干扰素治疗反应的个体差异更大、疗效影响因素更复杂，根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或者疗程的需要不同，更需要针对患者的具体情况实施个体化治疗方案。关于干扰素的个体化治疗，见建议2。3．治疗对象选择：关于干扰素治疗慢性乙型肝炎的对象和适应证，已有明确的界定。美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南推荐聚乙二醇干扰素a-2a作为优先选择的药物之一。 一般认为，相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。有研究结果显示，聚乙二醇干扰素a-2a治疗HBeAg阳性患者48周后随访24周时，ALT>5×正常值上限(ULN)患者的HBeAg血清学转换率达41％，HBV DNA≤9．07 lg拷贝／mL患者达53％。HBeAg血清学转换患者随访1年仍继续维持HBeAg血清学转换者达86％，HBVDNA(1×105拷贝／mL的患者达80％L9J。聚乙二醇干扰素a-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者48周后停药随访3年，HBsAg消失者达8％。HBeAg血清学转换、HBsAg消失或血清学转换是目前公认的“满意”或“理想”治疗终点，是更高的抗病毒治疗目标。这些可能经治疗达到较高治疗目标的患者应是优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象。关于优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象，见建议3。4．治疗时机把握：已经公认，免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者ALT水平升高伴随肝细胞炎性反应坏死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高的患者免疫反应较强，ALT较低患者免疫反应较弱，ALT正常时免疫反应更弱。ALT较高水平(如2×ULN，甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA较低水平(如1×106拷贝／mL以下)、较明显的肝细胞炎性反应坏死(如G2以上)的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈，干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强，有导致肝脏失代偿的风险。因此，我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高(2～10)×ULN是干扰素治疗的适合时机，是有效和安全的。换言之，ALT水平正常或轻度升高(<2×uln)患者经干扰素治疗的应答率较低；alt明显升高(>10×ULN)患者免疫反应较强，治疗后可能有失代偿风险。如何对这些患者实施干扰素治疗是临床不可回避的问题，也是指南中尚未重点涉及到的问题。关于ALT(1～2)×ULN或ALT>lO×ULN患者的干扰素治疗问题，见建议4。5．基本剂量和疗程及个体化调整：我国《指南》与国际上的指南或共识对于干扰素治疗慢性乙型肝炎的剂量和疗程都有明确的阐述。聚乙二醇干扰素ct-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180ug，每周1次皮下注射，推荐疗程都是1年。这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。由于临床治疗患者和临床试验入选患者的基本情况、药物反应和耐受性不一定相同，针对不同患者具体情况进行个体化调整剂量和疗程是有必要和有根据的。在对聚乙二醇干扰素a-2a治疗患者个体化剂量调整时，主要根据患者对药物的耐受情况，特别是根据全身不良反应或外周血WBC总数和中性粒细胞计数、PLT计数下降情况短时间下调剂量，或者适当延长注射间隔时间，包括暂停用药，同时加强随访观察。一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复，再回调至常规剂量或从小剂量开始恢复用药。干扰素治疗应答与治疗时间长短有关，对已发生应答的患者，维持治疗时间长短与持续应答率有关。聚乙二醇干扰素a-2a的推荐疗程是1年，这是根据临床试验设计确定的。但已有初步研究结果显示，适当延长治疗时间可提高应答率；对于已发生治疗应答的患者，适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率，减少复发机会；对于部分应答患者，如HBV DNA明显下降、甚至降低到检测水平之下，但HBeAg不消失或未出现抗-HBe血清转换的患者，延长疗程有助于提高HBeAg血清学转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者，经过继续观察治疗后仍无应答，可在未完成1年基本疗程时，改变治疗方案，如联合或改用其他药物治疗。在调整疗程包括改变治疗方法时，应全面综合评价，包括治疗时间是否充足、是否做过剂量或注射间隔时间调整、是否由于剂量调整使总治疗剂量不足、总疗程或维持巩固治疗时间是否足够、患者依从性是否良好等。关于聚乙二醇干扰素a-2a的基本剂量和疗程的个体化调整，见建议5。6．治疗过程中的监测、随访和处理：慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题，有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物不良反应发生率、药物耐受情况等诸多不同，在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要。目前临床上仍存在以下情况，值得关注。如不够重视治疗前基线检测、不够重视治疗过程中的定期监测和随访、不够重视根据监测结果及时正确处理、不够重视根据患者治疗应答进行个体化方案调整、不够重视结合治疗中HBV DNA或HBeAg检测的动态变化来认识和处理ALT的变化等。在实施干扰素治疗前，应对患者进行包括精神状况在内的整体病情程度评估，要作治疗前重要指标的基线测定。这些重要指标的基线水平对于l临床判断治疗中不良反应严重程度及判断是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应进行包括不良反应和疗效指标的监测，治疗初期以监测不良反应为主，治疗1个月以后应结合疗效指标进行监测。应根据不良反应严重程度来调整监测间隔时间，最长间隔时间不应超过1个月。疗效监测指标应包括ALT、HBV DNA、HBeAg或HBsAg定量或半定量检测，应特别关注动态变化。ALT水平明显升高时应密切观察，基本正常后可延长监测时间间隔。对于治疗初期出现的ALT水平升高，应正确认识，要结合HBV DNA水平的变化来分析，要与患者及时沟通、合理处置。对于治疗过程中出现的ALT升高不宜轻易单纯采用“降酶”治疗，以免影响观察疗效。一般来说，发生应答的患者最先出现HBV DNA下降，同时伴有ALT升高。因此HBV DNA和ALT是疗效监测中的重要指标，应密切监测，明显下降后再延长监测时间间隔。不同患者发生病毒学应答的模式不同，早期应答可出现在治疗后3个月之内、延迟应答可出现在治疗后6个月，甚至6个月以上。对于未出现早期应答的患者应在继续治疗的过程中更加密切观察，关注HBV DNA的动态变化，关注是否可能发生延迟应答。对治疗过程中HBV DNA下降，继续治疗时又再次上升1个lg以上，应及时复查，排除检测误差者可能提示治疗失败，应考虑改变治疗方案。对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，6个月内未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中发现的复发患者，应根据具体情况选择适当的方法进行再治疗。关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗中的监测、随访和处理，见建议6。7．疗效预测指标及时间节点：目前已经公认，慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗，但是长期治疗的时间上限尚未阐明。因此，在尽可能短的有限时问内预测长期治疗的效果至关重要，是目前关注的焦点。近年来长期疗效预测研究取得很大进展，为临床提供了许多有益的、可供参考的循证医学证据。慢性乙型肝炎疗效预测研究中涉及的药物包括干扰素(聚乙二醇干扰素)和核苷(酸)类似物，预测指标主要是治疗早期HBV DNA水平变化、HBeAg定量或半定量变化、HBsAg定量变化。预测时间节点主要是治疗后3～6个月或12个月。预测内容主要是早期应答与治疗1年或以上的病毒学应答率、持续应答率、核苷(酸)类似物的耐药发生率。有研究结果表明，治疗早期的HBV DNA下降情况对于远期病毒学应答率或耐药发生率有一定预测作用，预测时间节点以治疗后6个月较适合，但对病毒抑制作用较弱的药物预测时间节点可能要较迟一些。近来有些研究探讨了聚乙二醇干扰素治疗患者的早期HBeAg或HBsAg定量变化与治疗结束后持续应答的关系，但总体上来说，慢性乙型肝炎的疗效预测不如慢性丙型肝炎的疗效预测准确性高，特别是对于持续应答的阳性预测率不够高；在预测时间节点上不如慢性丙型肝炎早，所以进行疗效预测时应重视HBeAg或HBsAg定量或半定量变化，并结合其他指标进行综合判断。关于聚乙二醇干扰素治疗患者的疗效预测，见建议7。8．HBeAg或HBsAg定量或半定量检测及疗效预测和疗程调整问题：抗病毒治疗过程中HBeAg或HBsAg水平动态变化及对持续应答预测作用的研究越来越多地受到关注。有研究报道，聚乙二醇干扰素a-2a治疗271例HBeAg阳性患者48周，同时连续检测HBeAg效价，结果显示12周或24周的HBeAg效价变化结果可预测治疗结束后24周的持续HBeAg血清学转换发生率。HBeAg效价持续下降患者的持续HBeAg血清学转换发生率较高。治疗24周时患者的HBeAg效价如仍≥100 PEIU／mL，则持续HBeAg血清学转换率仅为4％，24周阴性预测值为96％，超过了同期HBV DNA水平大于9 lg的阴性预测值(86％)。治疗24周时患者的HBeAg效价≤10 PEIU／mL，有52％可获得持续HBeAg血清学转换。2009年欧洲肝病研究学会年会报道的另一项研究结果提示，聚乙二醇干扰素a-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者过程中，HBsAg定量变化也与治疗结束后的持续HBeAg血清学转换率及HBsAg消失发生率有关。治疗24周时，HBsAg为1500 IU／mL的患者在结束治疗后随访1年的持续HBeAg血清学转换率为51％，HBsAg消失率为12％。HBeAg阴性患者在抗病毒治疗过程中血清HBsAg定量变化及对持续应答的预测研究同样受到关注。目前认为，HBeAg阴性患者预测HBsAg消失更有临床价值，尽管HBeAg阴性患者的治疗终点尚未确定，但有认为是HBsAg消失。有几项临床试验观察了血清HBsAg定量变化与预测疗效的关系。聚乙二醇干扰素a-2a治疗48例HBeng阴性患者，仅在持续病毒学应答(SVR)患者中有HBsAg定量下降E133。治疗12周、24周、48周患者HBsAg定量分别下降(0．84-0．5)、(1．54-0．6)、(2．1士1．2)lg IU／mL。治疗12周和24周时血清HBsAg定量分别下降0．5和1 lgIU／mL的患者有较高的SVR预测率。12周阴性预测率为90％、阳性预测率为89％，24周阴性预测率为97％、阳性预测率为92％。另一项对386例HBeAg阴性患者研究中，于治疗前、治疗结束(48周)、随访6个月(72周)分别定量检测血清HBsAg定量。聚乙二醇干扰素a-2a治疗或联合拉米夫定治疗患者的HBsAg定量明显下降，治疗结束时分别下降0．71和0．67 lg IU／mL，此时的HBsAg水平对治疗结束后6个月的HBV DNA小于400拷贝／mL有预测作用。治疗结束时HBsAg定量小于10 IU／mL或治疗期间HBsAg定量下降大于1 lg IU／mL，与治疗后随访3年的持久HBsAg消失显著相关。但治疗结束时HBVDNA水平不是预测持续应答的指标。以上研究结果提示，根据不同患者在治疗过程中的HBeAg效价或HBsAg水平变化可以预测持续应答率发生情况，并可能通过适时调整治疗方案或延长疗程来提高持续应答率。关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗患者根据治疗期间HBeAg效价或HBsAg水平变化来调整治疗方案，见建议8。9．根据治疗应答指导治疗(RGT)及联合治疗问题：根据治疗RGT是当前备受关注的热点话题，是实施优化治疗的措施之一。根据RGT原则调整后的治疗方案可以明显提高疗效和效价比，在慢性丙型肝炎的治疗中已得到充分体现。2009年更新的美国肝病学会慢性丙型肝炎临床指南的推荐意见中明确指出，对于获得完全早期病毒学应答(complete EVR)的患者治疗48周，获得部分早期病毒学应答(partial EVR)的患者延长治疗至72周，无早期病毒学应答(no EVR)的患者停药，改用其他治疗方法。这实质上是根据RGT调整疗程或治疗方法以成功获得最大效价比的典型范例。核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎根据早期应答预测远期持续应答，并根据早期治疗应答调整治疗方案，实际上也是运用RGT的体现。替比夫定治疗慢性乙型肝炎的“路线图”概念就是RGT的概念。对未获得早期完全应答患者调整治疗方法可采用联合用药治疗。干扰素联合核苷(酸)类似物治疗一直受到重视和关注。一般认为两者联合应具有抑制乙型肝炎病毒的协同作用，但并没有在临床研究中得到广泛证实，也没有研究证实两者联合可以提高持续应答率。其中可能存在多方面的原因，其中选择联合治疗的恰当时机是重要因素之一。曾有研究结果提示，聚乙二醇干扰素治疗4周后联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者52周，治疗结束时的HBeAg血清学转换率高于聚乙二醇干扰素单药治疗患者。因此，当干扰素治疗一段时间，如24周仍无明显的HBeAg或HBsAg水平下降或仍无明显病毒学应答，在考虑调整治疗方案时，联合核苷(酸)类似物就成为首选。近10年来曾有过一些干扰素联合治疗的研究，如聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者，未证实能提高持续应答率；聚乙二醇干扰素联合替比夫定的临床试验发现有严重不良反应而中断研究；聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究结果提示，可能降低肝细胞内共价闭合环状(cccDNA)水平，提高HBsAg消失率，为实现较高治疗目标带来希望。我国最近进行了一项聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的研究，尚未公布相关研究结果。因此，根据RGT的原则，当干扰素治疗12周至24周，仍未获得病毒学应答或血清学指标应答，可以考虑联合除替比夫定外的其他核苷(酸)类似物治疗。关于干扰素治疗过程中根据RGT原则的联合治疗，见建议9。10．主要不良反应及认识、预防和处理：干扰素的不良反应较常见，发生率较高。有些患者不良反应较严重，是影响依从性的重要影响因素。不良反应的认识和处理是临床医师和患者都十分关注的问题。关于干扰素的不良反应及处理，我国《指南》中有明确阐述，对临床有重要的指导和参考作用。临床医师在实践中也积累了丰富经验。干扰素的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血常规改变。关于流感样症状，诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不良反应，医师和患者的认知程度较高。流感样症状主要出现在治疗初期，持续时间较短，可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理，很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血WBC(中性粒细胞)和PLT减少现象，临床医师会更多关注和担忧，是较常见的不能坚持治疗的主要原因。这种改变可能与干扰素的一过性骨髓抑制作用有关，应对症处理或调整治疗剂量。要关注干扰素治疗过程中中性粒细胞或PLT的下降幅度和速度，对于PLT下降速度较快的患者应关注可能出现的出血倾向或凝血功能障碍，并及时妥善处理。有些不良反应尽管发生率并不高，但可能引起较严重后果，应密切关注，谨慎处理。如精神异常、甲状腺疾病及功能异常、糖尿病、与产生自身免疫抗体的相关疾病等，有关处理原则在我国《指南》中有明确阐述，临床医师应参照执行。育龄期患者在干扰素治疗过程中应严格采取避孕措施，对于意外发生又不愿终止妊娠的患者，妊娠期间应停用干扰素，可改用拉米夫定继续抗病毒治疗。关于干扰素的主要不良反应的认识和处理，见建议10。二、干扰素治疗慢性乙型肝炎的具体建议《慢性乙型肝炎防治指南》是临床医师防治慢性乙型肝炎的基本原则和规范，《专家建议》是在遵循《指南》原则前提下在临床应用方面的具体实施细则，是对《指南》的细化和补充，目的是为了提高临床医师的可操作性。建议1：对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应首先考虑追求更高的治疗目标，优先推荐选择持续应答率较高的干扰素治疗，对有条件的患者可优先推荐选择聚乙二醇干扰素。建议2：在使用干扰素治疗时应实施个体化治疗方案，根据患者对药物的耐受情况、起效与否或起效时间等，在《指南》基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、用药剂量、疗程，必要时可根据患者早期应答情况考虑是否改变治疗方案。建议3：在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者、机体免疫反应较强的患者(如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎性反应程度较重)等，应优先推荐干扰素治疗，对其中有条件的患者可优先推荐聚乙二醇干扰素治疗。建议4：关于ALT为(1～2)×ULN或ALT>10×ULN的患者考虑干扰素治疗时，①对于反复出现轻度ALT水平升高[(1～2)×ULN]或ALT正常的患者，如果患者年龄较大(40岁以上)、有慢性乙型肝炎或肝细胞癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议行肝组织活检。对G2或以上患者，建议实施抗病毒治疗(包括干扰素)；②对于ALT水平明显升高(>10×ULN)应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化，同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降。或已下降至<10×uln，不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始；③对于alt水平明显升高(>10×ULN)的患者考虑干扰素治疗时，应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。治疗过程中应密切观察病情变化，必要时可考虑调整治疗方案。建议5：关于聚乙二醇干扰素ct-2a的基本剂量和疗程及个体化调整，①治疗后患者外周血WBC总数≤1．5×109／L或中性粒细胞计数≤0．75×109／L或PLT计数≤50×109／L，应下调剂量至135 gg继续治疗，并加强监测；如外周血WBC总数≤1．0X109／L或中性粒细胞计数≤O．5×109／L或PLT计数≤25×109／L，应暂停使用1次，1周后复查。如指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。对于中性粒细胞或PLT计数下降明显患者可试用重组粒细胞集落刺激因子(G--CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)或重组血小板生成因子等对症治疗。②对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患者，至少维持巩固治疗6个月，必要时可适当延长疗程；对于部分应答患者即使已满1年基本疗程仍应继续治疗，直至达到完全应答，并至少维持巩固治疗6个月。③对于治疗3个月尚未出现治疗应答的患者可以在继续治疗的情况下加强随访观察。如果治疗6个月仍未出现治疗应答，应加强与患者的沟通，根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗。对于HBV DNA或HBeAg定量有一定程度下降，且配合良好的患者，可以继续观察治疗1-3个月，再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案。建议6：关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗中的监测、随访和处理，①治疗前作重要指标的基线水平测定，包括HBV DNA定量、HBeAg和HBsAg定量或半定量、ALT和AST、TBil和DBil、血常规等，应进行肝脏超声或CT检查，检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体[促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体('rpoAg)3等指标。②开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理(见建议10中不良反应的认识和处理)，指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间，直至每月监测1次。③治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和HBV DNA，明显下降后或复常后可延长监测问隔时间，直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg和抗一HBe的定量或半定量变化，同时还可检测HBsAg和抗一HBs的定量变化。④对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3～6个月随访1次。建议7：在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时，①不能根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的效果。②在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者是否发生持续应答时，观察时间不宜过短，应在6个月甚至更长治疗时间后。③可根据治疗过程中患者HBeAg或HBsAg定量或半定量检测的动态变化，结合HBV DNA变化，进行综合判断。建议8：聚乙二醇干扰素治疗中，①HBeAg阳性患者24周时，如HBeAg效价下降至≤l0PEIU／mL，继续治疗至48周。对其中经48周治疗仍未发生HBeAg血清学转换，但HBeAg效价仍稳定下降的患者可继续延长治疗至72周；如24周时患者HBeAg效价下降至10～100 PEIU／mL，可继续延长治疗至72周；如24周时患者HBeAg效价≥100 PEIU／mL，且HBV DNA≥5.0 lg拷贝／mL，建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。②HBeAg阳性患者治疗24周时，如HBsAg定量下降至≤1500 IU／mL，继续治疗至48周。对其中治疗48周仍耒发生HBeAg血清学转换的患者继续延长治疗至72周；如治疗24周时患者HBsAg定量下降至1500～20000 IU／mL，可继续延长治疗至72周；如治疗24周时患者HBsAg定量≥20000 IU／mL，且HBV DNA≥5.0 lg拷贝／mL，建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。③HBeAg阴性患者治疗24周时，如HBsAg定量下降>1 Ig IU／mL，继续治疗至48周。对其中治疗48周HBsAg定量仍>10 IU／mL、但HBsAg定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周；如治疗24周患者HBsAg效价下降<1 lgIU／mL，建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。建议9：关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合治疗，①HBeAg阳性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时，如HBeAg效价≥100 PEIU／mL或HBsAg定量≥20000 IU／mL，且HBV DNA≥5.0 lg拷贝／mL，建议联合核苷(酸)类似物治疗。②HBeAg阴性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时，如HBsAg定量下降≤1 lg IU／mL，建议联合核苷(酸)类似物治疗。③经联合治疗24周后，根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗。如果HBV DNA下降至检测水平以下，且HBeAg出现血清学转换或HBsAg定量接近消失，则可以考虑停用核苷(酸)类似物继续聚乙二醇干扰素治疗至72周；如果HBV DNA下降至检测水平以下，但HBeAg或HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷(酸)类似物长期治疗。建议10：关于干扰素的主要不良反应的认识和处理，①应密切监测外周血常规变化，对明显异常患者按建议5①中的方法处理。②要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。对于出现轻度抑郁患者，可适当对症处理；对症状明显患者应与精神科医师共同诊治；对严重精神异常患者应及时中断干扰素治疗。③应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标(TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb)及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性患者应每3个月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH正常和甲状腺自身抗体阳性患者应每2个月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH异常患者应查明原因，及时处理。一般而言，对于甲状腺功能减退患者可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应与相关专科医师共同诊治，必要时可停止干扰素治疗。

标签：脂肪肝 防治指南 | 作者：李金科 | 发表时间：2014-11-03 07:39:45发表新文章非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty live disease NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。随着肥胖及相关代谢综合症全球化的流行趋势，NAFLD现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因。普通人群的NAFLD的患病率10%-30%，其中10%-20%为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25%NAFLD除可以直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和肝移植复发外，还可以影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病.。因此，此病将严重危害人民健康。为进一步规范NAFLD的诊断、治疗和疗效评估，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》(以下简称《指南》)。其中推荐的意见所依据的证据共分为3 个级别5个等次，文中以括号内斜体罗马数字表示[1]。 北京博爱医院肝病科张斌本《指南》只是帮助医生对NAFLD的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD诊疗中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于NAFLD的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。一、临床诊断标准[2-5]凡具备下列第1～5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量小于140 g/wk(女性< 70 g/wk);2 . 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病;3. 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性征象;4. 可有体重超重/内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分;5. 血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸转氨酶(ALT)增高为主;6. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准;7. 肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。二、临床分型标准[4，6,7](一)非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1～2项和第3或第4项中任何一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1～3项;2. 肝功能检查基本正常;3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准;4. 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。(二)非酒精性脂肪性肝炎凡具备下列第1～3项或第1和第4项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1～3项;2. 存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上;3. 影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准;4. 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。(三)NASH相关肝硬化 凡具备下列第1～2项和第3或第4项中任何一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1～3项;2. 有多元代谢紊乱和(或)脂肪肝的病史;3. 影像学表现符合肝硬化诊断标准;4. 肝组织学表现符 合肝硬化诊断标准，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。三、影像学诊断[4,5,8,10,13]影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且难以检出<33%的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。< p="">(一) B超诊断⑴ 肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏)，远场回声逐渐衰减;⑵ 肝内管道结构显示不清;⑶ 肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝;⑷ 彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常;⑸ 肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第2～4项中一项者为轻度脂肪肝;具备上述第1项及第2～4项中两项者为中度脂肪肝;具备上述第1项以及2～4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。(二) CT诊断弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者为轻度;肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者为中度;肝/脾CT比值≤0.5者为重度。四、组织病理学诊断[2,3,5,9]依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD可分为：单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化。(一) 单纯性脂肪肝依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度(F0-4)：F0<5%肝细胞脂肪变;f15%～30%肝细胞脂肪变;f230%～50%肝细胞脂肪变性;f350%～75%肝细胞脂肪变;f475%以上肝细胞脂肪变。< p="">(二)NASHNASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致，分为4度(F0-4);依据炎症程度把NASH分为3级(G0-3)：G0无炎症;G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死;G2腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，门管区轻～中度炎症;G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，门管区轻～中度炎症伴/或门管区周围炎症。依据纤维化的范围和形态，把NASH肝纤维化分为4期(S0-4)：F0无纤维化;S1增腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化;S2纤维化扩展到门管区，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化;S3纤维化扩展到门管区周围，局灶性或广泛的桥接纤维化;S4肝硬化。NASH组织病理学诊断报告NASH-FN(N=0-4)GN(N=0-4)SN(N=0-4)*儿童NASH组织学特点，小叶内炎症轻微，门管区炎症重于小叶内炎症，很少气球样变， 小叶内窦周纤维化不明显，门管区及其周围纤维化明显，可能为隐原性肝硬化的重要原因。**肝细胞核糖原化是“静态性NASH”的组织学特点。(三) NASH相关肝硬化：肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。五、治疗(一)最初评估[3,5,6，7,10，11]1.相关危险因素的存在，并证实NAFLD的诊断;2.NAFLD/NASH的肝脏脂肪变性以及炎症和纤维化程度;3.代谢综合征累及的其他器官的病变状态;4.其他，对包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估。(二)治疗对策[3,5,7,11，12-17]1. 防治原发病或相关危险因素(Ⅲ)。2. 基础治疗：制定合理的能量摄入以及饮食结构调整、中等量有氧运动、纠正不良生活方式和行为(Ⅲ)。3. 避免加重肝脏损害：防止体重急剧下降、滥用药物及其他可能诱发肝病恶化的因素;4. 减肥：所有体重超重、内脏性肥胖以及短期内体重增长迅速的NAFLD患者，都需通过改变生活方式控制体重、减少腰围。基础治疗6个月体重下降每月<0.45>27kg/m2合并血脂、血糖、血压等两项以上指标异常者，可考虑加用西布曲明或奥利司他等减肥药物,每周体重下降不宜超过1.2kg(儿童每周不超过 0.5kg);BMI>40kg/m2 或BMI>35kg/m2合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者，可考虑近端胃旁路手术减肥(Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3，Ⅲ)。5. 胰岛素增敏剂：合并2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高以及内脏性肥胖者，可考虑应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物，以期改善胰岛素抵抗和控制血糖(Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3)。6. 降血脂药：血脂紊乱经基础治疗和(或)应用减肥降糖药物3～6月以上，仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者，需考虑加用贝特类、他汀类或普罗布考等降血脂药物(Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3)。7. 针对肝病的药物：NAFLD伴肝功能异常、代谢综合征、经基础治疗3～6月仍无效，以及肝活检证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E、水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物(Ⅱ -1，Ⅱ-2，Ⅱ-3，Ⅲ)，但不宜同时应用多种药物。8. 肝移植：主要用于NASH相关终末期肝病和部分隐源性肝硬化肝功能失代偿患者的治疗，肝移植前应筛查代谢情况(Ⅲ)。BMI>40kg/m2 为肝移植的禁忌征(Ⅲ)。(三)治疗的监测[6,11，13]1. 自我验效及监测，设置能让患者就自己的饮食、运动、睡眠、体重及与生活质量相关的观察指标，例如作简单的图表化记录，以供医患之间进行评估(Ⅲ);2. 原发疾病和肝病相关临床症状和体征的评估，需警惕体重下降过快(每月体重下降大于5kg)导致亚急性NASH和肝功能衰竭的可能(Ⅲ);3. 代谢综合征的组分及其程度的实用目标及治疗控制目标的观察(Ⅲ);4. 肝脏酶学和肝功能储备的评估，后者可采用Child-Pugh分级和(或)MELD评分系统;5. 影像学评估肝脏脂肪浸润的程度及分布类型(Ⅲ);6. 肝脏炎症和进展性纤维化非创伤性指标的动态观察，包括血清纤维化标记物以及其他相关实验室指标(Ⅲ);7. 肝活检评估肝脂肪变、炎症和纤维化的改变，监测治疗的效果、安全性及评估预后(Ⅲ);8. 基础治疗相关药物不良反应的临床及实验室相关检查(Ⅲ)。

中国是乙肝感染大国，以前HBsAg携带率是9.75%,目前已低于8%,不管怎样,感染基数较大,至少1.2亿人,但真正需治疗的也就3000多万人,也就是说至少9000万人暂不需要治疗,他们可以正常工作、结婚、生子、上学等，但需动态监测，也就是进行健康管理。 1、乙肝病毒携带者，每年至少查一次肝功能、HBVDNA、肝胆脾超声，但年龄大于40岁者每年至少查2次，必要时要加查血常规、肾功、甲胎、血脂等，若期间出现症状，则应及时就诊化验，乙肝两对半二、三年查一次就行，若进行抗病毒治疗期间，则是每3个月查1次。 2、乙肝病毒携带者应注意生活调理，平时不饮酒、不要过于劳累、避免感冒，不要乱服药物和保健品。 3、避免将乙肝传给他人，洗漱用具与他分开，不要将自己的血液、体液弄到周围环境中，家中有乙肝患者，其他家人应到医院查肝功和乙肝“两对半”，若肝功能、“两对半”均正常，则应及时接种乙肝疫苗，完成接种2个月后可到医院查乙肝表面抗体定量，若小于100则应复种，若无抗体则应重新接种。 4、不要轻信“大、小三阳”转阴的传言，一定要清楚乙肝转阴不是以“大、小三阳”为标准的，而是以HBVDNA是否阴转、“大三阳”是否出现血清转化，即“大三阳”HBeAg变为HBeAb，同时肝功亦正常。

长期以来医学界公认乙型肝炎病毒传播主要是:母婴传播;血液、体液传播;其它途径(呼吸道粘膜、破损的消化道、昆虫叮咬)。从流行病学调查中可发现约90%乙肝患者找不到明确经输血、注射、和母婴垂直传播的证据，提示日常生活中的密切接触可能是目前乙肝的主要传播途径之一。我们知道乙肝患者及病毒携带者的血液、唾液、汗液、腹水、阴道分泌物、乳汁（56.14%--71.00%）、羊水（33%）、精液、月经等多种体液中均能找到HBsAg和HBV-DNA，其中以血液HBsAg阳性率最高，唾液次之。日常生活中长期公用或混用牙刷，口杯，使用消毒不严的餐具，甚至和乙肝患者及病毒携带者共餐，均可通过破损的口腔粘膜引起HBV感染。2003年balter等人采用酶联免疫吸附实验和PCR法检测发现，在慢性乙性肝炎患者的胃液中HBsAg HBeAg 及HBV-DNA的检出率分别是51.7%、12.1%、34.4%，而部分血清HBsAg HBeAg 及HBV-DNA阴性者，胃液中HBsAg HBeAg 及HBV-DNA也可出现阳性，尤其是HBeAg阳性，说明胃液中的HBV不完全由血液的胃腔释放或不显形损伤所致，临床证实HBV可不被胃液、肠液破坏而长期存在于胃液中，在一定条件下（胃粘膜损伤），它既可使人感染HBV又可随粪便排出体外（已在HBeAg 、HBV-DNA阳性的患者中找到HBV），或经口而出传染他人。破损的皮肤粘膜也是HBV感染的途径，已证明，注射0.001-0.0000001ML带HBV血液，或将1滴含HBV血液滴入25L水中，若皮肤粘膜有破损即可感染乙肝。所以公用未严格消毒的指甲刀、修脚刀、剃须刀（剃须刀千剃万刮有谁消过毒）、针灸针、内窥镜、牙科器械非常危险。患皮肤病或脚气时请不要到公共浴池洗澡。目前我国HBV感染的家庭内部HBV总携带率14.63%（全国平均水平为8.75%），HBV感染的家庭聚集现象，提示了家庭成员间的密切传播是水平传播的重要方式。这中间存在血液、皮肤黏膜、胃肠道等途径。乙肝是一种常见传染病，及早注射乙肝疫苗是你明智选折，如何避免日常生活中的密切接触传播呢？1.

慢性乙型病毒性肝炎是我国乃至亚太地区的主要传染病之一，严重危害了人们的健康。随着医学科学的日益发展，肝病领域专家不断努力，已经从原来比较单纯的护肝对症治疗发展到目前公认的以抗病毒为主的综合治疗。这是治疗原则上的一大进步。另外，在治疗药物的选择上，从上世纪80年代以干扰素为主，到90年代末以贺普丁（拉米夫定）为代表的核甘类似物的上市，相继又不断有新药的开发和上市（包括阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦），无疑对乙型肝炎的治疗提供了新的手段。但是，如何选择治疗的最佳时机，如何选择合适的治疗药物，乙型肝炎的治疗是否已经能得到完全根治？另外，有些患者盲目地轻信某些缺乏科学依据的广告，耗费了大量财力，结果根本没有得到应有的疗效，或根本不是应该进行治疗的时机，有的在治疗中病况有所反复甚至加重。现就慢性乙型肝炎为什么比较难治，如何来客观而科学地面对慢性乙型肝炎这一难题进行探讨。盐城市第一人民医院感染科陈奇 这牵涉到三个方面的因素，首先是病毒本身。乙型肝炎病毒侵入肝细胞是一个非损伤性的过程。每个肝细胞内有相数量的乙肝病毒，并以相当稳定的形式存在很长时期。一旦机体的免疫系统对感染的肝细胞内的病毒进行清除的时候，才同时损伤了肝细胞，严重的可引起重型肝炎。目前所有的药物对于这种存在于肝细胞内的稳定病毒结构没有直接抑制或清除作用，是造成在抗病毒治疗中不能完全清除乙型肝病毒的主要因素之一。另外，到现在为止，发现的乙型肝炎病毒的基因型已有8种。它的分布有一定的地理和区域性。分布在我国的主要是B型和C型。对干扰素治疗的效果较差，并且C型容易发展成肝硬化。乙肝病毒的基因型在自然条件和抗病毒治疗中容易发生变异。这是病毒要适应它的存活环境、逃避药物对它的攻击以求得长期生存的一种本能。而这种变异造成了现有药物作用的局限性和新药开发的必要性。 第二方面是受乙肝病毒感染的机体因素。一般来说，成人感染者，大多数（约95%）的患者可通过机体的免疫系统将病毒彻底清除而不发生慢性化，即达到痊愈。但若是垂直传播而感染者，也就是由于母亲或父亲感染了乙肝病毒而传染给他们的儿女，由此感染的患者大约90%都会成为慢性感染者。从胎儿或出生发育期感染了乙肝病毒。机体不易将病毒清除，容易慢性化，并且大多会维持很长一段时期的病毒携带状态。在这段时期常有很活跃的病毒复制（繁殖），在抽血化验检测时可以表现为很高含量的HBVDNA。但此时不造成肝细胞的损害或仅很轻微的损害而不引起肝功能的变化，也不引起感染者的注意。我们称此为“免疫耐受”状态，即病毒没有引起肝细胞破坏，而机体的免疫系统也没有能力来清除病毒。此时不是治疗的最佳时机。因为不能通过抗病毒治疗来有效地抑制病毒。现有的药物也不能改变这种状态。因此，专家认为处在这个时期暂不治疗。但必须要在专科医生指导下定期随访，包括肝功能、病毒标志和影像学检查等，及时捕捉治疗的合适时机。 另外，一旦机体免疫系统开始对乙肝病毒加以攻击，并进行清除，就会使肝细胞产生一定的炎症反应，可表现为肝功能不正常，出现转氨酶升高及出现黄疸等。如果这种对病毒的清除是适度的，则病毒会被抑制，肝功能逐渐恢复，进入康复期或疾病稳定期，如果肝细胞的炎症反应过度，可引起肝细胞的大量坏死，表现为病情加重。所以，同样的乙肝病毒感染，会有不同的表现，而且非常复杂，不能一概而论，必须应病施治。最后一方面是目前开发的药物很有限。尽管现在肝病的治疗药物名目繁多，但如何来合理利用好有限的医疗资源还存在一定问题。盲目地认为治疗药物越多越好，越新越好，或者是使用了某种药物就能永久地控制病情，防治复发，这些都是片面的观点。 因此，如何科学地面对乙型肝炎病毒感染十分重要。2005年12月，我国最有学术权威的中华医学会感染病学分会和肝病学会联合制订了我国《慢性乙型肝炎防治指南》，2010年12月又作了更新。其中明确指出了目前乙型病毒性肝炎的治疗总体目标：最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 通常说，“肝炎-肝硬化-肝癌”三步曲，对乙型肝炎来说，乙肝病毒是最根本的致病因素。为了不发生或少发生肝纤维化或肝硬化，就应当适时进行抗病毒治疗，控制肝脏的炎症。最终减少肝癌的发生，来提高患者的生活质量和生存期。只要是有条件，有指征就应该积极进行抗病毒治疗。 目前抗病毒药物主要有两大类：干扰素和核苷类似物。前者包括有国产的和进口的干扰素，后者包括现已上市的贺普丁（拉米夫定）、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦。在《慢性乙型肝炎防治指南》中，以上这些药物都可以推荐为一线抗病毒药物。有一系列规范的国际和国内的多中心临床药理研究，证实了这些药物有很好的病毒抑制作用，减轻肝脏炎症和纤维化，可使病人受益，表现在延缓病情发展、提高生存率、减少原发性肝癌的发生。 至于哪个药最好？我们认为，每个药都有其特点，要看患者处于怎样的状态、怎样的感染期、耐受性如何、有否伴随其他疾病等等。当然还必须要考虑到患者的经济承担能力，这是一个很客观而不能回避的问题。因为抗病毒治疗是一个长期的过程，乙肝的治疗，要有一个“打持久战”的心理准备。 因此，慢性乙型肝炎并非不治之症，只要定期作健康随访、规范地接受治疗、及时得到专科医生的的科学指导，就能比较有效的控制病情发展，提高生活质量。总之，应当指出，慢性乙型肝炎是可治的、难治的、长期的、复杂的。让我们医患携起手来，共同面对，相信医学的科学发展，终有一天定能攻克此症。

中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会2011.8中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会于1993年11 月在河南洛阳召开的第5 届学术交流会上制定了肝硬化临床诊断、中医辨证和疗效标准[1] , 2003 年重庆第15 次全国中西医结合消化会议将此修订成肝硬化中西医结合诊治方案[ 2] , 本方案已公布8 年, 近4 年来经过专业委员会专家的多次反复讨论, 现重新修订如下。1 概念肝硬化是由不同病因引起的广泛性肝细胞变性坏死、结节性再生、肝脏弥漫性纤维化伴肝小叶结构破坏和假小叶形成, 为多种慢性肝病晚期阶段的共同结局。肝硬化发展到肝功能失代偿期, 临床主要表现为肝细胞功能障碍和门脉高压症, 可并发消化道出血、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征以及原发性肝癌等。肝硬化的病因很多, 如慢性病毒性肝炎、血吸虫感染、酒精中毒、药物与毒物损伤、胆道疾患、遗传代谢缺陷、自身免疫性损伤等。我国病毒性肝炎引起的肝硬化居于首位, 近年来酒精性肝硬化明显增多。另外, 临床上有少部分病因尚不清楚, 称为隐原性( cr yptog enic)肝硬化。根据肝硬化临床表现和病变特点, 代偿期多属于中医癥积的范围, 失代偿期出现腹水则属/ 鼓胀0。此外, 尚涉及黄疸、胁痛、水肿、血证等病证。2 临床表现及类型肝硬化的起病和病程发展一般较慢, 临床上分为肝功能代偿期和失代偿期。代偿期可有轻度乏力、食欲减退、体重减轻、恶心、腹胀、腹泻等非特异性症状。失代偿期则出现黄疸, 齿衄、鼻衄、瘀点、瘀斑等出血倾向, 贫血, 水肿、尿少。女性患者常出现月经失调、闭经、不孕, 男性患者多见性欲减退。合并肝性脑病时出现情感异常、昏睡、昏迷等精神症状。门脉高压可表现脾大、腹水和食管胃底静脉曲张破裂出血。51 0%~ 101 0%患者可出现胸水, 以右侧多见[ 3] 。常见体征有: 面色晦黯, 蜘蛛痣, 肝掌; 皮肤、巩膜有不同程度黄染; 下肢水肿; 肝脏边缘变钝, 肝脏早期肿大, 晚期因萎缩不能触及; 胆汁淤积与肝瘀血引起的肝硬化肝脏常明显肿大; 约1/ 3患者脾脏肿大; 多有腹壁静脉曲张。辅助检查: B 超见肝脏缩小, 肝表面明显凹凸不平, 锯齿状或波浪状, 肝边缘变钝,肝实质回声不均、增强, 呈结节状, 门静脉和脾静脉内径增宽, 肝静脉变细、扭曲, 粗细不均, 腹腔内可见液性暗区。3 西医分类与中医证型31 1 西医分类西医根据病因, 将肝硬化可分为肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、血吸虫性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化、心源性肝硬化和其他原因肝硬化。31 2 中医证型31 21 1 肝气郁结证 主症: 胁肋胀痛或窜痛; 急躁易怒, 喜太息; 口干口苦, 或咽部有异物感; 脉弦。次症: 纳差或食后胃脘胀满; 便溏;腹胀;嗳气;乳房胀痛或结块。诊断: 具备主症2 项和次症1 或2 项。31 21 2 水湿内阻证 主症: 腹胀如鼓,按之坚满或如蛙腹; 胁下痞胀或疼痛; 脘闷纳呆, 恶心欲吐;舌苔白腻或白滑。次症:小便短少;下肢浮肿;大便溏薄;脉细弱。诊断: 具备主症2 项和次症1 或2 项。31 21 3 湿热蕴结证 主症:目肤黄染,色鲜明;恶心或呕吐;口干或口臭;舌苔黄腻。次症:脘闷,纳呆,腹胀;小便黄赤;大便秘结或黏滞不畅;胁肋灼痛:脉弦滑或滑数。诊断: 具备主症2 项和次症1或2项。31 21 4 肝肾阴虚证 主症: 腰痛或腰酸腿软;胁肋隐痛,劳累加重;眼干涩;五心烦热或低烧;舌红少苔。次症: 耳鸣、耳聋; 头晕、眼花;大便干结;小便短赤;口干咽燥;脉细或细数。诊断: 具备主症2 项和次症1或2 项。31 21 5 脾肾阳虚证 主症: 腹部胀满,入暮较甚;大便稀薄;阳痿早泄;神疲怯寒; 下肢水肿。次症: 小便清长或夜尿频数;脘闷纳呆;面色萎黄或苍白或晦暗;舌质淡胖,苔润;脉沉细或迟。诊断: 具备主症2 项和次症1 或2 项。31 21 6 瘀血阻络证 主症: 胁痛如刺, 痛处不移;腹大坚满, 按之不陷而硬; 腹壁青筋暴露;胁下积块( 肝或脾肿大) ;舌质紫暗,或有瘀斑瘀点;唇色紫褐。次症: 面色黎黑或晦黯; 头、项、胸腹见红点赤缕;大便色黑;脉细涩或芤; 舌下静脉怒张。诊断: 具备主症2 项和次症1或2 项。4 诊断肝硬化出现黄疸、腹水等失代偿表现时, 诊断并无困难。但在肝硬化早期, 因缺乏特征性症状, 且临床症状与病理改变常不一致, 因而诊断常十分困难, 需结合病史、体征和辅助检查进行综合判断。胃镜检查一旦发现食管胃底静脉曲张且排除肝外阻塞, 肝硬化诊断基本确立。病理学检查发现肝组织假小叶形成是最直接、最可靠的诊断方法。41 1 病因学诊断肝炎后肝硬化有明确的慢性病毒性肝炎史和( 或) 血清病毒标记物阳性;血吸虫肝硬化有明确的血吸虫感染史或疫水接触史; 酒精性肝硬化需有长期大量饮酒史( 一般超过5年, 折合乙醇量\40g/ d) ;原发性胆汁性肝硬化除GGT 明显增高外, 抗线粒体抗体约951 0%阳性; 肝静脉回流受阻如肝静脉阻塞症( 布加综合征) 可根据影像学判断;心源性肝硬化有心脏病史, 如缩窄性心包炎、右心功能不全、持续体循环淤血表现等; 药物性肝硬化有长期使用损伤肝脏药物的经历; 自身免疫性肝硬化的自身抗体呈阳性; 遗传代谢性肝硬化如肝豆状核变性有角膜K- F 环和血清铜蓝蛋白明显降低, A1-抗胰蛋白酶缺乏症可根据血清A1-AT 水平判断; 铁负荷过多的血色病性肝硬化可结合血清转铁蛋白及转铁蛋白饱和度等检查作出病因学诊断。41 2 肝硬化分期诊断临床上肝硬化常分为代偿期和失代偿期[ 3] 。41 21 1 代偿期 症状较轻, 有乏力, 食欲减少或腹胀、上腹隐痛等症状。上述症状常因劳累或伴发病而出现, 经休息和治疗后可缓解, 肝功能正常或轻度异常, 一般属Child- PughA 级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症( 如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张) 证据,或组织学符合肝硬化诊断, 但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。患者可有门脉高压症,如轻度食管胃底静脉曲张, 但无腹水、肝性脑病或上消化道出血。41 21 2 失代偿期 症状显著,主要为肝功能减退和门脉高压症两大类临床表现。如血清白蛋白< 35g/ L, 胆红素>35Lmol/ L, ALT、AST 升高, 一般属Child- Pug h B、C 级。患者可出现皮肤黏膜黄疸、肝掌和蜘蛛痣, 胸腹水、脾大和食管胃底静脉曲张; 并可出现一系列并发症, 如上消化道出血、肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征和原发性肝癌。41 3 肝脏储备功能的评估Child- Pug h 改良分级法( 表1) 是目前国内外广泛使用的评估肝脏储备功能的方案, 对判断预后、指导治疗、预测对手术的耐受及评估疗效均有十分重要价值。41 4 肝脏弹性测定该方法能够比较准确地地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化( 早期肝硬化) , 且无创伤性、操作简便。但易受肥胖、肋间隙大小及胆汁淤积等因素影响。41 5 鉴别诊断41 51 1 慢性肝炎早期肝硬化与慢性肝炎临床表现十分相似, 鉴别较困难。常需依据病理学检查明确诊断。41 51 2 与引起腹水的疾病鉴别 引起腹水的疾病有: 结核性腹膜炎、腹腔肿瘤如间皮细胞瘤、原发性腹膜癌和卵巢肿瘤等。实验室检查对于鉴别腹水的病因十分重要, 此外, 肝功能、B 超、CT 及磁共振检查也有助于鉴别。41 51 3 原发性肝癌 原发性肝癌多数在肝硬化基础上产生。早期原发性肝癌与肝硬化鉴别主要依赖血清学与影像学检查。甲胎蛋白是原发性肝癌的特异性血清学标记。B超、CT 及磁共振检查可见明确的实质性占位性病变。41 51 4 与其他门脉高压症鉴别 如Budd-Chiar i 综合征、缩窄性心包炎、门静脉血栓形成和慢性胰腺炎等。41 51 5 特发性门静脉高压症 特发性门静脉高压症是一种原因不明的、且多不伴有肝硬化的门脉高压性疾病, 主要表现为反复上消化道出血和脾亢。彩色多普勒检查对诊断该病具有重要意义。5 疗效判定标准51 1 症状评定标准参照5中药新药临床研究指导原则，主要症状分级与评分:0 级: 无自觉症状, 记0 分;I级: 症状轻微, 不影响日常生活, 记1 分;Ⅱ级: 症状中等, 部分影响日常生活, 记2 分;Ⅲ级, 症状重, 影响日常生活, 不能坚持正常工作, 积3 分。采用尼莫地平法计算, 疗效指数= [ ( 治疗前积分- 治疗后积分) / 治疗前积分) ] @ 100%。临床痊愈: 主要症状、体征消失或基本消失, 疗效指数 90%; 显效: 主要症状、体征明显改善, 疗效指数< 90%但 70%; 有效: 主要症状、体征明显好转, 疗效指数< 70% 但﹥30%; 无效: 主要症状、体征无明显改善, 甚或加重, 疗效指数< 30%。51 2 总体疗效评价显效: 疗程( 6 个月) 结束时, 主要症状明显改善; 肝脏体积不变, 脾脏肿大稳定或缩小, 无叩痛及压痛, 有腹水者腹水消失; 肝功能恢复正常。以上3 项指标保持稳定1/ 2~ 1 年。有效: 疗程结束时, 主要症状明显好转; 肝脏体积不变,脾脏肿大稳定或缩小, 无明显叩痛及压痛, 有腹水者腹水减轻501 0% 以上而未完全消失; 肝功能指标下降幅度在501 0%以上而未完全正常。无效: 未达有效标准或恶化者。单项肝功能指标的疗效判定, 同显效、有效、无效中有关规定。6 治疗治疗目标是延缓或减少肝功能失代偿和肝细胞癌的发生。61 1 病因学治疗对乙型肝炎所致的代偿期肝硬化患者, 不论ALT 是否升高, HBeAg 阳性者的治疗指征为HBV DNA \104 拷贝/ml; H BeAg 阴性者为H BV DNA \103 拷贝/ ml; 对H BVDNA 可检测到但未达到上述水平者, 如有疾病活动或进展的证据、且无其他原因可解释, 在知情同意的情况下, 可用核苷( 酸) 类似物治疗, 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能, 应十分慎重。如认为有必要, 宜从小剂量开始, 根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。对于失代偿期乙肝肝硬化患者, 治疗指征为H BV DNA 阳性, ALT 正常或升高, 建议在知情同意的基础上, 应用核苷( 酸) 类似物抗病毒治疗, 以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗, 最好选用耐药发生率低的核苷( 酸) 类似物治疗。干扰素治疗可导致肝衰竭, 对失代偿期肝硬化患者属禁忌证[ 5] 。具体治疗方案参见中华医学会慢性乙型肝炎防治指南( 2010 年版)。对代偿期丙型肝炎肝硬化( Child- Pugh A 级) 患者, 尽管对治疗的耐受性和效果有所降低, 但为使病情稳定, 延缓或__阻止肝功能衰竭和原发性肝癌等并发症的发生, 建议在严密观察下给予抗病毒治疗; 失代偿期丙型肝炎肝硬化不采用干扰素抗病毒治疗( 具体治疗方案参见/ 丙型肝炎防治指南0 ) 。酒精性肝硬化者必须绝对戒酒( 其他病因所致的肝硬化亦应禁酒) ; 有血吸虫感染者应予杀血吸虫治疗; 对肝豆状核变性所致的肝硬化患者应给予青霉胺等驱铜治疗。61 2 抗肝纤维化治疗肝硬化应积极用中药抗纤维化治疗, 常用药物有扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等[6] 。61 3 一般治疗代偿期患者应适当减少活动, 注意劳逸结合, 可参加轻工作; 失代偿期的患者应卧床休息为主。饮食以高热量、高蛋白和高维生素易消化的食物为宜; 肝性脑病时限制蛋白质的摄入; 有腹水时应少盐或无盐; 避免进食粗糙、坚硬食物;禁用损害肝脏的药物。61 4 并发症的治疗若出现肝硬化并发症时, 需要对症治疗。如腹水的处理, 食管- 胃底静脉破裂出血的处理, 肝性脑病和肝肾综合征的处理, 脾功能亢进及自发性腹膜炎的处理, 可参见中华医学会相关指南进行处理。61 5 中医中药治疗61 51 1 辨证论治肝气郁结证。治则: 疏肝理气。方药:柴胡疏肝汤( 柴胡、白芍、枳壳、香附、川芎、陈皮、炙甘草) 。加减: 兼脾虚证者加四君子汤; 伴有苔黄、口干苦、脉弦数、气郁化火者加丹皮、栀子; 伴有头晕、失眠、气郁化火伤阴者加制首乌、枸杞、白芍; 胁下刺痛不移、面青、舌紫者加元胡、丹参; 精神困倦、大便溏、舌质白腻、质淡体胖、脉缓、寒湿偏重者加干姜、砂仁。水湿内阻证。治则: 运脾化湿, 理气行水。方药: 实脾饮( 白术、熟附子、干姜、木瓜、大腹皮、茯苓、厚朴、木香、草果、薏苡仁、车前子、甘草) , 加减: 水湿过重者加肉桂、猪苓、泽泻; 气虚明显者加人参、黄芪; 胁满胀痛加郁金、青皮、砂仁。湿热蕴结证。治则: 清热利湿, 攻下逐水。方药: 中满分消丸合茵陈蒿汤( 黄芩、黄连、知母、厚朴、枳实、陈皮、茯苓、猪苓、泽泻、白术、茵陈蒿、栀子、大黄、甘草) 。加减: 热毒炽盛、黄疸鲜明者加龙胆草、半边莲; 小便赤涩不利者加陈葫芦, 马鞭草; 热迫血溢, 吐血、便血者, 去厚朴, 加水牛角, 生地, 丹皮, 生地榆; 昏迷属热入心包者鼻饲安宫牛黄丸。肝肾阴虚证。治则: 滋养肝肾, 活血化瘀。方药: 一贯煎合膈下逐瘀汤( 生地、沙参、麦冬、阿胶( 烊) 、牡丹皮、当归、赤白芍、枸杞子、川楝子、丹参、桃仁、红花、枳壳) 。加减: 内热口干、舌红少津者加天花粉、玄参; 腹胀明显者加莱菔子、大腹皮; 阴虚火旺者加知母、黄柏; 低热明显者加青蒿、地骨皮; 鼻衄甚者加白茅根、旱莲草。脾肾阳虚证。治则: 温补脾肾。方药: 附子理中丸合五苓散, 或5济生6 肾气丸合五苓散( 熟附子、干姜、党参、白术、猪苓、茯苓、泽泻、猪苓) , 偏于脾阳虚者用附子理中丸合五苓散, 偏于肾阳虚者用5济生6 肾气丸合五苓散。加减: 腹部胀满, 食后较甚, 在附子理中丸合五苓散基础上加木香、砂仁、厚朴; 如面色灰暗、畏寒神疲、脉细无力可在5济生6 肾气丸合五苓散基础上加巴戟天、仙灵脾; 如腹壁青筋显露加赤芍、桃仁。瘀血阻络证。治法: 活血行气, 化瘀软坚。方药: 膈下逐瘀汤( 当归、川芎、赤芍、桃仁、红花、丹参、乌药、延胡索、牡蛎、郁金、炒五灵脂、枳壳) 。加减: 瘀积明显者加炮山甲、蛰虫、水蛭; 腹水明显者加葶苈子、瞿麦、槟榔、大腹皮; 若兼见气虚者加白术、人参、黄芪; 兼见阴虚者加鳖甲( 研末冲服) 、石斛、沙参等; 兼见湿热者加茵陈、白茅根等。61 51 2 中成药治疗 扶正化瘀胶囊: 每次11 5g, 3 次/ d,口服, 适用于瘀血阻络、肝肾不足者; 强肝胶囊: 每次11 2g ,3 次/ d, 口服, 适用于肝郁脾虚、湿热内蕴者; 复方鳖甲软肝片: 每次4 片, 3 次/ d, 口服, 适用于瘀血阻络、气血亏虚兼热毒未尽者; 大黄蛰虫丸: 每次3~ 6g, 2 次/ d, 口服, 适用于瘀血阻络、正气不虚者; 鳖甲煎丸: 大蜜丸每次2 丸, 小蜜丸每次6g, 水蜜丸每次3g , 2 ~ 3 次/ d, 口服, 适用于肝脾血瘀、正气不虚者。61 51 3 针灸治疗 肝气郁结证: 选期门、内关、太冲, 用泻法; 兼水湿内停加阳陵泉、水分、气海, 平补平泻; 脾虚湿盛证: 选脾腧、中脘、足三里、阴陵泉、水分, 平补平泻; 脾肾阳虚证: 选脾腧肾腧、水分、足三里、气海, 平补平泻; 肝肾阴虚证: 选肝腧、肾腧、阴陵泉、三阴交、足三里, 平补平泻。参考文献:[ 1] 张育轩, 危北海. 肝硬化临床诊断. 中医辨证和疗效评定标准( 试行方案)[ J] 中国中西医结合杂志, 1994, 14( 4) : 237- 238.[ 2] 危北海, 张万岱, 陈治水, 等. 肝硬化中西医结合诊治方案( 草案) [ J] . 中国中西医结合杂志, 2004, 24( 10) : 869- 871.[ 3] 中华医学会编著. 临床诊疗指南# 消化系统疾病分册[ M] . 北京: 人民卫生出版社, 2005: 83- 83.[ 4] SHAH EEN A A,WAN A F, MYERS R P. Fibr oTestand Fibr oScan for the predictio n of hepatitis C- relatedf ibrosis: a sy stematic rev iew of diag no stic test accuracy[ J] . Am J Gastr oentero l, 2007, 102: 2589- 2600.[ 5] 中华医学会肝病学分会. 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南( 2010 年版) [ J] . 中华肝脏病杂志, 2011, 19( 1) : 13- 24.[ 6] 中国中西医结合学会肝病专业委员会. 肝纤维化中西医结合诊疗指南[ J] . 中西医结合肝病杂志, 2006, 16( 5) : 316- 320.

关于慢性乙肝治疗根据世界卫生组织（WHO）的流行病学数据，在世界范围内约20 亿人有感染过乙肝病毒（HBV）的证据，其中3 亿~4 亿为慢性HBV 感染者，据估计每年约有60 万HBV感染者死于肝硬化或肝细胞癌。约75%的HBV 感染者分布在亚太地区各国家。因此，乙型肝炎已成为亚太地区一个严重影响健康和增加经济负担的疾病。 在亚太地区，临床医生在确定抗HBV 治疗方案时，常常会考虑患者的经济负担，那么，如何更加客观、全面地进行评价是非常关键的。整体客观地认识乙肝治疗中的经济学评价 慢性疾病治疗过程中的经济学评价应包括三个组成部分：成本、有效性、价值判断。首先，成本包括直接成本、间接成本和无形的成本。直接成本包括医药成本和非医药成本（如交通费）；间接成本指在控制疾病发展中其他的花费；无形的成本则指患者本身忍受的痛苦等。 其次，有效性指药物疗效（试验数据所体现）与临床实践中的实际效果，可通过统计生存率、预防疾病发生癌变等检测获得，还要考虑一些不确定因素。 最后，价值判定是指药物的成本不应该被分离地评价，而应该结合该药所带来的长期临床获益进行评价。 因此，医生、医药费支付者、患者和社会共同关注的是一项治疗方案的成本效益，而这常取决于评判者的观点和他所引用的资料（表1）。 具体到慢性乙肝患者的抗病毒治疗，其经济学评价受治疗复杂性的影响。慢性乙肝治疗的复杂是由疾病本身的复杂性所致，当医生面对一例慢性乙肝患者时，他必须考虑患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、HBVDNA水平、是否存在肝硬化及其他疾病、是否应先进行肝组织学活检，然后再决定是否进行治疗、是否延长疗程的决策，以尽量避免引起耐药以及发生耐药后再进行“挽救”等。 综上可见，评价慢性乙肝治疗成本，必须关注整体治疗费用，即关注从患者就诊到真正控制病毒复制这一全局的花费，单纯从局部来看是片面的。初治方案直接影响治疗成本 众所周知，慢性乙肝治疗的最终目标是预防肝脏疾病进展为肝硬化、肝衰竭及肝癌。事实上，慢性乙肝的治疗成本确实是随肝脏疾病加重而增高，所以，控制慢性乙肝的治疗成本，与其治疗最终目标是一致的。 为了使慢性乙肝患者获得有效的治疗， 治疗药物应具有的特点有：① 强效病毒抑制，降低病毒复制至尽可能的最低水平并长期维持这一水平；②具有高基因屏障，可有效避免耐药发生。 基于这种选择是因为：病毒在复制过程中，会出现病毒突变株，其中一些耐药株在抗病毒药物的选择压力下被选择出来。当药物抑制病毒完全时，一方面药物敏感株被最大限度地抑制，另一方面，病毒突变株产生的可能很小，因此耐药株被选择出来的可能性降至最低。当抑制病毒不完全时，病毒还在复制使耐药突变的可能性增加。 在治疗过程，一旦发生病毒耐药，患者一般接受加药或换药的治疗方案调整，延长治疗时间，同时增加了疾病监测成本，还增加了疾病进展的风险。并且，发生病毒耐药后通常会出现病毒学突破、ALT 上升或ALT 复燃，进而使肝脏疾病进展，有可能发生肝脏功能失代偿或肝细胞癌，且耐药变异可能长期存在，这限制了后续治疗的选择，导致后续治疗方案更加昂贵。 因此，从整体来看，在治疗之初，不考虑耐药而选择价格便宜的药物，是不完全符合治疗经济学评价原则的。 在选择抗HBV 治疗方案时，首先应考虑采用强效抑制病毒的药物，使病毒复制降至极低水平，从而避免病毒耐药变异。其次，应考虑具有高基因屏障的药物，不仅可达到最大程度病毒复制抑制，使耐药发生降至最低，还可避免病毒抑制不完全导致耐药变异株被选择出来。 尽可能减少病毒耐药的发生，这样才可最大程度地得到抗病毒治疗的获益。比较选择核苷类药物进行抗HBV 初治的效果，接受恩替卡韦治疗者的基因型耐药发生率远低于拉米夫定、阿德福韦和替比夫定，随访至第5 年，其累计耐药发生率仍仅1.2%（图1）。发生病毒耐药势必增加经济成本 一项在4个亚洲国家或地区进行的调查性研究中，研究者对575位随机选择的肝病学家采用预先设计的问卷进行面对面的访谈，以评价耐药管理及其对乙肝治疗费用的影响。结果显示，对于已发生耐药的患者，其第一年耐药导致的不包括药费的直接医药成本（门诊及住院的实验室检测费、专家门诊费等）就在329~709 美元之间（图2），这表明，一旦发生耐药，即使不包括药物成本，管理耐药也很昂贵。 并且，在不同亚洲国家，耐药确证技术存在很大差异，DNA 检测是发现耐药最常用的方法。长期以来，在亚太地区，HBV DNA水平反弹一直被作为检测发生耐药的指标，事实上，其有效性还值得怀疑。尽管如此，以HBV DNA 水平检测为耐药检测的方法，在亚太地区也并不能普遍应用，因为此项检测可造成治疗成本的增加。 此外，目前存在监测和调整治疗方案的策略，即在应用单药治疗时，每3~6 个月监测一次HBV DNA 水平，对于初始无应答者（3 个月HBV DNA降低<1 log10）或应答不佳者（3个月后降低<2~3 log10），可考虑修改治疗方案，并根据不同药物的耐药基因屏障，确定每种药物的HBV DNA 检测临界值与修改治疗方案的时间点。 但是该策略是否具有长期的成本效益呢？ 治疗3 个月后再进行治疗方案调整可能太晚，预测耐药需要采用灵敏度高的HBV DNA 检测技术，在亚洲这种技术的运用尚存在差异。

十堰市人民医院感染性疾病科主任 谭华炳主任医师一、阳春三月防止甲型、戊型肝炎病从口入阳春3月，天气变暖、雨水增多，街头烧烤开始流行，这是经口传染肝炎——甲型、戊型病毒性肝炎的好发季节。甲、戊型肝炎病毒都是RNA病毒。传染源为急性患者和隐形感染者。粪——口感染是甲型、戊型肝炎的主要传播途径。甲型肝炎潜伏期为2－6周，平均4周，戊型肝炎潜伏期为2－9周，平均6周。带病毒的粪便污染饮用水、食物，玩具，特别是未煮熟的蔬菜或壳类水产品均可引起流行。水源或食物污染可引起暴发流行。1988年上海市由于食用来自浙江受粪便污染未煮熟毛蚶引起建国以来最大一次甲肝流行，4个月内发病31万例。1986年9月至1988年4月我国新疆维吾尔自治区发生一起水源性戊型肝炎流行，报告119280人发病，发病率2.9％，死亡707例。甲型、戊型肝炎病毒以隐性感染为主，无临床症状。甲型肝炎儿童多见，戊型肝炎中青年居多，老年患者（>60岁）占18.9%。以急性黄疸型为主，伴有发热、乏力、厌食、上腹不适、尿色加深等。戊型肝炎肝肿大较甲肝少见，淤胆、皮肤瘙痒、灰白便较甲肝多见；亚急性重型和急性淤胆型较甲肝多见，孕妇罹患率高，妊娠晚期病死率高达20.96%。甲型、戊型肝炎多为自限性。甲型肝炎为持久免疫。戊型肝炎无终身免疫作用。减少外出就餐，不喝生水，生吃蔬菜水果要洗净，肉类、贝壳类海产品应煮熟烧透，不吃半生不熟的羊肉串等烧烤食品，不在不卫生的摊点吃饭；聚餐时提倡用公筷、公匙，最好实行分餐制；加工凉、热菜的工具、容器要分开，及时消毒处理；饭前便后洗手，食具、茶具和生活用具要经常消毒，是预防的关键。消灭可传播甲、戊肝的媒介昆虫、如苍蝇与蟑螂。一旦发现可疑病例，应立即实行隔离和消毒，并及时报告疫情。注意锻炼身体，增强抗病能力。出现不明原因的发热、肝区疼痛等症状，及时到医院检查。最有效的预防措施是注射疫苗，抗HAVIgG阴性者，接种甲肝疫苗，主要用于幼儿、儿童及其他高危人群，6个月以内的婴儿不需接种，因其携带来自母体的抗体。接种后免疫期至少5年。对与患者密切接触的易感者和儿童，注射16％人血丙种球蛋白或胎盘球蛋白。二、认识乙肝五四三了解常识“五要求”。一要了解乙肝病毒携带者、乙肝表面抗原携带者和“大三阳”、“小三阳”。乙肝病毒携带者是指无症状、体征，乙肝病毒DNA（HBVDNA）定量大于500copy/ml，“大三阳”和少部分“小三阳”属于此类，表明有传染性。表面抗原携带是指无症状、体征，HBVDNA定量小于500copy/ml，包含大部分“小三阳”和其他类型的“两对半”组合，表明无传染性或传染性较小。“大三阳”是指乙肝表面抗原、e抗原、核心抗体阳性，是病毒携带者，具有传染性。“小三阳”是指乙肝表面抗原、e抗抗体、核心抗体阳性，根据乙肝病毒定量确定是病毒携带者或表面抗原携带者，有无传染性依此而定。二要认识乙肝的传播途径是血液、体液、母婴传播途径，其他途径罕见，因此，日常生活不会传播“乙肝”。三要对乙肝携带在“战略上藐视，战术上重视”。战略上藐视是乙肝携带者要知道绝大多数携带者可以“终身”和乙肝和平相处，坚信我就是绝大多数的一员，对保持良好心态是十分必要的；战术上重视就是要知道有少部分携带者会发展为肝炎、肝衰竭（以前常说的重肝、亚重肝）、肝硬化、肝癌，必须规范监测。四要知道乙肝不具有终身免疫能力，必须定期注射疫苗强化，一般3～5年强化一次；低水平的乙肝抗体不具有抵抗乙肝的能力。乙肝病毒携带者家属常规检查乙肝标志物，并按规定接种乙肝疫苗。五要了解中医药防治乙肝“有效但不神奇”，中医药在保护人类健康方面发挥过重要作用，对乙肝也不例外，但中医药决不是“神药”，不可能象有些宣传说得那样，只有中医药可以“挖根”，一定要在医师的指导下使用，不要相信偏方、秘方。规范监测“五人群”。一是乙肝相关患者，每月医院复诊一次。二是乙肝病毒携带者，如有尿黄、乏力、纳差等症状要及时到正规医院就诊，无症状者，每3至6月查肝功能、HBVDNA一次，每年查肝胆脾彩超一次。三是乙肝表面抗原携带者，每年查肝功能、HBVDNA、肝胆脾彩超一次。四是有肝硬化或肝癌家族史的乙肝病毒携带者，每3月查肝功能、HBVDNA、肝胆脾彩超、甲胎蛋白一次，必要时需做上腹部CT或MRI。五是即将结婚者和孕妇。母婴传播是国人主要传播途径，性传播在乙肝传播中有重要地位。对准备结婚的双方，进行乙肝两对半和肝功能检查，必要时进行HBVDNA检查，及时、规范补种乙肝疫苗，可预防一部分性传播、母婴传播。乙肝携带不是怀孕禁忌，肝功能异常是怀孕的禁忌。怀孕前检测HBVDNA、肝功能极为重要。对乙肝携带母婴实施母婴阻断技术，几乎可以完全阻断母婴传播。良好习惯“四注意”。一要注意锻炼增强体质，锻炼以小运动量为主，如太极拳、散步、练气功等，不要剧烈运动。二要禁酒限烟，营养均衡，多食用富含维生素及微量元素的食物，蘑菇、酵母、蛋类、全谷类、牛奶、大豆、番茄等。三要合理睡眠，不要熬夜。四是有其他疾病服药时要注意征求肝病医师的意见。科学防治“三句话”。一是绝大多数慢性乙肝病毒携带者不需要治疗，仅有极少部分乙肝携带者需要治疗。这些人包括有症状的慢性乙肝病毒携带者、肝脏彩超动态观察有改变者、肝穿活检证实有活动性炎症者，许多无肝炎病史的肝硬化患者均由这类患者产生。对有相对适应症的携带者进行肝穿活检，并需要在医生的指导下进行治疗。二是全世界没有绝对有效的病毒转阴药物。抗病毒治疗指征非常严格，需要专科医师的指导下使用，切不可滥用。不规范的抗病毒治疗只会增加乙肝病毒耐药，增加经济负担，增加药物副作用，不会增加疗效。慢性肝炎、肝硬化、肝癌的治疗需要在专科医师的指导下进行。三是不要将乙肝携带者肝功能异常都当成慢性乙肝，要注意和脂肪肝肝功能异常鉴别。当前脂肪肝导致的肝功能异常已经占肝功能异常的40%以上，乙肝携带者并脂肪肝的几率急剧上升，对此类患者使用抗病毒治疗效果不好，而针对脂肪肝治疗效果好。勿信谎言“三常识”。乙肝携带者只要了解以下几个常识，就可以识别“谎言”。一是乙肝是乙类传染病，传播途径特殊，不会暴发流行，国家对乙肝实行“预防为主，治疗为辅”的方针，在预防方面投入了大量的精力，没有在治疗方面进行投入。二是中医药对乙肝有效，但没有证据证明能“挖根”。三是“乙肝转阴”是世界性难题，小诊所不可能破解，“江湖游医”更不能破解。了解以上常识，就可以识别广播、电视、公交车、传单里的虚假广告。“××基金会”“××中医药学会”更是子虚乌有。乙肝患者和乙肝携带者千万不要相信神医、祖传秘方、民间偏方之类的谎言，要提防伪装很隐秘、诱你上钩的软广告，在这方面，已经有无数血的教训，要去正规医院接受治疗，避免血汗钱被骗并伤害身体的“治疗”。同时，保持健康的生活、工作方式，力求心理平衡、心态稳定，定期到正规医院咨询检查，切忌乱用药物治疗。三、“无声的肝脏杀手”——丙肝丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）感染肝脏引起的疾病。丙型肝炎通常症状轻微或没有症状；转为慢性后，多数人在长时间内也没有症状，因此，丙型肝炎被称为“无声的肝脏杀手”。 丙型肝炎10％～30％可发展为肝硬化；1％～7％肝硬化患者会演变为肝癌；许多丙型肝炎以肝硬化、肝癌为首发症状。丙型肝炎病毒为RNA病毒，患者是传染源。今年是丙型肝炎病毒发现21周年。2009年全球有1.8亿人患丙肝，是艾滋病病毒感染者的4倍。丙型肝炎相关肝病引起的死亡人数每10年上升一倍；丙型肝炎是全球死亡率第十的传染性疾病，是中国死亡率第五的传染性疾病。中国丙型肝炎感染率约占3.2%，在经血及性传播的传染病中占第二位，已成为严重的公共卫生问题。丙型肝炎的传染途径包括：⑴ 输血及血制品传播；⑵ 注射、针刺、器官移植、血液透析；⑶ 生活密切接触传播；⑷ 性传播；⑸ 母婴传播的几率为10％。目前，没有预防丙型肝炎的疫苗，个人防护及病人的及时治疗显得犹为重要。洁身自好、远离毒品、慎用血液制品是预防的关键。对高危人群定期健康体检，及时发现、治疗丙型肝炎是预防丙型肝炎慢性化，并向肝硬化、肝癌发展的关键。丙型肝炎及早、规范用药，60%～70%是可以治愈的。检查包括：⑴ 肝功能检测了解有无肝功能损害；⑵ 丙型肝炎抗体（抗HCV）可初步筛选是否感染丙型肝炎病毒；⑶ 丙肝基因（HCV-RNA）定性试验确诊。由于HCV体液含量低，一次检测阴性不能完全排除HCV感染，应动态观察。专家推介谭华炳，主任医师/教授，硕士研究生导师，科室主任，肝病研究生所长，传染病教研室主任，省重点学科——郧阳医学院内科学科带头人之一，郧阳医学院学报等杂志编委。享受省政府津贴和市政府特殊津贴。主持省、市科技攻关项目10项，获省重大成果证书10项。获省科技进步3等奖1项，市科技进步奖4项。在国家核心和/或统计源期刊发表论文68篇。擅长于脂肪肝、高脂血症、病毒性肝病的诊疗。专家门诊：周一、四李金科，主任医师/副教授，科室副主任。专家门诊：周日占国清，主任医师/副教授，肝病研究所副所长。专家门诊：周四杜卫星，科室副主任。李 刚，科室副主任，博士。李 芳，副主任医师，专家门诊：周四张薇薇，副主任医师，专家门诊：周四谢杏榕，副主任医师，专家门诊：周五胡 波，副主任医师，专家门诊：周二李儒贵，副主任医师，专家门诊：周日

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的地位和作用已经得到了确立，未来几年这一领域的发展方向就是新型核苷(酸)类似物的研发。随着对于慢性乙型肝炎抗病毒治疗临床研究的不断深入，在核苷(酸)类似物抗乙型肝炎病毒临床研究中发现乙型肝炎病毒的耐药是一个普遍和突出的问题，只有充分重视乙型肝炎病毒耐药的研究，才能更有效地贯彻长期抗病毒治疗的方针。 一、乙型肝炎病毒耐药的一些基本概念 1．基因耐药 乙型肝炎病毒的基因耐药(genetic resistance)就是慢性乙型肝炎患者血液循环中的乙型肝炎病毒基因序列出现了耐药有关的基因突变。目前虽然还没有确立乙型肝炎病毒基因耐药的标准的检测方法和技术，但是在临床上广泛采用聚合酶链反应(PCR)扩增技术，结合序列测定和限制性片段长度多态性(RFLP)等技术，可以十分有效地检测仪型肝炎病毒耐药相关的基因突变。因为基于PCR扩增技术的检则方法，都依赖于设计引物与血液循环中HBV DNA模板之间的退火，而这种以分子碰撞为主要原理的结合，需要突变的病毒达到最低的某一个最低水平，即所谓的阈值。所以，对于检测结果的解释就应该是：如果检测到了HBV DNA耐药相关的基因序列，那么这种基因耐药就是肯定存在的；如果检测结果阴性，却不能完全排除慢性乙型肝炎患者血液中存在耐药基因变异病毒的可能性。 2．表型耐药 如果在慢性乙型肝炎患者血液中检测到了耐药相关的基因突变，把变异的HBV DNA实现基因克隆化，构建真核表达载体，体外转染肝癌细胞系，进行EC50的测定，如与野生株相比克隆的病毒株对药物的敏感性降低4倍以上可以确定为表型耐药(phenotypic resistance)。所以，表型耐药是对体外试验结果的一种描述。当然，也可以用IC50数据对于HBV的表型耐药进行描述。 3．HBV DNA反弹 HBV DNA的反弹(rebound)或者称为突破(breakthrough)是指慢性乙型肝炎患者在抗病毒治疗过程中，HBV DNA载量较最低水平上升1log10。 4．ALT波动 ALT水平从正常值上限显著上升、或者在原来基础上出现ALT水平的显著升高，称为ALT波动(ALTflare)，这反映了由于病毒复制水平的增加，导致肝脏炎症活动，表现为血清ALT水平的升高。 5．临床恶化 临床的恶化(deterioration或exacerbation)是慢性乙型肝炎患者因为病毒复制和肝脏炎症加剧，导致临床症状和体征的加剧或恶化。6．交叉耐药 针对一种药物的耐药基因突变，同时对于另外一种无关的药物也出现耐药的现象，称为交叉耐药(cross resistance)。交叉耐药的产生是有其结构基础的，主要交叉耐药相关药物耐药基因位点的接近或重叠造成的。 二、乙型肝炎病毒耐药的一些基本理论 为什么在抗病毒治疗过程中会出现耐药?主要的原因是乙型肝炎病毒在自身的复制的能力很强，每24小时可以复制1012-13个拷贝，而且在复制的过程中，自发的突变率达到10—5。因此，HBV的突变是绝对的，遗传是相对的。在HBV感染以后的几十年中，积累了大量的基因序列突变的HBV病毒株，而有些病毒的基因变异恰好位于HBV DNA聚合酶的区域，就会产生耐药。以前认为，突变的病毒株的复制能力比野生型病毒的复制能力有下降，但是目前的研究结果表明，HBV DNA突变对于病毒复制能力的影响是多种多样的：有些基因突变会降低病毒的复制能力，有些基因突变会提高病毒的复制能力，有些基因突变对于病毒的复制能力没有影响。在没有核苷(酸)类似物抗病毒治疗的时候，各种病毒株栽病毒群众所占的比例，主要由各种病毒复制能力等因素所决定。核苷(酸)类似物抗病毒治疗时，各种病毒因为对于药物的敏感性不同，从而在病毒群众的相对比例就会开始出现差别。对于核苷(酸)类似物抗病毒治疗敏感的病毒株，因为受到选择性的压力其在病毒群中的绝对数和相对比例会逐渐减少，而耐药的病毒株绝对数影响不大，但相对比率逐渐上升。因此，经过抗病毒药物的选择，最终耐药病毒株从劣势种群逐渐演变成优势种群。在很多情况下，特别感染了HBV很长时间的慢性乙型肝炎患者，在血清中存在着各种各样的病毒株，只是比例不同。由于目前扩增HBV DNA序列的技术，都是依赖于PCR扩增技术，而PCR扩增技术是基于引物与模板之间的竞争性结合，因此，PCR阳性的结果，依赖于被扩增的模板在病毒群中所占的相对比例。简单说就是被扩增的特定病毒株必须在病毒群中的相对比例，必须达到最低的阈值。因此，基于PCR原理的HBV DNA扩增结果，如果获得了变异的病毒株，可以肯定变异病毒株的存在，但是，检测结果的阴性，则并不能完全排除变异病毒的存在，或许只存在少量的变异病毒，而没有达到其阈值，PCR扩增出现了假阴性而已。因此，对于HBV DNA检测结果必须有一个更为可观的认识。 从目前的耐药研究结果来看，逐渐提出了基因屏障(genetic barrier)和药物药代动力学屏障(phar-macodynamic barrier)的学说。不同的药物耐药的产生，决定于不同的基因序列的变异。如果只要出现一种或者一个位点的基因变异就产生耐药，就比同时出现多个为突变才产生耐药更容易一些，这就是所谓的基因屏障。因为核苷(酸)类似物抗病毒治疗对病毒复制抑制程度不同，而耐药病毒的产生，主要是因为药物抑制病毒复制的活性不彻底，如果一种药物对于无论野生型还是耐药病毒的复制能力都有很强的抑制能力，病毒的复制水平维持在很低的水平，产生耐药病毒的可能性就很小。这就是所谓的药代动力学屏障。药代动力学屏障的另外一层含义就是，早期抑制病毒的能力越强，产生耐药病毒的可能性就越小。这在所有的核苷(酸)类似物的临床研究中都是如此。将病毒的复制水平越早降低到检测不到的水平，耐药产生的可能性就越小。因此，临床上所应用的核苷(酸)类似物，抑制病毒的作用越强、越快，产生耐药的机会就越小。当然，这些因素不是产生耐药的全部决定因素，慢性乙型肝炎患者临床耐药的产生是由病毒、机体免疫力、药物作用的特点等综合的因素来决定的。 乙型肝炎病毒准种特点的研究对于理解慢性乙型肝炎患者临床耐药的形成过程和临床特点具有很大的帮助和意义。从准种特点来看，任何慢性乙型肝炎患者血液中的HBV都是以不同种群存在的，种群的性质和特点，主要取决于病毒群不同组分的复制能力和机体的免疫力之间相互作用最终达到的一种平衡的结果。但是，开始应用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗时，这种平衡就被打破了，在药物选择的作用下，形成了新的平衡，各种病毒种群所占的相对比率也进行了新的调整。优势种群和不同的劣势种群存在着一种转换，称之为种群的漂变(shift)。应用HBV准种的理论理解核苷(酸)类似物抗病毒治疗中的一些变化规律，非常有价值。三、乙型肝炎病毒耐药的处理原则 自从1999年拉米夫定在中国上市，超过120万慢性乙型肝炎患者曾经应用拉米夫定进行抗病毒治疗，目前拉米夫定耐药即YMDD结构阈突变的耐药的临床处理是摆在我们面前的一项重要任务。拉米夫定耐药产生的比例随着纸俩时间的演唱而显著升高，1～5年的耐药率分别为20％、38％、49％、66％、69％。早期的研究表明，如果出现拉米夫定耐药，拉米夫定与阿德福韦酯重叠用药1～3个月后停用拉米夫定，与拉米夫定联合阿德福韦酯的临床疗效没有差别，但是，18个月以后，两药联合治疗的方案就显示出优势：更好的疗效，更低的针对阿德福韦酯的耐药。因此，更多的临床资料表明拉米夫定联合阿德福韦酯的方案对于长期抗病毒治疗来说可能更为合理和可取。如果应用恩替卡韦抗病毒治疗，应该用1．0mg／日的治疗剂量。当然，如果出现拉米夫定的耐药，也可以改用干扰素特别是聚乙二醇化干扰素治疗也是选择之一。将来可以选择其他的新型核苷类似物如泰诺福韦等。 阿德福韦酯的耐药，主要是N236T或A181V的变异，因为与拉米夫定的YMDD位点没有重叠，因此，出现阿德福韦酯的耐药，应用拉米夫定是有效的。但是，拉米夫定对N236T突变株有效，对A181V突变株的敏感性下降。阿德福韦酯治疗5年的基因耐药、表型耐药和临床耐药的比率分别为29％、16％、11％，显著低于拉米夫定的耐药率。N236T耐药突变患者，可以选择恩替卡韦或替比夫定治疗，而A181V突变株对于拉米夫定、恩替卡韦的敏感性有所下降，但对于泰诺福韦具有很好的敏感性。 恩替卡韦临床应用时间尚短。初步临床结果表明，未经核苷类似物治疗的患者在恩替卡韦治疗96周后，较少有耐药的发生，拉米夫定耐药患者在恩替卡韦治疗48周后，大约7％的患者出现恩替卡韦的耐药。对于思替卡韦耐药的患者，加用或换用阿德福韦或泰诺福韦。 针对多种核苷(酸)类似物的都耐药的所谓的多重耐药，随着核苷(酸)类似物的长期应用势必要出现。但是，针对多重耐药的处理原则还有待于进一步的临床研究。 四、乙型肝炎病毒耐药研究存在的问题目前对于核苷(酸)类似物耐药的临床研究可谓刚刚开始，对于许多现象和规律的认识还很初步，需要进行大量的临床研究和实验研究。我们对HBV药物敏感性和耐药性的特点和产生规律的研究和认识也刚刚开始。也正因为如此，目前我们在慢性乙型肝炎患者临床抗病毒治疗的药物选择方面还存在着极大的盲目性。我们还没有像指导临床抗生素应用的体外药敏实验系统，抗病毒药物的选择缺乏很好的循证医学的证据。对于病毒种群的认识、对于病毒耐药的认识，必将进一步推动这方面的进展。将来的发展方向，就是最大程度地了解病毒种群的性质，病毒种群对于不同药物敏感性的的差别，并最终产生检测不同病毒种群的高通量技术，来指导抗病毒药物的选择。有了这样的客观的临床依据，必将促进抗病毒药物的选择，也必将会大幅度提高抗病毒治疗的疗效。