北大医院消化内科科普号

1周前，一位曾经在美国接受了多次幽门螺杆菌根除治疗失败的患者，在细菌耐药性及药物代谢基因型检测的指导下，成功根除了幽门螺杆菌。国外治疗，多次根除失败患者20多岁，1年前来院就诊。患者4年前因消化道症状在美国发现幽门螺杆菌感染，有胃癌家族史，患者在就诊时，已经在国外接受过4次幽门螺杆菌的根除治疗，均未获得根除。患者每次治疗采用的都是三联或者四联疗法：第一次，奥美拉唑联合阿莫西林和克拉霉素的标准三联疗法；第四次，雷贝拉唑联合铋剂、克拉霉素、甲硝唑的四联疗法；第二次和第三次的方案患者没有能够提供详细的资料，只记得在方案中都应用了泮托拉唑，每次治疗的药物为3-4种。从患者提供的一些国外就诊资料中，可以看到患者治疗幽门螺杆菌感染曾经应用的抗生素包括了：阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑、多西环素（与四环素同类）、硝唑尼特（美国相关临床指南中推荐的最新的用于幽门螺杆菌感染的抗生素）。经验性治疗根除失败分析患者既往治疗失败可能原因：患者第一次接受的标准三联方案，根除失败原因可能与细菌对克拉霉素耐药有关，目前三联疗法在中国很多地区的疗效都很低，国内相关共识很早就已经推荐将含铋剂四联疗法用于幽门螺杆菌根除治疗的首次治疗；患者第四次治疗方案，由于含有细菌已经耐药的克拉霉素，必然会导致治疗的失败；第二次和第三次方案，从患者提供的信息看，推测当地医生可能应用了阿莫西林联合左氧氟沙星、多西环素联合硝唑尼特等方案，并且很可能应用过质子泵抑制剂联合3种抗生素的四联疗法。经过仔细分析患者的既往治疗情况，我发现只有呋喃唑酮这个抗生素患者既往治疗中没有应用过，我根据经验性治疗，制定了兰索拉唑联合铋剂、阿莫西林、呋喃唑酮的四联方案，方案中的药物均采用了标准剂量、每天2次服药，患者在治疗过程中曾经有过一次漏服药，未发生明显不良反应，但非常遗憾的是，患者在停药一个月后复查呼气检查仍然阳性，提示患者这次经验性治疗失败了。精准治疗，成功根除幽门螺杆菌在距离上次治疗8个月后，患者再次前来就诊，希望能够根除幽门螺杆菌。考虑到患者既往多次治疗中，已经用过了目前所有常用于治疗幽门螺杆菌的抗生素，再次治疗，很难再根据经验选择合适的方案了。于是建议患者进行了细菌耐药性检测。幸运的是，患者这次的耐药性检测，细菌培养药物敏感性检测和耐药基因检测均获得了检测结果。药敏检测提示患者感染的幽门螺杆菌仅对四环素和呋喃唑酮敏感，对阿莫西林中度敏感；而耐药基因突变检测，未发现细菌对阿莫西林和四环素的耐药基因突变，对呋喃唑酮的耐药基因有一个位点发生了突变；患者的CYP2C19基因代谢型检测为快代谢型。结合细菌耐药性检测、患者药物基因代谢型快代谢型、患者既往治疗过程中未发生过明显不良反应、以及患者的身高体重（75kg）情况，为患者制定了详细的治疗方案，艾司奥美拉唑、铋剂、四环素和呋喃唑酮的四联疗法，通过增加给药频率（每天3次服药）和适当增加了药物剂量，最终患者的幽门螺杆菌获得了成功的根除。患者服药期间最初2天有轻度头晕症状，继续服药后症状消失。患者1周多前就诊时告诉我，这次治疗后，在治疗结束后，他就觉得这次的治疗肯定成功了，他说之前几次治疗，服药初期自己的不适症状会缓解消失，但每次都是在服药的后期症状会再次出现，而这次服药后一直到停药，自己之前的不适症状消失后就没有再出现了，所以就诊前他就觉得自己这次治疗肯定是成功了。关于药物代谢基因型检测质子泵抑制剂在幽门螺杆菌感染的治疗中具有重要作用，尤其在治疗方案中包含阿莫西林、克拉霉素、四环素这些抗生素时，这些抗生素只有在胃内胃酸分泌被明显抑制时，才能够在胃内对幽门螺杆菌产生良好的抗菌作用。质子泵抑制剂药物在服药后，需要在人体肝脏代谢后，才能够具有抑制胃酸分泌的作用，而人体对该类药物的代谢基因是存在差异的，慢代谢型患者服药后抑酸效果最好，快代谢型抑酸效果明显低于慢代谢型。 这位患者的CYP2C19基因代谢型检测为快代谢型，其多次治疗失败的原因与患者的药物基因代谢型是快代谢型也有一定的关系，对于基因快代谢型患者通过选择受药物代谢基因型影响小的药物及增加给药频率，可以提高药物的抑酸效果，从而提高抗生素的抗菌效果。精准治疗，减少不必要抗生素的应用这位患者历经6次治疗，几乎应用了所有能够用于幽门螺杆菌感染治疗的常用抗生素，有些抗生素还曾经多次被应用，如果能够在治疗早期就进行细菌耐药性检测指导治疗，不但可以提高治疗的成功率，还可以避免反复多次的不必要的抗生素的应用。

胃癌家族史，发现幽门螺杆菌感染几个月一位患者因发现幽门螺杆菌感染前来医院就诊。患者男性，39岁，因父亲近期发现胃癌而体检进行了呼气试验的检查，发现幽门螺杆菌感染。具有胃癌家族史，是幽门螺杆菌感染根除治疗的指征之一。年轻感染者，简单易治的病例？患者年龄不到40岁，也没有明显的胃肠道症状，这原本应当是一个比较简单的病例，做一下胃镜检查排除一下肿瘤，再制定一个常规方案进行根除治疗就可以了。但经过仔细询问病史，我发现这个病例并不简单。患者12年前因肾功能衰竭而接受了肾移植治疗，患者还有高血压，目前患者每天需要服用8种药物，有降压药、抗排异药、激素、免疫抑制剂等。患者在肾移植后，还曾经出现慢性腹泻，经检查后考虑与肾移植后排异和免疫抑制剂相关可能。这些因素是幽门螺杆菌感染治疗的抗衡因素，当存在这些抗衡因素时，如果没有必须治疗的指征，通常不建议进行幽门螺杆菌的根除治疗。存在幽门螺杆菌根除治疗的抗衡因素，怎么办？治疗幽门螺杆菌感染，需要联合包含抗生素在内的多种药物进行治疗，这些药物都需要经过人体的肝脏和肾脏进行代谢，而抗生素是引起人体肝肾损害的常见药物。患者的移植肾非常宝贵，万一在应用抗生素的治疗中诱发了肾损害，后果不堪设想，因此如果没有必须治疗的指征，对这些患者不建议进行幽门螺杆菌的根除治疗。但考虑到患者还年轻，有胃癌家族史，虽然患者目前没有明显的不适症状，但并不能判断他将来不会发生胃癌。为了进一步判断患者胃癌发生的风险情况，我建议患者先做一下胃镜检查了解一下胃内的情况，同时通过采取胃黏膜组织进行幽门螺杆菌的全基因组测序和耐药基因检测，以了解患者感染的幽门螺杆菌的致病性和细菌对抗生素的耐药情况。胃镜检查 —— 胃溃疡患者顺利的接受了胃镜，胃镜检查时发现患者胃窦部位有一处隆起凹陷性病变伴有溃疡，胃角部位还有一个小溃疡，我心里咯噔一下，希望病理检查不要有太大的问题，几天后，患者的胃镜病理结果出来，溃疡是良性的，病理检查提示患者的胃黏膜存在重度慢性炎和活动性炎症。溃疡病是幽门螺杆菌根除治疗的强烈推荐指征，患者还有胃癌家族史，他的幽门螺杆菌是一定要治疗的了，怎么治疗？用什么方案，能够即安全又有效呢？基因检测 —— 高毒力菌株、耐药菌株幽门螺杆菌全基因组检测显示：患者感染的幽门螺杆菌属于高毒力高致病性菌株，其分型为CagA+东方型/VacA+s1m1，毒性相关基因A（CagA）、空泡细胞毒素A（VacA）均阳性。膜外炎症蛋白、黏附相关脂蛋白AB、IV型分泌系统等各致病基因功能均正常，属于强毒性菌株。患者父亲发生胃癌，考虑与其感染高毒力幽门螺杆菌有关。幽门螺杆菌耐药基因检测显示：患者感染的幽门螺杆菌对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星均耐药，只对阿莫西林、呋喃唑酮、四环素敏感。患者质子泵抑制剂基因多态性检测：快代谢型。制定个体化治疗方案 —— 成功根除幽门螺杆菌患者感染的幽门螺杆菌只对阿莫西林、呋喃唑酮和四环素敏感；呋喃唑酮主要在肾脏代谢，患者肾移植术后，不宜应用；四环素可能会引起肝损害，患者同时服用的多种药物，会增加四环素导致肝损害的风险。幸好患者对阿莫西林不过敏，但如果这次治疗失败，患者很难再有合适的方案可以治疗了，我在心里默默地叮嘱自己，在给患者制定方案时一定要做到深思熟虑。经过与患者的肾移植医生充分协商后，我为患者制定了质子泵抑制剂联合阿莫西林的二联疗法治疗，结合患者的基础疾病和药物代谢型基因检测结果，设计了个体化的给药剂量，由于患者平时容易发生腹泻，在抗生素治疗前后应用了益生菌调节肠道菌群，在治疗过程中密切监测患者的肝肾功能情况，患者顺利地完成了全部疗程，在治疗期间患者没有出现任何不良反应。这周，患者在停用抗生素2月余后复查了呼气检查，检查结果提示阴性，看到这个结果，我心里悬着的一块石头终于落地了，患者的幽门螺杆菌成功被根除，是我这一周来最开心的一件事情。有了基因检测的帮助，使我能够对患者的治疗更加精准和有效，同时还可以避免不必要的抗生素的使用，最大程度减少患者在治疗中不良反应的发生风险，这也是基因组时代为人类健康带来的巨大贡献。

体检发现幽门螺杆菌感染，多年血小板减少病史1个月前，一位年近八旬的老年女性患者，因体检发现幽门螺杆菌感染前来就诊，患者没有明显的消化道症状，但在仔细询问病史后，发现患者有血小板减少的病史多年，曾多次就医检查治疗无效。我告诉病人，她的血小板减少可能与幽门螺杆菌感染有关，我建议患者进行幽门螺杆菌根除治疗；并告诉患者，如果不是因为她有血小板减少的问题，按照患者目前的高龄，单纯体检幽门螺杆菌感染，没有消化系统症状，在没有特殊指征情况下，通常是不建议服用抗生素治疗幽门螺杆菌感染的，因为抗生素对老年患者的应用是存在一定的风险的，尤其对于高龄老人，应用抗生素更需要慎重；而患者有血小板减少，出血风险增加，尤其对于老年患者，如出现意外跌倒损伤时，就会有发生大出血的可能；从血小板减少这个角度来看，患者接受抗生素治疗虽然可能存在一些副作用的风险，但利大于弊。经过与患者及其家属的充分沟通，我给患者处方了治疗幽门螺杆菌感染的药物，在服用药物治疗2周后，患者如约复诊，一进诊室，老太太就开始给我鞠躬，并一再地说谢谢我，因为在接受抗幽门螺杆菌药物治疗后，患者多年降低的血小板已经恢复了正常。1年多前，一位60多岁血小板减少患者（血小板最低时仅4000/ml），同样也是在我这里接受了幽门螺杆菌根除治疗成功后，困扰患者十余年的顽疾终于获得了治愈。（详见：临床病例思考2——迟到的治疗）同样的故事，时常会在诊室中上演，总有些患者是幸运的。免疫性/特发性血小板减少性紫癜上述患者的血小板减少性疾病，被称为免疫性或特发性血小板减少性紫癜（ITP），由于多数ITP患者血清中能够检测到特异性血小板抗体，提示ITP疾病的发生与自身免疫因素相关，该疾病被认为是一种具有典型器官特异性的自身免疫性疾病。体内产生的抗血小板自身抗体，与血小板和巨核细胞结合后，通过加速网状内皮系统对血小板的破坏、抑制血小板生成，导致血液循环中的血小板减少，从而引发相关的临床症状。根除幽门螺杆菌治疗可使部分成人ITP患者病情获得缓解1998年国外学者首次报道了幽门螺杆菌感染与ITP的相关性，研究者观察到18名ITP患者中有11名（61%）感染了幽门螺杆菌，所有成功根除了幽门螺杆菌的ITP患者的血小板计数均显著增加，而幽门螺杆菌阴性及根除失败的患者血小板计数无明显变化，在8例获得幽门螺杆菌成功根除的患者中，有6例患者在后期的随访中抗血小板抗体消失。此后有荟萃分析研究结果显示，成功根除幽门螺杆菌后，ITP患者的完全缓解率（血小板计数≥100×109/L）和总体缓解率（血小板计数≥30×109/L和基础计数至少加倍）分别为42.7%和50.3%，研究发现对于来自于幽门螺杆菌感染率的高地区的患者，其预期的检测和治疗疗效会更好。中国属于幽门螺杆菌感染率高的国家，平均感染率超过50%，因此，对于中国的ITP患者，进行幽门螺杆菌感染的检测和治疗，患者的获益会更大。幽门螺杆菌感染在儿童ITP的发生发展的作用？儿童ITP的临床过程与成人患者有很大差异，通常表现为急性病程，大约有20%的儿童ITP患者血小板减少持续6个月以上。目前对于幽门螺杆菌感染在儿童慢性ITP中作用的相关研究较少。一项纳入了16个中心244例<18岁ITP患者的前瞻性研究结果显示，该组患者的幽门螺杆菌感染率为20%，在成功根除了幽门螺杆菌的患儿中，有39%的患儿的血小板计数明显上升。临床观察研究显示，在特定人群中，儿童幽门螺杆菌感染的患病率低于患有ITP的成人，而目前已有的观察儿童幽门螺杆菌根除治疗后血小板恢复情况的研究存在高度的不一致性，在不同国家和地区、甚至同一国家不同地区的研究结果都可能截然不同，这一现象提示幽门螺杆菌感染在儿童ITP的发生发展中可能仅具有次要作用。幽门螺杆菌感染诱发ITP的可能机制分子模拟机制：研究发现幽门螺杆菌的某些成份与血小板表面抗原之间存在相似的抗原表位，即所谓的分子模拟，幽门螺杆菌通过分子模拟同时与幽门螺杆菌成份和血小板表面抗原反应产生交叉反应抗体，从而导致了ITP的发生。其他可能机制：慢性幽门螺杆菌感染可能作用于宿主的免疫系统，刺激获得性免疫反应的产生，导致自身激活的T细胞和B细胞出现，诱导机体的系统性炎症反应，诱导自身抗体形成，使血小板更容易被吞噬和破坏。成人ITP患者，应检测和治疗幽门螺杆菌感染目前已有很多研究分别从ITP患者幽门螺杆菌感染的流行病学、临床特征、治疗反应及其发病机制等方面进行了分析和研究，虽然仍然有一些问题尚未解决，但幽门螺杆菌感染与ITP的关系已经普遍得到了学者们的一致性确认，中国和国际上多个幽门螺杆菌感染相关诊疗指南，均已将成人ITP纳入了幽门螺杆菌感染的检测和治疗指征。

这周接诊了一位40多岁的女性患者，患者近几年连续在几家不同医院就诊并进行了胃镜检查及相关诊疗，每个医院的医生都给了患者不同的诊疗建议，作为没有专业知识的患者，面对不同的医生的建议以及自我百度出来的各种信息，该怎么办呢？6年前，第一家医院就诊患者因连续一段时间出现间断的胃部不适伴偶尔反酸、烧心，到医院就诊，咨询医生是否需要做一下胃镜检查，医生认为患者只是消化不良，吃点药就可以了，不需要做胃镜检查，患者服药后症状缓解，未再进一步就医检查。对于35-40岁以上患者，首次出现不明原因的消化不良症状时，建议考虑进行胃镜检查及幽门螺杆菌的相关检测。中国是幽门螺杆菌高感染率国家，也是胃癌高发国家，一项关于亚洲地区的调查研究显示，在亚洲地区15万多的内镜检查患者中，上消化道肿瘤的检出率为1.3%，在被检出的肿瘤患者中45岁以下患者占17.8%，35岁以下患者占3%。国内外关于未经调查的消化不良的诊疗建议中均推荐首选进行幽门螺杆菌的检测（尤其对于幽门螺杆菌高感染率国家），再根据患者的幽门螺杆菌检测情况、年龄、家族史、其他疾病史等确定患者是否需要接受胃镜检查。近2年前，因母亲发现胃癌，第二家医院就诊近2年前，患者因母亲发现进展期胃癌，患者仍然有时胃部不适伴烧心，主动要求进行胃镜检查，胃镜检查结果提示患者重度萎缩性胃炎、重度肠化生，轻度异型增生，幽门螺杆菌病理染色检查阴性。医生告诉患者，她的萎缩性胃炎比较特殊，幽门螺杆菌病理染色（WS染色）检测阴性，因此她的萎缩性胃炎应当不是幽门螺杆菌感染引起的，建议她对症服药治疗，定期复查胃镜检查。幽门螺杆菌感染是慢性萎缩性胃炎最常见的病因，也是肠型胃癌发生发展中最重要的可控的危险因素，患者重度萎缩性胃炎、胃癌家族史，属于胃癌发生高危人群，对于萎缩性胃炎的治疗，去除病因，才能够降低患者发生胃癌的风险。去除病因的前提是首先明确病因，尤其是要明确是否存在慢性胃炎最常见而且最重要的病因——幽门螺杆菌感染。对于重度萎缩性胃炎、肠化生的患者，幽门螺杆菌的检测容易出现假阴性的可能，只有采用多种不同的检测方法（如呼气试验、血清抗体、病理染色等）均阴性，才能够初步排除幽门螺杆菌感染可能。幽门螺杆菌不能定植于已经发生肠化生的胃黏膜上皮，这位患者在胃镜检查时，几处胃黏膜活检的组织均表现为重度萎缩和肠化，由于肠化黏膜不会有幽门螺杆菌定植，从而导致幽门螺杆菌病理染色结果显示为阴性，这时候需要考虑到检测结果假阴性的可能，需要考虑采用其他检测方法进一步明确患者是否存在幽门螺杆菌的活动感染。1年余前，第三家医院就诊1年余前，在患者第一次胃镜检查后半年余，患者因仍然间断上腹部不适、烧心，决定到中医院就诊。中医院的医生首先给患者进行了第二次胃镜检查，检查结果仍然提示慢性萎缩性胃炎、肠化生，幽门螺杆菌的快速尿素酶试验和病理免疫组化染色检查均为阳性，提示患者存在幽门螺杆菌的活动感染。医生诊断患者脾胃虚弱，建议患者先服用中药、艾灸等治疗，幽门螺杆菌感染的问题不需要马上处理，可以以后再说。患者治疗后症状好转，未再进一步检查和治疗。1月前，第四家医院就诊1月前，患者来到我们医院就诊进行了胃镜检查，检查结果提示胃黏膜萎缩、重度肠化生，患者同时进行了呼气试验的检查，检查结果阳性，提示患者仍然存在幽门螺杆菌的活动感染，因此患者预约了我的门诊。在给患者详细分析了之前的情况后，建议患者首先进行幽门螺杆菌的根除治疗，去除病因，待细菌根除后，可以再考虑进一步针对萎缩性胃炎的治疗，届时可以考虑西医治疗，也可以考虑中医治疗，还需要定期的内镜复查和随访。关于胃黏膜病理检查中国关于慢性胃炎的诊疗共识中建议，对于胃黏膜活检病理检查，建议针对慢性炎症、活动性、萎缩、肠化几种组织学变化，进行分级诊断，共分4级：无（0）、轻度（+）、中度（++）、重度（+++）由于幽门螺杆菌感染是慢性胃炎最常见也是最重要的病因，当胃镜活检胃黏膜病理检查，提示存在明显的慢性炎症（中~重度慢性炎），尤其是存在明显的活动性炎症（病理报告中的活动度，即活动性，I°、II°、III°分别代表轻中重度），高度提示患者存在幽门螺杆菌的活动感染，这时候当一种检测方法提示幽门螺杆菌检测阴性时，应采用其他方法或者择期再进行重复检测。当病理检查发现胃黏膜淋巴滤泡形成、淋巴组织增生等表现，多提示患者幽门螺杆菌现症或者既往感染（细菌根除后，炎症尚未消退）。幽门螺杆菌根除后，胃黏膜的炎症反应会逐渐消退，一般急性炎的消退可能需要几个月的时间，慢性炎的消退可能需要半年到一年的时间，或者更长的时间，而淋巴滤泡的消失，可能常常需要多年的时间。胃黏膜的炎症消退后，可以抑制或者延缓胃黏膜萎缩和肠化的进展，从而降低胃癌的发生风险。胃黏膜萎缩和肠化生能够逆转吗？既往，西方国家的医生多认为胃黏膜肠化生不能逆转，而在我的多年随访的患者中，确实观察到了有些患者的肠化生在根除幽门螺杆菌多年后发生了逆转。近期，国际上的一些权威杂志开始发表了一些新的观点，既往认为胃黏膜肠化生不能逆转，可能是由于对患者观察的时间不足够长，目前已有较大样本的国际研究观察到在幽门螺杆菌根除多年后患者的胃黏膜肠化生发生了逆转。这些研究再次证实并支持了根除幽门螺杆菌可以明显降低胃癌发生风险这一观点。生命现象复杂多变，对于同一个问题的认识，不同的医生、患者都会存在差异，没有绝对的对与错之分。

幽门螺杆菌的获得人体是幽门螺杆菌的唯一宿主，这种细菌可以在人与人之间相互传播，其感染具有家族聚集性的特点，即如果家庭成员中有一人发现幽门螺杆菌感染，其他家庭成员也存在幽门螺杆菌感染的可能性较大。幽门螺杆菌感染多在儿童期获得，人体感染幽门螺杆菌后，多数感染者如不经过治疗，将终身携带幽门螺杆菌。幽门螺杆菌对人体的侵害为一种慢性感染，可引起人体持久性免疫炎症性病理反应。幽门螺杆菌感染相关疾病目前已经明确幽门螺杆菌感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病密切相关；一些胃外疾病的发生发展也可能与幽门螺杆菌感染具有一定的相关性，如特发性血小板减少性紫癜、难治性缺铁性贫血等。关于幽门螺杆菌疫苗人类与细菌、病毒等病原微生物的长期斗争史表明，有效控制和彻底消灭某种传染病的最佳途径是疫苗接种。由于大规模体外培养幽门螺杆菌非常困难、粗制抗原中可能存在有潜在致癌物等有害成分等原因，制约了幽门螺杆菌全菌疫苗的研究进展。目前关于幽门螺杆菌感染预防和治疗性疫苗的研究多处于临床前的实验阶段，原第三军医大学邹全明教授和他的团队自主研发的“口服重组幽门螺杆菌疫苗” 是世界上首个获批的幽门螺杆菌疫苗，其3期临床研究结果显示：在未感染幽门螺杆菌的儿童中，口服重组幽门螺杆菌疫苗是有效安全的，有免疫原性的；这种疫苗可以显著降低幽门螺杆菌感染的发生率（保护率71%）；然而，后续还需要一个较长时期来确认抗幽门螺杆菌相关疾病疫苗的免疫能力。长期食用含益生菌酸奶是防治幽门螺杆菌感染的安全方法中国是幽门螺杆菌高感染率国家，也是胃癌高发国家，而幽门螺杆菌是胃癌发生中最重要的可控的危险因素，在有效的预防和治疗性疫苗上市之前，是否还有其他途径可以防治幽门螺杆菌感染呢？最近在阅读文献时，看到了一篇基于动物实验的研究报告，研究中选择了蒙古沙鼠作为实验动物，蒙古沙鼠很容易被幽门螺杆菌感染，人类最早就是通过幽门螺杆菌感染蒙古沙鼠的实验研究证实了幽门螺杆菌感染是胃癌发生的重要病因。研究者将沙鼠分为不同的研究组，在沙鼠出生后第5-8周给予感染幽门螺杆菌，每组沙鼠分别在接种幽门螺杆菌感染前后的不同阶段开始喂食含有嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌的酸奶，A组在接种前第1-4周进食4周、B组在接种的第5-8周进食4周、C组在接种感染后自第16周开始持续进食、D组在第5周接种时开始持续进食、E组为对照组，在第52周时结束研究，观察各组沙鼠的幽门螺杆菌感染情况及其胃黏膜病变情况。研究结果显示：各实验组的幽门螺杆菌感染率均低于对照组（E组感染率100%），其中D组的幽门螺杆菌感染率（44%）及萎缩性胃炎发生率均最低，其次为A组，B组的萎缩性胃炎发生率与对照组无差异。提示：长期摄入含有益生菌（尤其乳酸杆菌）的酸奶，可以预防幽门螺杆菌感染，并减轻幽门螺杆菌感染后导致的胃黏膜病变，而在生命早期开始摄入酸奶的时间越早其防治效果越好。

质子泵抑制剂的广泛应用胃酸相关性疾病近年发病率呈增加趋势，如反酸、烧心等都是与胃酸相关的常见症状，而质子泵抑制剂是减少和抑制胃酸分泌最有效的药物，质子泵抑制剂所具有的强大的抑制胃酸分泌的作用，可以使很多患者的反酸、烧心、疼痛等症状得以快速而有效的缓解，伴随着胃酸相关性疾病发病率的增加，质子泵抑制剂在全球的处方量也随之增加，使质子泵抑制剂成为全世界最常用的处方和非处方药物之一，目前临床常用的质子泵抑制剂有奥美拉唑、艾索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等。临床上，除了短期应用外，质子泵抑制剂的维持治疗也被越来越多地推荐应用于某些疾病，如Zollinger-Ellison综合征和胃食管反流病，尤其是对于严重食管炎或巴雷特食管患者。尽管质子泵抑制剂的应用通常是安全的，但其长期使用的有效性和安全性一直是研究者们关注的焦点。质子泵抑制剂停药后的“酸反跳”由于质子泵抑制剂所具有的强大的抑制胃酸分泌的作用，可以使很多患者的症状得以快速缓解，使得很多医生和/或患者都愿意首选质子泵抑制剂治疗和缓解反酸、烧心、胸痛等酸相关症状。一些患者在用药过程中会发现，在应用一段时间的抑酸剂后，当患者停止服用药物时，有时候会出现更明显的反酸、烧心等症状，部分患者甚至会感觉症状比用药前还要严重，这种情况我们称作停药后的“酸反跳”。由于患者不了解停药后的症状是“酸反跳”，而不是疾病复发，使得患者不敢停用抑酸剂，进而长期服用药物以控制症状，甚至有些患者可能还需要增加药物剂量以控制症状的发生。长期服用抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂，安全吗？临床上，很多患者因各种原因在长期服用质子泵抑制剂，如控制胃食管反流症状、与阿司匹林等抗血小板药物合用预防消化道出血、因停药后不适而不敢停药、等等。俗话说，是药三分毒，胃酸是人体重要的消化液，既往已有研究报道提示，长期应用抑酸剂可能会导致患者出现多种药物相关不良反应，如因胃酸分泌减少影响人体对钙、铁、维生素B12等营养素的吸收、影响消化功能、导致胃肠道菌群失衡、诱发胃息肉等。长期应用质子泵抑制剂增加胃癌风险？质子泵抑制剂具有的强大的抑制胃酸分泌作用，服药后可以继发人体发生高胃泌素血症，而高胃泌素血症可能是质子泵抑制剂长期应用导致胃肿瘤发生风险增加的原因。既往已有动物实验研究提示，长期应用质子泵抑制剂导致的高胃泌素血症，可能增加胃类癌（神经内分泌肿瘤）发生风险，但长期应用质子泵抑制剂治疗是否会诱发人类发生类癌一直存在争议。2017年BMJ OPEN杂志报道了2例患者，因胃食管反流病而连续服用了质子泵抑制剂12~13年，这两名患者在常规的胃镜检查中均发现了孤立的神经内分泌肿瘤（类癌），患者在服用质子泵抑制剂治疗期间其血清胃泌素和嗜铬粒蛋白A（提示可能发生类癌的标志物）升高，停止质子泵抑制剂治疗后这些指标恢复正常。质子泵抑制剂治疗后继发的高胃泌素血症，可能诱发人的肠嗜铬样细胞类癌。2018年发表的一项来自瑞典的基于人群的队列研究（研究时间2005-2012年），这项研究几乎包括了居住在瑞典的所有成年人，被研究者都接受了质子泵抑制剂的维持治疗，维持治疗的时间定义为在研究期间服药至少180天，根据瑞典癌症登记处的胃癌数据进行分析。研究结果发现：在797 067名接受质子泵抑制剂维持治疗的患者中，胃癌的发生风险平均增加了3倍以上，而尤以40岁以下患者胃癌发生风险更高，且患者胃癌发生风险的增高与患者服用质子泵抑制剂的疾病原因无关（如胃食管反流病、阿司匹林使用者等）。提示长期使用质子泵抑制剂可能是胃癌发生的独立危险因素。此外，同样是来自瑞典另一项同期研究还显示，长期使用质子泵抑制剂可能还与食管癌发生风险增加相关。高胃泌素血症——胃癌——慎重用药近期一项研究发现，对高胃泌素血症患者在随访约25年后，其胃癌发生风险增加，而高胃泌素血症可能是质子泵抑制剂导致胃癌发生的致病原因。质子泵抑制剂是唯一一类在临床应用中可引起人体持续性高胃泌素血症的药物。由于其可能具有致癌作用，因此应谨慎使用质子泵抑制剂。幽门螺杆菌感染的致胃癌作用也可能与高胃泌素血症有关，因此，对于需要较长时间应用质子泵抑制剂治疗的患者，无论何时开始质子泵抑制剂的治疗，建议治疗前先进行根除幽门螺杆菌治疗。胃食管反流病是导致患者长期使用胃酸分泌抑制剂的最常见临床疾病。近年有学者提出，由于质子泵抑制剂的治疗可以诱导人体对组胺-2受体拮抗剂的耐受性，因此，只有针对严重的食管炎患者，治疗才应该先由质子泵抑制剂开始，而对于大多数轻度食管炎患者，治疗可以优先选择组胺-2受体拮抗剂（如法莫替丁）。血清嗜铬粒蛋白A浓度可以在某种程度上反应人体24小时的胃泌素暴露状态，对于因病情需要长期接受质子泵抑制剂治疗的患者，可以通过测定嗜铬粒蛋白A水平来调整药物剂量。研究者建议，由于肿瘤的发生具有较长的潜伏期，因此，对于儿童和年轻人更应谨慎、甚至应严格限制质子泵抑制剂的使用，尤其是较长时间的药物应用。参考文献：Brusselaers N, Wahlin K, Engstrand L, et al. Maintenance therapy with proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: a nationwide population-based cohort study in Sweden. BMJ Open, 2017, 7(10): e017739.Waldum HL, Srdal , Fossmark R. Proton pump inhibitors (PPIs) may cause gastric cancer - clinical consequences. Scand J Gastroenterol, 2018, 53(6): 639-642.Brusselaers N, Engstrand L, Lagergren J. Maintenance proton pump inhibition therapy and risk of oesophageal cancer. Cancer Epidemiol, 2018, 53: 172-177.