河南省儿童医院(郑州儿童医院...科普号

生物素酶缺乏症生物素，也称为维生素B7，是一种重要的水溶性维生素，有助于脂肪、碳水化合物和蛋白质的代谢。生物素酶缺乏症（Biotinidase deficiency, BTD）是一种常染色体隐性遗传性代谢障碍，由BTD基因突变致病，其与全羧化酶合成酶缺乏症同属于多种羧化酶缺乏症，由于生物素在消化过程中不能从饮食中的蛋白质或者细胞中的正常蛋白质周转中释放，所导致生物素缺乏引起一系列临床特点。遗传方式本病以常染色体隐性遗传方式遗传。发病机制通过上图我们可以看出生物素酶活性下降或完全失活，使生物胞素及食物中蛋白结合生物素裂解成游离生物素减少，生物胞素堆积，影响生物素体内循环及肠道吸收。进一步影响生物素依赖的丙酰辅酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶和甲基巴豆酰辅酶A羧化酶活性，使支链氨基酸分解代谢、糖原异生及脂肪酸合成代谢障碍，乳酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基丙酸等异常代谢产物在体内蓄积，导致一系列临床症状。疾病分型该病可在各个年龄段发病，多于婴幼儿期发病，临床表现缺乏特异性，主要累及神经系统、皮肤、免疫系统、呼吸系统、消化系统。根据生物素酶活性缺陷程度分为完全型生物素酶缺乏症（生物素酶活性＜正常生物素酶活性的10%）和部分型生物素酶缺乏症（生物素酶活性：正常生物素酶活性的10%-30%）。完全型生物素酶缺乏症病情较重，多于生后数月发病，可表现为癫痫发作、肌张力低下、嗜睡、呼吸困难和发育迟缓等。如不及时治疗，可导致听力丧失，眼睛异常和视力丧失、共济失调、皮疹、脱发及真菌感染。使用生物素立即治疗和终身管理可以预防许多并发症。部分生物素酶缺乏症病情较轻，可于幼儿至成年期各个年龄段发病，受累者可表现为肌无力、轻度痉挛性瘫痪、视力下降、听力损害及发育迟缓等，一旦出现视力问题，听力损害和发育迟缓，即使使用生物素治疗，通常也是不可逆转的。这些表现可能仅在疾病、感染或身体其他应激事件时出现。部分可表现为肌张力减退，皮疹和脱发，特别是在应激期间。诊断与鉴别诊断根据病史，临床特点，查体，头颅MRI：脑萎缩、皮质萎缩、白质减少、脑室扩大、基底节病变，尤其丘脑内侧、脑干背侧对称性异常或脊髓异常，血氨基酸及酯酰肉碱谱分析羟异戊酰肉碱（C50H）增高，伴或不伴丙酰肉碱（C3）、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值（C3/C2）增高，以及尿有机酸分析提示尿3-羟基异戊酸、巴豆酰甘氨酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸增高，伴或不伴丙酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、乙酰乙酸增高，临床高度疑诊本病，血清/浆生物素及生物素酶活性降低为重要诊断依据（亦为与全羧化酶合成酶缺乏症鉴别诊断的重要依据），通过BTD基因检测可确诊。既然BTD临床表型复杂多样，严重程度各异，我们如何能从血尿代谢报告做出准确的判断，进而进行确诊呢？那么我们就从实际病例看一下BTD患者血尿代谢检查结果会存在哪些显著特点。BTD患者血代谢报告在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出：羟异戊酰肉碱（C50H）显著增高，伴丙酰肉碱（C3）增高。考虑BTD或全羧化酶合成酶缺乏症可能。那么我们再看一下该患者的尿代谢结果。BTD患者尿代谢报告在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出，尿3-羟基异戊酸、巴豆酰甘氨酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸增高，提示患者生物素代谢路途径存在异常。进一步进行生物素/生物素酶活性检测，发现生物酶活性为正常的10%。可以临床确诊为生物素酶缺乏症。进一步基因检测发现，该患者在BTD基因存在两个错义变异位点，分别遗传自父母，为复合杂合突变。因此，综合患者的临床表型、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出疾病的诊断。治 疗生物素，终身治疗，一般生物素治疗5-20mg/d，部分1-5mg/d则有效，若合并代谢性酸中毒，则需纠酸，限制蛋白质（0.5-1.0g/kgd），补充大量葡萄糖，左旋肉碱100-200mg/kgd。饮食上：避免食用生鸡蛋。预后生物素酶缺乏症为可治疗遗传代谢病，早期治疗，效果好。本病多数预后较好，极少数死亡的报道。生物素治疗起效快，约4-5天后临床症状好转，抽搐可在应用生物素治疗后数小时或数天内停止，酸中毒纠正，血氨、乳酸恢复正常，1-2周后皮疹、糜烂等明显好转或消失，尿代谢异常指标降至正常，血代谢羟异戊酰肉碱（C5OH）浓度在治疗3-6个月后降至正常；2个月后脑白质异常、脑萎缩、基底节损害可明显改善。伴有发育落后、神经性耳聋和视神经萎缩、视网膜色素变性等眼部损害者，则不可逆转。欢迎关注下期《血尿代谢报告一点通【九】——糖原累积病》！血尿代谢报告一点通【七】-- 异戊酸血症血尿代谢报告一点通【六】——丙酸血症血尿代谢报告一点通【五】——戊二酸尿症2型血尿代谢报告一点通【四】——走进戊二酸尿症1型血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿血尿代谢报告一点通【一】——概论

丙酸血症 （PA）丙酸血症（Propionic acidemia, PA），又叫丙酸尿症，是一种较为常见的有机酸血/尿症。与甲基丙二酸尿症类似，PA也是一种由于支链氨基酸和奇数链脂肪酸代谢异常代谢障碍所致，其引起丙酸及其代谢产物异常蓄积，出现一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害等临床特点。丙酰辅酶A是某些支链氨基酸（异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸）、奇数链脂肪酸和胆固醇的常见氧化降解产物；另外，肠道细菌代谢也是丙酸的一部分来源。该病为常染色体隐性遗传，由PCCA或PCCB突变致病。PA发生的直接原因是主要由于3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基枸橼酸等异常蓄积，而蓄积的原因在于丙酰辅酶A转化为甲基丙二酰辅酶A过程受阻。该过程涉及的主要催化酶和辅酶就是丙酰辅酶A羧化酶（Propionyl-CoA carboxylase, PCC）及其辅酶生物素。通过上图我们可以看出PCC异常可以导致丙酰辅酶A向甲基丙二酰辅酶A代谢受阻，导致3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、丙酰肉碱等旁路代谢物生成增多而致病。同样，生物素缺乏也会导致丙酰辅酶A向甲基丙二酰辅酶A代谢受阻。诊断PA临床表型复杂多样，根据起病年龄分为新生儿起病型和迟发型：1、新生儿起病型：此型多见，通常在围产期正常，生后数天发病，表现为吸吮无力、拒食、呕吐、腹胀；随后出现神经系统表现，包括异常姿态、运动障碍、肌张力低下、嗜睡、惊厥等，脑电图异常。如不及时和适当治疗，患者可出现昏迷、进行性脑水肿、呼吸窘迫、低体温、心脏损害，可出现永久性脑损害，重者可在数天内死亡。此型患者几乎均存在高氨血症，严重高氨血症可引起过度通气及呼吸性碱中毒，患者可无明显代谢性酸中毒症状。2、迟发型：此型较少见，分为慢性进展型和间断发作型。慢性进展型主要表现为发育迟缓/倒退、慢性呕吐、蛋白不耐受、运动障碍等；间断发作型常因感染、饥饿、发热等诱发，发作时常表现为急性或反复间歇发作的脑病，昏迷、惊厥，发作时常伴有代谢性酸中毒、酮尿、高氨血症等。稳定期表现为生长障碍、智力运动发育落后、癫痫发作、胰腺炎等。其他少见并发症包括视神经萎缩、听力下降、卵巢早衰、慢性肾衰等。实验室检查：1）一般生化：贫血，全血细胞减少，酸中毒，低血糖，血氨、乳酸升高；2）血氨基酸酯酰肉碱谱：丙酰肉碱（C3）、C3/C2比值、C3/C0比值增高，部分患者伴有甘氨酸增高；3）尿有机酸：尿3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基枸橼酸增高，部分伴有甲基巴豆酰甘氨酸增高；4）基因检测：PCCA、PCCB检测有助于轻型PA的诊断，及下一胎产前诊断；5）脑电图：急性期表现为严重的弥漫性慢波；6）心电图：可表现为窦性心律不齐、心率异常、长Q-T综合征（可导致死亡）。既然PA临床表型复杂多样，严重程度各异，我们如何能从血尿代谢报告做出准确的判断，进而进行基因确诊呢？那么我们就从实际病例看一下PA患者血尿代谢检查结果会存在哪些显著特点，及其发生异常的主要原因。PA患者尿有机酸报告在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出，尿3-羟基丙酸↑↑↑、丙酰甘氨酸、甲基枸橼酸浓度增高。应考虑到患者PA代谢通路可能存在异常。那么我们再看一下该患者血氨基酸和肉碱谱变化。PA患者血氨基酸和酯酰肉碱谱检查报告在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出：血丙酰肉碱（C3），丙酰肉碱/其他肉碱比值（C3/C0, C3/C2）增高，甘氨酸（Gly）、Gly/Phe比值增高。C3、C3/C2、C3/C0增高的原因是丙二酰辅酶A-甲基丙二酰辅酶A代谢通路缺陷，PA可伴有Gly、Gly/Phe比值增高。因此当我们在血代谢报告中看到这些特征性异常的时候，结合患者尿代谢检查结果，应考虑PA的可能。需要注意的是，由于其他有机酸尿症也可导致血C3、C3/C2、C3/C0增高，尿3-羟基丙酸、甲基枸橼酸增高，需要鉴别诊断。鉴别诊断1、甲基丙二酸尿症：血氨基酸及酯酰肉碱谱表现与PA相似，尿有机酸分析结果除3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基枸橼酸增高外，尚有甲基丙二酸的增高，而PA患者尿甲基丙二酸正常。2、多种羧化酶缺乏症：包括生物素缺乏及全羧化酶缺乏症两种疾病，仅依据尿有机酸分析不能鉴别，需要结合血酯酰肉碱水平鉴别。多种羧化酶缺乏症患者血羟异戊酰肉碱（C5OH）水平增高，而PA患者C5OH正常。临床诊断PA，为了进一步明确基因诊断需进一步行DNA测序，需检测的基因主要包括PCCA和PCCB。从该基因检测报告我们可以看出，患者在PCCB基因发现一个杂合错义突变，一个杂合缺失突变，分别遗传自父母。因此，我们综合患者临床特点、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出了疾病诊断。治 疗该病的治疗主要分为新生儿期及急性期治疗、长期治疗。新生儿期及急性期治疗补液、纠酸及电解质紊乱，限制蛋白质摄入，供给充足热量，抑制分解代谢，促进合成代谢；按基础能量需求的1.5倍补充能量；急性期静脉按6-8mg/（kg·min）输注高糖，不足能量部分以脂肪乳补充。尽快开始肠内营养，喂养特殊配方奶粉或蛋白粉（不含异亮氨酸、苏氨酸、蛋氨酸及缬氨酸）。静滴或口服左卡尼汀100-300 mg /（kg·d）。血氨增高者降血氨，静滴或口服精氨酸250mg /（kg· d），静滴或口服苯甲酸钠或苯乙酸钠250 mg /（kg· d）。长期治疗1、长期治疗以控制蛋白质饮食治疗为主，给予不含异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉，补充左卡尼汀。蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.5-3.0g /（kg· d），儿童每天30-40g，成人每天50-65g。天然蛋白质摄入量控制在6个月内为1.2-1.8 g /（kg· d），6个月-7岁0.6-1.2 g /（kg· d），7-18岁为0.5-1.0 g /（kg· d）；＞18岁为0.4-0.8 g /（kg· d），其余给予特殊配方奶粉或蛋白粉。2、药物治疗：1）左卡尼汀：急性期100-300 mg /（kg· d），稳定期：50-200 mg/d。2）新霉素或甲硝唑：急性期或间歇使用，抑制肠道细菌的繁殖代谢，减少肠道细菌代谢产生丙酸。新霉素：50mg /（kg· d），甲硝唑10-20m g /（kg· d）。预 后该病的预后取决于开始治疗的时间及长期治疗的合理性。预 防在先证者诊断明确的基础上，母亲再次妊娠，可在孕10-12周经绒毛膜取样、孕16-20周经羊水取样提取胎儿细胞DNA，对胎儿进行产前诊断。母孕16-20周尿有机酸分析及羊水氨基酸及酯酰肉碱谱分析亦有重要提示意义。欢迎关注下期血尿代谢报告一点通【七】—异戊酸血症。往期回顾血尿代谢报告一点通【一】——概论血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少血尿代谢报告一点通【四】——走进戊二酸尿症1型血尿代谢报告一点通【五】——戊二酸尿症2型为健康而挑食——遗传代谢病宝宝的“另类食谱”

提起宝宝“挑食”，可能每个父母都有一把辛酸泪。不少父母开玩笑说当年上学时欠老师的手工作业，生了孩子以后为了做出能让宝宝愿意赏脸吃一口的饭菜，一股脑儿的全还了。解惑但有些时候，宝宝“挑食”也不全是TA故意和父母对着干，有些挑食其实是由于某些生理原因造成的。比如许多遗传代谢病宝宝，不但要鼓励宝宝“挑食”，甚至还需要父母协助以做到严格限制饮食种类、时间及进食次数。1什么是挑食挑食是幼儿常见的一种不良行为习惯，指饮食过程中对某些食物挑剔或仅吃几种自己喜欢或习惯的食物。很多儿童不吃蔬菜水果，有些儿童不喜欢肉，还有的不喜欢某种特定的颜色，如红色；或者不能接受某种性状的食物，如糊状。严重挑食也是一种心理疾病，称为选择性饮食障碍。2挑食的原因形成挑食的原因很多，常见的有如下几类，1、零食不离口，各种添加剂从小宠溺了宝宝的味蕾；2、父母烹调不合口，从而形成对某种食物的偏见；3、边看电视边吃饭，正餐不吃饱，饭后吃零食；4、父母包办喂食，影响小孩对吃饭的兴趣。3挑食可能另有隐情作为负责任的父母，把宝宝所有的挑食都归咎于不良的饮食习惯对宝宝而言是不公平的，这其中也可能另有隐情！比如最近研究发现，孩子是否喜欢吃香菜不仅仅是心理原因。2012年，Nicholas Eriksson等人做了一项研究，考察了14604名讨厌香菜和11851名喜欢香菜的人，用统计方法试图找到相关基因——他们发现11号染色体上一个名叫OR6A2的基因在两组人中存在差异。这个基因和鼻子中的嗅觉感受器有关，基因位点rs72921001的核苷酸碱基对如果是A的人，就不会讨厌吃香菜，否则，就有很大几率讨厌吃香菜。当然，孩子是否喜欢吃香菜，其实无伤大雅，父母也不必过于纠结。但有些孩子的“挑食”，父母不但不应强制矫正，反而更应该尽早查明原因，并帮助孩子避免接触相关食物。曾遇到过这样一个孩子，从小不喜欢吃甜食，尤其不喜欢吃水果，各种水果都不愿意尝试，还告诉其他小朋友水果不能吃，吃了会肚子疼。起初孩子的父母认为只是孩子“挑食”，并没有特别在意，并频频劝吃，终于在一次劝吃较多水果半小时后出现呕吐、昏迷、抽搐，急诊检查检验结果示低血糖、代谢性酸中毒、酮症、肝损害和脑水肿。检查结果出乎孩子父母的意料，孩子被诊断为果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症，是一种由于FBP1基因突变而导致酶缺乏或活性减低引起的先天性遗传性果糖代谢障碍。本病为先天性罕见疾病，发病率不确切，法国约为1/900,000，我国罕有报道。患者临床表型缺乏特异性，多于长时间饥饿、发热、进食大量果糖或饮酒后出现急性代谢紊乱，多于2岁以内起病，其中约50％为出生后1～4 天出现症状，因严重乳酸酸中毒及低血糖导致过度通气。最早可于生后数小时发病，表现为新生儿低血糖症，由于糖原贮存不足，预后多数不良。亦可晚至成年期发病，并逐渐出现易激惹、嗜睡、昏迷、呼吸困难、心动过速、肌张力低下及肝大等症状。该病的主要治疗方式就是避免摄入果糖、蔗糖等。如果上面的父母没有极力纠正“挑食”，可能不会出现以上急性发病情况。还有一些孩子不喜欢喝牛奶，尤其是纯牛奶，闻到味道就感觉难以忍受，这样的孩子也有可能被归入“挑食宝宝”的队列，事实真的是这样吗？若孩子吃母乳或空腹饮用纯奶后出现腹泻、腹胀、吐奶、多屁及肠鸣音增强的症状，父母应考虑到孩子是否存在乳糖不耐受。母乳中存在的乳糖进入孩子的肠道以后，正常情况下会被肠道内的乳糖酶分解为单糖并吸收入体内，为宝宝的生长发育提供能量。但如果宝宝的乳糖酶活性不足，不能被有效吸收的乳糖会被肠道细菌分解，进而发生腹泻和腹胀。有的读者可能疑惑了，为什么欧洲人和美国人都是早上一杯纯奶加麦片而没有发生腹泻、腹胀？难道乳糖不耐受只存在于中国人中么？它也是一种疾病么？我们来看一下统计数据：这张图标注了全世界不同地区带有乳糖不耐相关基因变异（MCM6 基因rs4988235位点，有三种类型：AA和AG代表乳糖耐受；GG代表乳糖不耐）人群的比例，颜色越深代表人群中乳糖不耐受比例越高。我们可以看到，中国几乎100%都是乳糖不耐受的，既然几乎所有中国人都携带有乳糖不耐受基因，也就不能称之为病了。但为什么有的宝宝就不能吃母乳，不能喝纯奶，而有的宝宝就没有问题呢？原因是虽然我国人群乳糖酶活性普遍低于欧美人群，但不同个体间乳糖酶活性还是不同的，有的人高一点，有的人低一点，所以乳糖酶活性的不同也就造成了不同人对乳糖的敏感性不同。因此在这点上，中国人的确和欧美人体质不同，不应该盲目跟风欧美饮食习惯，更不应盲目听信类似“每天一斤奶，强壮中国人”的不严谨且不负责任的广告宣传。对于有乳糖不耐倾向的人群，饮用牛奶尽量不要空腹喝，并提倡少量多次，每次饮用尽量不超过200ml。4专家如是说——遗传代谢病宝宝的“另类食谱”我国著名的遗传代谢病专家杨艳玲教授在《遗传代谢病的饮食与药物治疗》[1]论文中指出：“饮食治疗的目的为限制相关前驱物质的摄入，减少毒性代谢物蓄积。通过特殊饮食治疗，不仅要防止体内异常代谢物的蓄积, 同时要保证患儿热量、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质等各种营养素的供给。即使是相同疾病的患者，由于酶缺陷程度的不同，患者临床表现可不同，对于各种食物的耐受能力及营养素的需求也不同，因此，个体化饮食指导至关重要。以苯丙酮尿症为例, 治疗中既要限制天然蛋白质, 使苯丙氨酸控制在生理需要量, 同时，尚需添加低或无苯丙氨酸奶粉, 保证患儿生长发育。随着新生儿筛查的普及、多种遗传代谢病治疗用特殊食品的开发和治疗经验的积累，患者生活质量已明显提高。目前, 国内外已经有很多患者健康成长, 和普通人一样上学就业。”因此并不是所有的食物就适合所有的孩子，对于“挑食”的孩子我们也应该多一些细心和耐心，去发现孩子“挑食”背后可能存在的原因。尤其是对于遗传代谢病的患儿，一旦摄入某些TA不能代谢的氨基酸、糖类或脂类，可迅速加重患儿病情，甚至造成不可挽回的后果。因此作为这些遗传代谢病宝宝的父母不但要严格的控制饮食，还要要主动引导宝宝养成“挑食的好习惯”。[1] 杨艳玲. 遗传代谢病的饮食与药物治疗[J]. 中国儿童保健杂志, 2011, 19(2):102-103.往期回顾遗传病＝“不治之症”？这种flag可不能乱立！宝宝发育迟缓 —— 警惕遗传代谢病！血尿代谢报告一点通【一】——概论血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少血尿代谢报告一点通【四】——走进戊二酸尿症1型血尿代谢报告一点通【五】——戊二酸尿症2型

上一期我们介绍了“大头儿子病”——戊二酸尿症1型，其实还有一种遗传代谢病，也可伴血尿戊二酸的增高，它就是戊二酸血症2型（Glutaric aciduria type 2, GA2）。我们今天就探讨一下该病的诊断、治疗及临床效果。戊二酸血症2型GA2又叫多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷症（Multiple Acyl-CoA dehydrogenase deficiency, MADD），因尿中大量戊二酸、乙基丙二酸、异戊酰甘氨酸、己二酸、辛二酸、癸二酸等二羧酸得名。它是一种干扰机体分解蛋白质和脂肪能量产生的疾病，为常见的脂肪酸代谢障碍。遗传方式本病以常染色体隐性遗传方式遗传，由ETFA，ETFB或ETFDH基因突变致病。本病发病率无明确统计报道，但该病在罕见病中并不罕见。日本185所大型医疗机构1985-2000年检出的64例脂肪酸氧化障碍患儿中14例为GA2，提示此病是日本脂肪酸代谢紊乱最常见的病因之一，另外2005-2012年上海新华医院对1.5万高危儿串联质谱检测发现85例GA2患者。因此我们对于有相关临床表现的患儿还是要加强防范及筛查，尽量减少误诊及漏诊，防止给患儿造成不可挽回的机体损伤。该病在不同患儿的临床表型及严重程度差异较大，新生儿期发病者表型较重可致命，生后即出现的脑部畸形、肝脏肿大、肾脏畸形、表观异常及生殖器异常，可能伴有汗脚味儿；婴儿期、儿童期及成年期发病者表型较轻，且大多数GA2在婴儿期或儿童早期发病，表现为乏力、喂养困难、活动少、呕吐等，可急性发作。发病机制ETF及ETFDH是脂肪酸β氧化电子传递过程中关键的转运体，ETF位于线粒体基质内，接收来自于脂肪酸β氧化过程中多种脱氢酶脱氢产生的电子，再转运至位于线粒体内膜的ETFDH，并经ETFDH结合的泛醌转运至呼吸链复合体III，产生机体所需ATP。ETF或ETFDH缺陷均可引起线粒体多种脱氢酶功能受阻，从而导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素B及能量代谢障碍。疾病分型本病还可根据发病时间及是否伴有先天畸形分为3型：诊断与鉴别诊断GA2型患者临床表型高度异质，缺乏特异的症状体征，因此临床诊断、分型及鉴别诊断较为困难，尤其在疾病稳定期和无症状期。应及早进行血液酯酰肉碱谱、尿液有机酸和基因分析，争取早期诊断。GA2的脑部MRI表现不特异，可表现为脑室旁白质脱髓鞘或类似于多发性硬化的白质病变、脑积水等。生化检测可有转氨酶、心肌酶谱升高、低酮性低血糖、高乳酸、血氨增高；尿中戊二酸、乙基丙二酸、2-羟基戊二酸、异戊酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、2-羟基丁酸、5-羟基己酸等大量二羧酸和羟基酸增高，血中短、中、长链脂酰基肉碱（C4-C18）增高强烈提示本病。但需注意，轻度或间歇期患者有机酸尿症几乎不明显，需进一步基因分析。急性发作期可有低酮性低血糖、代谢性酸中毒，易与其他有机酸血症、尿素循环障碍相混淆，需血尿代谢分析鉴别；仅以肌肉和肝脏受累为主要临床表现时需要与其他代谢性肌病、肝病相鉴别，如线粒体肌病、糖原累积病等。GA2临床表型复杂多样，我们需要从血尿代谢报告做出准确的判断，进而进行基因确诊。现从实际病例看一下。GA2患者尿代谢报告在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出，尿戊二酸、乙基丙二酸、2-羟基戊二酸、3-羟基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛烯二酸、辛二酸、2-羟基丁酸浓度显著增高。应考虑到GA2的可能。我们再看一下该患者的血氨基酸和肉碱谱变化。GA2患者血氨基酸和肉碱谱检查报告在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出：血己酰肉碱（C6）、辛酰肉碱（C8）、癸酰肉碱（C10）、十二碳酰肉碱（C12）、十二碳烯酰肉碱（C12：1）、十四碳烯酰肉碱（C14：1）、十四碳二烯酰肉碱（C14：2）、C8/C2明显增高，提示GA2的可能。高度怀疑患儿为GA2之后，我们为了进一步的基因确诊，需进一步相关基因测序检测。ETFDHc.67G>A（p.A23T）杂合改变母源从该基因检测报告我们可以看出，患者在ETFDH基因发现一个来自于母亲的错义突变，但该基因所致GA2为常染色体隐性遗传病，那么我么是否可以最终确诊呢？为了进一步确诊，我们对患儿该基因做了拷贝数变异分析，发现ETFDH基因4-6号外显子区域存在杂合缺失，因此结合已经发现的另一等位基因存在错义突变，可认定该基因为致病基因。因此，我们综合患者的临床表型、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出了疾病诊断。治 疗急性发作期限制脂肪、蛋白质摄入，给予高热量饮食或静脉输注葡萄糖，抑制分解代谢、促进合成代谢，减少酸性代谢产物的产生，同时给予左旋肉碱和甘氨酸以促进有毒酸性代谢产物的排出，尽快纠正代谢性酸中毒。稳定期避免空腹，低脂、低蛋白及高碳水化合物饮食。多数研究显示，大剂量维生素B2（核黄素）150-300 mg/d治疗可完全纠正维生素B2反应性患者的临床症状及生化紊乱，早期治疗预后较好；研究还认为部分患者可同时给予辅酶Q10和左旋肉碱治疗。预后GA2患者的预后与发病年龄、临床表型有关，新生儿期发作型表型较重，预后较差，多于1岁以内死亡；部分迟发型患者大剂量维生素B2治疗效果好。欢迎关注下期《血尿代谢报告一点通——丙酸血症》！往期回顾血尿代谢报告一点通【四】——走进戊二酸尿症1型血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿血尿代谢报告一点通【一】——概论

导语 十月怀胎，一朝分娩。从宝宝出生开始，全家人的生命中就多了一个值得纪念的日子，能陪着孩子慢慢长大，是每一个家庭最珍贵的天伦之乐。一个孩子的健康成长不仅是父母的头等大事，也牵动着孩子爷爷奶奶和外公外婆的心。伟大的母亲从听到哇哇哭声的那一刻，心里就不免会开始默念“一看二听三抬头，四撑五抓六翻身，七坐八爬九扶站，十学扶走捏小物，一岁说话会迈步”。 我们每个人的成长发育都像一场军备竞赛，遗传和周围环境这两大因素都在竭尽所能的使我们更强、更好、更利于生存。然而，这场军备竞赛从最开始就注定不会一帆风顺，难免有一些风风雨雨。从宝宝出生时的黄疸、乳糖不耐、蛋白过敏、腹泻、发热、皮疹、肺炎......，再到能够走路后的各种磕磕绊绊的小擦碰无一不牵动着父母的神经。 1 生命的起源 我们每一个人的生命都起源于父亲的一个精子和母亲的一个卵子。当精子完全进入卵子以后，通过细胞核的融合，使来自父母双方的各23条染色体（包含了来自父母的遗传物质-基因）结合成为46条(23对)染色体，然后形成一个新的细胞，称为受精卵，这个过程称为受精，也意味着一个新生命的开始。如果受精卵的染色体为46XY就会孕育出一个男宝宝，46XX则会孕育出一个女宝宝。 2 生命的孕育 生命孕育的过程就是我们常说的母亲怀胎10月的艰辛历程。那是什么控制着一个小小的细胞最终精准的发育为一个完整的个体呢？它就是遗传自父母双方的，位于细胞中的基因。人的基因大约有两万五千个，每一个基因都有自己的工作和使命，就像一个工厂，不同的工种相互配合，才能最终把粗糙的原材料加工为精美的产品。也即使受精卵细胞最终成长为拥有40万亿-60万亿个细胞组成的个体。 3 个体的成长 和孩子的成长历程一样，每一个孩子身体的成长也有着同样不平凡的历程。就像手机离不开电池，汽车离不开汽油，植物离不开阳光，1个细胞发育为一个人体，能量的获得是必不可少的。出生前我们从母亲的血液中汲取营养；出生后我们从母亲的母乳中获得养分；长大了我们从母亲的饭菜中得到给养，正是来自母亲的能量让我们成为了今天的自己。 4 遗传的力量 我们从母亲那里获取能量，而基因却控制着能量如何运输，如何拆分，如何转化，以及最终如何把能量代谢的废物排出体外。就像一辆汽车，从汽油中获取了能量，让汽车飞奔在公路之上，然后把燃烧的废气排出汽车。无论是哪一个环节出现问题，汽车都不能正常的工作。而我们人体的复杂程度要远远超过汽车，我们获取的食物也是多种多样，主要可以分为糖类、脂肪、蛋白质、微量元素等等。食物中每种成分都有属于自己的代谢和利用通路，每一个通路的异常都有可能造成能量吸收、代谢或废物排出异常，最终影响孩子的正常发育。而每一个代谢的通路往往有多个基因相互合作，共同调控。任何一个基因不能正常工作，都可能最终导致一个代谢通路的异常。 5 为什么有的孩子生长发育速度慢于同龄人？ 幸福的家庭总是相似的，而不幸的家庭却各有各的不幸。对于父母来说，孩子健康的成长发育自然是重中之重。细心的父母可能会特别注意自己孩子的生长发育是否晚于同龄宝宝，而一旦发现孩子运动或智力发育迟缓往往会不知所错，处于极度的惊慌之中。一般而言，孩子发育迟缓的主要原因其实可以分为四个大类：1.个体差异 2.营养不良 3.慢性疾病 4.遗传代谢性疾病。这其中个体差异、营养不良和慢性疾病都是比较容易发现和诊断的，可以通过补充营养、康复锻炼及治疗相关疾病，使患儿生长发育慢慢追上同龄儿童。但遗传代谢病因为较为罕见，地方医院也常常缺少相关专科医生，而难以确诊，延误病情。 6 什么是遗传代谢病？ 遗传代谢病是一类物质和能量代谢障碍性疾病，常常累及患儿的能量吸收，物质代谢和废物排出，最终引起生长发育异常。该类疾病若不能及时治疗，常常为进行性加重，也就是随着年龄的增长，病情越来越严重。可能从本来会走路会说话，慢慢退步到不能自主行走和严重智力障碍。因此作为父母，一旦发现宝宝发育迟缓，应立即去门诊就诊。由专科医生找出病因，对因治疗，切莫因一时大意对孩子产生不可挽回的损伤。 我们知道，我们的基因都是遗传自父母，可能有人会问：“既然孩子的基因都是来自父母的，那为什么父母都没有遗传病而孩子却得了遗传病呢？” 原因是这样的，既然基因是如此的重要，因此为了保证安全，每个人的基因都是双备份的，一份来自父亲，一份来自母亲。有些基因一旦一份出现问题而失去正常功能，来自于父母另一方的正常基因则可以迅速补位，从而保证机体的正常运转。由于人体大约有两万五千个基因，难免会有些基因出现问题，但是由于我们基因的双备份，所以即使有的基因出现问题，我们也并不出现疾病。现在的基因测序也已经发现，我们每一个看似正常健康的个体，体内也存在上百个的致病突变位点。 因此即使孩子的父母是健康人，但他们同时存在某个相同的致病基因，一旦父母各自都把有问题的基因遗传给了孩子，那么孩子这个基因的双备份都存在致病突变，就很可能会因为这个基因的缺陷而发生遗传代谢病。 说在最后的话作为父母一旦发现自己的孩子运动或智力发育迟缓，一定要提高警惕，及时前往相关医院和门诊就诊。及时找出病因，排除遗传代谢病等严重疾病，并积极治疗才能保证孩子的健康成长。 在此也祝愿每个孩子都能健康成长，不辜负来自父母的心血与关爱。

有一个叫“大头儿子小头爸爸”的动画片，相信很多人都看过，动画片里头大的儿子与头小的爸爸给我们留下了深刻的印象。不同孩子头围的大小的确会有一定差异，我们也常常说头大聪明。但凡事都要有个度，一旦孩子的头围明显大于同龄儿童，我们应该注意其它问题，比如戊二酸尿症1型（Glutaric aciduria type Ⅰ, GAⅠ）。GA1在世界范围内的总病率约为1/10万，具有种族和地区差异。在中国从1／10万到1／76万不等。GA1致病基因为GCDH，符合常染色体隐性遗传规律，90％的患者在婴幼儿期发病，临床表现复杂多样，异质性强，各个年龄段均可发病，轻者无临床症状，重者表现为急性脑病，甚至死亡。多数患儿出生时即有巨颅，或生后不久头围迅速增大，头围的异常增大可为早期诊断提供线索。主要表现为由感染、疫苗接种等诱发的急性脑病危象，导致急性纹状体损伤和肌张力障碍。同时，可有痉挛性瘫痪、惊厥发作、酸中毒、高氨血症等，患者多遗留严重的运动障碍。戊二酸血症1型戊二酸血症1型，又叫戊二酸尿症1型，是一种由戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)缺陷引起的赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸代谢障碍所致的常染色体隐性遗传病，使体液中戊二酸、3-羟基戊二酸、戊烯二酸蓄积。戊二酰辅酶A脱氢酶位于线粒体基质，在线粒体内将戊二酰辅酶A转化成巴豆酰辅酶A。GCDH基因突变导致酶活性降低或缺陷，赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸代谢障碍，戊二酰辅酶 A 过度堆积，患者体内戊二酸、3-羟基戊二酸、戊烯二酸浓度显著升高。同时，戊二酰辅酶A与游离肉碱发生酯化反应，患者血中戊二酰肉碱升高，游离肉碱消耗增加，引起继发性肉碱缺乏。诊断GA1型患者发病年龄不一，临床症状多样，临床诊断困难。对于大头合并额颞叶萎缩、伴或不伴椎体外系症状的患者需注意GA1的可能，应及早进行血液酯酰肉碱谱、尿液有机酸和GCDH基因分析，争取早期诊断。脑深部灰质核团基底节对称性损害及中央区白质损害是GA1的脑部MRI主要表现；额颞部脑萎缩、双侧侧裂池明显扩大为GA1的特征性MRI表现。尿有机酸分析示戊二酸、戊烯二酸及3-羟基戊二酸增高，血液酯酰肉碱谱分析中戊二酰肉碱（C5DC）及C5DC/C2增高是诊断GA1的关键。但应警惕低分泌型患者，需酶活性检测或基因突变分析进一步鉴别。生化表型：GA1患者常规实验室检查通常无特异性异常。急性发作期可有代谢性酸中毒、低血糖、酮症和高氨血症等表现。患者血中戊二酰肉碱升高，常合并继发性肉碱缺乏。尿液有机酸分析可见戊二酸、戊烯二酸、3- 羟基戊二酸水平升高。此外，GA1患者尿二羧基酸与琥珀酸可轻度增高，提示线粒体能量代谢损害。分型：高分泌型（>100μmol/mol肌酐）和低分泌型（≤100μmol/mol肌酐），低分泌型患者的尿戊二酸水平可正常鉴别诊断1、进食含赖氨酸的食品或药品，尿液戊二酸轻度增高，但停用赖氨酸后尿戊二酸逐渐消失；2、急性发作期需与其他中枢神经系统疾病相鉴别；3、另需与其他导致体内戊二酸增高的疾病鉴别，如多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺陷，即戊二酸尿症 2 型，此病虽然尿戊二酸水平可增高，常合并二羧基酸尿症，乙基丙二酸、2- 羟基戊二酸、异戊酰甘氨酸水平亦增高。同时，血液酯酰肉碱谱分析可见多种酰基肉碱水平增高。基因突变分析可协助确诊；4、C7ORF10突变导致过氧化物酶中戊二酰辅酶A氧化酶缺陷，尿戊二酸增高，被称为戊二酸尿症3型，目前报道较少，其临床表现不一，可无临床症状或表现出发育落后，尿戊二酸水平显著增高，但 3- 羟基戊二酸水平正常；血液酯酰肉碱结果正常。既然GA1临床表型复杂多样，我们如何能从血尿代谢报告做出准确的判断，进而进行基因确诊呢？那么我们就从实际病例看一下GA1患者血尿代谢检查结果会存在哪些显著特点，及其发生异常的主要原因。GA1患者尿代谢报告在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出，尿戊二酸、3-羟基戊二酸、戊烯二酸浓度显著增高。应考虑到GA1的可能。我们再看一下该患者的血氨基酸和肉碱谱变化。GA1患者血氨基酸和肉碱谱检查报告在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出：血戊二酰肉碱（C5DC）显著增高，提示GA1的可能。高度怀疑患儿为GA1之后，我们为了进一步的基因确诊，需进一步相关基因测序检测。从该基因检测报告我们可以看出，患者在GCDH基因发现两个错义突变位点，分别遗传自父母，为复合杂合突变。因此，我们综合患者的临床表型、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出了疾病诊断。治 疗主要分为长期维持治疗和应急治疗。维持治疗主要为补充左卡尼汀及饮食干预。饮食治疗原则为限制赖氨酸及色氨酸，并补充无赖氨酸和低色氨酸的特殊氨基酸配方，将患者血赖氨酸浓度控制在60~120μmol/L。个体化饮食指导，保证足够的热卡、维生素、矿物质及微量元素的供应。婴幼儿时期需要严格的饮食干预，6 岁后可适当放宽饮食限制、不用限赖氨酸饮食，但是需注意不要过多摄入天然蛋白质，最好选择赖氨酸含量较低的食物。左卡尼汀50~100 mg/kg·d，精氨酸可降低赖氨酸在脑内的沉积和氧化，补充精氨酸对戊二酸尿症1 型患者有神经保护作用。不建议使用维生素 B2、抗癫癎药物、谷氨酸受体拮抗剂、肌酸和抗氧化剂。对于肢体僵硬、运动障碍的患者，可添加巴氯芬（每天1~2 mg/kg） 或地西泮（每天 0.1~1 mg/kg）。盐酸苯海索常用于治疗肌张力不全。应急治疗是预防急性纹状体病变的关键。应急治疗应遵循自身中毒类型的代谢性疾病的基本治疗原则，积极祛除诱因，提供足够能量供应，增加左卡尼汀摄入量，降低天然蛋白摄入，并维持正常的体液、电解质和酸碱状态。每日能量摄入为同年龄正常需要量的120%，高碳水化合物饮食（如谷物、水果、根茎类蔬菜），停止摄入天然蛋白质，维持特殊氨基酸配方，每天静点葡萄糖 15~20 g/kg，如果出现持续的血糖升高和尿糖阳性，可加用胰岛素每小时 0.05 IE/kg。左卡尼汀100~200 mg/kg·d。若患者出现明显酸中毒，需静点碳酸氢钠。此外，根据不同临床症状，可酌情使用解热镇痛药、抗生素、利尿剂、抗癫癎药物。6 岁以后患儿机体抗分解代谢能力增强，但在发热、手术、暴饮暴食和接种疫苗的情况下，仍有可能发生急性神经系统损伤，在这些情况下需密切观察意识状态，有无呕吐、高热或神经系统异常症状，及时进行应急治疗。预 后GA1患者的预后与发病年龄、治疗时间有关，早期诊断及合理治疗可明显改善其预后。发病越早的患者预后越差。欢迎关注下期《血尿代谢报告一点通【五】——走进戊二酸尿症2型》！血尿代谢报告一点通【一】——概论血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少

苯丙酮尿症（Phenylalanine hydroxylase deficiency, PKU），为最常见的氨基酸代谢病。虽然该病发病率相对较高，但大部分患儿通过合理的饮食控制即可获得很好的临床效果。因此我们对该病更应该提高认识，减少因为漏诊而引起的不可挽回的遗憾。苯丙酮尿症本病是由于苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶或辅酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸旁路代谢增强，从而使苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸蓄积并致病。分类高苯丙氨酸血症（Hyperphenylalaninemia, HPA）病因分为两大类：苯丙氨酸羟化酶缺乏症（占85%-90%）或其辅酶四氢生物蝶呤缺乏症（占10%-15%）。PAH缺乏症：是因PAH基因突变导致PAH活性降低或缺乏致病。通常根据治疗前最高的血Phe浓度或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度分类：血Phe≥1200μmol/L（≥20 mg/dl）为经典型PAH缺乏症；血Phe （360-1200）μmol/L（6-20 mg/dl）为轻型PAH缺乏症，血Phe（120-360）μmol/L（2-6 mg/dl）为轻度HPA。也可根据血Phe浓度对BH4的治疗反应分为BH4反应型及BH4无反应型PAH缺乏症。临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等、脑电图异常。四氢生物蝶呤缺乏症：是四氢生物蝶呤合成或代谢途径中某种酶的先天性缺陷导致一些芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸及精氨酸）代谢障碍，影响脑内神经递质合成，从而导致严重的神经系统损害症状体征和智能障碍。包括较常见的6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症（PTPS）、二氢蝶啶还原酶缺乏症（DHPR）、尿苷三磷酸环水解酶缺乏症（GTPCH）、蝶呤-4α-二甲醇氨脱水酶缺乏症（PCD）及墨蝶呤还原酶缺乏症（SR），分别由PTS、QDPR、GCH1、PCBD1及SPR基因突变致病。根据基因缺陷的不同临床表现各异，在新生儿期无任何临床表现，往往在生后1-3个月后出现类似PKU的临床症状，主要表现为儿茶酚胺、5-羟色氨酸及去甲肾上腺素缺乏症状，其他包括顽固性抽搐、反复发热、智力运动发育落后、全身软瘫等。通过上图我们可以看出，四氢生物蝶呤缺乏症不仅影响了PAH的稳定性从而阻断苯丙氨酸代谢，导致血Phe浓度增高，出现类似经典型PKU的代谢异常，而且由于降低了酪氨酸、色氨酸羟化酶活性，导致左旋多巴和5-羟色氨酸生成受阻，进一步影响脑内神经递质（多巴胺和5-羟色胺）的合成，从而引起严重神经系统损害的症状和体征，所以未治疗者往往较经典型PKU更严重，预后更差。遗传方式苯丙酮尿症多为常染色体隐性遗传，而若由GTPCH基因缺陷引起，则可表现为常染色体显性或隐性遗传。疾病诊断经典型PAH缺乏症—主要根据典型的临床表现，结合血Phe浓度及Phe/Tyr↑，排除四氢生物蝶呤缺乏症后即可诊断。四氢生物蝶呤缺乏症—对于所有HPA者，应在低Phe饮食治疗前进行尿蝶呤谱分析、干血滤纸片DHPR活性测定、BH4负荷试验以及早进行诊断。既然HPA临床表型复杂多样，我们如何能从血尿代谢报告做出准确的判断，进而进行基因确诊呢？那么我们就从实际病例看一下HPA患者血尿代谢检查结果会存在哪些显著特点，及其发生异常的主要原因。HPA患者尿代谢报告在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出，尿苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸浓度显著增高。应考虑到患者苯丙氨酸、酪氨酸代谢通路异常。同时苯丙氨酸代谢异常也会带来血液生化的异常，那么我们再看一下该患者的血氨基酸和肉碱谱变化。HPA患者血氨基酸和肉碱谱检查报告在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出：血苯丙氨酸（Phe），苯丙氨酸/酪氨酸（Phe/Tyr）显著增高。因此当我们在血代谢报告中看到这些特征性异常的时候，结合患者尿代谢检查结果，应考虑PKU的可能。需要注意的是，大部分四氢生物蝶呤缺乏症患者均伴有HPA，但GTPCH缺乏症、SR缺乏症及DHPR缺乏症患者，血Phe可能正常。高度怀疑患儿为苯丙酮尿症之后，进一步的相关基因测序是非常重要的，因为它可以帮助我们做到基因确诊，并为下一步的产前诊断提供基础。从该基因检测报告我们可以看出，患者在PAH基因发现两个错义突变位点，分别遗传自父母，为复合杂合突变。到此，我们综合患者的临床表型、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出了疾病诊断。治疗对于该病的治疗，我们需根据不同基因和酶学缺陷选择不同的治疗方法：苯丙氨酸羟化酶缺乏症（1）治疗原则：1）一旦确诊，立即治疗（Phe＞360μmol/L）。轻度HPA可不治疗，需定期监测血Phe水平。2）由于Phe为一种必须氨基酸，开始治疗后需检测血Phe，使其控制在理想范围内。3）提倡终身治疗，至少持续到青春发育成熟期。4）成年女性患者需控制好饮食再怀孕（怀孕期6个月至分娩，血Phe控制在120-360μM）。（2）治疗方法1）低或无苯丙氨酸饮食治疗2）BH4治疗四氢生物蝶呤缺乏症治疗方法主要取决于酶缺乏类型及脑脊液中神经递质缺乏正度。大都需要神经递质前质多巴、5-羟色胺酸联合BH4或低苯丙氨酸饮食。（1）治疗原则GTPCH缺乏症伴有HPA者需BH4联合神经递质前质治疗；多巴反应性肌张力不全者仅给予左旋多巴；PTPS轻型者可单纯BH4治疗，密切随访神经系统症状，严重者给予BH4联合神经递质前质治疗；DHPR缺乏症者建议采用低苯丙氨酸饮食、神经递质前质及四氢叶酸治疗；PCD缺乏症仅BH4治疗或不治疗；（2）BH4治疗；（3）低或无苯丙氨酸饮食；（4）神经递质前递质（5）其他辅助治疗，如DHPR缺乏症可补充四氢叶酸预后PAH缺乏症是第一种可通过饮食控制的遗传代谢病，早期治疗、依从性好则预后好。欢迎关注下期《血尿代谢报告一点通【四】——走进戊二酸尿症》！血尿代谢报告一点通【一】——概论血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿

对于贫血我们并不陌生，一旦血常规检查发现巨幼细胞性贫血，我们便会第一时间想到是否为叶酸和VitB12（钴胺素）缺乏引起。但对于儿童巨幼性贫血事情往往没有这么简单，我们还应及时考虑是否存在VitB12吸收、转运或代谢异常，即甲基丙二酸尿症的可能。甲基丙二酸尿症，又叫甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia, MMA），是我国最常见的有机酸尿症。在遗传代谢病概述中我们已经说到遗传代谢病是一种物质或能量代谢异常导致的疾病。MMA就是一种由于氨基酸代谢障碍，进而引起甲基丙二酸等有机酸异常蓄积导致的遗传代谢病。该病常为常染色体隐性遗传，但也存在罕见的X连锁隐性遗传形式（CblX型）。其实MMA发生的直接原因是由于甲基丙二酸、3-羟基丙酸及甲基枸橼酸等有机酸的异常蓄积，而异常蓄积的原因在于甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A过程受阻。该过程涉及的主要催化酶和辅酶就是甲基丙二酰辅酶A变位酶及其辅酶腺苷钴胺素（VitB12代谢而来）。通过上图我们可以看出甲基丙二酰辅酶A变位酶（MUT）及其辅酶腺苷钴胺素（VitB12的一种活性形式）负责催化甲基丙二酰辅酶A往琥珀酰辅酶A转化的生化反应过程。一旦该关键酶（MUT）发生异常突变或辅酶（腺苷钴胺素）缺乏，缬氨酸、异亮氨酸等就无法正常转化为琥珀酸，进而只能增加旁路转化，导致异常有机酸甲基丙二酸等的生成增多而致病。腺苷钴胺素缺乏的原因有两种，即VitB12代谢缺陷和VitB12摄入、吸收或转运异常。一、VitB12代谢缺陷：可由VitB12代谢通路异常引起，导致VitB12无法通过正常的代谢途径生成足够的腺苷钴胺素。二、VitB12摄入、吸收或转运异常：1.摄入少如偏食引起的维生素B12缺乏。维生素B12在一些动物性和植物性食物中广泛存在，但植物性食物中的维生素B12大多缺乏活性，因此一些长期素食或比较偏食挑食的人也会出现维生素B12的缺乏症。2.吸收少尽管摄入很多含有VitB12的食物，但是种种因素导致VitB12未完全吸收，如慢性萎缩性胃炎、慢性腹泻患者、肠炎患者，长期嗜酒等会引起VitB12吸收减少。部分药物可导致VitB12缺乏，如长期应用奥美拉唑、二甲双胍等。还有内因子缺乏，转钴胺素蛋白异常都会引起VitB12吸收障碍。MMA临床表型复杂多样，多脏器受累，异质性强，可于胎儿期至成年的各个时期发病，根据不同的受累基因，该病临床表型从轻到重不等，重者可致死。最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力落后及肌张力低下。既然MMA临床表型复杂多样，严重程度各异，我们如何能从血尿代谢报告做出准确的判断，进而进行基因确诊呢？那么我们就从实际病例看一下MMA患者血尿代谢检查结果会存在哪些显著特点，及其发生异常的主要原因。MMA患者尿代谢报告在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出，尿甲基丙二酸↑↑↑、3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基枸橼酸浓度增高。应考虑到患者MMA代谢通路可能存在异常。那么我们再看一下该患者的血氨基酸和肉碱谱变化。MMA患者血氨基酸和肉碱谱检查报告在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出：血丙酰肉碱（C3），丙酰肉碱/其他肉碱比值（C3/C0, C3/C2）增高，游离肉碱（C0）降低。C3、C3/C2、C3/C0增高的原因是甲基丙二酰辅酶代谢通路缺陷，C0降低为继发性改变。因此当我们在血代谢报告中看到这些特征性异常的时候，结合患者尿代谢检查结果，应考虑MMA可能。需要注意的是，若出现以下情况，需要注意继发性MMA的可能，母亲营养障碍、长期素食、慢性消化系统疾病、恶性贫血等导致患者自胎儿时期即存在叶酸、VitB12缺乏。患者血叶酸、VitB12，母亲病史、血叶酸、VitB12、同型半胱氨酸浓度测定及基因分析可帮助鉴别诊断。同时，继发性MMA患者尿甲基丙二酸浓度往往呈轻度增高，VitB12治疗效果好，短期治疗即可逆转代谢异常。如果排除患者继发性MMA的可能，我们进一步为了明确基因诊断需进一步行DNA测序，需检测的基因主要包括MUT、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、LMBRD1、ABCD4及HCFC1等。从该基因检测报告我们可以看出，患者在MUT基因发现两个错义突变位点，分别遗传自父母，为复合杂合突变。因此，我们综合患者的临床表型、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出了疾病诊断。但MMA的诊断仍存在不同的分型方法和亚型，那么我们来进一步了解一下现在主要的分型方法。分型1（根据病因）：遗传性与继发性，本文主要讲遗传性MMA。分型2（根据酶学）：甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷（Mut型：分完全缺陷mut0型和部分缺陷mut-型）和钴胺素代谢障碍（CblA-G，J）。分型3（根据生化）：单纯型（Mut、CblA、CblB等）与合并型（CblC、CblF、CblJ等）。如Mut型、CblA型、CblB型、CblD-2型仅表现为单纯型甲基丙二酸尿症，不伴体液同型半胱氨酸增高，而CblC型、CblD-1型、CblF型及 CblJ型伴体液同型半胱氨酸增高。CblX型甲基丙二酸尿症患者伴或不伴血液及尿液总同型半胱氨酸的增高。分型4（发病年龄）：早发型、中间型、晚发型。各亚型之间存在交叉重叠。当然在MMA的诊断过程中，我们也要注意一下临床症状有相似之处的其它疾病。主要需鉴别诊断：1、继发性甲基丙二酸尿症2、丙酸尿症 临床表型类似于甲基丙二酸尿症，血C3增高，尿3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸浓度增高，而尿甲基丙二酸正常。3、丙二酸尿症 血丙二酰肉碱增高，尿中丙二酸显著增高、甲基丙二酸轻度增高。4、甲基丙二酰辅酶A及VitB12代谢通路中其他酶或转运体等缺陷引起的尿甲基丙二酸增高，如D-甲基丙二酰辅酶A异构酶、琥珀酰辅酶A连接酶、钴胺素转运体CD320等缺陷均可引起甲基丙二酸及其代谢产物的增高。该病的治疗主要分为急性期治疗和长期治疗：急性期治疗：补液、纠酸及电解质紊乱，限制蛋白质摄入，供给充足热量，避免静滴氨基酸。MMA合并高同型半胱氨酸血症患者一般无需严格限制天然蛋白质。静滴或口服左卡尼汀100-300 mg /（kg·d），VitB12肌注 1 mg/d，连续3-6天。长期治疗：（1）饮食治疗：VitB12无效或部分有效的单纯型MMA以饮食治疗为主。定期检测血异亮氨酸、缬氨酸和蛋氨酸水平以免缺乏。（2）药物治疗：1）VitB12：用于VitB12有效型，羟钴胺或氰钴胺，每次1 mg，1-2次/周，羟钴胺优于氰钴胺；2）左卡尼汀：50-200 mg/d；3）甜菜碱：用于合并型患者，1-3g/d；4）叶酸或亚叶酸：用于合并贫血或合并型MMA，叶酸5-10 mg/d；5）VitB6 10-30 mg/d；6）其他：甲硝唑或新霉素、苯甲酸钠、抗氧化剂、生长激素等。（3）康复训练（4）肝、肾移植：VitB12无效型且饮食控制治疗效果较差者。预后该病的预后取决于疾病分型、开始治疗的时间及长期治疗的合理性。欢迎关注下期《血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少》！往期回顾《血尿代谢报告一点通【一】——概论》

对于遗传代谢病的诊断，血尿代谢筛查是必不可少的重要检查。犹如血常规之于血液疾病；尿常规之于尿路疾病；肝功之于肝脏疾病，都是疾病筛查和诊疗方向的重要指示标。血代谢用来检测血液氨基酸及酯酰肉碱谱，可检测40余种遗传代谢病；尿代谢主要用来检测尿有机酸，可检测20余种遗传代谢病。血代谢与尿代谢结果相互验证又相互补充。虽然血尿代谢检查非常重要，但检查报告的解读难度确要明显高于血尿常规。一方面由于血尿代谢检查项目较多且不同项目之间常相互联系，另一方面遗传代谢病检验报告的异质性较大，常需结合临床表现和其它结果进行诊断和排除诊断。血代谢报告尿代谢报告那么我们怎么通过血尿代谢结果判断机体物质代谢和能量代谢的异常呢？我们都知道在1907年爱因斯坦提出了质能守恒定律，从而告诉我们物质代谢和能量代谢总是相辅相成、相互伴随的，因此我们通过检测物质代谢的底物和产物就可以推测代谢过程中各通路的异常，并最终得出疾病累及了哪些通路和代谢过程，进而作出临床诊断。所以，对人体物质代谢通路的了解和熟悉是解读血尿代谢报告结果的基石。只有对各个物质代谢和能量代谢途径及其相互联系了然于胸才能进一步作出正确的推断和分析。血尿代谢报告是一份反映机体物质和能量代谢的图谱，它通过对各种代谢底物、中间产物及最终产物的监测，给我们绘制了一副机体代谢的鸟瞰图。我们要做的是从这纷繁复杂的信息中抽丝剥茧，最终理出思路，走出迷宫，抓获真凶！后面我会以常见的遗传代谢病为例，逐个分析每种遗传代谢病中涉及的代谢通路异常，并展示如何从血尿代谢报告中发现和识别这些异常，进而作出正确的临床诊断！欢迎关注下期《血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿》！

这是最近在门诊被问到最多的问题。今天，李医生来跟大家聊聊遗传病的那些事儿。民间盛传这种“胎里带”的疾病是“不治之症”，一旦患病，则伴随终生，轻者影响生活质量，重者则威胁生命。因此，一旦拿到遗传病诊断书的患儿家长就像拿到“死亡通知书”一样陷入悲痛，很多人甚至选择放弃治疗。但实际上，遗传病不但是可控制治疗的，而且是可以预防的，甚至有一些是可以临床治愈的。因此，大家一定不要听信遗传病＝“不治之症”这种言论，更不要轻易放弃对孩子的治疗。一旦发现孩子有异常，第一时间到正规医院进行规范治疗才是上上之选。遗传病虽然听着很可怕，但其实可临床治愈的遗传病并不少，例如苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、戊二酸尿症、原发性肉碱缺乏症、同型半胱氨酸血症等遗传代谢病。这些患儿如果早期能得到规范化治疗，大部分预后都很好，部分患儿甚至可达到临床治愈。苯丙酮尿症一旦确诊，需立即开始治疗，开始治疗的年龄越小，预后越好。新生儿期开始治疗的患儿智力运动发育可接近正常人；3月龄后开始治疗的患儿则会出现程度不等的智能低下；3-5岁才开始治疗者，就很可能伴发智能障碍、癫痫发作和行为异常等疾病损害。原发性肉碱缺乏症同样是一种预后较好的疾病，早期治疗不但可以控制疾病进展，大部分症状甚至可以逆转；但对于无症状的患儿如果疏于预防，一旦发生感染和饥饿等原因诱发的急性代谢失调和急性死亡等严重症状，可能直接危及生命。甲基丙二酸尿症重者可在新生儿期发病，轻者可于成人以后发病。维生素B12有效型患儿，无症状期或疾病早期开始治疗，可明显改善预后，国内外均有许多经治疗后健康成长的报道。可见，对于很多遗传病，如果在确诊后进行及时、规范的治疗是可以取得很好的临床疗效的。当然，并不是所有的遗传病治疗后都能达到临床治愈，但对于很多遗传病，尽早明确病因，做到精准治疗，可以控制病情发展速度，减少严重并发症的发生。同型半胱氨酸血症对于I型患者来说，大剂量维生素B6对半数患儿有效，早期诊断和治疗可以预防或减轻疾病症状和各种并发症；对已经出现晶状体脱位、体重不增等症状的，可控制疾病的发展速度，减缓其进展；但对于缺乏规范治疗，已出现严重并发症如智力低下、血栓栓塞等症状的患者，则难以逆转疾病损害。那么对于现阶段没有特效治疗药物的遗传病，我们就可以放任不管了吗？当然不是！明确诊断对于所有遗传病来说都至关重要，对于无特效治疗药物的疾病，我们可以通过正规的康复训练及辅助治疗，在改善患儿生活质量的同时，也让患儿日后有机会能够做到生活自理，从而减轻家庭压力及负担。对于高危产妇，尤其是有遗传疾病生育史的家庭，明确基因诊断对于预防再次分娩相同疾病患儿具有重要的意义。随着二代测序技术的广泛应用，遗传病的基因诊断率大大提高，越来越多的遗传病获得基因诊断，为准确的遗传咨询和产前诊断提供了可靠的依据，使越来越多的家庭避免悲剧的再次发生。