孙朝晖医生的科普号

这是一个1岁9个月女孩，因发作性点头、肢体抬1年余来院诊治。追问病史，了解到患儿1年前无明显原因出现发作，表现为右侧肢体抖，口角抽，持续4-5分钟，清醒期出现。后反复发作，2-3次/天，醒睡期都有。1周后出现右侧肢体抖，口角抽，双眼向右斜，继之间断点头、肢体抬，持续4-5min，3-4次/天，醒睡都有。后来行ACTH治疗，同期服用抗癫痫药物，3个月未发作。后再发，症状同前，先后调整药量，仍有发作。术前评估时服用两种抗癫痫药物，有两种类型发作：①右侧肢体抖，口角抽，双眼向右斜，继之间断点头、肢体抬，持续4-5min，1次/月，醒睡期都有；②点头、肢体抬，成串出现，2-3串/天，3下～数十下/串，清醒期出现。患儿评估时大运动落后，能翻身、不会爬，不能独坐，追光追声追物可，能逗笑。能认人，能咿呀学语。能抓握、蹬腿。双侧肢体活动不对称，左侧能抓，右侧不能，右侧下肢运动比左侧差。左手更灵活。否认癫痫及其他遗传病家族史。辅助检查结果显示头MRI（2023-3）：双侧额叶巨脑回畸形，右侧为著；双侧额颞叶部分脑皮质增厚，皮髓质界限不清，考虑皮层发育异常；双侧侧脑室周围及室管膜下灰质异位可能性大；双侧侧脑室扩大；胼胝体体积小；右额叶白质纤维束减少、稀疏，局部紊乱；左额叶局部白质纤维束稍紊乱。 头PET（2023-3）：各大脑皮层、皮层下核团及小脑弥漫FDG代谢减低，其中右侧额叶弥漫性、右侧顶叶（中央后回）局部FDG代谢明显减低；右额叶脑发育不良；右侧脑室前角扩张。头颅影像融合印象：右额岛发育不良；右侧脑室旁灰质异位 VEEG检查（2023-3）:发作间期：右侧前头部多量中-高波幅3-5Hz尖波、尖波节律散发、阵发或节律性阵发，右侧额-中央区著；少量广泛性低-中波幅3-4Hz棘慢波/尖慢波散发。发作期：监测到1次局灶性发作（左上肢强直，继之双侧肢体强直，随后成串痉挛（双上肢抖动一下或抬一下），同期可见右侧额-中央节律性尖波，继之高波幅节律性尖波，随后节律性尖波伴电压减低），2次成串痉挛发作（双上肢上抬，双眼上翻，同期可见弥漫性慢波活动。基因检测（2021-10）:检测到可以解释患者表型的临床意义未明变异（PCLOexon15：c.14191T>C（p.Phe4731Leu）错义突变，新生纯合突变）。.经过术前评估，多学科专家会诊意见认为：该患儿为：癫痫  痉挛发作强直发作局灶性发作结构性（右侧）  遗传性发育性癫痫性脑病。 患儿的病因与PCLO基因相关。该基因编码的蛋⽩质是突触前细胞⻣架基质（presynapticcytoskeletalmatrix，PCM）中的⼀部分，涉及突触激活区的建⽴和突触⼩泡的运输。该基因（NM_033026.6）包含25个外显⼦，编码5142个氨基酸。PCLO基因关联疾病：为脑桥⼩脑发育不全3型（?Pontocerebellarhypoplasia,type3）[PMID:19277761]，该病是⼀种常染⾊体隐性遗传的脑发育异常，临床特征为脑桥和⼩脑结构缺陷。该病在OMIM中的表型包括：短头畸形、脑萎缩、⿐梁凹陷、严重发育迟缓、嘴⻆下弯、脸颊丰满、听⼒障碍、⾼⼸腭、反射亢进、胼胝体发育不良、⼤⽿朵、⻓⼈中、低位⽿、低体重、⼩头畸形、新⽣⼉张⼒减退、出⽣时发病、视神经萎缩、头部控制能⼒弱、进⾏性障碍、突出的眼睛、癫痫发作、⾝材矮⼩、⼩脑⼲、⼩⼩脑 (特别是蚓部)、痉挛状态、躯⼲性肌张⼒低下、睑裂宽。 患儿相关临床表型为发育迟缓、胼胝体发育不良、、头部控制能⼒弱、癫痫发作等。给与建议：    在内科治疗的基础上择期入院手术治疗。    

这个小男孩刚来就诊时只有6岁，他2019年因为经常眨眼、挤眼、晃头、耸肩、身体/肢体抖动等异常行为来做脑电图，结果发现他有异常电活动：双侧中央、顶、枕、中后颞区较多低～高波幅棘波、棘慢波同步或非同步发放，睡眠期增多，睡眠期放电指数约50%。孩子家长很着急，担心孩子是癫痫发作，我们给家长进行了耐心的解释，在视频脑电图指认的惯常症状，同期脑电图没有看到异常电活动的，也就是说，可以排除癫痫发作。后来，患儿被诊断了抽动障碍。如果孩子出现了抽动症状，尤其是多发性抽动障碍的患儿，临床会常规做脑电图检查。这是为什么呢？首先，多发性抽动症的确诊首先需要与其他疾病进行鉴别，根据孩子的特点,有的患儿需要完善脑电图检查排除一些癫痫之类的疾病。其次，有研究发现12.5%-66%多发性抽动症患儿的脑电图可表现为非特异性改变，这种改变可能与脑功能发育不良有关，说明脑部可能存在结构性异常，这些脑部异常是惊厥发生的解剖学基础。再者，脑电图相对安全、简单又无创，比较容易被患儿接受。而且近年来通过视频脑电图的使用，使多发性抽动症患儿的发现率明显提高（可以监测到抽动症状及同期的脑电图，对临床判断更有帮助）。所以为了更好地对多发性抽动症进行诊治，脑电图检査是很有必要的。研究显示抽动障碍患儿脑电图异常的发生率为12.5%~66%，通常表现出非特异性异常，如α波变尖，波幅增高，阵发性中高幅θ或δ活动，基本节律慢于同龄儿，尤其是枕部慢波增多。小部分抽动患儿的脑电图呈痫样放电（如文中的患儿所示），如尖波、棘波、尖慢波、棘慢波等，要特别注意这些患儿可能同时伴有癫痫。脑电图中痫样放电的抽动障碍患儿，可考虑视频脑电图监测和加强临床观察，以明确是否同时合并有癫痫发作。幸运的是，本文中的患儿经随访及定期复查脑电图发现，虽然其脑电图异常未改善，服用硫必利后抽动症状较前减少，并未发展为癫痫（上图为2024年复查脑电图结果）。当然，并非所有的抽动障碍患儿都会出现脑电图异常，如上图所示，该患儿为抽动障碍，临床症状表现为清嗓子、发声，头面部及肢体抽动等，服用硫必利和菖麻熄风片治疗，结果为正常脑电图。总之，抽动障碍患儿异常脑电图主要以男性患儿和学龄儿为主，提示异常脑电图主要发生在中枢神经系统发育过程中的功能成熟阶段，属于神经髓鞘形成的关键时期，也是皮层对皮层下中枢控制的成熟转换阶段，揭示抽动障碍的发生与上述因素相关。在临床上，脑电图结果对抽动障碍的治疗及判定预后有一定意义，对脑功能的异常敏感性非常高，且具有安全，无刺激、无痛、无创性的特点，可重复进行，在鉴别脑功能或器质性损害、排除癫痫等发作性疾病、判断治疗效果，随访追踪病例方面有独特的优势。可作为评估病变严重程度的辅助指标。

抑郁障碍是癫痫最为常见的精神共患病之一。癫痫患者抑郁障碍的终身患病率高达30%,较普通人群高约2倍，癫痫患者的自杀率也较普通人群高2～3倍。癫痫共患抑郁障碍不仅具有高自杀风险、影响癫痫预后，而且降低抗癫痫发作药治疗依从性，加重病耻感，降低患者生活质量。而癫痫患者共病焦虑也很常见，文献报道为11%～39%。常见癫痫共患焦虑障碍可以表现为广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍和强迫障碍等多种类型。伴有焦虑的癫痫患者还可伴有不同程度的抑郁症状。癫痫共患焦虑障碍自杀率高、成为难治性癫痫风险更高、预后较差，对生活质量影响更大，需要积极关注。还有双相情感障碍，这是以临床出现躁狂和抑郁发作的一类疾病，躁狂发作时表现为情感高涨、言语增多和活动增多，而抑郁发作时则出现情绪低落、思维迟缓和活动减少等症状，一般呈发作性病程，躁狂和抑郁常反复循环或交替出现，也可以混合形式存在。癫痫患者双相情感障碍患病率是健康对照组或其他疾病对照组的2.46～3.6倍，双相情感障碍患者非诱发性癫痫患病率是非双相情感障碍患者的2.2～4.2倍。有研究发现，情绪因素有可能对癫痫患者术后的生活质量产生影响，其中抑郁和焦虑的存在被广泛认为会影响癫痫患者的生活质量。如果在术前没有情绪障碍问题，则术后更好的生活质量较好。可能的解释是，如果术前有情绪心理问题，患者术后可能会经历短暂的精神心理症状加重，进而降低生活质量。另外，如果因抑郁，在术后而服用抗抑郁药物的患者其生活质量评估中的整体“自感健康状况“会略有下降；也就是说，这些患者会认为自己的健康状况比术前评估时要稍差。反之，在术后生活质量评估时没有服用抗抑郁药物的患者则发现他们的整体健康自我感知会略有改善。大多数情况下，生活质量与抑郁之间的相关性在术后会表现得更突出，癫痫术后如果抑郁得到改善，这些患者的生活质量改善会更显著。但也有研究认为，尽管存在情绪障碍，患者在术后生活质量仍会有所改善。综合来看，情绪障碍仍然是癫痫人群中重要的共患病。而且它们仍然是重要的、能够得以改善的疾病，应在术前和术后进行积极识别并加以治疗。此外，人格特征，包括责任感和经验开放性，会对患者的生活质量有加成作用。因为具有这些特征的患者在面对压力时采取更具适应性和灵活的应对策略。因此，与神经质患者相比，他们的生活质量有望显著改善。其他因素，如更好的术前认知、术前应用较少的抗癫痫药物和参与社会就业，也与术后生活质量的改善显著相关。这些因素可能是相关联的。术前更好的认知功能可能意味着更好的功能储备；这反过来可能预示着术后更好的认知能力，从而改善就业前景。总的来说，这些都有可能对生活质量产生积极的影响。相反，药物难治性癫痫人群的认知功能障碍可能是由于癫痫发作控制不佳和抗癫痫药物相关的副作用，这些因素可能会严重影响人们的生活质量和就业机会。

癫痫影响着全球7000万人，绝大多数癫痫患者会经历无明显诱因的发作，对于癫痫患者来说，抗癫痫药物（ASMs）是一线治疗；然而，三分之一的人会出现耐药性（药物难治性癫痫），他们尽管尝试了至少两种足量的药物，仍不能控制癫痫发作。目前研究发现，癫痫发作是与癫痫相关的发病率、死亡率、生活质量（QoL）下降和致残的主要危险因素，与癫痫相关的年残疾率（YLDs）超过了与许多其他慢性神经系统疾病相关的YLDs，包括痴呆、帕金森病、多发性硬化症和运动神经元疾病的总和，这是非常令人担忧的。对于药物难治性癫痫患者，可以考虑进行各种手术干预。癫痫手术可分为根治性和姑息性手术，被认为是大多数局灶性药物难治性癫痫的最终治疗选择，经过规范化术前评估的患者中，有50%-70%的机会术后会获得癫痫发作控制。对于其他患者，可以考虑姑息性手术，如胼胝体切开术或迷走神经电刺激术等，以减少癫痫发作的频率。一般来说，成功的癫痫手术，即术后癫痫发作控制或致残性癫痫发作控制，可能与癫痫相关残疾的减少，以及随后的生活质量改善有关。国内外多项研究的结果显示，癫痫手术可以改善至少一半的药物难治性癫痫成人的生活质量；癫痫发作控制和无致残癫痫发作是改善术后生活质量的最重要因素。对于难治性癫痫患者来说，手术可以改善部分患者的生活质量。一般来说，可以应用“癫痫患者生活质量评定量表(QOLIE-31-33)”进行生活质量评定。这一量表是Cramer等在1998年研制成的，涵盖了癫痫患者日常生活中最重要的生活质量问题,共31-33条,分为生活状况的8个因素和1个总体条目,即：发作担忧、感情幸福、精力疲劳、认知功能、药物副作用、工作-驾驶-社会限制、感知悲痛、中国文化调试（其中第31、32条为中文版独有）和总的健康。可用来快速、全面评估成年癫痫患者关心的与健康相关的主要生活质量问题，涉及到患者的情绪、认知能力、癫痫发作等全方位的评估，让医生对患者的生活质量做到心中有数，而患者也会更加了解自己。上述题目是针对患者“精力/疲劳、情绪健康和发作担忧”的了解。上述题目是针对患者认知功能的了解，包括记忆力、注意力的功能。上述题目是对患者的发作担忧和社会功能的了解。上述题目是对患者药物影响、认知功能、社会功能、中国文化调适和总的健康水平的了解。 癫痫管理的一个重要目标是实现和保持癫痫发作控制或免受致残性癫痫发作的影响。国外研究发现，癫痫发作状态改善的比例与QOLIE-31评分的显著改善相关，其对癫痫患者生活质量变化的敏感度要高于QOLIE-89。但有时术后早期患者的生活质量改善并不明显，这主要是因为：①患者术前存在的神经认知问题不能通过手术得到改善；②术后早期随访可能还没有足够的时间获得患者生活方式改变相关的生活质量改善，包括提高工作效率、驾驶和形成更稳定的关系（注：这些内容在上述量表中会有体现，并计入评分）；③还有其他不太常见的术后结果可能会影响生活质量，特别是在术后早期，包括手术并发症的出现和术后的一些改变导致“正常负担”，如焦虑、内疚感及他人和自身期望的负担等。上述生活质量的下降多是暂时的，医生及照顾者应给与适当的引导使之早日走出内外的困扰。总之，快速识别并将合格的药物难治性癫痫手术候选人转诊到综合癫痫中心非常必要。

这个孩子来诊时2岁多，她在5月龄出现发作，表现为点头、肢体抬，成串出现，2-3串/天，10多下/串，后诊断“癫痫婴儿痉挛征”，曾应用激素治疗，未见疗效，后口服多种抗癫痫药物，最长2个月未见发作。1年多前出现四肢伸直、硬，伴双眼上翻，持续约1分钟，2次/月，后发作增多。会诊时发作：肢体抬、硬，伴轻微抖动，发声、哭喊，伴四肢乱动，随后肢体间断上抬或身体扭一下，持续约30s～3min。醒睡期都有，早上睡醒后多见，3-4次/周，最长2天无发作。服用1种抗癫痫药物治疗。该患儿生长发育里程碑落后，就诊时智能无意识发音“babamama”，精细活动差，只能抓握，不会捏。患儿父亲结节性硬化。该患儿查体可见身体多处色素脱失斑（右耳后及右胸前）。我们建议患儿行术前评估，辅助检查结果显示：上图为头MRI：符合结节性硬化征象。上图为头PET，可见各大脑皮层、皮层下核团及小脑弥漫FDG代谢减低，其中双侧额叶、双侧颞叶及左侧顶叶多发局部FDG代谢明显减低，结合癫痫病史，考虑为癫痫发作间期脑代谢改变；符合结节性硬化影像表现。VEEG检查显示，发作间期：右侧额颞区、中央区、顶枕区多量低-中波幅棘波、棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散发或连续发放，右侧中后颞区著；左侧额颞区、后头部少量低-中波幅棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散发发放，左侧中颞区著。发作期：监测到1次局灶性发作，发作表现为肢体抬、硬，伴轻微抖动，继之发声、哭喊，伴四肢乱动→肢体间断上抬或身体扭一下，同期脑电图可见全导电压下降，右侧颞区3-4Hz中波幅慢波活动发放，随后双侧额、颞区中波幅不规则慢波活动发放，左右可不同步，右侧颞区略著，间断出现双侧半球中-高棘慢波、尖慢波发放。上图是患儿的基因检测结果，发现其TSC2移码突变（exon31:c.3693_3696del(p.Ser1232Thrfs92，父源)，为致病性变异。从这个案例可以看出，患儿的基因突变来自父亲，突变基因为TSC2，该基因编码了⼀200KD的蛋⽩tuberin，包含⼀个卷曲螺旋结构域和⼀个羧基端区域，与TSC1形成复合体，参与mTOR信号通路的调控[PMID:12172553]。该基因（NM_000548.5）包含42个外显⼦，编码1807个氨基酸。⼤约10%-30%的结节性硬化症是TSC1基因变异导致的，TSC2基因变异导致的结节性硬化症⽐例更高，并且导致的疾病表型⽐TSC1基因变异导致的表型更为严重。移码突变是指DNA分子由于某位点碱基的缺失（该患儿为碱基缺失）或插入，引起阅读框架变化，造成下游的一系列密码改变，使原来编码某种肽链的基因变成编码另一种完全不同的肽链序列。例如，一个基因的mRNA一段为：GAAGAAGAAGAA…，翻译产物是一个谷氨酸多肽。如果开头插入一个G．那么mRNA阅读框变成GGAAGAAGAAGA…，翻译产物是一个以甘氨酸开头的精氨酸多肽。移码突变必将引起蛋白质性质的改变从而引起性状的变异，严重时会造成个体死亡。移码突变所造成的DNA损伤一般远远大于错义突变。这个孩子就是移码突变造成的结节性硬化，从而进一步导致癫痫。 经过会诊评估，认为该患儿为TSC2基因移码突变导致的癫痫，可行手术治疗。

癫痫患者往往会共患精神病性障碍，一般精神科医生会诊断为癫痫所致精神病障碍。癫痫所致精神障碍是一组由反复发作的脑异常放电引起的癫痫发作特殊形式，临床表现以精神症状为主，由于累及的部位及病理生理改变不同，致使症状表现复杂繁多，大致可分为发作性和持续性精神障碍两大类。一般来说，癫痫患者共病精神病性障碍的发病率为2.8%～21.8%，高于非癫痫人群。家族精神病史阳性、伴有神经发育异常的患者共病多见，长病程者、局灶性发作精神障碍较多见，此外，精神障碍还可能与某些抗癫痫发作药使用有关。  　患者的临床表现多样，包括①发作前精神障碍发作前数小时至数日，出现全身不适、紧张、易激惹、烦躁不安、情绪抑郁、爱挑剔或抱怨他人等前驱症状。一旦癫痫发作过后，症状随之消失；②发作时精神障碍包括精神性先兆、自动症及精神运动性障碍。精神性先兆是大、小发作前历时短暂和紧接的幻觉，其幻视可为从简单到复杂的情景。自动症者表现为愣神、无目的咀嚼、吞咽等刻板动作或发声/语言等，并可见各种幻觉，精神发作一般历时数秒，每次症状类同。少数患者发生较为持久、复杂的精神运动性障碍，呈现意识障碍，感知（如错觉、幻觉）、情感（如恐惧、愤怒)、记忆（如似曾相识、遗忘）等障碍。也可发生无目的行走或攻击行为，历时数十分钟至数日不等，事后对上述情况不能回忆。③发作后精神障碍往往在癫痫发作后，患者呈现意识模糊、定向障碍、反应迟钝，可伴幻觉（常为幻视）及各种自动症，或躁动激越行为，一般持续数分钟至数小时不等。偶可见非抽搐性发作持续达数日或数周之久，应视为持续性发作，如非惊厥持续状态（持续性小发作、复合症状部分性发作持续状态等）④发作间精神障碍属持续性精神障碍一类，包括慢性癫痫性精神病(类似精神分裂症的发作间精神障碍，又称慢性癫痫性分裂样精神病)、智能障碍和人格改变。如果患者具有以下几个特征就可以诊断癫痫所致精神障碍了：①有癫痫史或癫痫发作的证据；②呈发作性精神障碍者，一般历时短暂，有不同程度的意识障碍，事后不能完全回忆；③持续性精神障碍，如慢性癫痫性精神病、智能缺陷和人格改变等，见于发作间期；④脑电图检查可证实癫痫，但阴性结果不能排除诊断。除标准检查外，尚可用脑电图的特殊检查技术提高阳性率。必要时应作CT、MRI等其他检查，以排除继发性癫痫可能。根据癫痫的证据，其精神障碍的发生、病程与癫痫相关，结合实验室检查结果可作诊断。其药物治疗原则包括抗癫痫药物应用、抗精神药物应用、抑郁/焦虑/失眠药物对症处理，此外还包括心理行为矫治及手术治疗等。但在应用药物时应注意：1、大多数抗精神病药能降低抽搐阈值而可能诱发癫痫，较为常见的有硫利达嗪、氯丙嗪、氯氮平，而奋乃静及氟哌啶醇相对较少。2、超剂量服用抗精神病药会引起中毒。患者表现为不同程度的意识障碍，并可出现肌张力增加、抽搐或癫痫发作、低血压及心律失常。处理措施主要是反复洗胃、吸氧、补液、利尿、升血压、抗感染、维持电解质及酸碱平衡等。3、氯氮平是最早的非典型抗精神病药，对精神分裂症疗效满意，对难治性病例有较好的疗效。锥体外系副反应较少,容易引起流涎、便秘、心动过速、血压下降、体重增加和癫痫发作等。尤其容易引起白细胞减少和粒细胞缺乏，应用时必须定期监测血常规。目前认为应用该药要谨慎。4、抗抑郁药物胃肠道不良反应较常见，少数患者可出现中枢神经系统不良反应，如头痛、失眠、嗜睡、焦虑紧张、性欲减退。癫痫、肝功能不全、妊娠及哺乳期妇女慎用。5、抗癫痫药物（如巴妥类和卡马西平）降低三环类抗抑郁药物的血药浓度，而丙戊酸钠作用则相反。另外部分抗癫痫药物会加重患者的精神问题（如上图），使用时应格外注意。 

这个患儿因发作性点头、肢体抖动6个月来院就诊。患儿6个月前首次发作，为成串或孤立出现，表现为点头，肢体抬，2-3秒即过，20-30多下/串，每天4-5串，单次发作2-3次/天，睡醒后多发。有时肢体快速抖一下，具体不详。在当地医院诊断癫痫，后服用喜保宁、妥泰治疗，未见疗效。来院时的发作有3种：①肢体抖一下，右侧肢体著，10多次/天，清醒期多发；②低头、肢体抬或肢体内收，2-3次/天；③肢体抖一下，右侧著，继之肢体抬、硬，持续数秒，1-2次/天。服用多种抗癫痫药物治疗。这个孩子有个特殊的病史，在她出生后出现脑室内出血，脑软化，脑发育不全，房间隔缺损，动脉导管未闭，新生儿呼吸窘迫综合征，新生儿呼吸衰竭，气胸，先天性甲状旁腺功能减退，中枢神经系统感染等疾病。进一步询问出生史，发现该患儿为早产，在她近28周时因母亲前置胎盘伴出血进行了剖宫产，出生时极低体重，生后不久即出现气促、呻吟，伴面色青紫，Apgar评分8分，后行气管插管、呼吸机治疗。但在生后第3天发现脑室内出血，住院3个多月后好转出院。发育行为均落后。家族中未见类似病史。在我们中心给这个患儿进行了术前评估。辅助检查上图为头颅3T-MRI,可见双侧生发基质陈旧出血，双侧脑室后角少量陈旧积血；左额顶软化灶，合并穿通畸形。上图为头PET，可见左侧额叶液性低密度灶，似与左侧侧脑室相通，双侧侧脑室、第三脑室扩大，左侧侧脑室为著；左侧额叶外侧皮层葡萄糖代谢较对侧增高，左侧中央区及左侧额叶内侧皮层葡萄糖代谢较对侧减低；左侧丘脑体积较对侧小，葡萄糖代谢较对侧增高；右侧小脑葡萄糖代谢较对侧增高。影像融合结果显示：左半球脑室扩张，皮层萎缩。VEEG检查:发作间期：左侧前头部低-高波幅尖波棘慢波/尖慢波慢波多量散发连续发放；左侧额区中央区低-中波幅棘波棘慢波/尖慢波尖波节律多量散发阵发；左侧后头部颞区多不同步低-中波幅棘波棘慢波/尖慢波少量散发。发作期脑电图：监测到多次肌阵挛发作、痉挛发作和强直发作。     根据患儿的病史和辅助检查结果，我们给患儿进行了科内会诊，会诊诊断结果：癫痫 痉挛发作（肌阵挛发作 强直发作） 结构性（双侧，左侧明显）；发育性癫痫性脑病；脑出血后遗症，建议该患儿行左侧大脑半球离断术。我们可以看到，这个患儿有早产史。早产是导致新生儿发病的主要因素。早产儿由于大脑发育不成熟而易患神经系统疾病，在大多数极早产婴儿，如小于28周的早产儿中，围产期脑损伤与暴露于多种炎症性围产期诱因有关，包括产前感染、缺氧缺血，以及各种产后损伤触发因素，即氧化应激、败血症、机械通气、血流动力学不稳定等。这些围产期损伤会导致外周和脑部炎症反应，在弥漫性白质和灰质损伤的病因中起着关键作用，而弥漫性白质和灰质损伤是极早产新生儿一系列神经损害的基础。有研究表明，癫痫可在继发于各种脑损伤，如缺氧、外伤、感染等，如前文所述，根据早产的病因及可能导致的脑损伤类型，早产儿脑血管发育特点及发育时间，相较于足月儿而言，更容易出现脑血流灌注不足，导致脑缺血缺氧或出现脑出血。此外，早产儿由于大脑处于发育状态，尤其在36周以后，髓鞘形成的白质体积将以5倍的速度增长，因此，除外先天性因素的影响，早产儿较易受外界因素的影响造成脑损伤，其中以新生儿HIE最为常见，癫痫常继发于新生儿HIE。有研究表明，临床工作中，癫痫患儿的头颅MRI，尤其是难治性癫痫患儿，其头颅MRI常可见异常，以脑软化多见，考虑早产为癫痫的危险因素之一。总之，该患儿的癫痫发作与早产及产后脑出血关系密不可分。 参考文献：韩倩。早产与癫痫相关性的临床研究。2022，硕士论文，1-50.

这个患儿的妈妈在今年4月份找到我们时，孩子的病史5年多，主要的症状是发作性点头、挤眼、肢体抬，成串出现。这个孩子曾经做过遗传学检测，我们发现他的染色体结果正常，但家系全外显子基因检测发现他的ZBTB18基因c.1126G>A（p.G376S杂合变异，如下图）。ZBTB18基因发生变异可引起常染色体显性精神发育迟滞22型(MRD22)，又称1q43q44微缺失综合征，是因ZBTB18缺失所引起的中枢神经系统疾病，可表现为中度至重度精神发育迟滞伴不同程度的运动、言语发育迟缓，肌张力减退，其他特征可能包括肌张力减退、生长不良、小头畸形、胼胝体发育不全和癫痫，具有临床异质性和不完全外显现象。像这个患者，他的父亲也是在同一位点出现了基因突变，但其智力正常，没有癫痫发作和其他相关的异常表现。上图展示了ZBTB18突变和缺失患者MRI上胼胝体（CC）的各个方面。图中是3例ZBTB18突变患者的部分AgCC（左、右）和短DysCC（中）。2例AKT3+ZBTB18缺失患者的ThCC（左）和正常的CC（中）。一个包含AKT3+ZBTB18+HNRNPU缺失的患者的部分AgCC（右）。 如以往报导中所展示的，MR表现为胼胝体发育不全，包括胼胝体整体发育不全或胼胝体部分发育不全，不同类型的癫痫发作形式，脑电图表现为尖波、慢波或尖、慢波，并存在外观异常，如小头畸形、矮身材、斜视和特殊面容包括圆脸、前额突出、鼻梁扁平、赘肉、内褶皱褶和低耳，少数可见高热惊厥、刻板动作、共济失调、步态异常、足弓塌陷、脚趾并指、行为异常、发声异常、注意力不集中、多动不安、两乳头间距宽、隐睾等。本例患儿表现癫痫发作、智力低下，运动、言语均发育迟缓，伴有异常刻板行为等。ZBTB18编码DNA结合转录因子蛋白，为小脑结构正常发育所必需，转录调控改变是ZBTB18错义变异引起脑发育疾病的重要发病机制。ZBTB18对变异高度不耐受，ZBTB18的无义和移码变异的致病机制为单倍体不足，导致功能丧失，出现可识别的临床表型与神经发育障碍。这一基因突变在国内外报道较少。文献中报导ZBTB18突变的患者平均行走年龄为28个月，其中5/8的患者年龄在3-37岁，不能说句子或联想到几个单词。20-30%的ZBTB18突变患者有癫痫发作；在一些ZBTB18单倍体不足的患者中，癫痫也可能是一个次要的表型特征。对于该患者，经过术前评估后，我们中心并不建议他做切除性手术治疗，但建议他尝试进行肠道微生态治疗以及生酮饮食等方法，必要时也可以做姑息性手术如胼胝体切开术、迷走神经电刺激治疗等。总之，ZBTB18基因突变导致的MＲD22临床表现高度可变，尚无特效治疗方法，综合康复治疗可提高患儿生活质量，应对患儿进行长期管理和定期随访。 参考文献：1、李毅，周正，郭智丹，陆相朋。ZBTB18基因突变致常染色体显性遗传智力低下22型1例并文献复习，疑难病杂志，2023，22（3）：320-3212、ChristelDepienne，CarolineNava，BorisKerenetal.Geneticandphenotypicdissectionof1q43q44microdeletionsyndromeandneurodevelopmentalphenotypesassociatedwithmutationsinZBTB18andHNRNPU.HumGenet(2017)136:463–479

这个小男孩因发作性点头、挤眼、肢体抬5年多来我们中心评估。他5年多前（5个月龄）出现发作，表现为点头，1次/天，2-3秒即过，清醒期孤立出现。10多天后出现成串痉挛发作，表现为点头、肢体抬、流泪，4-5串/天，10-20多下/串，睡醒后及快入睡时出现。同期认知落后（不爱看人，不愿和人交流）。后确诊“癫痫”，服用德巴金，未见疗效。4年11个月前行ACTH14天，出院后加抗癫痫药物，发作未改善，仍见点头发作4-6串/天，10-60多下/串。2018年10月行生酮饮食治疗6个月，未见疗效停用。2019.4感冒发热约39度，4个月未见发作（脑电图异常），期间认知有进步，2019.8会走了。后再发，表现为早起尖叫，恐惧表情，具体不详，仅3次出现，凌晨出现，隔几天会出现。发作性挤眼，成串出现，1串/天，睡醒后出现。2019.10出现点头、肢体外展、上抬，成串出现，1串/周，20-30下/串。仍有挤眼。调整抗癫痫药物未见疗效。2021.12发作增多，成串点头、肢体抬，4-7串/天，10-60多下/串。挤眼同前。2022.6感冒发热39.5度，20天未见发作。再发后发作较前减轻，成串点头2-3次/周，能无意识喊妈妈，家属认为认知减退和发作有相关性。2022.10发作同前。近1个多月发作明显增多。有时出现挤眼、耸肩。目前发作：点头、闭眼、耸肩，肢体抬，2-3秒即过，成串出现，7-10多串/天，3-60多下/串，清醒期多见。近期有孤立发作，3-4次/周。目前服用三种抗癫痫药物。该患儿生长发育里程碑落后，现只能无意识发“babamama”，现走路正常，跑跳稍差，喜欢用左手。不能理解，只能听懂简单指令，知道吃，能示意大小便。现情绪控制差，不爱和人目光交流，喜欢干自己想干、听自己想听的。容易有情绪。能追声追光追物。有刻板发声，刻板动作。家族中无癫痫等类似病史。辅助检查头MRI（2022-9）：（阅片）左侧中央区灰白质分界欠清。头PET（2023-4）：各大脑皮层、皮层下核团及小脑弥漫FDG代谢减低，其中左侧顶叶（缘上回、中央后回）局部FDG代谢明显减低。VEEG检查（2023-3）:发作间期广泛性及多灶性中-高波幅2-3Hz棘慢波/尖慢波棘波大量散发阵发节律性阵发左半球著。监测到5次痉挛/强直-痉挛发作。 对这个孩子来说，我们不仅关注他的癫痫，还关注到了他的发育行为问题。因为其发育行为问题比癫痫本身给孩子及其家庭带来的困扰还要大。根据以往发育行为检测结果，孩子在总体发育行为差，其中表现最为明显的是适应能力、语言和社交能力（下图）。可以看出，这个孩子同时患有孤独症谱系障碍（ASD）和癫痫的可能性很大。ASD是一组儿童早期起病的神经发育障碍，以社会互动障碍、语言沟通障碍及反复同一性行为和局限性的兴趣狭窄为核心特征。包括孤独症、阿斯伯格综合征、瑞特综合征、非典型孤独症和童年瓦解性障碍等。癫痫共患ASD使病情复杂、治疗困难、预后更差，而且癫痫患儿容易漏诊，早期诊断、早期干预可以有效改善共患ASD患儿的预后。当患儿以癫痫就诊时，应常规问及ASD的病史和表现，做必要的ASD相关评估；当患儿以ASD表现来就诊时，应常规问及癫痫的病史和表现，必要时进行脑电图监测，对共患的癫痫及ASD做出正确诊断。   癫痫共患ASD患儿的癫痫治疗首先考虑药物对癫痫发作的控制疗效，可依据癫痫发作类型和癫痫综合征选择药物，此外兼顾患儿情绪、行为和认知等表现和药物不良反应。癫痫共患ASD患儿的孤独症的治疗以综合干预为主，建议转诊至专科医院进行系统治疗。 参考文献：1、中国抗癫痫协会。癫痫诊疗指南——2023版，人民卫生出版社，1212、中国抗癫痫协会共患病专业委员会。儿童癫痫共患孤独症谱系障碍诊断治疗的中国专家共识，3-11

        睡眠障碍与癫痫相互影响，睡眠是癫痫发作和异常放电的重要激活因素，一些癫痫仅在睡眠期发作或在睡眠期间更容易发作，睡眠障碍可增加癫痫发作频率，加重癫痫症状及影响认知功能；癫痫发作及癫痫样放电影响睡眠结构、降低睡眠质量，癫痫患者更易出现噩梦、睡眠片段化、失眠、觉醒后疲倦与异态睡眠等各种睡眠障碍，对于伴随的睡眠障碍的诊断和治疗不仅可改善睡眠相关症状和生活质量，还可以降低癫痫发作。  癫痫共患睡眠障碍的药物治疗目标应为控制癫痫发作兼顾改善睡眠质量。ASMs选择首先根据癫痫治疗指南，同时兼顾不加重睡眠障碍。睡眠障碍的药物治疗是在抗癫痫治疗的基础上，针对不同类型的睡眠障碍应采用去除病因和诱因的治疗,并辅以睡眠卫生建议等综合性治疗方案。非药物治疗包括睡眠卫生、认知行为疗法、持续正压通气治疗等。迷走神经，作为副交感神经系统的首要组成部分，是脑-体双向沟通的桥梁，对人体重要的心理生理功能起到关键性的调节作用。相比于植入性迷走神经电刺激技术，经皮迷走神经电刺激具有无创、操作简便等优势。理论上讲，经皮迷走神经电刺激可沿着迷走神经广泛的投射通路对特定的神经生理活动起到调节作用，从而影响人类的多项认知功能及相应的行为表现。近年来的研究表明，失眠与中枢褪黑素能功能下降密切相关，包括褪黑素分泌减少和褪黑素受体表达下调。褪黑素分泌无反馈性调节作用。松果体分泌褪黑素受光/暗周期的影响，由自主神经系统控制：副交感神经为主的迷走神经兴奋能促进松果体分泌褪黑素，交感神经兴奋则具抑制效应。副交感神经为主的迷走神经兴奋和褪黑素分泌相互促进的现象，构成褪黑素治疗失眠的基础，而针刺或电刺激耳甲区可直接刺激迷走神经传入纤维。此外，通过刺激迷走神经的主干或体表分支（如耳甲区迷走神经分支），使迷走神经上行传入冲动增加，可促进中枢神经系统的γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）等递质浓度增加，谷氨酸等递质浓度降低，改善夜间睡眠质量，减轻日间嗜睡，并改善情绪等。    因为睡眠问题会产生广泛的负面的生理和心理后果，如负面情绪的增加、炎症、痛觉过敏和应激系统活动的增加。反过来，这些问题又增加了患有许多疾病的风险，包括心血管疾病、抑郁和焦虑症、和慢性疼痛。耳迷走神经电刺激（taVNS）被提出作为一种治疗失眠的潜在方法，taVNS通过诱发VN的活动从而对中枢神经系统活动产生影响，激活相应的反射回路，利用大脑的可塑性以达到对不同生理心理功能的调节效果，研究发现刺激迷走神经可引起睡眠节律的同步或非同步变化。功能磁共振成像（fMRI）研究表明，taVNS调节与失眠有关的默认模式网络的活动，有可能成为未来taVNS研究的一个很有前途的方向。 参考文献1、罗曼，屈箫箫，李少源等。耳穴迷走神经刺激治疗原发性失眠症及其情感障碍３５例：病例系列研究。中国针灸，２０１７，３７（３）：269-2742、中国抗癫痫协会。癫痫诊疗指南——2023版，人民卫生出版社，129