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三氧化二砷联合阿糖胞苷治疗慢性粒细胞性
三氧化二砷联合阿糖胞苷治疗慢性粒细胞性白血病的临床疗效观察观美华，黄妙儿，钟 灼，钟国荣，王飞，马永华（湛江中心人民医院血液科，湛江 广东，524037）[摘要] 目的：观察As2O3治疗慢性粒细胞白血病的疗效及不良反应。方法：As2O3单独或联合阿糖胞苷治疗慢性粒细胞白血病慢性期25例，加速期4例，急变期9例。定期检查血象、骨髓、肝、肾功能、心电图、ph染色体。结果：慢性期有效率36.0%，ph染色体阴转率18.8%（2/14）。加速期有效率25.0%，ph染色体阴转率0%（0/2）。急变期有效率22.2%，ph染色体阴转率20%（1/5）。结论：As2O3治疗慢性粒细胞白血病慢性期疗效与传统治疗无明显优势，而加速期和急变期的疗效较单纯化疗好。As2O3的不良反应少。[关键词] 三氧化二砷；白血病；粒细胞；慢性；治疗；不良反应Clinical observation of the combination of Arsenic Trioxide and Cytarabine for the treatment of chronic myeloid leukemia.Guan Meihua,Huang Miaoer,Zhong Zhuo,Zhong Guorong,Wang Fei,Ma Yonghua(Department of Hematology,The Centre People Hospital of Zhan-jiang,Zhan-jiang Guangdong 524037)[Abstract] AIM: To observe the effects and side effects of Arsenic Trioxide in the treatment of chronic myeloid leukemia. METHODS:Thirty-eight chronic myeloid leukemia patients were the study group, twenty-five of them are in the chronic phase, four of them are in accelerate phase, nine of them are in crisis phase, which are treated with Arsenic Trioxide or combined with Cytarabine. Then assay the blood, bone marrow,liver and renal function,electrocardiograph,ph chronosoneperiodically. RESULTS: The rate of the improvement is 36% and the rate of ph chromosome turned negative is 18.8% in the treatment with Arsenic Trioxide for the patients of chronic myeloid leukemia in chronic phase, the rate of the improvement is 25% and ph chromosome turned negative is 0% in the accelerate phase, the rate of the improvement is 22.2% and ph chromosome turned negative is 20% in the crisis phase. CONCLUSION: The therapy effects of Arsenic Trioxide have no superiority to the tradition chemotherapy in the chronic phase, but it was better than therapied by chemotherapy alone in the accelerate phase and crisis phase, the Arsenic Trioxide has less side effects than the traditional combination of chemotharepy.[Key words] Arsenic trioxide; leukemia; myeloid; chronic; treatment; side effects慢性粒细胞性白血病（CML）是一种克隆性骨髓增殖性疾病，其多能造血干细胞呈恶性增生，一般经2—4年进入加速期乃至急变期，此时对传统的治疗效果极差，死亡率很高。到目前为止，异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是根治的唯一方法，但干细胞来源的困难限制了它的应用，近几年应用格列卫（STI-571）也取得了良好的效果，而价格的昂贵使它无法广泛使用。三氧化二砷（As2O3）不仅在治疗早幼粒细胞白血病中取得了令人瞩目的效果，而且在治疗其他恶性疾病中也起到一定的作用。我科从2000年开始应用As2O3治疗CML38例，现报道如下。1 资料与方法1.1 临床资料38例患者中，男29例，女9例，年龄14-68岁，平均35.6岁。其中慢性期25例，加速期4例，急变期9例。所有患者诊断参照张之南主编《血液病诊断及疗效标准》。慢性期有16例行ph染色体检查，14例为阳性，2例阴性，2例加速期检查为阳性，5例急变期检查均为阳性。其余病例根据临床表现，血象及骨髓象确诊。1.2 治疗方法慢性期：0.1%As2O310ml加入5%葡萄糖500ml静脉滴注，持续4~6小时，每天一次，共28天，白细胞>20×109/L加用羟基脲，休息7~14天行下一疗程，共观察5疗程。加速期：As2O3用法同上，未用干扰素者加用干扰素300万，每周3次，曾用干扰素超过半年者加用阿糖胞苷100~200mg.d-1，7~10天，共观察3疗程。急变期：As2O3延长至42天，加用阿糖胞苷200~300mg.d-1，5~7天，共观察3疗程。1.3 观察指标慢性期用As2O3期间每周复查血常规，每2周复查肝、肾功能，心电图，记录临床症状消长，脾脏大小，治疗前骨髓形态学检查，治疗后每2月复查1次，病情变化随时检查，有条件者治疗前后检查ph染色体。加速期及急变期每周查血常规2~3次，每周复查肝、肾功能，心电图，记录临床症状消长，脾脏大小，治疗前骨髓形态学检查，每次治疗后复查1次，病情变化随时检查，有条件者治疗前后检查ph染色体。2个疗程病情进展者退出观察。应用As2O3同时加用护肝药，如还原型谷胱苷肽1.8mg静脉滴注，每天一次。若GPT大于正常2倍，减少As2O3用量，大于3倍考虑停药，待肝功能恢复再用。中性粒细胞（ANC）低于0.3×109/L时应用G-CSF，ANC高于0.7×109/L时停用，血红蛋白小于60g/L输注红细胞，血小板低于20×109/L时输注血小板悬液。2 结果2.1 疗效慢性期25例，3例获得完全缓解（CR）,6例部分缓解（PR）,有效率为36.0%，1例第一疗程有效，8例第二疗程有效。ph染色体阴转率18.8%（2/14）。加速期4例，两疗程后1例获得完全缓解，余3例共用三疗程均未缓解，有效率为25.0%。ph染色体阴转率0%（0/2）。急变期9例，一疗程完全缓解1例，两疗程部分缓解1例，余7例三疗程未缓解，有效率为22.2%。ph染色体阴转率20%（1/5）。2.2 血液学毒性白细胞最低0.5—1.1×109/L，中位数0.8×109/L，血小板最低7—35×109/L，中位数12.5×109/L，血红蛋白最低降至36—50g/L，中位数42g/L。停药后10—16天骨髓造血功能开始恢复。ANC升至1.0×109/L的时间为10—15天，血小板升至30×109/L的时间为11—16天。对出凝血功能的影响：治疗前后检测PT、APTT、FIB、D2－聚体、SFMC（可溶性纤维蛋白单体复合物）均无显著差异。2.3 非血液学毒性10例患者在治疗过程中出现肝功能损害，多为轻度谷丙转氨酶（ALT）升高：45-110U.L-1,最高一例为520U.L-1,三例胆红素轻度升高18-46mmol.L-1,肝功能损害多发生在治疗后7-20天，经护肝治疗后均可恢复正常，无需停药。２例肾功轻度损害:尿常规蛋白（＋），BUN20-24mmol.L-1,Cr150-177mmol.L-1。５例出现心电图异常，分别表现为一过性心动过速及Q-T延长。６例出现不同程度的颜面肢端浮肿，应用利尿剂消失。消化道反应较轻，只有纳差和腹胀。3 讨论慢性粒细胞性白血病作为一种克隆性骨髓增殖性疾病，其多能造血干细胞呈恶性增殖，一般经2-4年的慢性期，即进入加速期乃至急变期，这时病程较少超过6个月。在药物治疗方面，多年的临床经验均提示无论是羟基脲、马利兰或者是干扰素均不能有效地阻止病情进展，近年研发的新药格列卫作为一种酪氨酸酶抑制剂有其良好的前景，但由于价格、来源途径等原因未能广泛应用。而As2O3通过诱导凋亡的机制能使无论是初发或复发的急性早幼粒细胞白血病获得良好的缓解率和长生存率，并在治疗其它血液病如多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征或实体瘤如肝癌、淋巴瘤亦体现一定的优势。砷剂在上两个世纪已有用于治疗慢性粒细胞性白血病，由于工艺、剂量及用药时间等原因，出现较严重的毒副作用，限制了它的继续应用[1]。目前诸多前期及临床研究提示，砷剂是通过多种机制起作用。首先As2O3可能一方面通过诱导内皮细胞凋亡，另一方面抑制白血病细胞血管内皮生长因子（VEGF）的形成来阻断白血病细胞和内皮细胞之间的相互作用，从而抑制血管生成[2]。其次，As2O3能够部分下调CML细胞的bcr/abl融合蛋白和STATI蛋白，从而抑制bcr/abl融合蛋白的蛋白酪氨酸激酶（PTK）的活性，而bcr/abl融合蛋白和PTK活性的升高是导致细胞发生恶性转化的直接原因[3、4]。As2O3还可以对CML细胞的增殖产生明显的抑制作用，其主要是通过诱导细胞发生G2/M期时相阻滞所致。肿瘤细胞在化疗药物导致DNA损伤后依靠周期阻滞机制，在延长的周期时相转换点获得了足够时间来恢复其DNA损伤，从而逃避了发生凋亡的命运并成为临床肿瘤耐药发生的机制之一[5]。As2O3可能作为一种去细胞周期阻滞药物解除了白血病细胞的周期阻滞机制后,明显增加了白血病细胞在DNA损伤后的凋亡发生率。但CML细胞对As2O3诱导凋亡的反应性较低，可能与G2/M期阻滞后DNA损伤的修复有关，其周期阻滞机制可能比APL细胞更完善，更好地逃避了凋亡的命运，故其疗效不及APL，若能进一步研究As2O3诱导CML细胞G2/M期阻滞的机制，并找到解除其周期阻滞的方法，则可望提高As2O3治疗CML的疗效。我们的观察表明：应用As2O3治疗CML慢性期暂未显示其优于羟基脲及干扰素，但观察的时间未够长。配合化疗对加速期和急变期优于既往的单纯化疗，CR率分别为25%及22.2%，且由于没有骨髓抑制，避免了联合化疗造成的严重感染和出血，患者容易接受，更有较高的药效经济学，但其长期疗效有待进一步观察。As2O3副作用较少，轻度的肝功能损害经常规的护肝治疗很快恢复，心、肾损害也是可逆的，其血液学的毒性更少，几乎无骨髓抑制。参考文献1 Y.L.kwong O. Todd. Arsenic Trioxide for the Treament of Leukemia,[J] Blood,1997,89:34872 李丽，张日，朱子玲，等 三氧化二砷对慢性粒细胞性白血病VEGF表达的影响.[J] 江苏医药杂志。2002，28：1563 赖忠彬，孙关林，邬维礼，等.三氧化二砷对慢性粒细胞性白血病原代细胞BCR-ABL蛋白水平及信号转导的影响.中华血液学杂志，[J] 2002，23：360-3624 Dubrez L,Eymin B,Sordet O,et al.BCR-ABL delays apoptosis upstream of procaspase-3 activation.[J] Blood, 1998,91:2415-24225 Bedi A,Barber J P,Bedi G C,et al.BCR-ABL-mediated inhibition of apoptosis with delay of G2/M transition after DNA damage:a mechanism of resistance to multiple anticancer agents.[J] Blood ,1995, 86: 1148-1158
