上海市华山医院放疗科科普号

恶黑脑转移发生率高第三常见的脑转移肿瘤，仅次于肺癌和乳腺癌。首诊晚期患者的脑转移发生率约为20-40%。病程中超过50%会发生脑转移，尸检脑转移发生率75%，常为最先发生进展的部位。恶黑脑转移预后非常差，常出现神经功能障碍包括反应迟钝、痴呆，癫痫发作， 运动障碍等，生活质量显著降低，中位生存时间仅4-6月。而脑转移数量较多(> 3)或软脑膜受累的患者预后更差。复旦大学附属华山医院放疗科王鑫 随着精准医学发展及放疗设备的更新，脑转移的模式治疗也发生了巨大的变化。2000年前，只有单一的全脑放疗，脑转移治疗效果差强人意，直到靶向药物和免疫治疗出现，开启了脑转移治疗的新篇章，根据病灶多寡逐步实现了脑转移精细化的分层治疗。脑转移患者的OS不断延长。目前脑转移的治疗方式主要有：观察和支持治疗，激素治疗，全脑放疗，手术，放射外科治疗(包括单次SRS或分次SRT)以及全身治疗(包括化疗/靶向/免疫)。靶向治疗 基于III期BRIM-3试验结果，维莫非尼被批准治疗BRAFV600 突变的转移性黑色素瘤，奠定了靶向药物一线治疗的。我们知道维莫非尼是小分子抑制剂，可以穿透血脑屏障。因此从法国真实世界的研究数据中，也可以看到，脑转移患者和无脑转移患者的缓解率相似 62.3% vs 58%。另外BRAF突变患者接受靶向治疗后，脑转移发生率从42%下降至25%，明显降低了脑转移发生风险。因此，靶向药物的确改善了BRAF突变脑转移患者预后。特别是，如果通过双靶两药联合，可能会取得2年以上的中位生存。 既往脑转移预后评估采用的是GPA评分系统，随着靶向药物的应用，将基因突变情况整合入GPA预后评分系统，产生了新的恶黑脑转移预后评分，分层效果更加明显，特别是3.5-4分患者，预后从13.2月提升到34.1月，这从侧面体现了靶向药物的优越性免疫治疗既往，无BRAF基因突变的恶黑脑转移患者，无明确有效的药物治疗。随着免疫治疗如火如荼的开展，最新的研究颠覆既往认知，其实中枢神经系统内、外周都存在免疫应答。免疫细胞可以通过完整的血脑屏障，免疫治疗改善了BRAF-脑转移患者的预后，降低了颅内新发病灶风险。（下表为为免疫治疗脑转移相关临床研究数据）放射治疗 在靶向和免疫药物如此优越的情况下，对放疗的治疗策略带来了巨大的改变，引起了诸多的争议。如，EGFR-TKI与放疗的开展时机及模式：谁先谁后？联合or单用？选择哪一种放疗方式（尤其是寡转移灶1-3个/3-5个）：WBRT？SRS？SRS+WBRT?首先看下靶向药物。在MO25743研究中，维莫非尼颅内病灶缓解情况。初始有效率18%，疾病进展比例32%，完全缓解比例微乎其微，只有1%。绝大部分患者为部分缩小及稳定，也就是说其实绝大部分患者影像学上脑转移病灶将持续存在。而肿瘤中位体积改变仅30%，因此大多数患者病灶体积缩小并不理想。再看下免疫治疗。通过checkmate204研究，采用双免疫治疗（o药+伊匹单抗）治疗未曾接受局部治疗的无症状脑转移。起效时间约1.6月。初始有效率高59%，进展无效比例27%,完全缓解比例低29%。绝大部分为部分缓解及稳定，这意味着绝大部分患者影像学上脑转移病灶将持续存在。从肿瘤体积上看，中位改变57.1%，近半数体积缩小不到一半。 因此无论是靶向还是免疫药物，放疗在恶黑脑转移中占位不可或缺的地位，必须采用联合治疗的策略。 目前脑转移放射治疗手段主要有两种，一种是立体定向放射治疗SRS,；另一种是全脑放疗.两者有着很大的不同。 SRS副作用主要是放射性坏死，wbrt是认识功能障碍。针对不同的脑转移患者需要仔细考虑不同的治疗方案的风险/获益比。需要考虑两方面因素，一是患者本身因素年龄，KPS评分及伴随疾病情况二是肿瘤本身因素，包括大小，部位，颅外病变情况，病理分型，影像学表现。对于有限个数脑转移，指南推荐SRS优先，不建议进行局部加量+全脑的联合治疗模式，因为在SRS基础上加入WBRT，虽然略微而对于多发脑转移进行阐述最重要的一篇文献是发表于lancet上的日本多中心观察性研究，包含了1194例患者，生存曲线图显示，2-4个，5-10个转移瘤患者间生存相仿。而实际上，mms，脑膜转移发生率，治疗并发症上也无明显差异。总体积而不是肿瘤个数才是独立的预后因素。因此2018年NCCN指南中，指南指出srs和全脑放疗一样也可以用来治疗广泛转移的多发脑转移瘤。 目前。放射外科设备重多。伽马刀具有无与伦比的适形性和选择性，但是需要放置头钉固定头架，另外其最大的缺陷是受病灶大小限制，多用于3cm以下的肿瘤。射波刀只需要面罩固定，可治疗全身肿瘤，最重要的是实现了多分次照射，精确度仍可以达到亚毫米级，除了小肿瘤与伽马刀局部控制率相仿外，也可治疗稍大体积的脑转移瘤。无论是有限个数脑转移还是多发脑转移，多分次SRT技术都是一个比较好的局部治疗方式，当然如果是弥漫性转移或者脑膜转移，还是需要选择全脑放疗。 总的说来，脑转移涉及学科众多，包括神经外科，放射外科，放疗科，化疗科，影像科，病理科，姑息治疗…另外还需要考虑各种治疗方式的联合应用（应用顺序，协同作用，毒副作用），因此需要根据患者本身做出个体化治疗决策。

听神经瘤治疗策略的转变 听神经瘤，也称为前庭神经鞘瘤，是一种良性肿瘤，大多生长缓慢，起源于听神经。最常见的症状是单侧听力下降或丧失。患者还可能出现眩晕、耳鸣、失衡、头痛、三叉神经或面神经相关症状。在没有病理组织的情况下，可通过增强磁共振成像（MRI）进行诊断。 在20世纪早期，手术切除是治疗听神经瘤的主要手段[1]。然而，随着MRI的普及，听神经瘤的检出率提高，甚至发现了很多无症状的听神经瘤。因此，需寻求侵入性较小的治疗策略。在过去的五十年里，听神经瘤的治疗已经从单一的显微外科手术发展到更多的策略，包括观察随访定期复查磁共振、放射外科治疗和大肿瘤的次全切除。这反映了一种基于肿瘤特征、患者因素、对疾病自然史的理解以及维持生活质量优先于根治性肿瘤切除的理念。1969年，Leksell和Noren将立体定向放射外科（SRS）作为外科治疗的一种潜在替代治疗手段。90年代后放射外科的发展和2000年后根托夫大学医院观察策略的提出改变了疾病的治疗模式[2]。然而，到目前为止，还没有随机对照临床研究来指导听神经瘤患者的治疗。 美国听神经瘤协会（ANA）调查了1970年到2019年1月接受治疗的听神经瘤患者的数据共入选876例患者，220例采取观察等待（25%），454例接受显微外科手术（52%），193例接受放射外科治疗（22%）。该研究描述了近几十年来散发性听神经瘤现有三种治疗模式外科手术、放射外科和等待观察的演变趋势。从1970年到2000年，85%以上的散发性听神经瘤患者接受了显微外科切除术，从1990年开始显微外科手术率每年下降2%，2010年后的十年中，手术切除比例显著下降至44%。采取观察等待策略的患者比例从20世纪90年代的7%上升到2000年后的14%，到2010年后的33%。接受放射外科治疗的比例90年代为7%，之后明显上升，2010年后的十年中为28%。为了保留功能，手术策略渐渐趋于保守，直径>2cm肿瘤的次全切除率从2000的34%上升到2010后的60%，这一比例比过去几十年有了显著增加[3]。年龄和肿瘤大小是治疗策略选择的重要依据。 很明显，近几十年来接受显微外科手术治疗患者的比例有逐渐减少的趋势。2000年后，放射外科和观察等待变得越来越普遍。这可能是由于MR的普及使小的和无症状的肿瘤更容易被检出，以及人们对听神经瘤的疾病自然史有了更深入的了解[4]。在循证证据方面，目前有4项前瞻性研究分析了观察随访、SRS或手术三种治疗策略的不良反应和生活质量情况。其余均为回顾性研究，评估了SRS剂量、局部控制率和毒性。3项研究评估了分次SRS结果。 中小型听神经瘤治疗策略尽管有大量文献数据，中小型听神经瘤（<3cm）的管理仍然存在争议。治疗方法包括动态观察等待、手术或放射外科治疗。观察等待未经治疗的听神经瘤每年平均增长约0.7±1.4 mm，体积平均增长率为每年33.5%[5]。老年患者肿瘤生长速度似乎较慢，尸检研究表明听神经瘤的发病率在0.8%5-2.7%之间，并没有导致死亡。但是在年轻人中，几乎可以肯定的是，大多数肿瘤会继续生长，最终导致严重症状，如果不治疗，则会死亡。肿瘤生长是改变治疗策略从观察到干预的最重要因素[6]。总的来说，延迟治疗的观察策略必须与肿瘤自然进展相权衡。在这种情况下，考虑患者年龄和合并症，结合预期生存可能有助于做出合适的治疗策略。系列磁共振检查可用于监测病灶。尽管目前尚无共识，但常见的做法是6个月后行T1加权磁共振成像，高分辨率T2（采用FIESTA、CISS或类似序列），之后4至5年每年复查一次，然后根据肿瘤的稳定性增加间隔时间。观察策略可能适用于：年老或不大适合进行外科手术的患者；肿瘤小，听力好；患者仅有一侧听力的肿瘤。放射外科（SRS）是否采取SRS取决于患者选择、手术耐受性及可行性和治疗机构的经验[7]。通常，最大直径3.0 cm被视为是否适合采用SRS治疗的分界线。对于新诊断的小体积及无明显占位效应的听神经瘤，如Koos I级肿瘤，国际立体定向放射外科学会（ISRS）实践指南推荐观察或SRS均为可选的治疗方案。 Breivik 等曾进行了一项前瞻性的观察研究，比较SRS与保守治疗后肿瘤的发展情况。5年后，SRS组肿瘤体积明显缩小，未来接受后续治疗的发生率较低。与观察策略相比，SRS治疗对听力损失率、症状或生活质量均没有显著影响。因此，对于小到中等体积和无明显占位效应的Koos I-III级肿瘤，ISRS实践指南认为SRS是一种合理的治疗选择。指南建议单次SRS肿瘤的边缘剂量为11-14 Gy，5年肿瘤局部控制率在90%到99%之间。为了更好的保留听力和面神经功能，可实行分次SRS。以射波刀为代表的分次SRS具有很多优势：可实施高精度和高剂量照射，有利于杀死肿瘤，特别是对射线不太敏感的肿瘤；分次放疗符合4R理论，利用肿瘤组织与正常脑组织的不同放射敏感性，可以保护正常组织；剂量雕刻技术，可给予肿瘤局部高剂量照射的同时降低周围重要组织的剂量。这些优势间接提示可以治疗某些选择性大肿瘤，而治疗副反应相对较轻。文献中报道剂量包括4–5 Gy×5次、3–4 Gy×10次和6 Gy×3次。分次SRS的5年肿瘤局部控制率在96%到100%之间。目前尚没有研究报道单次SRS和分次SRS5年肿瘤局部控制率方面的差异。在过去40年里，治疗听神经瘤所给予的剂量有逐步降低的趋势，因此与SRS相关的毒性在过去一段时间内也有所下降。接受12-14Gy单次治疗的患者，5年听力保存率为41%-79%。影响SRS治疗后功能性听力保留率的因素很多，包括治疗前听力下降较少，比如Gardner-RobertsonⅠ级听力损失和管内肿瘤位置。多项研究表明，当耳蜗的受照剂量低于4Gy时，听力保存的几率更高。处方剂量低于13Gy的患者听力保留概率明显高于接受高于13Gy处方剂量的患者。剂量率可能会影响功能。有研究表明，SRS治疗时剂量率若低于2.675Gy/min，患者的听力明显改善，未出现明显症状性的听力损失和面神经功能障碍。SRS治疗后发生面神经或三叉神经功能障碍的风险较低。肿瘤边缘剂量13Gy，术后5年发生面瘫概率小于1%，三叉神经感觉丧失的风险为3.1%。因管内肿瘤而接受SRS治疗的患者在5年内均未发生新面神经或三叉神经功能障碍。Mayo诊所曾开展了一项前瞻性研究，对于直径小于3cm听神经瘤患者，对手术和SRS进行比较，发现SRS比手术可以更好的保护面神经功能和听力，而肿瘤控制率基本相似。对放射治疗的担忧之一是第二肿瘤发生。单侧听神经瘤治疗后5年发生第二种颅内肿瘤（良性或恶性）的风险约为0.8%，而正常人发生恶性肿瘤的风险为0.1%。因此，从目前数据看，放疗后第二肿瘤的近期和中期发生率不大于显微手术或观察后的发生率。手术手术方式包括一系列不同的手术入路和不同程度的切除，往往取决于肿瘤和患者因素以及外科专业知识[8]。听神经的手术入路取决于肿瘤大小、位置和要保留的功能（尤其是听力和面部功能），这也高度依赖于外科医生。常用3个主要入路是中颅窝（有时也称为颞下）、乙状窦后（有时也称为枕下）和迷路。中颅窝入路和乙状窦后入路都可以保留听力，而迷路入路要保留听力必须切除耳蜗和前庭结构。然而，迷路入路可充分暴露面神经，可更好的保留面神经功能。在中颅窝入路和乙状窦后入路之间，乙状窦后入路可提供更广泛的视野。然而，中颅窝入路更适合于显示管内肿瘤。最近的研究探索了使用内窥镜辅助乙状窦后入路可成功治疗管内肿瘤。听神经瘤内听道外侧延伸的范围对规划入路很重要，而且是面神经和听力保护的预后因素。高分辨率T2加权特别有助于确定肿瘤在内听道内的位置。在接受肿瘤全切除术的患者中，面神经功能保留比次全切除术差。在不影响肿瘤控制的情况下改善这些患者的预后是一个积极的研究领域。一个正在进行的多中心非随机研究尝试探索次全，近全，和全切除的长期结果。全切除定义为在手术结束时没有可见的肿瘤；当肿瘤残留在脑干和面神经上小于5*5*2 mm时，接近完全切除；当肿瘤切除了80%到90%的体积时为次全切除。2016年发表的初步结果显示，21%残留肿瘤会出现再次生长。残留肿瘤体积越大出现再次生长概率越高。67%的患者术后面神经功能良好，81%的患者在术后1年面神经功能良好。大型听神经瘤治疗策略对于大于3厘米的肿瘤，不应采取观察策略。大多数研究支持进行手术治疗。导致脑干受压或占位效应的大体积肿瘤需要积极干预。如果可能的话，建议对有明显占位效应的听神经瘤进行手术。对患者进行保留面神经的肿瘤次全切除术，之后再对残留肿瘤进行SRS治疗可以提高面神经功能保留率。最近的一些研究表明SRS，特别是分次SRS可以在特定的情况下安全地使用。对较大的肿瘤（>3-4 cm）可进行分次SRS，可以更好的保护脑干和耳蜗等正常结构[9]。在听力保护方面，单次SRS和分次SRS之间没有显著差异。分次SRS的三叉神经和面神经保存率与单次SRS基本相仿。SRS治疗较大肿瘤需要关注的是放疗后水肿，肿块占位效应导致症状恶化。伴有脑积水是SRS的绝对禁忌症，治疗后会加重对周围结构的压迫从而增加颅神经特别是面神经损伤的风险。总结听神经瘤是桥小脑角区最常见的肿瘤。影像学、颅底手术以及放射外科的发展推动了听神经瘤治疗的进步。以往，晚期疾病更常见，多以挽救生命为目的。随着这些进展，听神经瘤的治疗目的已经发生了转变，转向以保留生活质量为中心的小肿瘤治疗。治疗模式日趋复杂，包括观察、SRS和手术。听神经瘤的诊治需要一个密切合作的治疗团队，对患者进行充分评估，追求最佳治疗及效果获益比，最终决定合理的治疗方式。

以射波刀为代表的放射外科技术治疗脊柱转移瘤具有其独特的优势：1.实施的是大分割短疗程，通常3-5次，一周内完成治疗，节省患者入院时间，基本上不影响药物综合治疗。2.每次使用的分割剂量较高，不受组织病理敏感性差异的限制。3.因为可以实行非共面多射野照射，肿瘤靶区外的等剂量曲线像洋葱皮一样快速跌落，对正常组织影响少，可以在给予肿瘤高剂量照射的同时，更好的保护脊髓。4.具有图像引导功能，治疗期间可以进行脊柱精准追踪，及时纠正误差，实施精准照射。该患者为肝癌第1，3腰椎转移，严重疼痛，需口服奥施康定止痛。接受射波刀治疗后疼痛症状明显改善，5天后疼痛症状基本消失，停用止痛药物。患者生活质量得到了明显改善，由于治疗周期仅一周，非常短，未影响患者药物综合治疗。3月后复查PET，椎体转移瘤SUV值降至正常。

有40％的肿瘤患者在整个疾病进展过程中会发生脊柱转移。其中10％至20％会伴有脊髓压迫。既往常规放疗治疗脊柱转移瘤只是起到一个姑息止痛的作用，两年总生存率为10％至20％。近年来，MRI和PET/CT的常规使用增加了脊柱转移瘤的检测敏感性。随着抗肿瘤药物的进步，特别是靶向及免疫治疗新药的研发，患者的总生存期延长，治疗效果不断突破了之前的瓶颈。脊柱转移瘤治疗目的也赋予了更大的含义，包括维持或改善神经功能，控制局部肿瘤，保持机械稳定，减轻疼痛和改善生活质量。随着立体定向放射外科技术的发展，脊柱转移瘤的治疗模式也迎来了巨大的转变。在过去，Tomita和Tokuhashi评分系统均依靠组织学来预测生存从而帮助脊柱转移瘤治疗策略选择。随着全身治疗的迅速发展，单纯的肿瘤组织学不再能够预测生存。例如，在黑色素瘤的治疗中，单一的PD-1抑制剂Nivolumab与标准化疗相比，其生存率提高了2倍以上。更值得注意的是，高效的局部治疗方式又极大地提高了许多肿瘤的预期生存。因此必须对这些评分系统进行调整，以反映生存的重大变化，并且重新评估局部治疗对脊柱转移瘤的积极治疗作用，从而筛选适合放射外科或手术等局部治疗的患者。NOMS评估系统（图1）是目前放射治疗技术下对脊柱转移癌治疗方案选择的唯一评价体系，设计的基础是包括疼痛科，介入科，放射治疗科，神经外科，肿瘤内科等多个学科在内的多学科诊治模式[1-2]。该系统主要包括如下4方面的主要内容：神经功能指神经系统症状及硬膜或脊髓受压程度（MESCC评分）[3]；肿瘤学特征指肿瘤本身的放射敏感性；稳定性即脊柱不稳定评分（SINS评分）考虑了对生物力学脊柱完整性等多个因素，如位置、疼痛、病变特征、脊柱放射线排列、椎体塌陷程度和后外侧脊柱元素受累程度[4-5]；全身状况主要指肿瘤负荷、患者一般状态、后续药物治疗、可否耐受手术及伴随疾病的情况。该评估系统体现了肿瘤生物学、分子标记物和临床治疗之间复杂的相互关系，医生需对患者的上述四方面因素进行综合评价，结合患者预期生存情况，才能选择并制定合适的治疗策略。对脊柱转移瘤实施放疗非常具有挑战。这是因为肿瘤往往贴近脊髓，照射靶区往往成甜甜圈、C字型或者马蹄型。而射波刀放射外科技术治疗脊柱转移瘤具有其独特的优势：①射波刀放射外科技术往往采用大分割短疗程，通常3-5次，在一周内完成治疗。这样节省了患者入院时间，基本上不影响药物综合治疗的进行。②射波刀放射外科每次使用的分割剂量较高，治疗效果不受肿瘤本身组织病理放射敏感性差异的限制。因此特别适合放射抵抗的肿瘤，比如黑色素瘤等。③射波刀放射外科技术可以实行非共面、几十个甚至上百个照射野的聚焦照射，产生的照射形状在三维形态上与肿瘤形状精确吻合，而肿瘤靶区之外的等剂量曲线像洋葱皮一样快速跌落，减少了周围正常组织的受照剂量，可以在给予肿瘤高剂量照射的同时更好的保护脊髓。④射波刀放射外科设备具有高精度图像引导功能（XsightSpine追踪软件），治疗期间可以进行实时而精准的脊柱追踪，及时纠正误差，实施精准照射。如图2所示，软组组织肉瘤转移到多个胸段椎体（胸5-8），外放疗后肿瘤增大，压迫了胸7-8水平的脊髓，导致双下肢无力和胸7水平以下感觉减退。之后实施了射波刀大分割放射外科治疗，处方剂量为28Gy/5Fx（每次5.6Gy,连续照射5次）。照射后1月半病人症状改善，复查磁共振显示肿瘤对脊髓的压迫明显减轻。图2胸段椎体多发转移瘤，在胸7-8椎体水平转移瘤压迫脊髓，实施射波刀大分割放射外科治疗。A：射波刀治疗前增强磁共振显示脊髓受压严重。B：射波刀治疗后1个半月，复查增强磁共振显示肿瘤明显缩小，脊髓不再受压。伴有转移性硬膜外脊髓压迫(MESCC)患者正是放射外科的最大获益人群。MESCC是指椎管内的脊髓受压偏离了正常的解剖位置。根据椎管内不同结构受压的情况，Bilsky及其同事开发并验证了一个六点分级系统来定义MESCC,一旦脊髓受压就定义为2，3级（图3）。治疗的主要目的是恢复神经功能，缓解疼痛，维持和重建脊柱稳定性。对于高级别ESCC的放射抵抗肿瘤，就算在全切手术后进行了常规外放疗（cEBRT），术后1年的复发率仍高达70％[6]。而放射外科可以对耐射线的肿瘤组织实施高剂量照射，1年的局部控制率可高达90%以上[7-8]。如果在手术达到脊髓减压和稳定的目标后再加入放射外科治疗，肿瘤最后的控制情况仍取决于肿瘤对放射外科治疗的反应，而不是肿瘤切除的程度。分离手术就是在此基础上提出的一个全新概念。通过手术将椎管内前方硬膜与椎体后缘进行分离，而不进行肿瘤的整块或分块切除，尽量降低手术的创伤性，再采用放射外科治疗获得满意的肿瘤局部控制率。手术的目的转变为使肿瘤与脊髓间保持一定的间隙从而安全的实施放射外科治疗[9-12]。分离手术是一种腹侧入路技术，利用后外侧入路切除神经根、后纵韧带以及腹侧硬膜外的病灶，但不尝试切除受到肿瘤浸润的椎体或椎旁病灶，因此很少进行脊柱重建。所有患者均进行后外侧螺钉固定，可以实现硬膜囊周边的减压和重建，从而可以对残留病灶进行大剂量放射外科照射。在不伴有神经功能障碍的无症状性ESCC患者中，分离手术在某种意义上可以作为新辅助治疗手段，之后再进行根治性放射外科治疗。在伴有进行性神经功能障碍症状的ESCC患者中，分离手术仍是进行脊髓快速减压、恢复神经功能的主要治疗手段。随着肿瘤患者生存期延长，脊柱转移瘤的发病率将进一步增加。目前总的治疗趋势是尽量降低外科手术的创伤，倾向于采用侵入性较小而同样有效的技术，例如单纯的放射外科或者放射外科与手术的联合治疗模式。有必要建立处方剂量和靶区勾画的标准。国际脊柱放射外科联合会已经发布了有关术前SRS和术后SRS靶区定义的共识指南，并提出了放射外科治疗后影像学评估（包括DCE-MRI序列）的标准。总而言之，在过去的20年中，脊柱转移瘤的治疗模式已发生了显著的变化，为患者提供了安全有效的治疗选择。这些经验教训正在不断完善，并有可能被推广到原发性脊柱肿瘤中，对脊柱肿瘤患者产生深远影响。参考文献【1】Laufer I, Rubin DG, Lis E, et al. The NOMS framework: approach to the treatment of spinal metastatic tumors. Oncologist. 2013;18(6):744-751.【2】Bilsky M, Smith M. Surgical approach to epidural spinal cord compression. Hematol Oncol Clin North Am. 2006;20(6):1307-1317.【3】Bilsky MH, Laufer I, Fourney DR, et al. Reliability analysis of the epidural spinal cord compression scale. JNeurosurgSpine. 2010;13(3):324-328.【4】Fisher CG, DiPaola CP, Ryken TC, et al. A novel classification system for spinal instability in neoplastic disease: an evidence-based approach and expert consensus from the Spine Oncology Study Group. Spine. 2010;35(22): E1221-E1229.【5】Fourney DR, Frangou EM, Ryken TC, et al. Spinal instability neoplastic score: an analysis of reliability and validity from the spine oncology study group. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2011;29(22):3072-3077.【6】Klekamp J, Samii H. Surgical Results for Spinal Metastases. Acta Neurochir (Wien). 1998;140(9):957-967.【7】Gerszten PC, Mendel E, Yamada Y. Radiotherapy and radiosurgery for metastatic spine disease: what are the options, indications, and outcomes? Spine. 2009;34(22 suppl):S78-S92.【8】Yamada Y, Lovelock DM, Yenice KM, et al. Multifractionated image-guided and stereotactic intensity-modulated radiotherapy of paraspinal tumors: a preliminary report. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;62(1):53-61.【9】Yamada Y, Katsoulakis E, Laufer I, et al. The impact of histology and delivered dose on local control of spinal metastases treated with stereotactic radiosurgery. Neurosurg Focus. 2017;42(1):E6.【10】Laufer I, Iorgulescu JB, Chapman T, et al. Local disease control for spinal metastases following “separation surgery” and adjuvant hypofractionated or high-dose single-fraction stereotactic radiosurgery: outcome analysis in 186 patients. J Neurosurg Spine. 2013;18(3):207-214.【11】Moulding HD, Elder JB, Lis E, et al. Local disease control after decompressive surgery and adjuvant high-dose single-fraction radiosurgery for spine metastases. J Neurosurg Spine. 2010;13(1):87-93.【12】Amankulor NM, Xu R, Iorgulescu JB, et al. The incidence and patterns of hardware failure after separation surgery in patients with spinal metastatic tumors. SpineJOffJNorthAmSpine Soc. 2014;14(9):1850-1859.

虽然ALK突变属于罕见突变，在非小细胞肺癌中所占的比例并不高，文献报道4-9%不等。但由于alk+肺癌发生脑转移概率非常高。最近10年来随着放射外科技术的发展，脑转移瘤的治疗模式发生了重大的转变。另外我们知道，近年来随着alk抑制剂的不断研发，更新换代，alk+肺癌也成了研究的热点，重磅研究不断出炉。因此alk+肺癌脑转移的治疗策略的选择和演变也日益成为大家重点关注的焦点。Alk+肺癌具有非常鲜明的生物学特点。首先是，年龄轻，与EGFR比，更年轻，多为男性，不吸烟或轻度吸烟，肺腺癌突变比例高，发病时通常病变广泛，分期晚。其次，脑转移非常常见，脑部是ALK+非小细胞肺癌常见的转移部位。有数据显示，约有25-35%的ALK+非小细胞肺癌患者在治疗前已经存在脑转移，约50%的脑转移患者诊断时存在的转移灶数量≥4个。另外，上帝在关上一扇门的同时会打开一扇窗，Alk+患者生存期超长，很多研究生存期数据直逼5年大关，甚至达到了80几个月。我们常将ALK基因融合突变称为肺癌的“钻石突变”。个人觉得钻石突变可能有三个意思。首先ALK融合突变是少见的突变；其次，拥有这个突变的患者，又是幸运的，有效药物不断涌现，总生存时间长；最后，钻石是非常昂贵的，ALK突变的靶向药与其他药物相比也非常昂贵。首先看下一代ALK抑制剂。克唑替尼，由于不能进入血脑屏障，且同时是P糖蛋白的底物，即使入脑也会被排出。所以颅内疗效有限。从ALEX研究中克唑替尼组的数据可以看到，所有使用克唑替尼的患者1年内累积颅内进展的发生率为41.4%；基线无脑转移的患者使用克唑替尼治疗1年累积颅内进展的发生率为31.5%。Profile1004 的生存研究分析发现，基线无脑转移患者使用克唑替尼OS较化疗组有明显延长；而基线有脑转移患者使用克唑替尼后OS并无获益。这应该与克唑替尼脑内疗效差有关。故须慎重考虑基线有脑转移患者的初始治疗方式，并密切关注治疗期间脑转移的发生。如果一线选择克唑替尼，放疗应该早期介入，因为克唑联合放疗效果好于克唑替尼单用，明显改善了有效率及延缓了颅内进展时间 (7m vs 13.2 m).二代ALK抑制剂二代ALK抑制剂在最初设计时即考虑到要能够通过血脑屏障，以保证颅内（CSF）有一定的药物浓度，从而具有卓越的抑制颅内病灶进展的能力。下面我们看一下几个二代ALK抑制剂用于一线治疗脑转移的数据：色瑞替尼的一线研究ASCEND-4，经盲态第三方评估，展示了色瑞替尼对于ALK+NSCLC患者良好的疗效，与化疗对比，基线无脑转移患者，中位PFS26.3个月对8.3个月，基线有脑转移患者，中位PFS10.7个月 对6.7个月。对脑转移患者亚组分析显示，色瑞替尼具有良好的疗效，研究结果提示无论脑转移病灶是否可衡量色瑞替尼均显示了优良的疗效，在基线病灶可测量的脑转移患者中，色瑞替尼的治疗较化疗可获得更高的有效率，几乎是化疗的2倍还要多，而疾病的控制时间也更持久。值得注意的是，ASCEND-4研究的试验用药为750mg空腹服用，停药和减量的比例甚至超过了化疗组，如使用450mg随餐服用的给药方式，疗效会更好。另外从ascend1，ascend5研究中可以看到，分别只有22%和15%的患者在进展时发生了脑转移。而克唑替尼1年内颅内进展发生率超过了40%,这说明色瑞替尼对于脑转移有延迟或预防的作用。阿来替尼ALEX研究数据显示针对基线有脑转移患者阿来替尼相比克唑替尼可以给脑转移患者带来更好的疗效 – 颅内ORR59% vs 15%,而基线有可衡量脑转移病灶患者获益更大– 颅内ORR为81% vs 50%布加替尼的ALTA-1L数据，可以看到布加替尼相比克唑替尼的颅内疗效更佳：基线有可衡量脑转移患者颅内ORR为78%（布加替尼）vs29%（克唑替尼）。所有脑转移患者颅内ORR为67%（布加替尼）vs17%（克唑替尼）。颅内中位PFS布加替尼组尚未达到，克唑替尼组为5.6个月。布加替尼相比克唑替尼降低了73%颅内进展风险，两组间有显著差异。放疗有没有必要做问题随之而来，既然二代alk抑制剂效果这么好，那么放疗有没有必要做了？在ALEX研究中阿来替尼组患者CNS进展率仅为12%；ASCEND-1研究中，多线治疗后患者随访18个月CNS进展率也仅为22%。由此可见，二代ALK抑制剂色瑞替尼和阿来替尼均可以降低患者颅内转移的发生率。在ALEX研究中也同时发现，在无CNS进展的全身进展组，阿来替尼相比克唑替尼并没有明显的优势，阿来替尼全身进展发生率比颅内更高，这说明二代alk抑制剂优势实际上来自于对脑部病灶的控制。因此所带来的问题就是放疗需不要做，如果要做可不可以推迟做，从而避免放射治疗带来的副作用。实际上各个指南也对放疗的参与给出了自己的解释.2019年版驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移共识指出ALK重排阳性NSCLC脑转移患者一线治疗推荐一代TKI联合放疗或新一代TKI单药治疗。克唑替尼治疗后脑转移发生率高，使用克唑替尼治疗时，建议针对脑转移灶同时进行放疗。新一代ALK-TKI药物对脑病灶控制良好，可以单一药物治疗。观察1~3个月后，若病灶最大径缩小不到30%时可联合放疗。总的来说各个指南并没有对放疗的时机给出明确的解释，因为到目前为止仍没有前瞻性数据来对此进行说明。目前一般主要有两种策略，一个是病灶退缩到稳定时进行干预，理论支持是可以延缓耐药发生；一个是进展时再进行放疗，从而更久的规避放疗风险。就放疗医生角度而言，个人更倾向于第一种治疗方式。一旦耐药后，涉及新药选择，情况往往更加复杂，可能丧失了最佳的治疗机会。

IPASS研究开启了EGFR突变非小细胞癌靶向治疗的精准时代，随后十项随机研究奠定了TK一线治疗的地位。2019 NCCN 指南推荐EGFR-TKIs 是 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线标准治疗方案，这其中包括一代吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼；二代达可替尼 阿法替尼；三代奥西替尼 阿美替尼。另外还包括与抗血管新生及化疗的联合治疗方案。一代EGFR TKI问世至今，无进展生存（PFS）只有10个月左右，总生存时间（OS）也大致在20个月余。2019年FLAURA研究结果提示一线使用奥希替尼单药治疗实现了史上最长的的PFS和os，患者的PFS可以达到18.9个月，OS可以达到约38.6个月。 靶向药物如此优越的情况下，对放疗的治疗策略带来了巨大的改变，引起了诸多的争议。如，EGFR-TKI与放疗的开展时机及模式：谁先谁后？联合or单用？选择哪一种放疗方式（尤其是寡转移灶1-3个/3-5个）：全脑放疗？放射外科SRS？SRS+WBRT? 大家比较熟悉的FLAURA研究奠定了奥希替尼一线治疗的地位。在556例研究对象中有 128例为初始脑转移患者，所占比例为23%。对脑转移亚组进行分析我们可以发现关于脑转移一线和三线用药的一些细节数据。靶向治疗显著延长脑转移患者PFS,三代药物奥西替尼PFS 15.2 m 明显好于一代药物9.6m，同时显著降低患者脑部进展风险，1年时中枢神经系统进展风险奥西8%, 一代药物高达24%。另外，靶向治疗维持疾病控制时间相当长奥西替尼可以达到17.2m，一代也有8.5m，在3年时仍接受一线研究药物治疗奥希替尼组仍有28%vs 对照组（9%）。通过以上数据可以说，小分子靶向TKI作为肺癌脑转移的治疗已经交出了一份令人鼓舞的答卷。既然效果这么好，那在靶向基础上还有没有必要做放疗。 细看一下flaura研究中脑转移亚组脑部病灶控制的数据。靶向药物起效时间约6周，并非立竿见影，所以如果是有症状脑转移还是推荐及早进行放疗，这个目前基本上也没有争议。而对于无症状脑转移，要怎样选择？靶向药物初始有效率高，但是完全缓解比例微乎其微，绝大部分为部分缓解及稳定患者，也就是说影像学上脑转移病灶将持续存在。而从最佳缓解深度上看，近半数患者体积缩小不到一半，而这些细胞大部分都是耐药克隆，由于脑部药物浓度低于体部，一旦耐药脑部出现进展概率非常高。特别是根据寡病灶多阶梯瀑布效应，当病灶有限时潜在可治愈，是重要的治疗时机，积极采用局部治疗，可以转化为无疾病状态。因此放疗至关重要。 那放疗到底要在什么时机加入？目前临床上我们经常遇到三种情况, 这三种情况将演变成三种不同的治疗策略。第一种放疗先行，联合TKI, 进展后根据基因检测情况再进行后线治疗，好处是可以快速缓解症状，采取该策略的可能大多数都是放疗科医生。另一个策略是先EGFR-TKI治疗——进展后再进行放疗，好处是可以规避放疗的风险，目前这个策略被大部分内科医生所采用。第三种策略衍生于寡残留的概念，先靶向至最大缓解后加放疗。因此到目前为止，在靶向基础上，放疗介入的时机尚无定论。有一些临床研究在推进。从放疗医生的角度，我更倾向第一，三种治疗策略。理由为：放射外科技术的进步规避了全脑放疗对认知功能的影响，通过控制剂量可以进一步降低脑放射性损伤的概率；靶向药物都有耐药时间，即便奥西替尼作为一线治疗延长了疾病控制时间，一旦耐药由于耐药机制复杂性，很难找到特别有效的治疗方案，我们需要做的就是通过局部治疗消灭耐药克隆，增加局部控制，尽量延长靶向药物的耐药时间。

射波刀治疗脑转移结束后，大部分患者仍需要进行1至2周激素及脱水治疗，以缓解症状。根据原发疾病病理及现有疾病情况，及时采用相应的后续药物治疗。之后每 2月复查一次增强 MRI，进行密切随访，以便及时发现新发病灶及时进行挽救治疗，如果出现新发症状需及时就诊。复查时，如果影像学上表现为病灶增大，需对肿瘤复发与放射性坏死进行鉴别。肿瘤复发与放射性坏死鉴别往往十分困难，因此进行再次放疗决策时要十分谨慎。这时进行鉴别诊断十分重要，往往需结合多种影像学手段，如磁共振波谱，灌注甚至PET,结合动态的影像学随访。如果确定肿瘤复发，下一步治疗措施应根据既往治疗史、局部及全身肿瘤的情况作出选择。转移瘤除了复查脑部磁共振了解有无复发，还应做全身检查，及原发灶的检查，有条件的患者可每年或隔年查PET-CT，以便了解全身肿瘤情况，指导进一步治疗决策。

海绵窦海绵状血管瘤是一种极其少见的海绵状血管瘤，在华山医院神经外科，每年有1万台脑外科手术，海绵窦海绵状血管瘤大约10-13例左右，占脑瘤的0.1％-0.13％。海绵窦、中颅底、眼眶附近（脑实质以外）等部位（颅内脑实质以外）的海绵状血管瘤多见于女性病人，肿瘤生长缓慢，早期没有症状。当有临床症状时，多数肿瘤比较大，甚至巨大。在伽玛刀、射波刀出现之前，多数病人选择手术切除肿瘤，极少病人接受常规放疗。自放射外科问世以来，开创了海绵窦海绵状血管瘤新的治疗模式。我们曾对放射外科（伽玛刀、X刀）治疗海绵窦海绵状血管瘤进行了荟萃分析，结论是：放射外科治疗海绵窦海绵状血管瘤疗效好、副反应轻。自我科开展射波刀技术以来，在短短的几年里治疗了100余例病人，治疗后肿瘤缩小明显，一部分肿瘤几乎消失，病人症状改善，证实了射波刀治疗的优越性。在权衡手术风险、手术后的并发症时，射波刀将逐渐成为治疗海绵窦海绵状血管瘤的主要手段，甚至完全替代了外科手术治疗。

肺癌中80％为非小细胞肺癌，确诊时不到20％病人属于I期，手术是此期患者的首选治疗方法，术后5年总生存率达到60-70％。肺叶切除术伴随着一定的手术并发症和死亡率，另外，约25％病人因为肺功能或其他伴随疾病而无法手术，如果不给予治疗而只是等待观察，这些早期肺癌患者的中位生存期也只有9个月左右。以射波刀为代表的SBRT技术为不可手术的早期患者提供了机会，有数据已经证明SBRT治疗早期肺癌效果好、副作用小。 2015年5月，《柳叶刀·肿瘤学》发表的一项随机对照研究发现SBRT和手术组在肿瘤的远处转移率及局部转移率方面，两组均无显著差别。对不可手术的早期肺癌，SBRT治疗的局部控制率和总生存率可以和手术相媲美，甚至有资料显示，SBRT后病人的纵膈淋巴结转移率也低于手术患者（原因目前解释为SBRT后激活了机体免疫反应）；SBRT后病人的生活质量明显高于手术组。因此对于那些肺功能差，伴有其他疾病不能接受手术的早期肺癌患者，SBRT是首选的治疗方式。

射波刀是一种新型的放射外科设备，由美国斯坦福大学神经外科教授John Adler 发明，在1992年研发成功，把放射外科的治疗范围从头部扩展到全身，代表着一个全新放射外科时代的诞生。射波刀技术应用十分广泛。 在中枢神经系统，适用于手术后残留或复发肿瘤，脑或者脊柱转移瘤，手术难度大解剖结构复杂的部位的病变，如海绵窦肿瘤（海绵状血管瘤，脑膜瘤，神经鞘瘤…），桥小脑角肿瘤(听神经瘤，脑膜瘤，三叉神经鞘瘤…)，脊髓肿瘤；血管性疾病：复杂或功能区的动静脉畸形；功能性疾病：三叉神经痛,癫痫。 在体部应用同样广泛，可参与肺癌，前列腺癌，肝癌和多部位，如脑，脊柱，肝，肺，肾上腺，淋巴结，骨的转移瘤。但是射波刀并非万能，在进行治疗决策的时候最重要的一点是需结合患者具体情况充分考虑，选择合适的适应症。本文系王鑫医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。