武汉大学中南医院泌尿外科科普号

第一节 指南制定的背景、目的与方法一、指南的目的与必要性目前国内泌尿外科医师在泌尿系统感染性疾病及抗菌药物应用方面研究较少，在临床抗菌药物使用方面缺乏明确的指导，同时由于泌尿外科各类导管的普遍使用、内腔镜操作的增加等，使得相关的感染性疾病发生率增加，而在治疗方面却存在诸多的问题，因此有必要制定相关指南以提高泌尿外科医师对泌尿系统感染性疾病的诊疗水平，减缓细菌耐药性的发展并保障患者用药的安全和有效，以期达到中国泌尿外科医师对泌尿系统感染性疾病的诊疗和抗菌药物应用规范化的目的。二、指南制定的方法由于泌尿系感染几乎涵盖临床各个科室，而且涉及抗菌药物使用问题，所以我们在制定过程中遵循循证医学的原则与方法，检索了国内外大量文献（以近五年的文献为主），经过反复讨论，并与相关学科的专家进行了深入的交流以确保指南的准确性。在我们的文献评判过程中，根据以下标准判断具体文献的可信度：Ⅰ度 Meta分析和随机对照研究Ⅱ度 非随机对照的临床研究或实验性研究Ⅲ度 非实验性研究：比较研究、相关调查和病例报告Ⅳ度 专家委员会报告或临床权威人士的经验推荐意见的定义：推 荐 已经被临床验证，并且得到广泛认可的内容可选择 在部分患者得到了临床验证不推荐 尚未得到临床验证三、说明本指南的适用范围为成人的泌尿系统非特异性感染性疾病。在指南的制定中，我们没有包括泌尿系结核、泌尿系统特异性感染（寄生虫、真菌感染等）、性传播疾病、生殖系统感染、肾移植相关的感染、小儿泌尿系感染。第二节 总论一、基本定义泌尿系感染又称尿路感染（Urinary Tract Infection），是肾脏、输尿管、膀胱和尿道等泌尿系统各个部位感染的总称。1. 尿路感染 尿路上皮对细菌侵入的炎症反应，通常伴随有细菌尿和脓尿[1]。2. 细菌尿 正常尿液是无菌的，如尿中有细菌出现，称为细菌尿[1]。细菌尿定义本身包括了污染。因此，应用“有意义的细菌尿”来表示尿路感染。3. 无症状菌尿 患者无尿路感染症状，但中段尿培养连续两次（同一菌株），尿细菌数>105菌落形成单位(colony-forming units，CFU)/ml [2]。4. 脓尿 尿中存在白细胞(WBCs)，通常表示感染和尿路上皮对细菌入侵的炎症应答[1]。国内通常使用脓细胞（炎症时白细胞发生变异或已残缺，其外形变得不规则，结构不清，称为脓细胞）来定义，实际上尿标本室温久置后，因pH值、渗透压等改变，白细胞也可产生退行性变，难与脓细胞区别，所以白细胞和脓细胞在尿中出现其临床意义相同。二、分类尿路感染按感染部位可分为上尿路感染和下尿路感染。依据两次感染之间的关系可以分为孤立或散发感染（Isolated or sporadic infection）和复发性感染（Recurrent infection），复发性感染可以进一步分为再感染( Reinfection)和细菌持续存在（Bacterial persistence）：再感染指外界细菌再次侵入泌尿系引起的新的感染；细菌持续存在指复发性感染由存在于泌尿系中的同一细菌（如泌尿系结石或前列腺疾病）再次发作产生，也称为复发（Relapse）由于泌尿系统和男性生殖系统在解剖上是相通的管道系统，发生感染时临床上常难以明确区分，按感染发生时的尿路状态分类的方法对临床治疗的指导价值更大。可分为以下几类：l 单纯性尿路感染（单纯下尿路感染和单纯上尿路感染）l 复杂性尿路感染（包括导管相关的感染等）l 尿脓毒血症l 男性生殖系统感染：前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、精囊炎等（不在本指南中）三、流行病学尿路感染是仅次于呼吸道及消化道的感染性疾病。在美国，每年因尿路感染就诊的门诊患者超过七百万，住院患者约一百万[3]，而尿路感染致休克而死亡者在所有因感染致死者中居第3位[4]；在我国尿路感染约占院内感染的20.8～31.7%[5，6]。尿路感染是人类健康所面临的最严重的威胁之一。四、致病菌与发病机制临床常见感染性疾病的致病病原微生物包括病毒、细菌、真菌和寄生虫四种，其中细菌为原核细胞微生物，按革兰染色分为革兰阳性细菌和革兰阴性细菌，再按细菌的球状和杆状形态分为革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、革兰阴性球菌和革兰阴性杆菌四大类。革兰阳性球菌常见致病菌有微球菌科葡萄球菌属的金黄色葡萄球菌、链球菌科链球菌属的溶血性链球菌、肠球菌属的粪肠球菌等；革兰阳性杆菌常见的致病菌有厌氧杆菌梭菌属的破伤风杆菌等以及需氧的棒状杆菌属白喉棒状杆菌、分枝杆菌属的结核分枝杆菌等；革兰阴性球菌常见的有奈瑟菌科奈瑟菌属的淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌；革兰阴性杆菌常见的有肠杆菌科埃希菌属的大肠埃希菌（即大肠杆菌）、假单胞菌属的铜绿假单胞菌以及克雷白菌属的肺炎克雷白杆菌等。另外原核细胞微生物还包括了放线菌、螺旋体以及多形性的支原体科支原体属的肺炎支原体、脲原体属的解脲脲原体以及衣原体科衣原体属的沙眼衣原体等。尿路感染最常见的细菌为大肠埃希菌，大肠埃希菌具有O、H、K三种抗原，具有大量K抗原的大肠埃希菌容易引起肾盂肾炎。大肠埃希菌表面的P型菌毛是引起肾盂肾炎最重要的毒素因子，Ⅰ型菌毛中的FimH亚单位可以与膀胱粘膜上的甘露糖受体结合，使细菌在膀胱内立足，生长繁殖，引发感染，菌毛也可以介导细菌对细胞的入侵。细菌进入膀胱引起膀胱炎后，可影响膀胱输尿管连接处的功能，导致膀胱输尿管返流，促使感染尿液逆流而上。细菌释放的内毒素可作用于输尿管平滑肌，使其蠕动减退，致输尿管尿液淤滞，管腔内压力升高，形成生理性梗阻。最后细菌可逆行而上进入肾盂。细菌在膀胱壁上形成生物膜，导致对抗菌药物敏感性差、常规细菌培养困难及病程延长和容易复发[7]。细菌致病性与宿主的防御机制有关，尿路梗阻、留置尿管等情况下会削弱宿主的防御机制，更容易导致感染的发生或疾病迁延。不同感染类型的致病菌特点：1．单纯性尿路感染 病原菌主要为大肠埃希菌(70%～95%)、腐生葡萄球菌(5%～19%)，偶见奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属及肠球菌属等。急性单纯性肾盂肾炎的病原菌中也以大肠埃希菌为主，占80%以上，其他为奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌和腐生葡萄球菌等[8,9]。再发性尿路感染的病原菌可为上述任何一种[10]。妊娠期无症状菌尿的常见病原菌为需氧革兰阴性杆菌和溶血葡萄球菌[11]。此外，在有尿路感染症状的患者中，10%～15%不能用常规方法从尿中分离出病原菌[8,12]。在年轻女性，单纯性尿路感染最重要的危险因素是性生活活跃或近期有性生活，这是一个独立的危险因素[13]。此外，杀精子膜的使用、无症状菌尿、反复发作的尿路感染病史、首次尿路感染的年龄偏低（<15岁）以及有尿路感染的家族史（直系女性亲属）等也是潜在的危险因素[10,14,15]。有多项研究表明，雌激素水平降低是绝经后女性尿路感染的危险因素[16,17]。其他潜在的危险因素包括、应用避孕药进行节育、性生活后未及时排尿、穿紧身内裤、排便后的卫生习惯，使用盆浴以及非分泌型体质等[18]。对再发性尿路感染，前瞻性研究显示性生活与其并没有必然的联系，而主要取决于年轻时是否发生过尿路感染[19,20]。2．复杂性尿路感染 与非复杂性尿路感染相比具有更广的菌谱，而且细菌更可能耐药（特别是与治疗有关的复杂性尿路感染）。但是，存在耐药性细菌本身并不足以诊断复杂性尿路感染，还必须同时合并有泌尿系疾病（解剖或功能方面）或者诱发尿路感染的潜在疾病。尿培养常见的是大肠埃希菌、变形杆菌、克雷伯菌、假单胞菌、粘质沙雷菌和肠球菌，大部分是肠杆菌科（60%～75%），其中最常见的是大肠埃希菌，特别是首次感染的患者[21-24]。除存在结石或异质体，葡萄球菌并不常见于复杂性尿路感染（0～11%）[21,25]。另外，在不同时间、不同医院，菌谱都有可能发生改变。社区和医院获得性复杂性尿路感染患者的病原体多变、抗菌药物耐药的发生率较高，如果潜在疾病没有得到纠正，治疗失败率也较高[26]。与尿路结石相关的复杂性尿路感染，大肠埃希菌和肠球菌较少见，而变形杆菌和假单胞菌则较常见[26，27]。可产生尿素酶的细菌主要为变形杆菌,普罗威登斯菌、摩根氏菌和棒状杆菌，但克雷伯菌、假单胞菌、沙雷氏菌和葡萄球菌在某种程度上也可产生尿素酶。88%的鹿角型结石患者在诊断时被发现有尿路感染，其中82%的患者感染上了可产生尿素酶的细菌[28]。尿素酶将尿素分解为二氧化碳和氨。结果使尿氨增加，损伤了氨基多糖（GAG）层，促进了细菌粘附和鸟粪石结晶的形成，后者聚集形成肾脏结石和导尿管上的硬壳[26，29-30]。3．尿脓毒血症 微生物通过逆行、血行和淋巴途径进入泌尿道，但病原体必须进入血流才能引起尿脓毒血症。严重的尿路感染，如肾盂肾炎和急性细菌性前列腺炎，易引起菌血症，若合并尿路梗阻则可能发展成尿脓毒血症[30]。尿脓毒血症的易患人群包括：老年患者、糖尿病、免疫抑制患者（例如器官移植受体）、接受化疗的肿瘤患者和接受皮质激素治疗的患者、艾滋病患者[26,31]。尿脓毒血症的常见原因是尿路梗阻性疾病，如输尿管结石、尿路解剖异常、狭窄、肿瘤或神经源性膀胱功能障碍，另外尿路手术或者泌尿系统的实质脏器感染也可以发生尿脓毒血症[31,32]。虽然脓毒血症的主要病原体是革兰阳性菌，但尿脓毒血症主要是革兰阴性菌，且真菌引起的脓毒血症比率逐渐上升。有关尿脓毒血症的细菌菌谱文献报道不多，通常以复杂性的和院内获得性尿路感染的细菌菌谱来替代[31,33,34]。总的来讲，大肠埃希菌大约占50%，变形菌15%，肠杆菌属和克雷伯菌属15%，铜绿假单胞菌5%，革兰阳性菌15%[35,36]。如果患者的抵抗力下降，毒力更低的细菌如肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或铜绿假单胞菌也可以引起尿脓毒血症。五、细菌耐药性由于抗菌药物应用的不规范，细菌的耐药性逐渐增强。国内资料显示大肠埃希菌临床分离株对氟喹诺酮类、庆大霉素和哌拉西林的耐药率近50 %或以上,对阿莫西林/克拉维酸和复方磺胺甲噁唑的耐药率分别为31 %和71 %[37]。国外报道有50.1%和22.1%的革兰阴性杆菌对氨苄西林和复方磺胺甲噁唑耐药，而对左氧氟沙星和环丙沙星的敏感性较高达到91.9%[38]。在社区脊髓损伤截瘫患者中，大约24%对左氧氟沙星耐药，对氟喹诺酮类药物耐药的革兰阴性杆菌在长期应用抗菌药物的患者中较为普遍存在，其中非尿失禁的患者中相对较少，在尿失禁患者中使用间歇导尿的患者也相对较少[39]。革兰阳性球菌对万古霉素和呋喃妥因有很高的敏感性。复杂的尿路感染致病菌更容易产生耐药现象。六、尿路感染的诊断1．症状 下尿路感染相关症状包括尿频、尿急、尿痛、耻骨上区不适和腰骶部疼痛，门诊尿路感染就诊患者95%为急性膀胱炎，最常见的症状依次为尿痛、尿急和尿频，可有肉眼血尿。上尿路感染患者除了排尿症状外，多以全身症状就诊，包括寒战、发热、腰痛、恶心、呕吐等。但约1/3仅有膀胱炎症状的患者经进一步检查发现同时存在上尿路病变[40]。对尿路感染有诊断意义的症状和体征为尿痛、尿频、血尿、背部疼痛和肋脊角压痛，如果女性患者同时存在尿痛和尿频，则尿路感染的可能性为90% [41]。2．体检 除一般查体外，应进行全面的泌尿系统体检，男性患者行外生殖器和直肠指诊检查。急性膀胱炎患者可有耻骨上区压痛，但缺乏特异性。发热、心动过速、肋脊角压痛对肾盂肾炎的诊断特异性高。盆腔和直肠检查对鉴别是否同时存在的合并疾病有意义。女性慢性、复发性、难治性尿路感染必须行盆腔检查。当患者存在不明原因的发热、严重的低血压、感染中毒性休克时，要考虑存在肾盂肾炎的可能。3．实验室检查（1）尿常规检查：包括尿液理学检查、尿生化检查和尿沉渣检查。不同单位使用的检查方法不同，化验单上有说明，应用最普遍的是尿液的干化学分析仪检查和尿沉渣人工镜检。1）尿液的理学检查：尿液外观浑浊对诊断症状性菌尿的敏感性为90.4%，特异性为66.4% [42]。2）尿生化检查：现今最常用的是半自动或全自动的尿干化学分析仪，使用多联试剂带浸入一次尿液可同时测定多个项目。尿液生化检查用于诊断尿路感染的敏感性较低，阴性结果对除外尿路感染的特异性较高[43]。尿液生化检查包含有8～11项检查，其中与尿路感染相关的常用指标包括：Ⅰ. 亚硝酸盐(nitrite, NIT)：正常值为阴性。阳性见于大肠埃希菌等革兰阴性杆菌引起的尿路感染，尿液中细菌数>105/ml时多数呈阳性反应，阳性反应程度与尿液中细菌数成正比。应注意尿中有大量淋巴细胞时该结果为阴性。Ⅱ. 白细胞酯酶（leukocyte esterase, LEU）：正常值为阴性，尿路感染时为阳性。Ⅲ. 尿蛋白：正常定性为阴性，定量<100mg/24h。尿路感染可有蛋白尿，通常<2g/24h[44]。3）尿沉渣检查：常用方法有尿沉渣显微镜检和尿有形成分分析仪检查Ⅰ. 尿沉渣显微镜检：离心尿尿沉渣中WBC数1～2个/HP表示非离心尿中WBC数为10个/mm3。配合革兰染色可以作为感染的确定性诊断。有症状的女性患者尿沉渣显微镜检诊断细菌感染的敏感性60%～100%，特异性49%～100%[45，46]。应注意，尿检没有WBC不能除外上尿路感染，同时尿WBC也可见于非感染性肾疾病[44]。镜下血尿（正常情况下尿红细胞数<3个/HP[1]）见于40%～60%的膀胱炎患者，对诊断尿路感染缺乏敏感性，但特异性较高[47，48]。Ⅱ. 尿有形成分分析仪检查：尿有形成分分析仪会自动进行标本的定时、定速离心，留取定量的尿沉渣，在相差显微镜下，数码摄像系统对每个层流经过的标本摄像，计算机进行图像分析，提取尿有形成分特征，运用形态识别软件自动识别和分类尿液有形成分。与普通光学显微镜法相比，具有简便、高效、精确度高等优点。目前的尿有形成分分析仪主要有2大类：①尿有形成分直接镜检影像分析仪。②流式细胞术和电阻抗检测相结合的全自动尿有形成分分析仪。在严格质量控制的前提下，对尿路感染诊断的敏感性94.4%～100%，特异性49.8%～73.4%，可以使38.5%～58.2%的患者免于尿培养检查[49]。临床应结合尿液干化学分析结果进行综合判断以提高尿沉渣检验结果的精确度和可靠性。此方法不能完全替代显微镜检，可作为显微镜检的筛选[50]。（2）尿培养：治疗前的中段尿标本培养是诊断尿路感染最可靠的指标。1） 关于尿培养细菌菌落计数数量的说明：自1960年起，尿培养细菌菌落计数≥105CFU/ml被认为是尿路感染的诊断指标[51]，此数值对尿路感染诊断的特异性较高。但1/3有下尿路症状的急性膀胱炎患者尿培养菌落计数小于105 CFU/ml[52]，因此，如果以菌落计数≥102CFU/ml作为尿路感染诊断标准的敏感性95％，特异性85％[48]；使用抗菌药物治疗者以≥103CFU/ml作为尿路感染诊断标准的敏感性80％，特异性90％[52]。美国感染疾病学会(IDSA)和欧洲临床微生物学和感染疾病学会(ESCMID)规定的尿路感染细菌培养标准为[52]：急性非复杂性膀胱炎中段尿培养≥103CFU/ml；急性非复杂性肾盂肾炎中段尿培养≥104CFU/ml；女性中段尿培养≥105CFU/ml、男性中段尿培养或女性复杂性尿路感染导尿标本≥104CFU/ml。综上所述，现今人们发现并没有一个固定的数值可以用于在任何情况下诊断所有类型的尿路感染[26]，需要根据临床情况具体分析。（3）影像学检查：年龄小于45岁的男性尿路感染患者通常不需要进一步的影像学检查[53]。因为阳性发现极少，故不推荐对女性单纯性膀胱炎施行静脉尿路造影或膀胱镜检查[54]。反复发作的尿路感染、复发性肾盂肾炎、合并无痛血尿或怀疑合并有泌尿系结石或梗阻时，推荐进行进一步的影像学检查。泌尿系超声作为首选项目，可以发现合并的尿路梗阻、积脓、结石等病变。在超声有阳性发现时，螺旋CT是进一步明确病变的有效检查，优于MRI。尿路平片(KUB)和静脉尿路造影(IVU)可以发现上尿路结石和畸形。（4）侵入性检查： 根据疾病具体情况可以考虑选择膀胱镜等相关检查。七、鉴别诊断1. 女性有尿路感染症状时应考虑是否存在阴道炎、生殖器溃疡或淋病。通过妇科检查可以明确，如果患者存在阴道分泌物或外阴炎症常可鉴别，盆腔双合诊可以除外盆腔肿块和盆腔炎。2. 有下尿路症状并存在脓尿，但尿培养阴性的患者应考虑有无淋病双球菌感染或解脲支原体感染。3. 对有下尿路症状但没有感染证据的女性患者，应与引起下尿路症状的其他疾病如膀胱过度活动等相鉴别。4. 青年男性的尿路感染症状需与前列腺炎引起的下尿路症状相鉴别，中老年男性需与前列腺增生等疾病引起的下尿路症状相鉴别。5. 缺乏充分感染依据的膀胱刺激征患者应除外有无膀胱原位癌的存在6. 对一般抗菌药物治疗无效的尿路感染应除外有无泌尿系结核。八、治疗1. 一般治疗 包括对症治疗、多饮水及生活方式的调整等。2. 观察 一些特殊情况下的无症状菌尿患者不需要常规抗菌药物治疗，需要密切观察病情（详见后面章节）。3. 抗菌药物治疗 抗菌药物治疗是尿路感染的主要治疗方法，推荐根据药敏试验选择用药。常用抗菌药物的作用机制包括：1干扰细菌细胞壁合成，包括β内酰胺类的青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和磷霉素、万古霉素等；2损伤细菌细胞膜，有多粘菌素B、制霉菌素等；3影响细菌蛋白质合成，有氨基糖苷类、四环素类、红霉素、林可霉素等；4抑制细菌核酸代谢，有氟喹诺酮类、利福霉素类等；5其他，如影响叶酸合成的磺胺类药物等。根据药效动力学特性不同将抗菌药物分为两大类[55]：1浓度依赖型药物，这类药物在有效浓度范围内呈现浓度依赖性杀菌的特点，所用药物浓度越高，杀菌率和杀菌范围也随之增高，如氨基糖苷类和氟喹诺酮类，这些药物的用药方案目标是把药物浓度提高到最大限度。2时间依赖性药物，疗效主要与抗菌药物血药浓度维持超过致病菌的最小抑菌浓度(MIC)的时间有关，如β内酰胺类、部分大环内酯类，这些药物的用药方案目标是尽可能延长接触时间，在血清浓度超过MIC期间，持续时间的长短将是这些药物效能的重要决定因素。关于经验性抗菌药物治疗：可以对有尿路感染的患者首先施行经验性抗菌药物治疗。但有研究显示社区性单纯尿路感染患者中，有60%患者经验用药与最终的尿培养结果不符[56]。4. 手术治疗 在适当时机针对感染病灶或引起感染的病因实施相应的手术治疗。5. 中医治疗 目前应用于临床治疗的中药种类很多，请参照中医或中西医结合学会的推荐意见开展治疗。针灸治疗可以减少膀胱炎的复发[57]。九、预后 1. 急性单纯性膀胱炎患者经治疗和采取一定的预防措施后，总体预后较好。未经治疗的急性膀胱炎患者进展至上尿路感染的情况较少，症状可能持续数月，但可以逐渐自发缓解[58，59]。2. 如果诊断和治疗及时，急性单纯性肾盂肾炎的预后较好，如果患者有肾脏其他病变、糖尿病或应用免疫抑制等情况，血行感染和死亡的发生率升高，但临床上缺乏此类患者的长期随访数据[60]。3. 如果存在严重的上尿路病变（畸形、狭窄或返流等），患者出现炎症复发和肾功能不全的可能性明显增加。第三节 各论一、单纯性尿路感染（一）定义单纯性尿路感染是指发生于泌尿系统的解剖结构功能正常而又无糖尿病或免疫功能低下等合并症患者的尿路感染，短期抗菌药物治疗即可治愈，通常不会对肾脏功能造成影响。（二）流行病学尿路感染占社区感染的第2位，女性发病率远高于男性。在女性，年龄每增加10岁发病率便增加1%，约有10%的女性每年会发生一次尿路感染，第一次发生尿路感染后有超过25%的女性患者在6个月内会再次发生感染[1]，约有60%的女性一生中至少发生一次尿路感染[2,3]。在我国，尿路感染约占院内感染的20.8%～31.7%[4,5]。（三）临床表现1.急性单纯性膀胱炎 发病突然，女性患者发病多与性活动有关。临床表现为尿频、尿急、尿痛、耻骨上膀胱区或会阴部不适、尿道烧灼感。尿频程度不一，严重者数分钟排尿一次或有急迫性尿失禁，但应排除妇科疾病或膀胱激惹的可能。尿混浊、尿液中有白细胞，常见终末血尿，有时为全程血尿，甚至有血块排出。一般无全身症状，体温正常或仅有低热。2.急性单纯性肾盂肾炎 ①泌尿系统症状：包括尿频、尿急、尿痛、血尿、排尿困难，患侧或双侧腰部胀痛，肋脊角有明显的压痛或叩击痛等；②全身症状：寒战、高热，体温可上升到39℃以上，伴有头痛、恶心呕吐、食欲不振等，常伴血白细胞计数升高和血沉增快。3.无症状菌尿（asymptomatic bacteriuria，ASB） ASB是一种隐匿性尿路感染，多见于老年女性和妊娠期妇女，发病率随年龄增长而增加，患者无任何尿路感染症状。（四）诊断1.病史询问（medical history）（1）尿路感染相关症状的特点、持续时间及其伴随症状。（2）既往史，药物史及相关病史等（如是否留置导尿管或近期有无尿道腔内操作史、有无糖尿病或免疫抑制疾病、有无尿道功能或解剖结构异常等），以排除复杂性尿路感染。（3）患者的一般情况，如睡眠、饮食等。2．体格检查（physical examination）（1）肾区检查，急性肾盂肾炎患者可有腰部胀痛，肋脊角明显压痛或叩击痛，特异性较高。（2）腹部检查，急性膀胱炎患者可有耻骨上区压痛，但缺乏特异性。（3）尿道外口检查，明确是否存在处女膜融合、处女膜伞、尿道旁腺炎等。3．实验室检查（laboratory examination） 尿常规；血常规；尿涂片镜检细菌：能快速诊断有意义细菌尿，但有假阳性和假阴性的可能[6]；肾功能检查；尿细菌培养，推荐适用于下列患者：①怀疑急性肾盂肾炎患者；②症状没有缓解或在治疗结束2-4周内复发患者；③症状不典型的女性患者[7,8]。4．影像学检查 单纯性尿路感染一般不需要作影像学检查。当治疗效果不理想时，可考虑行X线腹部平片(plain of kidney-ureter-bladder，KUB)、静脉尿路造影（intravenous urography，IVU）、B超或CT等，以发现可能存在的尿路解剖结构或功能异常。以下情况应考虑行IVU[9]：①再发性尿路感染；②疑为复杂性尿路感染；③少见的细菌感染；④妊娠期曾有无症状性细菌尿或尿路感染者；⑤感染持续存在。（五）治疗尿路感染的治疗目的在于消灭病原菌，缓解症状，防止肾功能损害和感染的扩散。各种类型单纯性尿路感染的治疗方法如下：1．绝经前非妊娠妇女急性单纯性膀胱炎的治疗 可采用短程抗菌药物疗法。短程疗法分为单剂疗法（single-dose therapy）和3日疗法（3-day therapy）两种方式[10,11]。（1）短程疗法：可选择采用磷霉素氨丁三醇、匹美西林、呋喃妥因、喹诺酮类、第二代或第三代头孢菌素抗菌药物[12,13]。在大肠杆菌耐药率低于20%的地区，可首选复方新诺明或甲氧苄氨嘧啶治疗[14,15]。绝大多数急性单纯性膀胱炎患者经单剂疗法或3日疗法治疗后，尿菌可转阴。（2）对症治疗：治疗期间多饮水，口服碳酸氢钠或枸橼酸钾碱化尿液，并可用黄酮哌酯盐或抗胆碱能类药物，以缓解膀胱痉挛，减轻膀胱刺激症状。此外，膀胱区热敷、热水坐浴等也可减轻膀胱痉挛。国内有学者报道，对首次发生下尿路感染者，给予单剂疗法，而对有多次发作史者，给予3日疗法，后者可降低尿路感染的再发率[16]。2．绝经后女性急性单纯性膀胱炎的治疗 治疗方案同绝经期前非妊娠妇女的急性单纯性膀胱炎。此外，有研究表明，雌激素替代疗法（口服或阴道局部使用雌激素霜剂）可使绝经后妇女泌尿生殖道萎缩的粘膜恢复，并增加阴道内乳酸杆菌的数量，降低阴道pH值，从而有利于预防尿路感染再发[13,17-20]。但是，长期使用雌激素可能会增加女性肿瘤的发病率，故应在妇科医师的指导下应用。3. 非妊娠妇女急性单纯性肾盂肾炎的治疗 急性肾盂肾炎常累及肾间质，有发生菌血症的危险性，应选用在尿液及血液中均有较高浓度的抗菌药物。对于轻、中度患者可通过口服给药。而对于重度患者则应首先通过注射给药，待病情缓解后，可转为口服敏感抗菌药物治疗1-2周。其治疗原则是：①控制或预防全身脓毒症的发生；②消灭侵入的致病菌；③预防再发。在致病菌的特性和药敏试验结果尚不清楚情况下，不推荐选用氨苄西林或第一代头孢菌素作为急性肾盂肾炎开始治疗药物，因为现已发现大约有超过60%的大肠埃希菌对它们耐药[21,22]。在大肠杆菌耐药率低于10％的地区[23]，推荐使用喹诺酮类药物7-10天作为一线治疗方案。如果增加喹诺酮类药物的单次使用剂量，也可将疗程缩短到5天[24,25]。对仅有轻度发热和(或)肋脊角叩痛的肾盂肾炎，或3日疗法治疗失败的下尿路感染患者，应口服有效抗菌药物14日。常用药物同短程疗法。如果治疗有效，则继续使用。如果用药后48～72小时仍未见效，则应根据药敏试验选用有效药物治疗。治疗后应追踪复查，如用药14日后仍有菌尿，则应根据药敏试验改药，再治疗6周[26]。对发热超过38.5℃、肋脊角压痛、血白细胞升高等或出现严重的全身中毒症状、疑有菌血症者，首先应予以胃肠外给药（静脉滴注或肌肉注射），在退热72小时后，再改用口服抗菌药物（喹诺酮类、第二代或第三代头孢菌素类等）完成2周疗程[2,13]。在药敏结果出来之前，为了尽可能有针对地使用抗菌药物，可先行尿沉渣细菌革兰染色镜检，初步判断感染细菌的类别，根据染色结果在以下抗菌药物中进行选择[27,28]：①第3代喹诺酮类（如左氧氟沙星等），不仅对革兰阴性菌感染有效，对葡萄球菌、某些厌氧菌、支原体及铜绿假单胞菌等感染也有效；②半合成广谱青霉素，本品毒性低，抗菌谱广，对革兰阴性杆菌作用强，有些药物如哌拉西林、磺苄西林等对铜绿假单胞菌有效；③第三代头孢菌素类，对革兰阴性菌作用强，部分药物如头孢他啶、头孢哌酮等对铜绿假单胞菌有较好的疗效；④在社区高氟喹诺酮耐药以及广谱产β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌（高于10％）的地区，初次用药必须使用氨基糖苷类或碳青霉烯类药物进行经验性治疗；⑤氨基糖苷类抗菌药物，对多种革兰阴性、阳性菌有效，但应严格注意其副作用，如耳毒性、肾毒性等。4.妊娠期尿路感染的治疗（见抗菌药物应用相关指南）5.无症状菌尿（ASB）的治疗（1）推荐筛查和治疗孕妇以及接受了可能导致尿道粘膜出血的侵入性操作的ASB患者。（2）非妊娠女性ASB，对非妊娠女性的ASB进行治疗，既不会降低感染的发生率，也不能阻止ASB的复发。因此，不推荐对绝经前非妊娠妇女的ASB进行治疗[29]。（3）老年人ASB，由于老年人尿路感染的复发率和再感染率较高，对ASB者应用抗菌药物治疗并不能使复发率或病死率减低，而且ASB也不影响老年人的预期寿命，所以不推荐[30,31]。（4）此外对于下列患者合并ASB，均不推荐进行筛查或治疗，包括患糖尿病的女性，健康的男性，有长期护理设备；留置导尿管、肾脏造瘘管或输尿管支架管；脊髓损伤和念珠菌尿的患者。此外对于接受肾移植的患者，在最初6个月内不推荐筛查或治疗ASB[32]。 6.复发性单纯性尿路感染的治疗[22,33,34] 复发性尿路感染分为再感染和复发。①再感染：表明尿路防御感染的能力差，而不是因为治疗失败，可考虑用低剂量长疗程抑菌疗法作预防性治疗。在每晚睡前或性交排尿后，口服以下药物之一：如SMZ-TMP半片或一片、TMP50mg、呋喃妥因50mg（为防止肾功能损害，在长期使用以上药物时应适当增加液体摄入量）或左氧氟沙星100mg等。对已绝经女性，可加用雌激素以减少复发。本疗法通常使用半年，如停药后仍反复再发，则再给予此疗法1～2年或更长。②复发：应根据药敏试验结果选择敏感抗菌药物，用最大允许剂量治疗6周，如不奏效，可考虑延长疗程或改用注射用药。对于复发性单纯性尿路感染，几项随机研究证明，OM-89（Uro-Vaxom）、StroVac及Solco-Urovac可用于女性患者复发性单纯性泌尿道感染的免疫预防[35,36]。此外，有证据表明使用蔓越橘（蔓越莓）有利于降低女性患者下尿路感染的发生率[37,38]，但目前尚缺乏有力的临床研究支持。7.尿路感染的中医药治疗 请参照中医或中西医结合学会的推荐意见开展治疗。8．男性急性单纯性泌尿道感染 男性15-50岁急性单纯性泌尿道感染仅占极少部分。这些患者仅需要接受最小剂量的7天治疗即可。而大多数发热性泌尿道感染的男性患者常伴有前列腺感染，可通过短暂血清PSA升高和前列腺体积增大予以诊断。对于其它发热性泌尿道感染，肾盂肾炎，反复感染，或怀疑存在复杂因素导致感染的男性患者，需要对泌尿系统进一步评估。对上述成年患者，推荐使用喹诺酮类药物，并最短维持2周。推荐意见：1. 单纯性尿路感染患者需要询问病史、做体格检查、尿常规。如有发热，应行血常规检查。对反复发作者，应行尿细菌培养。当治疗效果不理想时，可考虑选择行影像学检查。2. 对绝经前非妊娠妇女急性单纯性膀胱炎的治疗推荐采用短程抗菌药物疗法中的3日疗法。3. 对绝经后女性急性单纯性膀胱炎的治疗可以考虑加用雌激素，但应在妇科医师的指导下应用。4. 对非妊娠妇女急性单纯性肾盂肾炎的治疗应选用在尿液及血液中均有较高浓度的抗菌药物。5. 不推荐对非妊娠女性和老年人的ASB进行治疗。6. 对再感染的复发性尿路感染可考虑用低剂量长疗程抑菌疗法作预防性治疗；对复发性尿路感染应根据药敏试验结果选择敏感抗菌药物进行治疗。二、复杂性尿路感染（一）定义和分级复杂性尿路感染是指尿路感染伴有增加获得感染或者治疗失败风险的疾病，例如泌尿生殖道的结构或功能异常，或其他潜在疾病。诊断复杂性尿路感染有2条标准：尿培养阳性以及表1所列1条或1条以上的因素[1-4]。表1 复杂性尿路感染潜在诱发因素留置导尿管，支架管，或间歇性膀胱导尿残余尿>100ml任何原因引起的梗阻性尿路疾病，如膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、结石和肿瘤膀胱输尿管返流或其他功能异常尿流改道 化疗或放疗损伤尿路上皮围手术期和术后尿路感染肾功能不全、移植肾、糖尿病、免疫缺陷为了有助于判断复杂性尿路感染的预后和临床研究，按照伴随疾病将其分为两类[5]：1．尿路感染并发的因素能通过治疗而得以去除的患者，如结石的去除，留置导管的拔除。2．尿路感染并发的因素在治疗是不能或者不能完全去除的患者，如永久性留置导管，治疗后结石残留或神经源性膀胱。（二）临床表现复杂性尿路感染可伴或不伴有临床症状（如尿急，尿频，尿痛，排尿困难，腰背部疼痛，肋脊角压痛，耻骨上疼痛和发热）。临床表现差异很大，可从严重梗阻性急性肾盂肾炎并发危急的尿脓毒症，到留置导尿管相关的术后尿路感染。但临床症状，特别是下尿路症状（LUTS），不仅尿路感染可以引起，其他尿路功能障碍如良性前列腺增生（BPH），前列腺电切术（TURP）后等也可以引起[1，6]，临床上应予以鉴别。除了泌尿系疾病之外，复杂性尿路感染常伴随其他疾病，如糖尿病（10%）和肾功能衰竭[1，6]。糖尿病和尿路感染之间可能存在相互作用，包括代谢紊乱、泌尿膀胱功能障碍以及肾脏的微血管病变[7-8]。糖尿病患者的尿路感染可表现为有症状或无症状的菌尿。糖尿病患者上尿路感染（肾盂肾炎）的感染率是健康人的5倍[9]，并能导致气肿性肾盂肾炎、肾脏及肾周脓肿和肾乳头坏死等严重并发症[8,10]。其中一个特殊的并发症是气肿性肾盂肾炎，血糖控制不佳的糖尿病患者尤其容易发生。CT、超声、腹部X线平片发现肾实质内出现气体可予以确诊，死亡率较高，超过40%。黄色肉芽肿性肾盂肾炎和软化斑是少见的并发症，常导致肾功能丧失[7]。复杂性尿路感染的后遗症较多，最严重和致命的情况一是尿脓毒症（见尿脓毒症章节），二是肾功能衰竭。肾功能受损可以是急性的，也可以是慢性的，可以是永久的，也可以自行恢复。肾功能不全和尿路梗阻是易患因素，这些患者有可能形成脓肿。（三）诊断1．病史采集（推荐） 复杂性UTI的病史采集包括：①尿路感染症状：如尿频、尿急、尿痛、等下尿路刺激症状，及腰痛和(或)下腹部痛等；②全身感染症状：如寒战，发热、头痛、恶心、呕吐、食欲不振等；③伴随疾病本身引起的症状：如尿路结石、糖尿病引起的症状；④先前的治疗史，尤其是抗菌药物的应用史。2．体格检查（推荐） 体检包括泌尿外生殖器的检查，腹部和肾区的体检。盆腔和直肠指检对鉴别是否同时存在合并疾病有意义。3．辅助检查 （1）尿常规（推荐）；（2）尿培养（推荐）：男性和女性复杂性尿路感染患者若中段尿细菌培养菌落计数分别≥105cfu/mL和≥104cfu/mL被认为有意义。若直接留置导尿取样，≥104cfu/mL即被认为有意义。诊断无症状的复杂性尿路感染患者，需要连续2次尿培养（至少间隔24小时）菌落计数均≥105cfu/mL，并且为同一细菌。诊断脓尿需要达到尿沉淀每高倍视野（×400）≥10个白细胞。（3）血液检查（可选）：血液白细胞计数和中性粒细胞升高，血沉增快。若怀疑伴有肾功能不全、糖尿病、免疫缺陷等潜在性疾病，必须进行相关的血液学检查。当患者出现脓毒症先兆症状时，还需进行血液细菌培养和药敏试验[6]。（4）影像学检查（可选）：可以明确有无合并因素存在，尤其是怀疑有肾脏先天畸形、尿路梗阻或者老年患者。超声可作为首选，可以发现合并的尿路梗阻、结石、BPH等病变。尿路平片（KUB）和静脉尿路造影（IVU）可以发现绝大部分尿路结石，并且可以明确有无上尿路畸形的存在。若超声和KUB+IVU有阳性发现，必要时可以选择CT或MRI进一步明确诊断[11]。（四）治疗复杂性尿路感染的治疗方案取决于疾病的严重程度。除了抗菌药物治疗外，还需要纠正泌尿系的解剖或功能异常以及治疗合并的其他潜在性疾病，若有必要，还需营养支持治疗。如果病情较严重，通常需要住院治疗[1]。1．抗菌药物治疗 为了避免细菌产生耐药性，推荐根据尿培养和药敏试验结果选择敏感抗菌药物。用于培养的检验标本必须在治疗开始之前获得[12]。只有患者病情危重，才考虑行经验性的抗菌药物治疗[12]。抗菌药物的经验性治疗需根据临床反应和尿培养结果随时进行修正（表2）。对于多数有症状的复杂性UTI患者，通常口服抗菌药物即可以解决；但若患者由于胃肠功能受损、血流动力学不稳定而不能口服，或者病原体对口服途径有抵制时推荐胃肠外途径用药[12]。对于复杂性UTI患者不推荐预防性应用抗菌药物防止尿路感染复发[12]。一般推荐治疗7～14天，疗程与潜在疾病的治疗密切相关。伴有下尿路症状的患者治疗时间通常为7天，有上尿路症状或脓毒症患者通常为14天。根据临床情况，疗程有时需延长至21天。对于长期留置导尿管或尿路支架管的患者，应尽量缩短治疗时间，以避免细菌耐药[1,12]。复杂性尿路感染的经验治疗，需要了解可能病原体的菌谱和当地细菌耐药性的流行状况，并评估泌尿系解剖功能异常和潜在疾病的严重程度（包括肾脏功能评价）。推荐应用主要经肾脏排泄的氟喹诺酮类，因为这类药物抗菌谱广，涵盖了大部分常见病原体，而且在尿液和泌尿生殖组织中均可达到较高的药物浓度。氟喹诺酮可口服和胃肠外给药。也可选择氨基青霉素加BLI、2代或3a代头孢菌素、或者氨基糖苷类（胃肠外治疗）。一项前瞻性随机试验表明，厄他培南（一种新的1代注射用碳青霉烯类抗菌药物）同头孢曲松一样有效[1,13]。如果初始治疗失败，微生物学检查结果尚未报告，或者作为临床严重感染的初始治疗，则须改用亦能有效针对假单胞菌的抗菌药物，如氟喹诺酮（如果未被用于初始治疗）、酰氨基青霉素（哌拉西林）加BLI、3b代头孢菌素或碳青霉烯类抗菌药物，最后联用氨基糖苷类。同样，由于尿脓毒症的危险较高，对那些在专门机构或住院治疗的重症尿路感染患者的经验治疗须包括静脉内给予抗假单胞菌药[1,14]。表2 经验治疗的抗菌药物选择[1]推荐用于初始经验治疗的抗菌药物 氟喹诺酮 氨基青霉素加BLI 头孢菌素（2代或3a代） 氨基糖苷类推荐用于初始治疗失败后或严重病例经验治疗的抗菌药物 氟喹诺酮（如果未被用于初始治疗） 脲基青霉素（哌拉西林）加BLI 头孢菌素（3b代） 碳青霉烯类抗菌药物 联合治疗：——氨基糖苷类+ BLI——氨基糖苷类+氟喹诺酮不推荐用于经验治疗的抗菌药物 氨基青霉素，如阿莫西林，氨苄西林 甲氧苄啶－磺胺甲基异噁唑（仅用于病原体的药敏已知时） 磷霉素氨丁三醇BLI =β-内酰胺抑制剂2．尿路结石相关的复杂性尿路感染 如果结石或感染病灶残留，结石将会生长，故需要彻底清除结石，同时给予足够的抗菌药物治疗。根除感染将可能消除鸟粪石的生长。如果不能完全清除结石，则应该考虑长期的抗菌药物治疗[1]。3．导管相关的复杂性尿路感染见相关章节。4．脊髓损伤患者的复杂性尿路感染 这些患者即使进行间歇性导尿，无症状菌尿一般不必进行治疗。有关脊髓损伤患者的有症状尿路感染的治疗，只有少数研究对最合适抗菌药物和最适当疗程进行了探讨。目前通常治疗7～10天。对此类患者，没有哪种或哪类抗菌药物特别优越[1]。5．糖尿病患者的复杂性尿路感染 糖尿病患者首先要控制血糖[6]。对此类患者的无症状菌尿是否需要治疗以及对有症状的尿路感染长期抗菌药物治疗是否优于2周治疗目前还不明确[12]。为了预防糖尿病患者有症状尿路感染的严重后果，文献报道对于能行走的糖尿病患者的无症状菌尿、既往有尿路感染发热史以及合并其他疾病的需进行治疗[11,12,15]，治疗方案与那些非复杂性肾盂肾炎患者相同[7]。糖尿病患者上尿路感染可引起肾乳头坏死，并发急性上尿路机械性梗阻，造成急性肾盂肾炎并通过血行在肾内播散，需要急诊行逆行或顺行引流[11]。6．治疗后的随访 复杂性尿路感染含有耐药细菌的可能性较大是本病的另一个特点，这是复杂性尿路感染患者易于复发的原因之一[16]。如果泌尿系解剖功能异常或潜在性疾病不能得到纠正，则尿路感染必然复发。为此，必须在治疗结束的前、后行细菌培养和药敏试验[1]。推荐意见：1．复杂性尿路感染是指尿路感染伴有增加获得感染或者治疗失败风险的疾病。诊断标准有2条：尿培养阳性以及尿路感染潜在诱发因素。2．复杂性尿路感染的诊断，除了需行病史采集、体格检查外，还必须行尿常规以及中段尿细菌培养检查，必要时还可以行血液以及影像学检查。3．复杂性尿路感染的治疗方案，除了根据尿培养和药敏试验结果选择敏感抗菌药物治疗外，还需要纠正泌尿系的解剖或功能异常以及治疗合并的其他潜在性疾病。4．如需要经验治疗，推荐应用氟喹诺酮类，也可选择氨基青霉素加BLI、2代或3a代头孢菌素、或者氨基糖苷类（胃肠外治疗）。 如果初始治疗失败，或者作为临床严重感染的初始治疗，则须改用亦能有效针对假单胞菌的抗菌药物，如氟喹诺酮（如果未被用于初始治疗）、酰氨基青霉素（哌拉西林）加BLI、3b代头孢菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类+BLI、氨基糖苷类+氟喹诺酮。4．治疗时间通常为7 -14天，病情需要需延长到21天。并且治疗结束后5-9天及4-6周必须进行尿培养和药敏试验。三、导管相关的尿路感染（一）流行病学和相关背景院内感染一直是医疗工作中的重点，尿路感染是最常见的院内感染，特别是当膀胱置入导管时。将近25%的住院患者由于各种原因曾在医院内进行过导尿。在泌尿外科及手术后的患者中，有40%的医院内感染发生在泌尿系统，而其中的80%与留置导尿管有关[1-5]。在20世纪20年代，Foley引入了自留（self-retaining）导尿管。开始时导尿引流系统是开放式的，到留管第四天时菌尿已普遍存在了。随着塑胶技术和适宜的托囊的引入和发展，封闭的导管系统引入临床。菌尿的形成被推迟了，但留置30天后仍会普遍出现[1,6,7]。没有明确证据显示留置导尿管可明显导致重症或死亡的情况。导管相关感染是低死亡风险的，甚至在老龄患者中也是如此[8-11]。医院内导尿管相关菌血症的研究显示由此导致的死亡率在9%～13%之间[12,13]。 （二）发病机制在一般情况下，泌尿系统有一定的防御能力[14]。当泌尿系统插入导管后，导管本身可损害许多正常的防御机制：可使正常情况下相对无菌的膀胱内环境与外环境相通，微生物可沿着导管的内外表面上行[16]；在导尿的状态下，通常有尿液在膀胱或导管内存留，这有利于细菌的增殖[17]；如果导管发生阻塞，引起膀胱过度膨胀，可使膀胱黏膜损伤和缺血，有利于细菌入侵；导管本身也可通过机械性地破坏和激发炎症反应损伤膀胱黏膜[15,18]。生物膜的形成和导管结壳可使细菌对机体的防御以及药物的治疗有较强的抵抗能力，使病原体不易消除而产生持续性菌尿。1．插入导尿管时 由于尿道口附近和外周有细菌存在，插入导尿管时会有一定数量的细菌进入泌尿系统，但由于进入泌尿系的数量相对较少，通常情况下毒力不强，而且人体有一定的防御能力，因此在健康人中一般不会有后果。在间歇性清洁导尿的患者中，插入导尿管时带入的病菌，可能是患者菌尿的原因 [19,20]。2．插入导尿管后 长期留置的导尿管有助于在导管和尿道粘膜间之间形成松散的粘液鞘。此种结构可为细菌的入侵和穿入提供有利的环境，女性患者阴道前庭被污染的可能性较大，并且尿道长度较短，这可能是多数女性留管患者中产生菌尿的主要原因之一[21,22]。在男性留置尿管的患者中，占主导地位的途径是病原体通过导管的管腔和尿液收集系统逆行传播，即上行感染[6]。引流袋的流出孔处于被污染的状态，因排放尿液而规律的开放集尿袋流出孔，以及因冲洗膀胱或其他原因经常开放导尿管与集尿袋的连接点将使细菌进入泌尿系统的可能性增加。3．生物膜感染 插入导管后，尿中的物质沉积成薄膜（蛋白质、电解质和其他有机物），此膜可以使导管的任何抗粘着特性失去作用。细菌附着于其表面，随后出现细菌细胞的分化并且分泌细胞外基质，通过细胞与细胞间的信号传递指引形成松散的三维结构，即生物膜。其中的微生物相互之间联系，在功能上成为一个整体，有利于细菌生存，对机械性清除具有抵抗作用[23,24,85,86,90]。在经导尿管取尿和同时经耻骨上膀胱穿刺获得的尿中，前者所发现的菌株有1/4未出现在后者的样品中，这提示一些微生物仅寄居于导管上[25]。4．结壳作用 插入导管后，特别是当产尿素酶的细菌粘附以后，逐渐形成导管的结壳。结壳后的尿管可以产生引流不畅和阻塞，可加重和促进导管相关感染的进展。结壳的导管对周围组织有机械性的损伤作用，削弱了人体的防御能力。结壳作用受留管时间、导管材质、患者自身情况的影响，不同患者形成明显导管结壳的时间差异可以很大。（三）导管的使用方式与泌尿系感染通常尿液引流的方式有如下几种：一次性导尿、短期留管、长期留管、间歇导尿、耻骨上引流、阴茎套引流。在导管相关菌尿的形成中，主要风险因素是留管的持续时间[19,20,26-28]。对于留置尿管的患者，每天菌尿形成的发生率为3%～10%[5,29,90]。因此，到第30天绝大多数的患者将有菌尿出现，带管超过28天的患者中可有50%的患者经历复发的导管结壳（recurrent encrustation）和导管阻塞[30-33]。多数文献认为短期留管时间为7天以内，超过28～30天为长期留管。1.一次性导尿 一次性导尿菌尿发生于1%～5%的患者[5,7,34]。在女性患者、尿潴留的患者、围产期导尿、前列腺梗阻、糖尿病、虚弱患者和老年患者中危险性增加[35]。2.短期留管 大多数短期置管相关菌尿由单一病菌引起，15%可能是多病菌引起[36]，表现为院内的流行菌株或社区环境菌株。最常见的菌种为大肠埃希菌[84,90],其余为铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、表皮葡萄球菌、肠球菌[7,34]。有器械检查或内镜手术的置管的患者中（例如TURP）菌尿的发生显著增高[37]。3．长期留管 尽管长期留管的患者普遍有菌尿发生，但因上行感染或菌血症而产生症状的情况非常少见。如果留管的患者发出现发热，查明是否存在其他原因特别重要。长期留管患者中，至少有一种菌株的菌尿是普遍存在的情况，大多数患者受二种或以上的菌株感染[38,39]。多菌株菌感染可达95%。最常见的感染微生物是仍是大肠埃希菌，其他相关的菌株包括假单胞菌属、摩根氏菌属、不动杆菌属[7,34,40,90]。少见的是斯氏普罗威登斯菌[38,40]。长期带管的患者每月尿培养显示菌株经常变换，无论是否应用抗菌药物[41]。4．间歇导尿 女性患者中应用较多。每次插管大约1%～3%获得菌尿，到第三周时菌尿普遍存在[42-45]。从临床经验上来说，在间歇导尿患者中，尿道周围感染、发热事件、结石和肾功能恶化应比永久留置尿管的患者更少见，但没有设计良好的对照研究证实这一点。清洁间歇导尿与消毒间歇导尿两者发生的症状性尿路感染之间没有区别，而清洁间歇导尿相对较为方便且费用较低[46，88]。5．耻骨上引流 在手术后短期留管的患者中，耻骨上（膀胱造瘘）导尿与经尿道留管在尿路感染的发生情况上没有区别。对于长期置管者，可能与低菌尿发生有关，目前缺乏有说服力的随机对照研究证明其在预防导管相关感染上更具优势。由于造瘘口位于患者下腹部，进行护理和清洁不甚方便。对于男性患者，耻骨上留管可减少经尿道插管的其他并发症，如尿道狭窄、生殖道继发感染等，患者耐受性较好[47-51]。6．阴茎套引流 其不利的是可发生皮肤浸渍和溃疡。有利的一点是，与长期尿道导尿相比，阴茎套引流菌尿发生率更低[33,52,91]。采用阴茎套引流的患者推荐每日更换阴茎套引流管[92]（四）导管相关尿路感染的诊断导管相关尿路感染属于泌尿系感染的一个特殊情况，因此，一些相关的诊断指标可以采用，如尿培养菌尿的诊断标准，脓尿的标准等。但下述情况应加以区别和重视。1．关于症状和体征 超过90%的院内导尿管相关感染菌尿是无症状的，无法通过症状确定感染情况[53]。有症状的感染中常见的症状是发热[90]。如果有上尿路感染或男性生殖系感染，可有相应的临床症状和体征表现。长期带管的患者往往情况较为复杂，出现发热反应，其原因不一定来于泌尿系，应结合其他指标进行综合判定，如进行血培养等，如果泌尿道中的菌株在血培养结果中出现，可以佐证菌血症来自于泌尿道。2．菌尿和脓尿 菌尿和脓尿的水平及发展趋势对将发展为有症状尿路感染的预测作用较差。不推荐单纯根据菌尿和脓尿的情况对可能发生的有症状感染进行预测[54,55]。3．关于尿样的采集 从较长时间带尿管的导管内取尿进行培养与新插入导尿管或耻骨上取尿培养相比，前者无论从微生物的种类和数量上均高于后者。在收集尿样前更换导管可以避免培养结果假象的出现[53-58]。另外，在送检尿样时，如有必要，应通知检验部门，该尿样取自留置尿管患者，因为长期留管患者尿液中的细数量和种类可能较多，与检验部门沟通，以便用适当的方式进行培养和检测，防止误判为污染。（五）导管相关感染的治疗1．无症状菌尿的治疗 大多数的无症状菌尿不推荐使用抗菌药物治疗，因为无症状菌尿引起并发症的风险较低，用抗菌药物治疗不能阻止无症状菌尿的复发，并且可以促进体内的菌株产生耐药性。在一些例外情况下仍推荐进行适当治疗，根据具体情况应用适当抗菌药物[7,35,59-61] 。（1）为治疗单位内由特别有毒力的微生物造成的院内感染，而作为控制性治疗方案的一部分；（2）具有出现严重并发感染风险的患者（如粒细胞减少症、免疫抑制等）；（3）泌尿系手术的患者；（4患者由引起高菌血症发生率的菌株感染，例如粘质沙雷氏菌。通常情况下，移除导管后，泌尿道将自动清除细菌[61,62]。但是年龄较大的女性可能需要短期治疗，因为这些患者的菌尿可能不能自动清除[63]。上述例外情况主要是为了预防菌血症等的并发症的发生，并不在于根除无症状菌尿。若上述前提不存在，应参照一般情况处理，不推荐无根据地长期应用抗菌药物。2．有症状感染的治疗 当确诊为有症状的导管相关感染后，应进行药物治疗。（1）关于导管的处理：推荐在取尿样培养前及应用抗菌药物治疗前更换留置时间超过7天的导管[57，80，93，94]。因为除了尿液中存在细菌外，细菌可隐藏在导管内外的生物膜内，导管的移除推荐作为治疗的一部分[57,58]。如没有必要继续留置导管，应不再插管。如有必要继续应用导管引流，可更换新导管或采用其他方式，如阴茎套引流、耻骨上引流等，应根据患者具体情况和依从性选用适当的方式。（2）关于抗菌药物的应用：在给予任何抗菌药物疗之前，应首先进行尿培养[57,58]。症状较轻者可选择口服用药，如果患者不能从消化道给药也可采用肠道外途径。病情较重、发热的带管患者，特别是血培养阳性者，应该采用非肠道途径给药。初始选择可采用经验用药，根据所在医院导管相关感染经常出现的菌株和敏感性选择，通常可给以广谱抗菌药物。当得到尿培养的结果后，应当根据病原体对药物的敏感性进行调整。在用药后48～72小时应对治疗情况进行评价，如果患者症状很快消失，通常治疗5～7天是足够的；症状较重的患者通常治疗需要10～14天[7,63,90]。偶尔尿培养可显示念珠菌感染，通常是没有症状且不治而愈。如果有证据显示是由该菌引起的复杂感染，全身抗真菌治疗可能是其适应证[64,65]。不推荐长期无根据使用抗菌药物治疗[7,90]。（六）导管相关感染的预防对于短期留管的患者，最佳的方式是尽早移除导管。对于长期留管的患者，主要目的是预防有症状感染的出现，目前没有有效的手段预防性消除长期留管患者的菌尿发生。1． 推荐采用封闭引流系统。封闭系统可延迟菌尿的出现[66,90]。2． 严格执行导管引流的适应证和拔除指征，尽量减少不必要的插管和不适当的长期留管[67-70, 89]。3．如果因病情原因导尿管不能移除，除定期更换导管外，推荐耻骨上引流（男性）和间歇导尿，男性患者采用耻骨上引流可减少尿道狭窄及生殖道感染的可能[47,71-72]。对于没有出口梗阻的男性患者推荐阴茎套引流[33,52,91]。上述方式可能与降低菌尿发生率有关，这几种方案各有利弊，可根据具体情况选用，详见导管使用方式与泌尿系感染部分。4．导管材质的选择 局部宿主炎症反应和组织坏死在使用自然橡胶时最重，乳胶其次，硅酮胶最小[73]。乳胶导管价廉，但可能发生刺激和过敏反应[31]。硅酮胶与乳胶相比不易结壳。特氟隆（聚四氟乙烯）或由硅酮被衣的乳胶管仍易于产生导管结壳[74-79]。与乳胶管相比，硅酮胶导管较为舒适[84]，可作为长期留管的一个较好的选择。含银合金导尿管可以明显减少无症状菌尿的发生，但仅限于一周以内，因此在某些情况下可以考虑使用[95]。5．导管相关的管理 良好的导管管理和护理无疑是有益的。留置导管应在无菌的环境下进行；操作中使用足够的润剂和尽可能小号的导管使尿道损伤减至最小[7，79，81]；应常规使用封闭引流；推荐对留管的患者给予充分的液体来确保足够的尿流。更换导管的时间长短尚无定论[90]，留置时间不应长于生产商推荐的时限（如果有）。从导管相关感染机制上来说，更换较长时间留置的尿管理论上可能获益，但更换尿管本身对泌尿道是损伤性操作，并且可能带来外源性细菌植入，过于频繁更换导管不一定有益。通常的作法是根据患者的耐受情况确定留管时间间隔：如出现有症状感染、导管破损、导管结壳或引流不畅等情况均更换；在使用高剂量广谱非肠道给药的抗菌药物的情况下导管应经常更换；当患者发热，不能排除来源于泌尿道的有症状感染时，应更换导管并进行尿培养等相关检查。6．对导尿管、尿道或集尿袋应用抗菌药物不能预防菌血症的发生，故不推荐。7． 有关膀胱冲洗的观点 对长期留管患者，每日用生理盐水冲洗膀胱不能降低菌尿患者的发热事件[82，87]。反复冲洗可使密闭的引流系统反复开放，增加外源性病原体的进入机会；长期留管的患者有生物膜形成，生物膜有较强的抗机械冲洗能力。因此，对于长期留管的患者不推荐进行膀胱冲洗[90]。推荐意见：1. 推荐采用封闭尿液引流系统。封闭系统可延迟菌尿的出现。2. 不推荐对长期留置导尿管的患者进行膀胱或尿液引流系统冲洗。3. 对导尿管、尿道或集尿袋应用抗菌药物不能预防菌血症的发生，故不推荐。4. 无症状菌尿引起并发症的风险较低，用抗菌药物治疗不能预防和阻止无症状菌尿，除一些特殊情况外，不推荐抗菌治疗。5. 长期留管患者，推荐在取尿样培养前及应用抗菌药物治疗前更换导管。.四、尿脓毒血症（一）定义尿脓毒血症即由于尿路感染引起的脓毒血症。当尿路感染出现临床感染症状并且伴有全身炎症反应征象（发热或体温降低，白细胞升高或降低，心动过速，呼吸急促）即可诊断为尿脓毒血症[1,2]。（二）流行病学脓毒血症男性多于女性[3]。大部分严重脓毒血症是由肺（50%）和腹部感染（24%）引起，尿路感染只占5%[4]。近年来由于诊治手段的提高，脓毒血症的死亡率下降了（1995—2000年，院内死亡率由27.8%下降至17.9%）[5]。但严重脓毒血症的死亡率高达20%～40%[13]，特殊人群尿脓毒血症的死亡率高达25%～60%[6]。尿脓毒症主要是革兰氏阴性菌，但真菌引起的脓毒症比率逐渐上升了。（三）临床表现包括临床症状、体格检查、超声和放射学诊断以及实验室检查。尿脓毒症可有3类临床表现[1，7]：1．尿路感染的临床表现，如尿频、尿急、尿痛，腰痛，脓尿等。 2．伴随的其他潜在疾病的临床表现，如糖尿病。 3．感染性休克的临床表现：早期：寒战、体温骤升或骤降，脉搏有力，心跳加快，、血压正常或稍偏低，脉差小，皮肤湿暖，周围毛细血管扩张，唇轻度发绀、呼吸深而快、尿量减少； 中期：低血压和酸中毒，呼吸浅快，心率快，心音低钝，烦躁不安、嗜睡。 晚期：血压持续偏低或测不出，可发生弥漫性血管内凝血，表现为皮肤、粘膜和内脏出血，常同时出现肺、肾、心、肝、脑等多器官功能损害、衰竭。（四）诊断尿路感染作为临床感染的一种形式，按照局部或者全身扩散的程度分为菌尿、菌血症、脓毒血症、严重脓毒血症和感染性休克。尿脓毒血症是这个连续性临床过程中的一个阶段。尿脓毒血症的早期诊断及治疗对阻止疾病的进展和降低死亡率起着关键的作用[8]。临床感染各个阶段的诊断标准见表3。表3 感染性休克和脓毒血症的临床诊断标准[1-2,9-11]疾病标准感染人体正常无菌部位出现细菌，通常伴有宿主的炎症反应（但不是必须的）菌血症通过培养证实血液内有细菌存在，可能是暂时性的全身炎症反应综合征（SIRS）对各种不同临床损伤的反应，可能是由感染，也可能是非感染引起（如烧伤、胰腺炎）。全身反应须具备以下2个或2个以上条件：体温>38℃或<36℃心率>90次/分钟呼吸频率>20次/分钟或PaCO2<32mmHg(<4.3kPa)外周血白细胞计数>12×109/L或<4×109/L或未成熟细胞≥10%脓毒血症由于感染而导致炎症过程激活低血压无其他原因引起的收缩压<90mmHg或较基础血压下降>40mmHg严重脓毒血症脓毒血症合并器官功能障碍、血流灌注不足或低血压（血流灌注不足和灌注异常可以包括但并不仅限于乳酸中毒、少尿或急性神智改变）感染性休克在补液充足的情况下，脓毒血症合并低血压、血流灌注异常（可以包括但并不仅限于乳酸中毒、少尿或急性神智改变），血流灌注异常的患者若使用升压药或者收缩血管的药物，低血压被纠正，但是仍然存在组织器官灌注异常。难治性感染性休克感染性休克持续时间超过1小时以及对输液和药物介入治疗无反应当尿路感染出现临床感染症状并且伴有全身炎症反应征象（SIRS）即可诊断为尿脓毒血症。1．病史采集（推荐） 尿脓毒血症的病史采集包括：①尿路感染症状；②休克的症状；③泌尿系解剖功能障碍和/或伴随潜在疾病的症状；④先前的抗菌药物治疗史。2．体格检查（推荐） （1）生命体征的检查：包括神智、体温、血压、脉搏、呼吸、氧饱和度、尿量等。如果患者有低血容量表现，可能是心肌功能障碍的前兆，如出现低血压、血管收缩和外周性发绀，可能已是脓毒血症的晚期[1,2]。（2）泌尿生殖系统检查：包括泌尿外生殖器、腹部和肾区的体检，必须进行直肠指检以排除急性前列腺炎[2]。3．辅助检查（1）尿常规（推荐）（2）微生物标本的培养及药敏试验（推荐） 一旦怀疑尿脓毒血症，应立即完成尿液、血液、分泌物、组织液和脓液的微生物标本留样，并及时送检行培养及药敏试验。然后再开始抗菌药物的治疗[2,11]。1. （3）血液检查（推荐） 包括血常规、血生化、肝功能、C反应蛋白（CRP）检查。若怀疑伴有肾功能不全、糖尿病、免疫缺陷等潜在性疾病，必须进行相关的血液学检查。必要时还需进行血气分析、出凝血检查[2,11]。（4）影像学检查（可选） 如果尿脓毒血症还未确诊，应进行泌尿生殖系统的超声检查，包括前列腺的超声检查以排除前列腺脓肿。可以根据情况进一步行泌尿生殖系统的放射学检查（如CT扫描和尿路造影），以确诊有无合并其他因素[1-2,11]。五、尿脓毒血症的治疗脓毒血症、严重脓毒血症和感染性休克是一个连续的临床过程。与其他脓毒血症一样，影响尿脓毒血症预后的一个关键在于患者能否得到早期的诊断和治疗。推荐对尿脓毒血症患者监测血压、心跳、尿量、呼吸、氧饱和度、中心静脉压等[2,10-12]。尿脓毒血症的治疗需去除感染灶和提高器官的灌注水平，需要联合治疗感染的原因（梗阻）、充分的生命支持治疗以及合适的抗菌药物治疗[2,7-12]。因此，推荐泌尿外科医生和重症监护专家以及感染性疾病专家合作来管理病人。治疗包含以下4个基本策略：1．复苏、支持治疗（稳定血压和维持呼吸通畅）（推荐）[2,7-13] 如果怀疑为脓毒血症，必须在早期（即脓毒血症诱发低血压1小时内）进行复苏、支持治疗。通畅气道、维持呼吸、提高灌注，必要时可机械通气。维持水、电解质平衡是治疗尿脓毒血症患者的重要一部分，特别是当病情进展到感染性休克阶段。早期抗休克治疗被证实能降低死亡率。扩容和血管加压药的治疗对结果有重要的影响。疾病早期采取适当的措施，通过输液、稳定动脉压、提供足够的氧气输送能力的联合治疗，来维持充分的组织灌注和氧输送，是相当有效的。（1）扩容的标准：中心静脉压达到8～12mmHg，尿量0.5ml/（kg·h）以上，以及65mmHg≤平均血压≤90mmHg。（2）如果平均血压不能到达65～90mmHg，应该应用血管活性物质。（3）氧输送达到中心静脉血氧饱和度≥70%。（4）如果中心静脉血氧饱和度不能达到≥70%，应该输红细胞使红细胞压积≥30%。2．抗菌药物治疗（脓毒血症诱发低血压1小时内）（推荐） 抗菌药物是治疗严重尿路感染患者最重要的药物[14]。对于感染性休克和严重尿路感染患者，早期（即脓毒血症诱发低血压1小时内）合理地应用抗菌药物能显著提高存活率[2,10-12]。抗菌药物的经验性治疗须遵循以下几个准则[15]：预计的致病细菌，区域内的细菌耐药率和患者个体情况。抗菌药物的经验性治疗需采用广谱抗菌药物，随后根据细菌培养结果进行调整。 一旦怀疑尿脓毒血症，在留取标本后，应立即进行静脉途径经验性的抗菌药物治疗。如患者是社区感染，大肠埃希菌和其他肠杆菌科可能是主要的病原体，可以选用第三代头孢菌素或哌拉西林/他唑巴坦。但在携带超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科和耐氟喹诺酮大肠埃希菌的高发地区，初始经验治疗需联合氨基糖甙类或碳青霉烯类抗菌药物。对于院内尿路感染引起的继发性尿脓毒症患者（尤其是泌尿外科介入操作以后或长期留置导尿管者），如果治疗没有或者只有部分反应，应使用抗假单胞菌的第三代头孢菌素或哌拉西林/他唑巴坦，联合氨基糖甙类或碳青霉烯类抗菌药物，可能覆盖包括多重耐药细菌在内的大部分细菌[1,2]。3．控制合并因素（推荐） 如果合并因素与治疗有关，应该马上控制和/或去除这些因素[1-2,12]。控制合并因素应尽可能采用创伤小的方法，待患者全身状况改善后，再彻底去除合并因素。这个过程通常分2期进行：（1）首先采取微创治疗手段（如置入膀胱引流管，双J管或经皮肾穿刺造瘘）控制合并因素。（2）尿脓毒血症症状缓减后，应用合适的方法完全去除合并因素。对泌尿道的任何梗阻进行引流和去除异物，例如导尿管和结石，操作本身即能去除患者的症状并使患者恢复。这是治疗策略中的关键措施。4. 特殊治疗（可选） 对脑垂体-肾上腺皮质轴功能相对不足的患者应用氢化可的松是有益的，但对剂量的多少尚有争议[16]。应用胰岛素严密控制血糖，也能降低死亡率[17]。当出现2≥个以上器官功能障碍，可应用重组激活蛋白C（dotrecogin-α），该药用于治疗严重的脓毒血症，病情越重越有效[18]。推荐意见：1．当尿路感染出现临床感染症状并且伴有全身炎症反应征象（发热或体温降低，白细胞升高或降低，心动过速，呼吸急促）即可诊断为尿脓毒血症。2．尿脓毒血症是菌尿、菌血症、脓毒血症、严重脓毒血症和感染性休克这个连续性临床过程中的一个阶段，死亡率很高。3．尿脓毒血症的诊断，需行病史采集、生命体征以及泌尿生殖系统检查，还需行尿常规、微生物标本的培养及药敏试验和血液检查，必要时可行影像学检查。4．尿脓毒血症的早期诊断及治疗对阻止疾病的进展和降低死亡率起着关键的作用。推荐对尿脓毒血症患者监测血压、心跳、尿量、呼吸、氧饱和度、中心静脉压等。治疗包含以下4个基本策略：（1）复苏、支持治疗（稳定血压和维持呼吸通畅）。（2）抗菌药物治疗（脓毒血症诱发低血压1小时内）。（3）控制和去除合并因素。（4）脓毒血症的特殊治疗（肾上腺皮质功能相对不足的患者可应用氢化可的松，严重的脓毒血症患者可应用重组激活蛋白C）。第一部分 特殊情况下的抗菌药物应用特殊情况下的抗菌药物应用包括妊娠期患者、肝肾功能不全患者及糖尿病患者在发生泌尿和男生殖系感染时的抗菌药物应用指导。一、妊娠期患者抗菌药物的应用妊娠期由于膀胱受子宫压迫、输尿管扩张、肾脏增大充血、尿路平滑肌松弛、肾血流量及肾小球滤过率增加、残余尿增多等解剖和生理变化，女性尿路感染的发病率增高。主要表现为无症状菌尿、急性膀胱炎和急性肾盂肾炎三种类型。妊娠期尿路感染使得低出生体重儿、早产和新生儿死亡的发生率明显增高[1]。1．各型妊娠期尿路感染的特点和药物治疗（1）无症状菌尿妊娠期无症状菌尿的发生率为4-7%[2]，其中20-40%会进展为肾盂肾炎，及时的治疗会减低发生肾盂肾炎和低出生体重儿的风险[3,4,5]。美国感染疾病协会推荐在妊娠早期行尿培养检查，若结果阳性应及时治疗[6]。推荐根据药敏试验结果给予3-5天抗菌药物治疗，常用药物为呋喃妥因、或阿莫西林、或阿莫西林+克拉维酸、或磷霉素（单剂应用），治疗后应再行尿培养检查了解治疗效果[7]。（2）急性膀胱炎妊娠期有症状的尿路感染主要表现为急性膀胱炎。推荐根据尿培养和药敏试验结果给予3-5天抗菌药物治疗[7]，如果来不及等待药敏试验结果可给予二代头孢菌素、或三代头孢菌素[8]、或阿莫西林[1]、或呋喃妥因[1]、或磷霉素（单剂应用）[7]治疗。治疗后应再行尿培养检查了解治疗效果[7]。若反复发作急性膀胱炎推荐每日睡前口服头孢呋辛125-250mg或呋喃妥因50mg直至产褥期，以预防复发[1]。（3）急性肾盂肾炎妊娠期急性肾盂肾炎的发生率为1-4%[9]，多发生于妊娠后期。推荐首先根据尿培养或血培养及药敏试验结果给予抗菌药物静脉输液治疗，如果来不及等待药敏试验结果可选择头孢曲松、或氨曲南、或哌拉西林+他唑巴坦、或头孢吡肟、或亚胺培南+西司他丁、或氨苄西林治疗[7]。症状好转后应继续口服抗菌药物至少14天[9]。2． 妊娠期患者抗菌药物应用的注意事项[10]妊娠期患者抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响：（1） 对胎儿有致畸或明显毒性作用者，如四环素类、喹诺酮类等，妊娠期避免应用。（2） 对母体和胎儿均有毒性作用者，如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，妊娠期避免应用；确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用，以保证用药安全有效。（3） 药物毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和磷霉素等均属此种情况。推荐用药时参考美国食品药品管理局（FDA）按照药物在妊娠期应用时的危险性分类[10]（参见表1）。表1 抗菌药物在妊娠期应用时的危险性分类FDA分

一、流行病学与病因学 睾丸肿瘤是少见肿瘤，占男性肿瘤的1%～1.5%，占泌尿系统肿瘤的5%。其发病率在不同地区具有明显的差异，最高的是斯堪的纳维亚地区(丹麦和挪威)、瑞士、德国和新西兰，美国和英国居中，非洲和亚洲发病率最低。不同种族之间也具有明显的差异，美国黑人是美国白人的三分之一，是非洲黑人的10倍。在以色列，犹太人至少比非犹太人的发病率高8倍。20世纪以来，全球发病率有逐渐增加的趋势，尤其在一些西方国家，每年以1%～2%的速度增长。近40年来，在全世界的范围内睾丸肿瘤发病率上升超过了1倍。近20年来，美国睾丸癌患者增加了25%，加拿大睾丸肿瘤发病率甚至上升了50%左右。2007年，美国有7920例新发病例，其中95%为精原细胞瘤。在西方，每年每10万男性中有 3～6个新发病例。我国发病率为1/10万左右，占男性全部恶性肿瘤的1%～2%，占泌尿生殖系统恶性肿瘤的3%～9%。据统计，北京城区1993～1997年睾丸肿瘤发病率为0.5/10万，上海地区 1978～1989 年间为0.8/10万，其中以1988年最高达1.1/10万。双侧睾丸肿瘤占1%～2%。绝大部分病例是生殖细胞肿瘤，占90%～95%。生殖细胞肿瘤已经成为15～35岁男性最常见的实体肿瘤。睾丸肿瘤的发病原因目前尚不十分清楚，根据流行病学分析有多种危险因素。其中先天因素有隐睾或睾丸未降、家族遗传因素、Klinefelter综合征、睾丸女性化综合征、多乳症以及雌激素分泌过量等。后天因素一般认为与损伤、感染、职业和环境因素、营养因素以及母亲在妊娠期应用外源性雌激素过多有关。基因学研究表明睾丸肿瘤与12号染色体短臂异位有关，P53基因的改变也与睾丸肿瘤的发生具有相关性。近年来，睾丸肿瘤的生存率发生很大的变化，从20世纪60年代的60%～65%到90年代的90%以上，睾丸肿瘤的治疗已经成为实体肿瘤综合治疗的成功典范。睾丸肿瘤治愈率的提高依赖于正确的临床和病理分期，影像学的进展和血清肿瘤标志物检测的改善，手术方法的进步，化疗方案的正确选择，以及放射治疗的进展。 二、睾丸肿瘤的分类有关睾丸肿瘤的分类标准很多，根据目前临床应用情况，推荐使用改良的2004年国际卫生组织(WHO)指定的分类标准（表1）。表1 2004年国际卫生组织(WHO)指定的分类标准1．生殖细胞肿瘤曲细精管内生殖细胞肿瘤精原细胞瘤(包括伴有合体滋养细胞层细胞者) 精母细胞型精原细胞瘤(注意精母细胞型精原细胞瘤伴有肉瘤样成分) 胚胎癌 卵黄囊瘤(内胚窦瘤) 绒毛膜上皮癌 畸胎瘤(成熟畸胎瘤、不成熟畸胎瘤以及畸胎瘤伴有恶性成分) 一种以上组织类型肿瘤(混合型)—说明各种成分百分比2．性索/性腺间质肿瘤间质细胞瘤 恶性间质细胞瘤 支持细胞瘤 ——富含脂质型(lipid-rich variant)——硬化型——大细胞钙化型恶性支持细胞肿瘤 颗粒细胞瘤 ——成人型 ——幼年型泡膜细胞瘤/纤维细胞瘤其他性索/性腺间质肿瘤 ——未完全分化型 ——混合型包含生殖细胞和性索/性腺间质的肿瘤(性腺母细胞瘤)3．其他非特异性间质肿瘤卵巢上皮类型肿瘤集合管和睾丸网肿瘤 非特异间质肿瘤(良性和恶性)三、睾丸肿瘤的分期推荐国际抗癌联盟(UICC)2002年公布的分期标准（表2）。对于原发灶分期使用在原发病灶切除后确定侵犯范围的病理分期，然后结合术前术后血清肿瘤标志物水平、CT、MRI以及胸部X线检查结果进行判断。表2 TNM分期(UICC, 2002年, 第6版)原发肿瘤(T)：pTx 原发肿瘤无法评价(未行睾丸切除则用Tx)pT0 无原发肿瘤的证据(如睾丸瘢痕)pTis 曲细精管内生殖细胞肿瘤(原位癌)pT1 肿瘤局限于睾丸和附睾，不伴有血管/淋巴管浸润，可以浸润睾丸白膜但是无鞘膜侵犯pT2 肿瘤局限于睾丸和附睾，伴有血管/淋巴管浸润，或者肿瘤通过睾丸白膜侵犯鞘膜pT3 肿瘤侵犯精索，有或没有血管/淋巴管浸润pT4 肿瘤侵犯阴囊，有或没有血管/淋巴管浸润临床区域淋巴结(N)： Nx 区域淋巴结转移情况无法评价N0 没有区域淋巴结转移N1 转移淋巴结最大径线≤2cmN2 转移淋巴结最大径线＞2 cm，但≤5cmN3 转移淋巴结＞5cm病理区域淋巴结(PN)： pNx 区域淋巴结转移情况无法评价pN0 没有区域淋巴结转移pN1 转移淋巴结数≤5个，且最大径线≤2cm pN2 单个转移淋巴结，最大径线＞2 cm，但≤5cm；或者5个以上≤5cm的阳性淋巴结；或者存在扩散到淋巴结外的证据pN3 转移淋巴结＞5cm远处转移(M)：Mx 远处转移情况无法评价M0 无远处转移M1 远处转移M1a 区域外淋巴结或者肺转移M1b 其他部位转移血清肿瘤标志物(S)：Sx 无法评价标志物S0 标志物水平不高S1 AFP＜1000 ng/ml，且HCG＜5000 IU/L，且LDH＜正常值上限的1.5倍S2 AFP1000～10000 ng/ml，或HCG 5000～50 000 IU/L，或LDH正常值上限的1.5～10倍S3 AFP＞10000 ng/ml，或HCG＞50 000 IU/L，或LDH＞正常值上限的10倍AFP =甲胎蛋白，HCG =人绒毛膜促性腺激素，LDH =乳酸脱氢酶为了临床应用方便，AJCC根据以上标准制定了简化分期（表3）。表3 睾丸肿瘤的简化分期分期 标 准0 pTis N0 M0 S0Ⅰ 任何pT N0 M0 SxⅠa pT1 N0 M0 S0Ⅰb pT2-4 N0 M0 S0Ⅰs 任何pT N0 M0 S1-3Ⅱ 任何pT N1-3 M0 SxⅡa 任何pT N1 M0 S0-1Ⅱb 任何pT N2 M0 S0-1Ⅱc 任何pT N3 M0 S0-1Ⅲ 任何pT 任何N M1 SxⅢa 任何pT 任何N M1a S0-1Ⅲb 任何pT N1-3 M0 S2 任何pT 任何N M1a S2Ⅲc 任何pT N1-3 M0 S3 任何pT 任何N M1a S3 任何pT 任何N M1b 任何S睾丸肿瘤预后与肿瘤本身的组织学类型、细胞分化程度、临床及病理分期、肿瘤标志物的水平等有关，同时与所采用的治疗方法密切相关。1997年，国际生殖细胞癌协作组(IGCCCG)根据肿瘤的组织类型，病理分期以及肿瘤标志物的情况，制定出了睾丸肿瘤的预后分期系统，分为预后良好、预后中等以及预后差三个等级。推荐参考此标准进行预后的判断(表4)。表4 国际生殖细胞癌协作组预后因素分期系统分组非精原细胞瘤精原细胞瘤预后良好预后中等预后不良睾丸或腹膜后原发；且无肺外器官转移；且AFP＜1000ng/ml，HCG＜5000IU/L，LDH＜正常值上限的1.5倍；睾丸或腹膜后原发；且无肺外器官转移；且有下列之一者：AFP 1000～10 000ng/ml，或HCG 5000～50 000IU/L，或LDH高于正常值上限的1.5～10倍；纵隔原发；或肺外器官转移；或AFP＞10000 ng/ml；或HCG＞50000 IU/L；或LDH＞正常值上限的10倍；任何部位原发；且无肺外器官转移；且AFP正常；HCG和LDH可以为任意值；任何部位原发；且肺外器官转移；且AFP正常；HCG和LDH可以为任意值；无注：该分期系统用于转移性睾丸肿瘤，包括非精原细胞瘤和部分精原细胞瘤 四、诊断(一) 症状和体征睾丸肿瘤好发于15～35岁，一般表现为患侧阴囊内无痛性肿块，也有30%～40%患者出现阴囊钝痛或者下腹坠胀不适。10%左右患者出现远处转移的相关表现，如颈部肿块，咳嗽或呼吸困难等呼吸系统症状，食欲减退、恶心、呕吐和消化道出血等胃肠功能异常，腰背痛和骨痛，外周神经系统异常以及单侧或双侧的下肢水肿等。7%的睾丸肿瘤患者还会出现男性女乳症(gynaecomastia)，尤其是非精原细胞瘤。少数患者以男性不育就诊或因外伤后随访而意外发现。有些睾丸肿瘤患者为偶然发现，但是又有10%患者由于表现为睾丸附睾炎症状而延误诊断，因此，对于可疑病例应进行B超检查。体格检查方面除检查双侧阴囊了解肿块特点以及对侧睾丸外，还要进行全身情况检查，以便发现可能存在的远处转移。(二) 影像学检查超声检查是睾丸肿瘤首选检查，不仅可以确定肿块位于睾丸内还是睾丸外，明确睾丸肿块特点，还可以了解对侧睾丸情况，敏感性几乎为100%。对于睾丸内不能触及肿块，而腹膜后或脏器上有肿块以及AFP/HCG升高的年轻患者更应进行超声检查。B超除了解睾丸情况外还可探测腹膜后有无转移肿块、肾蒂有无淋巴结转移或者腹腔脏器有无肿块等。对于高危患者利用超声检查监测对侧睾丸也是非常有必要的。胸部X线检查是最基本的放射学检查，也是睾丸肿瘤的常规检查之一，可以发现1cm以上的肺部转移灶，因此，对睾丸肿瘤肺部转移的诊断有很大价值。腹部和盆腔CT目前被认为是腹膜后淋巴结转移的最佳检查方法，可以检测到小于2cm的淋巴结。正常睾丸组织的MRI影像在T1和T2加权上为均质信号，肿瘤组织在T2加权上表现为低信号，其对睾丸肿瘤诊断的敏感性为100%，特异性为95-100%，但其较高的检查费用限制了它在临床中的应用。也有报道MRI对区分精原细胞瘤和非精原细胞瘤有一定作用，但还没有得到广泛认可。MRI对腹膜后淋巴结转移的检测总体上来讲并不优于CT而且费用昂贵，所以在很大程度上限制了其在睾丸肿瘤转移方面的常规应用。PET(positron emission tomography)作为一种高新检查手段在睾丸肿瘤腹膜后淋巴结转移方面也有应用，但是其与CT相比并没有显示出优势所在，二者均不能检测到微小的转移病灶。(三) 血清肿瘤标志物检查血清肿瘤标志物对诊断、分期和预后有重要作用。主要包括：甲胎蛋白（α-fetoprotein, AFP）、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)和乳酸脱氢酶 (lactic acid dehydrogenase, LDH)，其中LDH主要用于转移性睾丸肿瘤患者的检查。AFP是一种单链糖蛋白，分子量7万左右，半衰期5～7天，胚胎时期由卵黄囊细胞和肝脏产生。通常50%～70%的睾丸非精原细胞瘤患者血清AFP升高，其中卵黄囊瘤患者血清AFP几乎100%升高，70%胚胎癌和50%畸胎癌患者血清AFP也会升高，而绒癌和纯精原细胞瘤的血清AFP一般是正常的。因此，一旦纯精原细胞瘤AFP升高，则意味着极有可能该肿瘤中含有胚胎癌等非精原细胞成分。HCG是一种多肽链糖蛋白，分子量3.8万，半衰期24～36小时。正常胚胎发育中HCG由胚胎滋养层组织分泌，睾丸发生肿瘤时HCG由肿瘤合体滋养层细胞产生，因此，睾丸肿瘤患者HCG浓度明显升高时应高度怀疑有绒癌或含有绒癌成分的可能。非精原细胞瘤HCG升高者一般占40%～60%，绒癌患者几乎100%升高。40%～60%的胚胎癌和10%～30%的精原细胞瘤也因含有合体滋养层细胞而导致HCG升高。LDH是一种特异性不高的血清肿瘤标志物，与肿瘤体积相关，在80%进展性睾丸肿瘤中升高。也有人认为纯精原细胞瘤能够分泌胎盘碱性磷酸酶(placental alkaline phosphatase, PALP)，在进展性精原细胞瘤PALP升高者可达36%～100%，而非精原细胞瘤仅为10%～60%。PALP对精原细胞瘤的分期也有一定参考价值，Ⅰ期精原细胞瘤升高者只有30%，而Ⅱ期患者可达59%。此外，还有人发现γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl-transpeptidase, GGTP)在睾丸肿瘤检测中也有一定作用，其他一些细胞遗传学和分子水平的肿瘤标志物目前仍处在实验研究阶段。总体来讲，非精原细胞瘤出现一种或两种瘤标升高者可达90%， AFP升高者占50%～70%，HCG升高者占40%～60%。精原细胞瘤出现血清肿瘤标志物升高者为30%左右。因此，血清肿瘤标志物在睾丸肿瘤诊断中具有重要价值，但是肿瘤标志物不升高的患者也不能完全除外存在睾丸肿瘤的可能。(四) 腹股沟探查及根治性睾丸切除术(inguinal exploration and radical orchiectomy)任何患者如果怀疑睾丸肿瘤均应进行经腹股沟途径探查，将睾丸及其周围筋膜完整拉出，确诊者在内环口处分离精索切除睾丸。如果诊断不能明确，可切取可疑部位睾丸组织冰冻活检。对于转移患者也可以在新辅助化疗病情稳定后进行上述根治性睾丸切除术。目前也有一些保留睾丸组织手术的报道，他们认为对于双侧睾丸肿瘤患者或者孤立睾丸的肿瘤患者，如果睾酮水平正常并且肿瘤体积小于睾丸的30%可考虑行保留睾丸组织手术，但是该种情况出现睾丸原位癌(TIN ,testicular intraepithelial neoplasia ,又称 carcinoma in situ of the testis)比率可高达82%，因此，这些患者术后都要进行辅助放射治疗。放疗后会导致不育症，孤立睾丸在放疗后出现间质细胞功能不足的危险性也会升高，对于有生育要求的患者可考虑延缓放射治疗。总之，选择保留睾丸组织的手术一定要与患者和家属充分沟通，而且该种治疗方案尚未有大规模病例报道。虽然经阴囊睾丸穿刺活检在远处转移和生存率方面和根治性睾丸切除术相比没有显著性差异，但是局部复发率明显升高，因此，经阴囊的睾丸穿刺活检一直不被大家所认可。推荐意见：1.症状与体征 对于伴有和不伴有局部和全身症状的睾丸肿瘤患者均应进行局部和全身相关部位体格检查。2. 影像学检查 睾丸肿瘤患者常规行B超、胸部X线、腹部/盆腔CT检查，怀疑有转移患者进行相应部位的CT检查。有条件地区必要时也可采用MRI和PET检查。3. 血清肿瘤标志物 睾丸肿瘤患者常规行血清AFP、HCG检查。对于考虑有转移的患者进行LDH检查。PALP可以作为精原细胞瘤检测的一个参考指标。4. 根治性睾丸切除术 睾丸生殖细胞肿瘤患者均应行腹股沟探查及根治性睾丸切除术，可疑患者在行腹股沟探查术时可进行术中冰冻活检。保留睾丸组织手术必须在与患者及家属充分沟通后在严格适应证下进行，且目前尚处于探索阶段。经阴囊活检一般不予以推荐。 五、Ⅰ期生殖细胞肿瘤的治疗(一) Ⅰ期精原细胞瘤的治疗按照最新睾丸肿瘤分期标准，约有15%～20％Ⅰ期精原细胞瘤病人存在腹膜后亚临床转移性病灶，行根治性睾丸切除术后肿瘤仍有可能复发。复发中位数约12个月，也有在术后5年以上出现复发者。1. 严密监测 据报道，在有经验的医学中心，Ⅰ期精原细胞瘤患者经严密监测，其肿瘤特异性生存率可达97%~100%。目前认为对Ⅰ期精原细胞瘤患者在行根治性睾丸切除术后进行严密监测是合理的，但要求患者有一定经济能力和较好长期随访依从性。监测方案见睾丸精原细胞瘤随访部分。2.辅助性放疗 由于精原细胞瘤对放射线高度敏感，临床上绝大多数中心推荐把主动脉旁辅助性放疗作为Ⅰ期精原细胞瘤的标准治疗方案。针对主动脉旁区域或联合同侧髂腹股沟区域的中等剂量(20～24Gy)照射，即可把肿瘤复发率降至1%～3％。经过照射后，几乎所有的复发病灶首先发生在照射野之外(膈上淋巴结或是肺内)。不推荐预防性纵隔照射。放疗应在术后1个月内进行，每次放疗剂量及总放疗时间主要取决于患者耐受情况。主动脉旁照射野为：上起T11上缘，下至L5下缘，野宽9～10 cm。右侧睾丸肿瘤的照射野参照人体中线，左右对称。左侧睾丸肿瘤的照射野向左移1 cm。髂腹股沟区照射野为：上缘与主动脉旁照射野下缘间隔2 cm，下缘平阴茎根部上缘，野宽10 cm，内侧过中线2 cm。主动脉旁照射野以中平面计算深度量，髂腹股沟区照射野以前后径1/3计算深度量，每次照射量可在1.8 Gy左右，在3～4周内完成全部剂量。放疗常见的副作用有：消化不良、消化性溃疡、肠炎、慢性胃炎、生精抑制及不育、心血管毒性和放射野内继发恶性肿瘤(白血病或肺、膀胱、胃肠道等部位肿瘤)等，以上副作用和放疗剂量有关，照射量低于25 Gy时副作用发生率明显减小。放疗时进行肾脏和阴囊保护具有积极意义。近年研究表明，单纯行主动脉旁区域照射和联合同侧髂腹股沟区域照射相比，同样可以取得理想无瘤生存率，但是毒性更小，同时也可以防止精子计数下降。3. 辅助化疗 近年来，化疗在睾丸肿瘤治疗中的地位已经得到广泛肯定。研究发现单周期卡铂辅助化疗(浓度-时间曲线下面积，AUC＝7)与辅助性放疗相比，在肿瘤复发率、复发时间及平均随访4年后的生存率方面未见明显差异。因此，对于期精原细胞瘤进行单周期卡铂辅助化疗也是一种合理的选择。计算方法：单剂量卡铂剂量=7×(肾小球滤过率 [GFR，ml/min]+25)mg。有研究表明两个疗程的卡铂辅助化疗可将肿瘤复发率降至1~3%，但是仍然缺乏更多的循证医学证据。4. 联合放疗和化疗 多数研究认为，放疗和化疗联合应用仅能提高晚期病例的生存率。因此，对于Ⅰ期精原细胞瘤在根治性睾丸切除术后不推荐立即进行联合放疗和化疗。5. 腹膜后淋巴结清扫术(retroperitoneal lymph node dissection, RPLND) 在一项针对Ⅰ期精原细胞瘤行辅助放疗与RPLND的前瞻性非随机对照研究发现，RPLND作为初次治疗的肿瘤复发率可达9.5％。因此，这种治疗不被推荐。推荐意见：1．Ⅰ期精原细胞瘤在行根治性睾丸切除术后推荐进行主动脉旁区域或联合同侧髂腹股沟区域的中等剂量(20～24Gy)辅助放疗，不推荐预防性纵隔照射。 2．单周期卡铂辅助化疗(AUC =7)相比辅助放疗亦是合理的选择。3．对于随访依从性好、有相应经济能力的Ⅰ期精原细胞瘤患者，如果患者同意，可在根治性睾丸切除术后进行严密监测。(二) Ⅰ期非精原细胞瘤的治疗临床Ⅰ期非精原细胞瘤(non-seminoma germ cell tumor，NSGCT)的治疗主要是指对原发肿瘤行根治性睾丸切除术后根据患者具体情况进行腹膜后淋巴结清扫术、辅助化疗(adjuvant chemotherapy)或监测(surveillance)。1. 原发肿瘤的治疗（1) 根治性睾丸切除术：一般应尽早实施，手术前后应检测血清肿瘤标志物。根治性睾丸切除术应取腹股沟切口，游离精索至腹股沟管内环处离断，然后沿精索向阴囊方向剥离并切除睾丸。如阴囊壁有浸润，应连同浸润部位一并切除，不提倡经阴囊手术。切除标本经病理检查后，根据其病理类型及临床分期决定下一步治疗方案。（2) 保留器官手术(organ-preserving surgery)：即睾丸部分切除术。双侧同时或先后发生的睾丸肿瘤和孤立睾丸的肿瘤，如睾酮分泌水平正常且肿瘤体积小于睾丸体积的30%，可考虑该术式。但是曲细精管内生殖细胞肿瘤(TIN)发生率可高达82%，因此术后需行辅助放射治疗。如患者有生育需求，应暂缓放疗。睾丸部分切除术亦应取腹股沟切口，沿肿瘤假包膜小心切除部分睾丸组织，完整切除睾丸肿瘤。2. 腹膜后淋巴结清扫术 对临床Ⅰ期的NSGCT患者行RPLND可以对肿瘤进行更加准确的病理分期。有研究表明临床Ⅰ期的NSGCT患者中约30%存在腹膜后淋巴结转移(病理分期Ⅱ期)。如术后证实存在腹膜后转移淋巴结，则应辅助化疗，或在其复发时再化疗。如无转移淋巴结(病理分期Ⅰ期)，一般无需进一步治疗，但值得注意的是有资料显示大约10%的病理Ⅰ期患者存在远处转移。RPLND一般采用自剑突下向下绕脐达耻骨联合上方的腹正中切口，将患侧肾蒂上方2cm平面以下的腹膜后脂肪、结缔组织及淋巴结完全清扫干净，也有学者提倡双侧清扫的扩大根治术。关于手术清扫的范围是单侧还是双侧目前仍没有统一意见。一般来说，左侧睾丸的主要淋巴引流不越过腹主动脉，肿瘤向右转移机会小，主张经左侧结肠旁沟进路行单侧腹膜后淋巴结清扫术。因右侧睾丸淋巴引流到对侧，肿瘤可累及对侧淋巴结，主张沿右侧结肠旁沟切开后腹膜至盲肠下方转向屈氏韧带，显露腹膜后组织并行双侧腹膜后淋巴结清扫术。RPLND是属于创伤性较大的手术，虽然手术死亡率较低，但术中、术后并发症较多。可发生肾蒂出血、乳糜腹、肺不张、肠粘连、肠梗阻、肠瘘、胰腺炎、胰瘘、应激性溃疡、切口感染或裂开等并发症。传统的RPLND损伤了腹下神经及盆神经丛，几乎所有患者术后都会出现逆行射精、阳痿或不育等。为减少和避免这类并发症，推荐采用保留神经的腹膜后淋巴结清扫术(nerve-sparing retroperitoneal lymph node dissection, NS-RPLND)，采用该术式肿瘤复发率与传统术式相仿，而逆行射精、阳痿或不育等并发症的发生率大大降低。 NS-RPLND采用标准腹部正中切口，术中剥离并注意保护肠系膜下神经节周围和沿主动脉下行的主要内脏神经，在清扫淋巴组织的同时尽量保护交感神经支干，以保留勃起和射精功能。3. 辅助化疗 目前多采用以顺铂(Cisplatin, DDP)为中心的联合化疗方案。DDP能与DNA结合并破坏其功能，从而抑制肿瘤细胞内DNA合成达到治疗目的。采用DDP联合化疗方案睾丸肿瘤的3年无瘤生存率可达80%以上。临床常用的化疗方案如下：（1）PVB方案： DDP20mg/m2第1～5天静脉滴注，长春花碱(Vincaleukoblastine，VBL)10mg或长春新碱（Vincristinum，VCR）2mg第2天静脉滴注；博来霉素(Bleomycin，BLM)30mg第2、9、16天静脉滴注(第9、16天可肌注)或平阳霉素(Peplomycin，PYM)16mg第2、9、16天静脉滴注。每3周重复一次，一般3～4疗程。（2) BEP方案：DDP20mg/m2第1～5天静脉滴注，鬼臼乙叉甙(依托泊甙，Etoposide, VP-16)100mg/m2第1～5天静脉滴注，BLM30mg第2、9、16天肌肉注射。每3周重复一次，一般2～4疗程。（3) EP方案：DDP20mg/m2第1～5天静脉滴注， VP-16 100mg/m2第1～5天静脉滴注。每3周重复一次，一般2～4疗程。（4) VIP方案(挽救性治疗方案)：VP-16 75mg/m2第1～5天静脉滴注或VBL 0.11mg/kg第1、2天静脉滴注，异环磷酰胺(Ifosfamide，IFO) 1.2g/m2第1～5天静脉滴注，DDP20mg/m2第1～5天静脉滴注。每3周重复一次，一般3～4疗程。上述方案中PVB化疗方案是经典的睾丸肿瘤化疗方案，问世以来几经修改，目前仍是一线化疗方案。BEP方案因对部分PVB治疗失败的病例也有效，并发症相对较少，现已成为一线化疗的首选方案。EP方案作为博来霉素禁忌而不宜采用BEP方案患者的替代化疗方案。含有IFO的VIP方案常用于初次治疗失败病例的挽救性治疗。其他化疗方案还包括IC(卡铂+异环磷酰胺)、HOP(异环磷酰胺+长春新碱+顺铂)、COC(环磷酰胺+长春新碱+卡铂)方案等。4. 监测 对根治性睾丸切除术后的Ⅰ期NSGCT患者进行监测和密切观察亦属于治疗方案的范畴。监测内容包括定期体格检查、血清肿瘤标志物、胸部X线以及腹部/盆腔CT检查等。详细的监测方案见肿瘤随访部分。临床Ⅰ期NSGCT患者行根治性睾丸切除术后治疗方案的选择应遵循以下原则：既要避免治疗不充分导致复发率增高，又要尽量减少因过度治疗而导致的毒副作用。对于临床Ⅰ期NSGCT患者来说, 只要选择适当治疗措施，治愈率可达99%。有无血管和淋巴管浸润是重要预测指标，有血管和淋巴管浸润的患者发生转移性肿瘤的风险是48%，而没有血管和淋巴管浸润的患者其复发风险仅为14%～22%。2008年EAU和NCCN的睾丸肿瘤诊疗指南中均推荐根据有无血管和淋巴管浸润制定相应的风险适应性治疗方案（risk-adapted treatments，图1）。如果无法监测和化疗如果无法监测低风险无血管和淋巴管浸润1高风险有血管和淋巴管浸润2标准处理如果无法化疗标准处理监测辅助化疗2疗程BEP/EP保留神经的RPLND监测辅助化疗2疗程BEP/EP保留神经的RPLND复发3～4疗程BEP/VIP化疗后切除残余肿瘤或临床I期NSGCT如有转移淋巴结,2疗程BEP/EP图1 Ⅰ期NSGCT患者根治性睾丸切除术后治疗方案注: 如血清肿瘤标志物持续升高,即AJCC分期中的Is期，无论有无血管和淋巴管浸润，需行3疗程BEP或4疗程EP化疗，化疗后监测或行保留神经的RPLND；1 即AJCC分期中的Ⅰa期；2 即AJCC分期中的Ⅰb期推荐意见：1．Ⅰ期NSGCT的患者首先进行根治性睾丸切除术，术后根据病理有无血管和淋巴管浸润，选择相应的风险适应性治疗方案。睾丸部分切除术的实施应慎重考虑并严格掌握适应证。2．推荐采用保留神经的腹膜后淋巴结清扫术。3．化疗方案目前仍推荐以顺铂为中心的联合化疗方案。首选BEP方案，复发或初次化疗失败的病例采用VIP方案。六、转移性睾丸生殖细胞肿瘤的治疗(一) ⅡA/ⅡB期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗1、ⅡA/ⅡB期精原细胞瘤的治疗ⅡA/ⅡB期精原细胞瘤的标准治疗到目前为止仍然是放射治疗。Ⅱa期和Ⅱb期的放射剂量分别是30Gy和36Gy。标准的放射野与Ⅰ期相比，从主动脉旁扩展到同侧的髂血管旁区域。Ⅱb期放射边界应包括转移淋巴结周围1.0～1.5cm范围。Ⅱa和Ⅱb期放疗后6年无瘤生存率可以达到95%和89%。对于不愿意接受放疗的Ⅱb期患者可以实施3个疗程BEP或4个疗程的EP化疗。2、Ⅱa/Ⅱb期非精原细胞瘤的治疗瘤标不升高的Ⅱa/Ⅱb期非精原细胞瘤可以选择腹膜后淋巴结清扫术，但是瘤标不升高的非精原细胞瘤非常稀少，包括已分化畸胎瘤或纯胚胎癌。瘤标升高的Ⅱa/Ⅱb期非精原细胞瘤治疗应在3～4疗程的BEP化疗后实施残留肿瘤切除，大约30%的病人在化疗后不能完全缓解，需要实施残留肿瘤切除；不愿实施基础化疗的患者也可以选择保留神经的腹膜后淋巴结清扫术，术后实施2个疗程的BEP辅助化疗。尽管基础化疗和腹膜后淋巴结清扫术的副作用和毒性反应是有差别的，但治愈率都可以达到98%。(二) Ⅱc/Ⅲ期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗Ⅱc/Ⅲ期转移性生殖细胞肿瘤的基础治疗按照IGCCCG分类不同包括3或4个疗程的BEP联合化疗，该方案已经证实优于PVB方案。资料显示3天给药方案与5天给药方案疗效相同，但毒副反应有所增加。对于预后好的患者，标准治疗包括3个疗程的BEP或4个疗程的EP(针对禁用博来霉素患者)方案。化疗剂量应充足，仅在粒细胞< 1000/mm3而且发热或血小板< 100 000/ mm3时考虑暂缓化疗。没有必要预防性给予G-CSF等造血生长因子，但如果化疗时出现感染则推荐在后续疗程中预防性应用。对于预后中等的患者，5年生存率大约是80%，目前资料支持4个疗程BEP化疗方案为标准治疗方案。由于该组患者预后与预后好的患者相比普遍不够乐观，所以有的研究中心将这部分患者列为一些前瞻性的临床试验对象，例如BEP与BEP+紫杉醇的对比研究(EORTC GU Group)。预后好和预后中等的患者化疗后行胸部、腹部/盆腔CT扫描和瘤标检查，如未发现残余肿瘤且瘤标正常，后续随访即可；如瘤标正常，但影像学仍发现可疑肿瘤，进一步行PET检查，阴性者随访，阳性者则行活检或补救性化疗或放疗；如无条件行PET检查，以CT为标准，>3cm可行随访或手术或放疗，≤3cm可单纯随访即可。对于预后差的患者，标准治疗为4个疗程的BEP方案。4个疗程的PEI(顺铂，鬼臼乙叉甙，异环磷酰胺)化疗也有同样的疗效，但毒性反应更大。5年无进展生存率在45%～50%之间。瘤标下降缓慢往往提示预后不佳。一项随机试验表明提高化疗剂量对于该组患者无益，但是也有一项前瞻性配对资料又显示提高化疗剂量有可能改善患者预后。(三) 转移性睾丸生殖细胞肿瘤再评估及后续治疗1．肿瘤再评估 转移性睾丸生殖细胞肿瘤经过2个疗程化疗后需再次评估，包括影像学检查和肿瘤标志物检测。当肿瘤标志物水平下降且肿瘤稳定或缓解，则继续完成化疗方案，通常为3～4个疗程。如果肿瘤标志物浓度降低，而转移灶进一步生长，除非有手术禁忌证，则推荐在诱导化疗结束后行肿瘤切除术。 如果2个疗程化疗结束后，肿瘤标志物水平仍持续增高，则采用新的化疗方案。治疗后肿瘤标志物水平稳定，无论是否达到完全缓解均需随访观察。若发现肿瘤标志物浓度明显增高，则需再进行补救性化疗(salvage chemotherapy)。2．残余肿瘤切除 残余的精原细胞瘤是否需要切除主要取决于影像学表现和肿瘤标志物水平。FDG-PET检查对判断是否存在残留精原细胞瘤和病人的预后有重要价值，肿瘤有进展者则需行补救性化疗，必要时可选择手术切除或放疗。非精原细胞肿瘤有可见残余肿瘤时，即使肿瘤标志物正常，也推荐行外科手术切除，因为即使病灶<1cm，残余癌或畸胎瘤的可能性也较高。主要转移灶应在化疗结束后4～6周内切除，如果技术允许尽可能选择保留神经的手术方式。到目前为止，尚无有效的影像学检查(包括PET)和预后模型用于预测残余非精原细胞瘤的存在，而BEP诱导化疗后的残余肿块中仍有10%的组织为有活性的癌组织，因此必须切除残余肿瘤。手术范围应该考虑病人的复发风险和对生活质量的要求，不同部位的病灶病理也可能会不完全相同。总之，手术对所有病灶的完整切除比术后化疗更重要。3．二次手术后的巩固化疗 如果二次手术切除的组织为坏死或成熟畸胎瘤则无需进一步治疗。对于未能完整切除有活性的肿瘤或切除组织中含有不成熟畸胎瘤的患者可考虑应用以顺铂为基础的2个疗程的辅助化疗。肿块中活性癌组织小于10%并且病灶已完整切除者也不必进行辅助化疗，进一步化疗并不能降低复发率。如果二线、三线化疗后切除的标本中仍存在活性肿瘤，则预后很差，也不再推荐化疗。(四) 复发病灶的挽救性治疗1．非手术治疗(1)精原细胞瘤1)化学治疗：睾丸肿瘤复发病灶的挽救性化学治疗常采用顺铂或卡铂加用一线方案中未用过的药物。目前主要化疗方案有：VIP（顺铂，依托泊甙，异环磷酰胺）×4个疗程，TIP（紫杉醇，异环磷酰胺，顺铂）×4个疗程，VeIP（长春碱，异环磷酰胺，顺铂）×4个疗程。经一线化疗后复发的精原细胞瘤患者50％经上述联合挽救性化疗方案治疗可获得长期缓解。VIP方案是目前最常用的挽救性化学治疗方案。在治愈率和毒副作用方面，TIP方案略优于VeIP方案（表5）。对于上述挽救性化疗方案治疗无效或者治疗后复发的患者，可以选择进行高剂量联合化疗+自体造血干细胞移植（high-dose chemotherapy + autologous hematopoietic stem cell transplantation, HDC+AHSCT）治疗。HDC+AHSCT能有效地克服肿瘤细胞的耐药性从而提高疗效。该方案具体步骤是：先用BEP方案(顺铂，依托泊甙，平阳霉素)作诱导化学治疗(顺铂 50mg/m2·d，第1、2天；依托泊甙 75mg/m2·d，第1～5天；平阳霉素10mg/m2·d，第3、5、10、12天；每3周重复一个疗程，共4个疗程)。诱导化疗治疗中或结束后进行造血干细胞(autologous hematopoietic stem cell, AHSC)的采集。采集的造血干细胞原液经处理后与冷冻保护液(终浓度为：6％羟乙基淀粉，5％二甲基亚砜，4%清蛋白)混合，置液氮中保存。解冻时将冷冻保存袋从液氮中取出，置40℃水浴中解冻，融化后不作任何处理直接回输给患者。预处理方案为：卡铂 600～750mg/m2，分三次于第1～3天给药；依托泊甙 700～1000mg/m2，分三次于第1～3天给药；环磷酰胺 3.0～3.5g/m2，分两次于第4、5天给药。在第7、8天回输浓度为108数量级的AHSC，第12天开始输G-CSF(250ug/d)至白细胞连续大于2×109/L为止。整个治疗期间给予必要的对症支持和抗感染治疗。 由于化疗药物均有一定的不良反应，应及时根据病人体质、化疗中的毒副反应等调整药物剂量，制定个性化的化疗和支持治疗方案。2)放射治疗：由于精原细胞瘤对放射线高度敏感，因此对于睾丸原位或者<3cm复发病灶直接予以35Gy照射4～5周，62.5％～85%能获得长期缓解；而对于体积>3cm的复发病灶则以化学治疗为主，辅以放射治疗控制局部转移病灶。(2)非精原细胞瘤：一线化疗后，非精原细胞瘤复发病灶的标准挽救性化学治疗方案有：VIP(顺铂，依托泊甙，异环磷酰胺)×4个疗程，TIP(紫杉醇，异环磷酰胺，顺铂)×4个疗程，VeIP(长春碱，异环磷酰胺，顺铂)×4个疗程。15％～40％的非精原细胞瘤复发患者经上述联合挽救性化疗方案治疗可获得长期缓解。挽救性化疗疗效的影响因素主要包括：①原发肿瘤的位置和组织学类型，②一线化疗的疗效，③缓解持续时间，④复发时AFP和HCG水平。大量临床实验研究表明VIP方案优于上述另外两种化疗方案，超过三种药物的联合化疗方案不但不增加疗效，反而增加了毒副作用。对于上述化疗方案无效、肿瘤标志物浓度高、肿瘤体积大的复发患者，可行高剂量联合化疗。一些Ⅱ期临床实验和回顾性配对分析证实高剂量联合化疗能提高10％～20％的生存率。如果高剂量联合化疗仍无效，又无法行姑息性手术切除的复发病灶，可行放射治疗和GEMOX方案化疗(2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷，奥沙利铂)。紫杉醇和2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷已被证实在复发、顺铂抵抗等难治性生殖细胞肿瘤中有积极的治疗作用，并且两种药物与顺铂有协同作用。表5 标准VIP, TIP和VeIP化疗方案VIP剂量和用法时间周期顺铂/ cisplatin20mg/(m2·d)，第1～5天21天依托泊甙/etoposide75～100mg/(m2d)，第1～5天异环磷酰胺/ifosfamide1.2g/(m2d)，第1～5天TIP剂量和用法时间周期紫杉醇/ paclitaxel250mg/(m2d) 第1天持续24小时输注28天异环磷酰胺/ifosfamide1.5g/(m2d) 第2～5天顺铂/cisplatin25mg/(m2d) 第2～5天VeIP剂量和用法时间周期长春碱/ vinblastin0.11mg/(m2d)，第1、2天21天异环磷酰胺/ifosfamide1.2g/(m2d)，第1～5天顺铂/cisplatin20mg/(m2d)，第1～5天GEMOX化疗方案GEMOX剂量和用法时间周期2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷/ gemcitabine 1000～1250mg/(m2d)，第1、8天21天奥沙利铂/oxalipatin130mg/(m2d)，第1天2．手术治疗 挽救性手术主要包括RPLND、保留神经的RPLND和远处残余灶切除术。根据睾丸淋巴引流途径，左侧睾丸的主要淋巴引流不越过腹主动脉，故左侧睾丸肿瘤从左向右转移的机会很小，左侧睾丸肿瘤可经左侧结肠旁沟入路行单侧RPLND。右侧睾丸肿瘤常常有对侧淋巴结受累，需经右侧结肠旁区进路行双侧RPLND。传统的RPLND损伤了腹下神经和盆神经丛，几乎所有的患者术后都会出现阳痿、射精障碍或者不育，而保留神经的RPLND引起的并发症少，尤其是阳痿、射精功能障碍会大大减少，两者在肿瘤复发率方面并无明显差异。对于远处复发病灶，可以直接行手术切除或者放化疗后再行手术切除。精原细胞瘤患者经检查证实已有腹膜后淋巴结复发灶者，在放射治疗或化学治疗后仍有界限清楚的肿块时也可进行RPLND。此手术目的在于进行准确的病理分期和治疗腹膜后转移淋巴结。非精原细胞瘤经以顺铂为基础的联合化疗后，1/3的≤2cm的腹膜后残余病灶仍有肿瘤组织存活，因此，完整切除复发病灶或者放化疗后的残余灶能有效降低再次复发率。如果肿瘤标志物进行性升高，上述各种化疗方案疗效不佳，并且能够完整切除影像学可见的肿瘤组织时，也可行手术切除残余肿瘤组织，术后约25％患者能获得长期生存。(五) 睾丸肿瘤脑转移的治疗睾丸肿瘤脑转移通常是全身转移的一部分，单纯脑转移者少见。初次诊断时已有脑转移者长期生存率较低，复发患者出现脑转移预后更差，5年生存率仅2%~5%。这类患者首选化疗，联合放疗对该类患者更有益，即使对化疗有完全反应的也推荐联合放疗。对持续存在的孤立性脑转移灶，综合全身情况、原发肿瘤的病理类型和转移灶的部位，也可考虑手术治疗。七、睾丸生殖细胞肿瘤随访有关睾丸生殖细胞肿瘤病人的随访国内尚无大规模的统计数据，参考欧美相关资料就随访相关因素归纳总结如下。随访的目的：①发现复发的病灶：资料表明50%复发的TGCTs患者仍可治愈，主要取决于复发形式和分期。晚期复发(完全缓解2年后复发)的患者，对化疗耐药性较高，预后差。研究表明，通过监测血清肿瘤标志物以及影像学检查可以较好的监测TGCTs的复发。CT扫描的密度以8～10mm较好，否则易出现假阴性结果。血清肿瘤标志物(AFP和/或HCG)在大约2/3的非精原细胞瘤复发患者以及约1/3的精原细胞瘤复发患者中会升高。LDH是预测肿瘤转移的重要指标，但用于预测复发还有争议。由于一些复发患者的肿瘤标志物并不升高，因此临床体检和影像学的随访亦非常重要。②发现第二原发肿瘤病灶：目前关于对侧睾丸原发肿瘤的监测还缺乏特异性的监测指标。危险因素有：睾丸下降不全、不育症、睾丸萎缩、睾丸微小结石、发病年龄轻等。一般不推荐做对侧睾丸活检，但由于睾丸萎缩是第二原发病灶的主要危险因素，所以建议当睾丸体积小于12ml时可作对侧睾丸活检(化疗前或化疗结束2年后)。③监测化疗或/和放疗的毒副作用：睾丸肿瘤患者放化疗后的远期危险因素主要有心血管疾病、继发肿瘤以及感觉神经障碍等。④监测远期心理健康：由于睾丸肿瘤的治疗可能会对性功能有影响，随访可帮助这些患者重建信心。⑤监测放射反应。随访原则上包括临床体格检查、血清肿瘤标志物和影像学检查，第三项由于各国的情况不同而有所变化。总的原则是有效经济而且对人体的副作用小。胸部CT检查由于价格昂贵、射线高于胸片约400倍，而胸片对1cm以上的肺部病灶效果又很可靠，所以胸部随访首先推荐胸片检查。腹部、盆腔随访仍然推荐CT检查。PET-CT虽然对肿块分类的准确性(约为56%)高于CT(约为42%)，然而灵敏度较低且费用高，一般不予推荐。随访的时间应和肿瘤复发的最大风险及肿瘤本身的自然特性相一致，检查应该对肿瘤复发有很好的指导性，并且具有较好的阴性和阳性预测值。由于大多数肿瘤在治疗后2年内复发，应密切监测。2年后复发者也有报道，因此对于该类患者也应每年随访。此外治疗的效果和病灶的大小相关，所以对无症状肿瘤患者也应进行详细检查。同时对于化放疗后的并发症也需密切观察。（一）Ⅰ期精原细胞瘤的随访大约75%的精原细胞瘤为Ⅰ期病变，15%～20%患者腹膜后有淋巴结影像表现，5%患者有远处转移。复发率波动于1%～20%，主要取决于根治性睾丸切除术后治疗的选择。睾丸网膜的侵犯、瘤体大于4cm、年龄小于30岁以及病理分期T2以上等也是危险因素。资料统计显示，如无危险因素，则复发的危险概率为12%；存在1个因素，复发危险概率为15%；存在2个因素，复发危险概率为30%。2年内复发率为15.2%～19.3%，2年后复发较少，但也有报道6年后复发的。复发的部位依次为腹主动脉旁淋巴结、纵隔、锁骨上淋巴结以及肺。仅有30%的精原细胞瘤患者复发时有肿瘤标志物阳性反应。80%的Ⅰ期精原细胞瘤病人单纯行根治性睾丸切除术后即可达到治愈，而另外20%的患者将从术后辅助治疗中受益。根治性睾丸切除术后的治疗有监测、腹膜后放疗和辅助化疗，放疗和化疗均很敏感，生存率可达99%，每种治疗的费用和副作用各异。大约只有30%的精原细胞瘤患者表现为HCG升高，所以随访时完全依靠血清肿瘤标志物并不可靠。1. Ⅰ期精原细胞瘤放疗后随访 统计显示，术后配合辅助放疗的治愈率可达到97%～100%，2～6年的复发率为0.25%～1%。虽然也有晚期复发的报道，但复发最常见于治疗后的18个月内。复发部位主要在横膈上淋巴结、纵隔、肺或骨。少数患者肿瘤会在腹股沟、髂外淋巴结复发。放疗的副作用包括生精能力减弱、胃肠道症状(消化性溃疡)和继发性肿瘤。50%患者可出现中等度的毒性反应。腹主动脉旁淋巴结放疗后2年内应每3个月临床体检及肿瘤标志物监测，第3年每半年复查一次，以后每年一次直至5年随访结束。每年复查盆腔CT一次(如有临床指征，则根据需求检查)，第5年结束随访前再复查。胸片复查3年内应每年二次，以后每年一次直至随访结束。2. Ⅰ期精原细胞瘤化疗后随访（表6） Ⅰ期精原细胞瘤术后行辅助化疗的复发率较低，一组长期随访报告表明，复发率约为3%。另一组5年的随访报道显示复发率为6.1%，其中80%的复发发生在腹部，而腹主动脉旁淋巴结放疗的患者则很少有腹部复发。鉴于辅助化疗后，仍有发生腹膜后迟发缓慢生长的畸胎瘤的风险，故仍需行腹部CT检查。因此，推荐化疗后3年内每年复查胸片2次，5年随访结束前再检查。第一年腹部CT检查2次，以后每年检查一次，如有阴囊侵犯或盆腔手术史，需做盆腔CT检查。临床检查和肿瘤标志物检查的时间为化疗后1个月， 2年内每3个月复查一次，第3年每6个月复查一次，以后每年一次，直至5年随访结束。也有人认为随访应持续到10年。表6， I期精原细胞瘤放、化疗后患者的随访：1年2年3~4年5~10年体检每4月每4月每6月每年肿瘤标记物每4月每4月每6月每年胸片每6月每6月每年每年腹部盆腔CT每6月每6月每年每年（二）Ⅰ期非精原细胞瘤术后的随访（表7）大量的研究显示根治性睾丸切除术后临床Ⅰ期NSGCT患者的复发率为30%，其中约80%在随访的12个月内复发，有12%的患者在第2年复发，在第3年复发的比例为6%，复发率在第4年和第5年降至1%，偶尔也有在更长时间后复发的报道。35%的患者在复发时血清肿瘤标志物正常，约20%的患者复发的病灶位于腹膜后，10%左右位于纵隔和肺。治疗措施的选择：①密切监测，②保留神经的腹膜后淋巴清扫术，③辅助化疗。随访日程表因选择的治疗措施不同而不同。（1）术后监测患者的随访：如果患者愿意并且服从监测，可以进行长期随访(至少5年)。在密切监测的措施下，30%患者可能复发，复发大多发生在2年内，有报道19%的患者出现胸部复发灶，并且胸片呈阳性改变。因此，胸部CT扫描仅在有必要时检查，推荐进行胸片复查。随访推荐术后2年内尤其是第一年需密切监测。第一年每3个月进行临床体检、瘤标和胸片检查。有研究表明，一年2次CT检查和5次CT检查无明显统计学差异。因此，推荐第一年每6个月做腹部盆腔CT检查。表7， I期非精原细胞瘤监测患者的随访：1年2年3~5年6~10年体检每3月每3月每6月每年肿瘤标记物每3月每3月每6月每年胸片每6月每6月必要时必要时腹部盆腔CT第3、12月必要时必要时必要时（2）术后化疗患者的随访：研究显示辅助化疗效果较好，复发率约为3%～4%，大多数发生在2年内，且有发生腹膜后畸胎瘤的报道，因此推荐化疗后2年内做腹部CT检查，2年后在有必要时检查。（3）腹膜后淋巴结清扫术后患者的随访（表8）：RPLND后腹膜后复发的患者较少，如果复发，一般发生在胸部、颈部和手术切缘。无淋巴转移的病例，复发率在10%～13%，大多发生在第一年，因此，术后第一年需每3个月复查胸片。此外，RPLND后腹膜后复发率低的前提是精准而完全的腹膜后淋巴结清扫术，推荐术后2内做腹部盆腔CT检查。表8： I期非精原细胞瘤RPLND或化疗后患者的随访：1年2年3~5年6~10年体检每3月每3月每6月每年肿瘤标记物每3月每3月每6月每年胸片每6月每6月必要时必要时腹部盆腔CT每年每年必要时必要时（三）Ⅱa/Ⅱb期进展(转移)性生殖细胞肿瘤的随访进展(转移)性生殖细胞肿瘤病灶的范围和对治疗的反应与生存率相关。通常情况下N分期越高，则越容易复发，原发肿瘤的体积也影响NSGCT患者治疗的结果。在Ⅱ期NSGCT患者中，不管采取什么治疗方法，若复发能及早发现，仍可以达到97%的存活率。化放疗在大多数病人中能达到较好的疗效。以顺铂为基础的联合化疗及手术可以达到65%～85%的治愈率，主要取决于最初的病灶范围。化疗完全敏感的患者大约为50%～60%，另外20%～30%患者化疗后再经过手术治疗仍可以达到无疾病状态。进展性NSGCT患者治疗失败的原因主要有：大体积病灶对化疗完全不敏感或是化疗后没有清除残余畸胎瘤，另有约8.2%的患者发生了化疗耐药。Ⅱa/Ⅱb期进展性生殖细胞肿瘤化放疗后随访策略：临床检查、肿瘤标志物和胸片的检查时间推荐治疗后3年内每3个月复查一次，以后每半年复查一次，直至5年，以后每年一次。腹部盆腔CT扫描仍推荐每年2次检查。（四）Ⅱc-Ⅲ期进展(转移)性生殖细胞肿瘤的随访（表9）患者在化放疗后常有肿瘤残留，通过外科手术很难去除，如果肿块大于3cm，PET-CT诊断价值较高。建议每半年作CT检查。表9：进展期生殖细胞瘤患者的随访1年2年3~5年5年以后体检每3月每3月每6月每年肿瘤标记物每3月每3月每6月每年胸片每3月每3月每6月每年腹部盆腔CT*每6月每6月每年每年胸部CT*必要时必要时必要时必要时头颅CT*必要时必要时必要时必要时*为可选择，如果有腹膜后畸胎瘤存在，应每年检查腹部盆腔CT，化疗后肿瘤仍超过3cm，应在3个月后复查相应部位CT以检查肿瘤的进展情况。必要时作PET-CT检查。如果胸片提示异常，应做胸部CT检查。如出现头痛等脑部神经症状，应做头颅CT检查八、睾丸非生殖细胞肿瘤睾丸非生殖细胞肿瘤较为少见，仅为成人睾丸肿瘤的2%～4％，但种类较多，性索/性腺间质肿瘤占该组肿瘤的大部分，其中以睾丸间质细胞瘤和支持细胞瘤为主。具体分类参见睾丸肿瘤的分类部分。(一) 睾丸间质细胞瘤睾丸间质细胞瘤又称Leydig细胞瘤，是来源于睾丸间质细胞的一种罕见肿瘤，由Saechi首先描述，多为良性，只有10％～20％可能出现恶变，且多为成人型。目前睾丸间质细胞瘤的发生原因尚未清楚。1．流行病学 Leydig细胞瘤占成人睾丸肿瘤的1％～3％，占婴幼儿和儿童睾丸肿瘤的3％。成人发病年龄主要集中在30～60岁，儿童高发年龄为3～9岁。约3%的Leydig细胞瘤为双侧性，偶伴有Klinefelter综合征。 2．病理学 Leydig细胞瘤通常边界清楚，直径超过5cm，实性，黄色至褐色，约30％伴有出血和/或坏死。Leydig细胞瘤的细胞呈多角形，胞质丰富且多为嗜酸性，偶见Reinke结晶，核排列整齐，可见大量具有管状嵴的线粒体。细胞表达波形蛋白、抑制素、蛋白S100、类固醇激素、钙视网膜蛋白和细胞角蛋白(局部)。大约10％的Leydig细胞瘤为恶性肿瘤，常伴有以下特征：①肿瘤大于5cm，②细胞异型性明显，③有丝分裂活性增加(每10个高倍视野大于3个)，④MIB-1表达增加(恶性为18.6%，良性为1.2%)，⑤组织坏死，⑥血管侵袭，⑦边缘浸润，⑧病变蔓延至睾丸实质外，⑨DNA非整倍体。3．诊断 常表现为无痛性睾丸肿大或偶然发现。由于Leydig细胞瘤的细胞可产生睾酮、雌激素、黄体酮和皮质类固醇等，所以患者可能出现

隐睾隐睾(cryptorchidism，Undescended testes，UDT)包括睾丸下降不全、睾丸异位和睾丸缺如。睾丸下降不全是指出生后睾丸未能按通过腹股沟管并沿着腹膜鞘突下降至阴囊, 而停留在下降途中，包括停留在腹腔内。睾丸异位是睾丸离开正常下降途径，到达会阴部、股部、耻骨上、甚至对侧阴囊内。睾丸缺如是指一侧或两侧无睾丸，约占隐睾病人的3～5%。隐睾恶变率9.8%，比正常位置的睾丸高20-40倍，与睾丸微石症和睾丸原位癌有关。约5-10%的睾丸癌患者有隐睾史，2-6%的隐睾患者将发生睾丸肿瘤。【流行病学】隐睾在男性生殖器先天性异常中发病率最高，占出生婴儿的2-5%，在3个月后减少至1-2%，可能与下丘脑-垂体-睾丸的活性增高有关，自发下降多见于出生低体重儿、阴囊较大、双侧睾丸未降的男孩。以后随年龄增长, 这个发生率将基本保持不变。隐睾以单侧多见，右侧稍多于左侧。双侧的发生率占10%-25%。大多数隐睾（约80%）位于腹股沟部，近20%的未下降睾丸或触摸不到的睾丸可能位于腹腔内，其中15%位于腹膜后，5%位于其它部位。【病因学】至目前为止，引起隐睾的确切原因还不十分明确。内分泌调节异常或和多基因缺失可能是主要原因。下丘脑-垂体-睾丸轴的激素内分泌调节功能紊乱可能是影响睾丸正常下降和正常发育的重要因素。血清睾酮降低是造成睾丸下降障碍的原因之一。妊娠期过高的雌激素环境也可能导致男性生殖器异常的发病率增加。在经“腹腔下降”发育过程中，引带和生殖股神经的发育起了重要作用。睾丸引带发育异常、引带缺如、引带提前退化或引带异位附着均可导致腹腔内隐睾或迷走睾丸。一些基因家族如HOX基因、GREAT基因对生殖器官的发育起重要作用，可能与睾丸下降不良有关。此外，解剖结构异常也是隐睾的主要原因，如腹股沟疝。【诊断】一、临床表现患侧或双侧者阴囊发育差，阴囊空虚。80%隐睾可触及，其中30%靠近阴囊颈或仅在外环外；20%位于腹股沟管；45%在阴囊上方；5%异位于会阴或大腿。20%为不可触及隐睾，其中睾丸缺如占45%，腹腔内睾丸占30%，睾丸发育不良位于腹股沟管内占25%。若双侧睾丸均不能触及，同时合并小阴茎、尿道下裂，可能为两性畸形二、辅助检查1、检查主要针对不可触及的隐睾患者。B超因其无创、价廉、简便，可作为常规术前检查。2、放射影像检查对于不可触及隐睾的诊断价值存在争议，影像结果并不能完全与临床相符，存在假阳性，或假阴性。因小儿腹膜后缺乏足够的脂肪组织，CT对结构的分辨能力下降，影响其对隐睾的诊断价值，且辐射强。MRI优于超声，可更好地区分睾丸组织与周围软组织，特别在肥胖病人。但文献报道超声与MRI对不可触及隐睾的定位上，诊断价值差别无统计意义。睾丸动静脉造影及精索静脉照影因有创，在婴幼儿中难以开展，不推荐使用。3、影像检查检查未发现睾丸者，仍需进行手术探查。腹腔镜是当前不可触及隐睾诊断的金标准，在定位的同时可进行治疗。4、双侧或单侧隐睾伴随阴茎短小、尿道下裂等需进行HCG刺激试验、雄激素、FSH、LH、MIS/AMH测定、染色体核型、遗传基因测定等。当血中促卵泡生成激素(FSH)及间质细胞激素(LH)升高，睾酮水平低下，大剂量HCG肌肉注射后睾酮水平无升高为激发试验阴性，预示无睾症或先天性睾丸发育极度不良，其HCG阳性预测值89%，阴性预测值100%。【治疗】有效保留生育能力的理想的年龄是在出生后12-24个月。出生后睾丸自行下降可发生于6个月内，之后可能性减少，1岁后已无可能自行下降。6-12月是行睾丸下降固定术的最佳时间。1、激素治疗隐睾可伴下丘脑-垂体-性腺轴异常，激素治疗采用hCG、LHRH或二者合用。推荐HCG用于不可触及隐睾或一些重做病例的手术前准备，其增加睾丸血供便于手术。文献报道激素治疗成功率6-75%，总体约20%左右；在可缩回睾丸或获得性隐睾的治疗中，激素有效率高。由于目前无大宗随机对照试验进行激素与手术治疗效果的比较，结果仍有争议。2、开放手术睾丸下降固定术可触及隐睾推荐行睾丸下降固定术。经腹股沟入路需腹股沟斜切口，游离精索，结扎未闭的鞘状突或疝囊，放置睾丸于肉膜囊（在阴囊皮肤与下方平滑肌层间）。手术中需游离足够长度的精索血管以使睾丸无张力放入阴囊，当将睾丸通过腹股沟管时，应避免精索血管或腹膜蒂扭转。3、腹腔镜手术推荐适应证：所有不可触及睾丸；可疑间性的诊断；活检或腹腔内高位睾丸切除。国内已进行腹腔镜下手术治疗腹股沟型隐睾实践，证实手术安全、有效，弥补了开放术式破坏腹股沟管解剖完整性、腹膜后高位松解困难等缺陷。禁忌证：急性感染，凝血异常，既往有腹部手术史，疑有腹膜粘连。腹腔镜术中发现分三类：①所有精索结构存在，且进入腹股沟管（常见）：推荐中止腹腔镜，并转为开放手术，修复腹股沟管，关闭开放鞘突，切除萎缩睾丸或未发育的睾丸结构（消失睾丸），可选择腹股沟睾丸下降固定。②可见精索和输精管，其盲端位于腰肌，无任何睾丸残迹（消失睾丸，无睾症：少见情况）：推荐即停止腹腔镜手术，无需进一步手术。③腹内睾丸有或无开放腹股沟管口（常见）：如睾丸小且萎缩，推荐进一步行腹腔镜睾丸切除；或进一步腹腔镜睾丸下降固定（一期法，如睾丸离内环口最大距离2cm）；或切断精索为二期手术第一步（Flowler -Stephens方法I和II）。4、自体睾丸移植适用于高位隐睾。结扎睾丸血管，将睾丸游离移入阴囊，吻合睾丸血管与腹壁下动脉。研究报道成功率80-95%。这不是广泛采用的方式，不推荐作为常规手术方式。【手术并发症】术后并发症包括伤口感染和血肿，但多数严重并发症是睾丸萎缩，发生率约5-10%。与其就诊时发现的睾丸异常严重性相关。在不可触及隐睾中，睾丸萎缩的危险大于可触及于腹股沟管的，尤其在睾丸发育畸形者中，术中可见睾丸小于正常。之前有过多次局部手术也可能对睾丸造成损伤而萎缩。腹腔镜手术中，盲法放置Trocar可发生肠损伤，需即时修补，必要时进行开放手术处理。盲法放置Trocar中发生严重的血管损伤需立即中转开放手术。游离腹腔内睾丸时，须注意避免输尿管损伤。睾丸固定后，睾丸可因精索张力过大出现脱出阴囊。【预后及随访】3%未手术隐睾发生睾丸萎缩，坏死。已成功行睾丸下降固定者，约9~15%单侧和46%双侧隐睾可发生无精子症。睾丸癌最常见于有隐睾史的成人，危险性为20-50%。手术不能减少肿瘤的危险，但可使睾丸更易被检查。随访包括常规自我检查。在触及异常睾丸后，需及时就诊于泌尿外科医师，进一步临床和超声等检查，测定血浆肿瘤标记物（HCG与AFP）。对青春期后的隐睾行睾丸固定术存在争议，对于选择保留睾丸方案者，需小心观察及随访。参考文献：1. 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“杨先生，醒醒，醒醒，手术已经完成了，感觉还好吧？”这是今年完成的第21例阴茎支撑体手术，植入的是国产的，长度是18公分，历时一个多小时。杨先生来自北京，家住朝阳区，今年56岁，勃不起来已经有七八年了，刚开始没重视，由于最近两三年不能完成性生活，才发现自己好像有勃起功能障碍了，后来去看医生，被诊断为ED，服用过他达拉非、西地那非，和一些中草药，以及通过物理治疗，但是还是不能完成正常的性生活。这让他很是发愁，但是也没好的办法治疗。杨先生患糖尿病、高血糖有20多年，而且烟龄40多年，每天大约20支，一包烟的量，长期饮酒。在医生的综合诊断下，这些疾病加上不好的生活习惯都是导致他勃起障碍的主要原因。尤其是糖尿病、高血压会损害阴茎血管和神经组织，长此以往会让人勃不起来。后来医生建议他安装阴茎支撑体，这是目前能让他重新勃起的最后机会。阴茎支撑体包括两根圆柱体，一个水囊，一个水泵，俗称三件套。这套装置通过模拟阴茎正常充血，让患者具有重新勃起的能力。正常人的勃起是通过神经激素的调节，让阴茎血管充血勃起，而阴茎支撑体是通过按压水泵，把水囊里的水打进圆柱体，让阴茎重新站立。这个手术不会影响患者的表皮神经和感觉，可以有性高潮和正常生小孩。并且时间可以自由控制，一定程度上想要多长就多长时间，想多硬就多硬，因为这些自己都可以通过开关来操作控制。00:11杨先生是北京本地人，医疗资源可以说是比较丰富的，有任何先进的治疗方法，治疗都是很方便的。虽然了解了这些，但杨先生并没有着急做支撑体植入的手术，而是通过多地对比，在北京去了五六家医院询问，上海广州也都有咨询问过，后来在抖音上看到我的视频，觉得我留美4年，意大利2年，回国后，在湖北省率先开展支撑体植入手术，让他觉得眼前一亮，经过交流，了解病情后，我也给出了适当的建议。随后杨先生在三天后就从北京开车来武汉找我做支撑体植入术。术后非常成功，术后测试效果非常好，勃起也都正常，18公分支撑体，外露有10公分。就如杨先生说的，之前其实有过担心的，都五六十岁了，还做这个干什么，但因为自己还有这方面的需求，想提高自己的生活质量，所以才不远千里驾车来武汉找张教授你做这个手术。每个人都有愿望，都有所需求，我们不能因为年龄的原因，就对别人的选择有所偏见。六七岁的支撑体患者和二三十岁的支撑体患者，都一样被接待。