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阿德福韦酯联合复方虫草散剂治疗慢性乙型肝炎的临床研究
《阿德福韦酯联合复方虫草散剂治疗慢性乙型肝炎的临床研究》韩世发马玉林穆廷杰王小军韩世强等项目摘要[目的]阿德福韦酯联合复方虫草散剂治疗轻、中度慢性乙型肝炎，在肝功能复常、改善症状及抗乙型肝炎病毒方面的作用。[方法]选择轻、中度慢性乙型肝炎病例，用阿德福韦酯联合复方虫草散剂进行治疗，并与单用阿德福韦酯治疗进行对比观察，疗程均为12个月，观察患者治疗前后肝功能、临床症状及乙肝病毒标志物的变化情况。[结果]在肝功能复常方面，治疗组优于对照组，尤其是近6个月疗效明显，统计学处理差异有显著性（P<0.05）；在临床症状改善方面，治疗组优于对照组（P<0.05）；在HBeAg、HBVDNA阴转方面，治疗组优于对照组（P<0.05）。[结论]阿德福韦酯联合复方虫草散剂治疗慢性乙型肝炎能明显改善症状、恢复肝功能、并能增强抗病毒作用且副反应小。关健词：复方虫草散剂阿德福韦酯慢性乙型肝炎临床研究一．立项的目的意义慢性乙型肝炎是影响我国人民健康的一种常见病,而且是感染性疾病中的顽症，临床上缺乏理想的治疗药物。所以对于慢性乙肝的治疗,一直是广大医务工作者不断探索的领域；但是目前常用的一些抗病毒药物的治疗效果仍不够理想，大部分保肝药虽有一定保肝护肝作用但价格昂贵；临床上以中医药成分为主的免疫调节、退黄、降酶、保肝药物仍发挥着十分重要的作用。为进一步提高抗病毒疗效，尽快的恢复肝功能，防治和延缓肝纤维化乃至肝硬化，我们用阿德福韦酯联合复方虫草散剂进行治疗、观察研究，取得了满意的疗效。二．项目主要研究内容1、资料与方法：1.1病例选择：我们自2007.10.~2009.09.选择的门诊及住院患者102例，病例均符合2000年10月西安第十次全国传染病与寄生虫病学术会议修订的“病毒性肝炎防治方案[1]、慢性肝炎诊断标准”，随机分成两组，治疗组52例，年龄16-52岁，平均33.6岁，男28例，女24例，病程1到18年，慢性乙型肝炎轻度19例，中度33例。对照组50例，年龄17-54岁，平均35.5岁，男35例，女15例，病程1到21年，慢性乙型肝炎轻度18例，中度32例。2组患者在年龄、性别、病程等方面比较均无显著性差异，具有可比性。1.2肝功能及病毒学情况：全部病例HBsAg(表面抗原正常为阴性）、HBeAg(E抗原正常为阴性）与抗-HBc(核心抗体正常为阴性）、HBVDNA(乙肝病毒核酸正常＜1.0×103)均为阳性，其它肝炎病毒指标均为阴性，肝功能异常ALT(谷草转氨酶)、AST(谷丙转氨酶)、TBIL(总胆红素)，其中TbiL(总胆红素)为正常(＜25ummol/L)或＜86ummol/L，两组患者肝功能情况经统计学处理差异无显著性，具有可比性。1.3检测方法：HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc用ELISA法，HBVDNA用定量PCR法。1.4治疗方法：治疗组患者用阿德福韦酯，联合复方虫草散剂（茵陈、栀子、黄芪、柴胡、丹参、枸杞、冬虫夏草），对照组单用阿德福韦酯，疗程均为12个月。阿德福韦酯10毫克一日一次。复方虫草散剂用法：10g/次，温开水冲服，每日3次。1.5观察指标：用药前及用药后半月、一月、后每月检测一次肝功能ALT(谷草转氨酶)、AST(谷丙转氨酶)、TBIL(总胆红素)，其中TbiL(总胆红素)，用药前与用药后第3、6、9、12个月各检测一次HBV-M（乙肝三系统）、HBV-DNA（乙肝病毒定量），同时观察患者血常规、尿常规、肾功能变化。1.6疗效观察：1.6.1肝功能变化情况：观察ALT、AST、TBIL的变化。1.6.2.观察临床症状及体征：（1）显效：自觉症状消失，肝肿大、脾肿大稳定或缩小。（2）有效：自觉症状消失或好转，肝肿大、脾肿大稳定不变，肝区无明显叩击痛。（3）无效：未达到上述改变者。1.6.3病毒学指标HBV-M：记录HbeAg(e抗原)阴转及抗-Hbe(e抗体)阳转的时间为准；HBV-DNA＜1.0×103为准。1.6.4观察记录药物副作用1.7统计学处理：采用t检验及x2检验。2、结果2.12组患者治疗前和治疗期间肝功能变化情况（见表1）表12组患者治疗前后肝功能变化比较组别例数ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（umoul/L）正常值404525治疗组52治疗前204.2±98.3168.5±90.358.6±31.2治疗半月129.9±58.6▲142.3±63.3﹡20.6±10.8▲治疗一月72.5±46.1▲84.3±35.5▲16.±8.3▲治疗二月35.4±10.5▲45.6±13.2▲14.5±8.4▲治疗三月36.5±9.4▲47.8±10.4▲15.3±7.9▲治疗半年36.6±10.2﹡30.3±9.8▲16.1±7.8﹡治疗九月25.6±8.527.6±6.315.5±5.5治疗一年24.7±5.826.7±5.415.0±5.3对照组50治疗前206.9±100.4170.7±99.256.7±32.3治疗半月187.4±116.6156.5±87.835.4±18.9治疗一月150.6±104.3142.3±72.623.0±9.6治疗二月124.3±92.6115.8±40.222.2±8.9治疗三月88.4±43.694.7±35.825.5±8.5治疗半年40.7±14.643.5±15.618.6±7.9治疗九月38.6±10.835.6±10.417.8±6.4治疗一年28.5±8.629.7±7.815.3±5.4注：与对照组比较▲P﹤0.05﹡P﹥0.05从表中可以看出，治疗后半年内尤其是前三个月比较，ALT、AST、TBIL三项指标不论是下降速度还是下降幅度治疗组都明显优于对照组。2.2两组患者治疗期间症状变化（见表2）表22组患者临床症状改善情况：有症状例数显效例数有效例数无效例数总有效例数总有效率（%）治疗组（52例）52治疗半月10123022▲42.3治疗一月423745▲86.5治疗二月44354790.3治疗三月453448﹡92.3对照组（50例）50治疗半月5332816.0治疗一月185272346.0治疗二月269153570.0治疗三月34794182.0注：与对照组比较▲P﹤0.05﹡P﹥0.05从表中可明显看出，在治疗开始后，治疗组患者恶心、纳差、上腹不适、乏力等症状改善的速度明显快于对照组。2.3两组患者治疗前后HBVM、HBVDNA变化情况（见表3）表3两组患者治疗前后HBVM、HBVDNA变化比较：组别例数HBeAgHBVDNA阴性（%）阳性数阴性（%）阳性数治疗组52治疗三月7(17.0%)4512(23.1%)40治疗六月15(29.2%)3720(38.4%)﹡32治疗九月18(34.6%)﹡3422(42.3%)﹡30治疗一年20(38.4%)﹡3225(48.1%)﹡27对照组50治疗三月5(11.3%)458(16.0%)42治疗六月6(12.0%)4410(20.0%)40治疗九月8(16.0%)4211(22.0%)39治疗一年10(22.0%)4013(26.0%)37注：与对照组比较﹡P＜0.05结果显示：在HBeAg和HBVDNA阴转方面，治疗组与对照组有显著性差异（P＜0.05），说明阿德福韦酯联合复方虫草散剂治疗与单用阿德福韦酯比较抗病毒作用增强。2．4副反应（1）与对照组相比，治疗组发生血肌酐升高的例数明显减少（见表4），对照组8例，治疗组2例，两组对照有显著性差异；但均经增加饮水量，少量使用利尿剂等措施下降，未影响治疗。表4两组患者治疗前后血肌酐变化比较：组别例数血肌酐升高例数胃肠反应例数治疗组522﹡5对照组5087注：与对照组比较﹡P＜0.05（2）治疗组与对照组均可见轻微的胃肠反应，经对症治疗好转，基本不影响治疗。2.5随访所有病例均在治疗前、治疗后一月、二月、三月、半年、九个月、十二个月进行临床症状、体征及相关化验检查（结果见前）。2.6疗效机理分析慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV(乙肝病毒)，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC(原发性肝癌)及其并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键[2]。目前国际上医学界公认的抗乙肝病毒的药物有两大类即：干扰素和核苷类药物，在核苷类药物中阿德福韦酯具有不易耐药、价格低廉的优点，但其血清病毒DNA的阴转率和E抗原转换率仍然不尽如人意；中医药的免疫调节、退黄、降酶、保肝等作用已得到充分肯定；但其抗乙肝病毒的作用相对较弱，我们选择这二者联合，取其优点；从中医角度来说慢性乙型肝炎患者多因感受疫毒之邪，邪毒不清，久负伤肝，累及脾肾，气阴不足，精血亏虚，致病情缠绵难愈，复方虫草散剂中虫草、黄芪、枸杞滋补肝肾，益气扶正；茵陈、丹参、柴胡、栀子清热利湿；行气通滞；化淤通络；诸药共奏益气疏肝；清热解毒之功效。该方攻补兼施；扶正与驱邪相结合；以达到毒淤同祛；脾肾同治的目的。从现代药理学研究来看，天然冬虫夏草对慢性乙型肝炎具有较好的免疫调节和抗肝纤维化作用[3]，可提高机体免疫力、促进网状内皮系统及巨噬细胞的功能；黄芪对人体免疫功能有良好调节作用，能增强网状内皮系统及巨噬细胞的功能，促进淋巴细胞转化，能刺激和诱生内源性干扰素[4]；枸杞的有效成分之一为枸杞多糖，它具有免疫调节、保肝、抗脂质过氧化及降血脂等多种作用[5,6]；丹参是一种活血化瘀的中药,通过抑制血小板的聚集,促进纤维蛋白降解,降低血液粘滞性,改善肝脏微循环,丹参作为天然的抗氧化药,还可保护肝细胞和线粒体膜的完整性和通透性,清除有细胞毒性的氧自由基；柴胡的有效成分柴胡皂甙可改善慢性肝炎患者的肝功能；五味子具有显著的拮抗肝细胞损伤,阻断多种毒物对肝细胞膜的损伤,抑制毒性产物的生成,拮抗活性氧自由基;抑制肝细胞膜的脂质过氧化的作用[7]；栀子具有解热作用,并对胆红素增高有轻度抑制作用；茵陈具有消除炎症,扩张胆管,加速胆汁排泄,改善循环,抑制过敏反应等作用[8,9]。诸药联合应用能提高免疫功能，促进网状内皮细胞及巨噬细胞功能，抑制HBVDNA的复制，保护肝细胞膜；防治肝损伤及肝纤维化，改善肝功能。经过临床观察，阿德福韦酯联合复方虫草冲剂治疗早期能明显改善症状、较快恢复肝功能；治疗半年后可提高血清HBV-DNA阴转率及E抗原转换率，疗效优于单用阿德福韦酯；并可降低副作用的发生。值得在临床尤其在我州推广应用。三、结论慢性乙型肝炎的病原为乙肝病毒，其治疗是一个长期的过程，但是到目前为止还没有发现一种在体内能够直接杀灭乙肝病毒的药物。目前国际国内公认的抗病毒药物主要有干扰素及核苷类药物，但疗效仍不尽如人意；联合治疗是医学界公认的一种选择，但干扰素联合拉米夫定的治疗已经证明不能提高抗病毒疗效，核苷类药物联合免疫调节药物或者核苷类药物联合苦参素治疗都在探索之中，而且这些联合大多费用昂贵。我们用阿德福韦酯联合复方虫草散剂治疗慢性乙型肝炎不仅能明显改善症状、恢复肝功能，而且能提高血清HBV-DNA阴转率及E抗原转换率，疗效优于单用阿德福韦酯；且副反应小，价格较低，值得推广。四、讨论阿德福韦酯联合复方虫草冲剂能明显改善症状、较快恢复肝功能；并能增强抗乙肝病毒的作用，而且副作用小；疗效优于单用阿德福韦酯。但是，慢性乙型肝炎的治疗是一个长期的过程，该项目研究时间尚较短，所选病例数不够多，以后我们将继续扩大病例数，进一步深入研究。其次该技术治疗乙肝患者具有明显疗效，虽然治疗一年总费用较其他的两种抗病毒药物联合应用、或者抗病毒药物和免疫调节药物联合应用为低，但总体上费用仍偏高，有待寻求解决办法。参考文献[1]病毒性肝炎防治方案《中华肝脏病杂志》2000年第8卷第6期324页[2]慢性乙型肝炎防治指南《中华肝脏病杂志》2005年第13卷12期881页[3]邱德凯,曾民德等.冬虫夏草多糖脂质体治疗慢性乙型肝炎的研究《中华消化杂志》,1991,11(2)∶69[4]周胜生，顾蕙芳等.黄芪注射液治疗慢性乙型肝炎68例观察.《实用中医杂志》1998，14（8）：41[5]董进文,胡庆和等.枸杞多糖的药理学进展.《中国中医基础医学杂志》,1998,4(5):5456.[6]罗琼,严俊等.枸杞及其多糖对家兔血脂的影响.《营养学报》,1997,19(4):415~418.[7]杨觉民,钱义顺.五味子联合黄芪饮片治疗慢性乙型肝炎.《江西中医药》2003,5(5)[8]迪军荣,白文良等利胆退黄汤治疗急性黄疸型肝炎32例《陕西中医》2003,24（1）,28[9]郭雅明,刘翠峰 茵陈蒿汤加味治疗急性黄疸性肝炎45例.《光明中医》2003,2,32
