广西壮族自治区生殖医院科普号

1.早孕期如果检查发现孕酮比较低，需要补充孕酮安胎吗？ 早孕期雌激素、孕激素共同参与了子宫蜕膜发育及胎盘发育，孕激素一方面可以维持子宫的稳态预防宫缩，另一方面又可以促进母体对胚胎的免疫耐受，从而利于胚胎发育。2020年乔杰院士发布的孕期黄体支持与孕激素补充共识中也提到，如果卵巢黄体功能不好引起血中孕酮较低，建议适当补充孕激素安胎治疗。 2.早孕期如果需要补充孕酮，是要求血中孕酮的数值越高越好吗？这个观点是不对的，我们前面介绍了孕激素在胚胎发育过程中的重要性，但是早孕期并不是血中孕激素越高越好，建议补充孕激素到相对应孕周的生理需要量就可以了。 3.早孕期补充孕酮，除了口服，还有哪些方法？怀孕后在临床上常见的补充孕酮的方法是口服、阴道塞药，还有肌肉注射这3种途径，一般首选推荐口服或者阴道塞药的方法补充孕酮，但是有时也需要根据孕妇的病情变化来选择适合的方法，比如孕期出现阴道流血，不建议再阴道塞药，建议改为口服或者肌肉注射黄体酮这种方法补充孕酮安胎治疗。 4.孕期补充孕酮需要全孕期补充吗？在怀孕后的刚开始阶段，血中孕酮主要是卵巢黄体分泌的，如果卵巢黄体功能不好的话，血中孕酮多偏低，因此需要我们额外补充孕酮，在妊娠8-10周左右孕酮的分泌从卵巢黄体逐渐过渡到胎盘分泌了，一般在妊娠12周后完全有胎盘分泌，如果胎盘功能好，这个时候就不需要我们再额外的补充孕酮了。 5.怀孕后因为孕酮较低，一直在口服药物补充孕酮，但是早孕反应像恶心呕吐比较明显，可以换成阴道塞药代替吗？这个是可以的，因为在怀孕后，随着HCG的升高，大部分孕妇都会有不同程度的恶性呕吐等早孕反应，这个时候如果口服孕酮类药物，会加重恶心等早孕反应，必要时是可以改为阴道塞药补充孕酮或者肌肉注射补充孕酮的，建议在医院医生的指导下调整用药。 6.在发现怀孕后，如果查血HCG上升缓慢，有文献说使用低分子肝素可以促进HCG的升高，这个说法对吗？怀孕后HCG的上升，反应的是胚胎的绒毛活性，因此可以间接反应胚胎的发育情况，如果HCG上升缓慢，多因为胚胎绒毛的滋养叶细胞增殖能力降低，临床上有大量文献及临床病例的研究支持这种说法，比如2018年《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》中也提到使用使用低分子肝素可以促进绒毛滋养叶细胞的增殖，从而改善HCG的生长。 7.孕期使用低分子肝素对孕妇自身会有什么副作用吗？孕期使用低分子肝素对母体的副作用主要表现为肝功能转氨酶的升高、过敏、出血，但发生率相对来说都很低，极少数孕妇可能会出现肝素依赖性的血小板降低、骨质疏松等。因此，如果怀孕后孕妇的病情需要使用低分子肝素的，是可以使用低分子肝素的，使用低分子肝素期间每1-2周到医院复诊做好监测肝肾功能、血常规和凝血功能等，待病情好转后逐渐减量或停药。 8.孕期使用低分子肝素如果出现前面说的副作用，有什么药物可以替代低分子肝素吗？如果在使用低分子肝素期间出现了对母体的副作用，需要及时到医院就诊并对症予以处理，根据情况再决定要不要停用低分子肝素或者更换药物。目前临床上有一种抗凝剂：磺达肝癸钠，它可以作为低分子肝素的替代药，它使用起来更加安全，副作用更少，因为这个药物价格相对低分子肝素贵些，所以临床上没有用作一线药物。 9.孕妇在使用低分子肝素时，若出现了阴道少量褐色流血，还可以继续使用低分子肝素吗？使用低分子肝素引起的阴道流血比较少见，临床上孕妇出现阴道流血多是因为胚胎发育不良导致的可能性大，因此若患者阴道流血少，不是鲜红色的活动性流血，还是可以继续使用低分子肝素的，但是大部分孕妇可能阴道流血后会比较紧张、担心，而不敢继续使用，因此也可以用磺达肝癸钠代替低分子肝素，但是这个药物调整需要患者到医院在医生指导下用药。 10.孕期若因病情需使用低分子肝素，患者可以自己注射吗？这个是可以的，现在上市的低分子肝素大都是预充式的，就是药物已经是抽吸好的，直接皮下注射就行，患者首次用药时，可以在医生和护士的指导下学习，后期可以自行在家用药，也就大大减少了跑去医院打针的繁琐。 11.早孕期，如果超声检查提示胚胎发育不良，是否也可以使用低分子肝素治疗？这个也是可以的，胚胎发育不良除了来自胚胎自身因素外，来自母体的因素多是各种病因引起的母体血液高凝、异常免疫抗体等因素导致胎盘微血栓形成从而引起胚胎发育不良，而低分子肝素使用后可以降低母体因素对胚胎发育的不利影响，从而改善胚胎发育情况。 12.孕期如果因为病情需要，一直在使用低分子肝素治疗，分娩前多久可以停低分子肝素？一般建议分娩前24小时停用低分子肝素，产后若无明显活动性出血，可以在产后12-24小时后再次继续低分子肝素治疗，这个在2018年的《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》中也有提到。产后若需继续使用抗凝药物时，建议根据患者病情必要时联合多学科制定抗凝用药方案。 13.有些患者因为病情需要，一直在口服阿司匹林治疗，如果在服药期间发现自己怀孕了，还可以继续服用阿司匹林吗？对于孕妇来说，阿司匹林既往是用于中晚孕时，早孕期是不建议使用的，但是目前国内越来越多的专家和医院在怀孕早期也在使用阿司匹林了，尤其是国内的大多数生殖中心的医生都在使用，所以，阿司匹林在孕期的安全性是得到临床验证的。因此，怀孕后若病情需要，还是可以继续口服阿司匹林的。 14.既往有反复流产病史的孕妇，有些是因为免疫性疾病引起的流产，有没有可以推荐的在孕期内可以安全使用的治疗免疫疾病的药物？怀孕后，在妊娠期可以用来治疗免疫性疾病的常用药物有羟氯喹、环孢素、他克莫司、糖皮质激素、免疫球蛋白等等，甚至还有一些生物抑制剂等都是可以使用的，这些药物在《2016年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会妊娠期和哺乳期处方用药指南》以及2020年《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》中都有提到，但是比较常用的还是羟氯喹，建议合并有自身免疫性疾病的患者，在孕前联合妇产科医生与风湿免疫科医生控制病情稳定后再计划妊娠。 15.若患者怀孕了需要羟氯喹，在使用这个药物前，有什么是需要注意的吗？羟氯喹使用说明书中提到，对4-氨基喹啉类化合物过敏的患者、有眼底黄斑病 变者禁用。因此服药前，建议到眼科检查一下眼底，排除眼底病变后又没有4-氨基喹啉类化合物过敏的，再开始服用羟氯喹治疗。 16.在孕期服用羟氯喹治疗，若出现视物模糊，还可以继续用药吗？使用羟氯喹这个药物时，说明书中有提到，部分患者会出现一过性的视物模糊，多可以自行好转，因此是可以继续用药的，但是若出现眼部不适症状持续不好转或者加重，建议到眼科检查。 17.孕期服用羟氯喹，一般服药多久停药？是需要全孕期服用吗？这个需要根据患者自身的免疫抗体异常的情况决定，我们建议在孕期每30-40天左右复查一次主要的一些自身免疫抗体，如抗磷脂综合征的3个抗体、抗核抗体、抗核抗体谱等等，以及既往的一些异常抗体，若连续3次均阴性后可考虑减量或者停用羟氯喹，若患者复查抗体仍是阳性，是可以全孕期服用羟氯喹的。 18.孕妈乙肝大三阳，同时合并自身免疫抗体异常，可以服用免疫抑制剂治疗吗？如果孕妇合并乙肝，另外还有像丙肝、梅毒、结核、艾滋病等传染病，都是需要把传染病控制稳定后方可使用免疫抑制剂，不然容易诱发或者加重传染病病情，因此在乙肝病毒没有控制稳定前，不建议使用免疫制剂。 19.孕期行B超检查提示子宫动脉血流阻力增高，需要干预吗？有什么药物可以使用？如果孕前检查提示子宫动脉血流阻力轻度升高，可以观察，定期复查；但是如果子宫动脉血流阻力明显升高，会影响胚胎的血液供应影响胚胎发育，可以使用低分子肝素、阿司匹林或阴道塞药西地那非等改善子宫动脉血流阻力。 20若患者怀孕后发现甲状腺功能减退，是否可以服用治疗甲减的药物？临床上治疗甲减常用的药物是优甲乐，这个在孕期是安全的，而且甲减本身也会对胚胎发育产生的不利影响，因此，孕期发现甲减仍建议服药治疗，并定期复查甲功，正常后可停药。 21.若怀孕后检查发现甲状腺功能亢进，可以服用治疗甲亢的药物吗？2019年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中有提及，孕期若发现甲亢，是需要服药治疗的，因为甲亢会影响胚胎发育并对胎儿的智力产生影响，尤其是分娩时若甲亢控制不好，可以引起甲亢危象的发生，从而对孕妇不利，因此，孕期发现甲亢需要联合内分泌科医生治疗用药。 22.怀孕前因高泌乳素血症口服溴隐亭治疗，发现怀孕后还需要继续服用溴隐亭吗？目前溴隐亭治疗高泌乳素血症是临床首选的药物，现有资料认为溴隐亭在妊娠期使用未见有致畸作用，但一般建议一旦确认怀孕后，停止使用溴隐亭，但需在妊娠期定期复查泌乳素，若孕期泌乳素明显异常升高，必要时可以再次服用溴隐亭治疗高泌乳素血症。 23.孕妈既往因肥胖，检查提示胰岛素抵抗和糖耐量异常，孕前一直服用二甲双胍片治疗，如果怀孕后，还可以服用吗？如果怀孕后仍然提示存在糖耐量异常或胰岛素抵抗，建议继续服用二甲双胍治疗，待血糖及胰岛素抵抗控制正常后可停用二甲双胍。 24.孕期可以使用中药保胎吗？中医是我们国家特有的传承瑰宝，中医对保胎治疗上也有它独特的方法，孕期是可以联合中医一起安胎的，建议咨询有中医执业医师资格的医师指导用药。 25.备孕时或者孕期可以补充复合维生素吗？这个是可以的，因为怀孕后孕妇所需的各种维生素较平时需要的是增加的，在备孕前2-3个月就可以开始适当补充，尤其是平时食用青菜或是水果比较少的农村孕妇，更建议补充多种维生素。 26.孕期需要常规去补充钙片吗？中国《孕期妇女膳食指南》中提到，在妊娠期建议适当补充钙片，因为在整个妊娠期不仅孕妇自身需要补充钙维持自身需要，胎儿发育也需要钙的支持，因此在孕期，孕妇除了日常的饮食外，也建议在妊娠期适当补充钙片促进孕妇和胎儿的健康发育。 27.备孕期及孕期需要补充叶酸吗？叶酸在妊娠期参与了胎儿的神经管发育，如果缺乏叶酸，会影响胚胎和胎儿的正常发育，2017年中国《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南》中也提到，建议备孕前3个月开始口服叶酸预防胎儿神经管发育缺陷，因此，对于备孕的妇女，建议到医院在医生指导下补充叶酸。 28.怀孕期间，是否需要根据孕妇体重来决定使用药物的使用剂量？这个是肯定的，因为体重因素是能够影响药物在体内的分布的，在临床使用药物时，需要根据患者的体重因素来制定药物的使用剂量。 29.孕期使用的安胎药物，会引起胚胎发育畸形吗？在临床上有些药物是会引起胎儿发育畸形的，但是临床上推荐的在孕期内使用的安胎药物，引起胎儿畸形的概率很低，因为这些药物都是在经过大量的动物实验以及人体实验后，证实过这些药物与胚胎畸形没有直接关系或者不引起胚胎畸形。但是我们还是建议怀孕后控制用药种类，能不用的药物尽量不用，能用小剂量的不用大剂量，能短期使用的不长期使用，做到精准保胎用药。 30.孕期除了药物安胎之外，是否认为适当运动对孕妇和胎儿也有益？怀孕是人类的自然行为，若无医学禁忌，建议怀孕后适当运动，比如游泳、孕妇瑜伽甚至日常家务劳动等，量力而行、循序渐进，不要剧烈运动或重度的体力工作，保持营养饮食、心情愉快等，对孕妇和胎儿的发育都是有益的。

来源：恩哥聊健康（ID:Obgyn-ZOU）HPV 我们都清楚，高危型人乳头瘤病毒HPV持续感染，是宫颈癌的致病元凶，还会引起阴道癌、外阴癌、肛周癌和男性的阴茎癌等。 如果备孕阶段检查出来HPV感染，该怎么办？先治疗还是先怀孕？不少妇产科医生也有点懵圈。 一起来看这11个知识点： 1、HPV感染很常见，大概80%以上的女性一生中曾经感染过高危型HPV。不过90%以上的感染者可以在1年左右自己转阴性。 2、低危型HPV会引起生殖道的疣，不致癌；只有高危型HPV持续感染才会致癌。但即使高危型HPV持续感染，也只有很小的比例可能会变成宫颈癌或者癌前病变，绝大多数相安无事。 3、清除HPV没有特效药，所以指望干扰素之类可以治疗转阴，不如自己好好锻炼身体，增强自身免疫力。 4、HPV感染后不会进入血液系统（所以，自然感染HPV不会产生足够的保护性抗体），不会影响胎儿发育。不过HPV可能会直接感染到宫腔，目前有少量的人群研究显示，自然流产或者早产者宫颈和胎盘中HPV感染率比正常孕妇高一点，但是不能直接认定HPV会增加自然流产或者早产的风险。 5、简单地说，检查HPV阳性，只要确定没有宫颈癌前病变和癌，备孕可以正常进行。 6、如何确定宫颈有无癌变或癌前病变？需要HPV检测联合TCT来综合判断，必要时做阴道镜活检和宫颈锥切术。 7、怀孕之前，查到癌前病变，包括宫颈上皮内瘤变2-3级（CIN 2-3级）/高级别鳞状上皮内病变（HSIL），或是癌，都建议积极治疗。因为谁也不知道，你需要花多少时间才能成功怀孕。 8、如果孕期检查才发现HPV阳性，只要明确不是宫颈癌，都不需要处理，等到产后再治疗。因为就算有癌前病变，它也不是癌，产后治疗完全来得及。Ps：孕期禁宫颈锥切和宫颈管搔刮。 9、HPV阳性，不管是顺产还是剖宫产，宝宝出生时都可能因接触到污染的产道和羊水而感染HPV。顺产的风险更大一些。 10、如果低危型HPV引起产道有尖锐湿疣，顺产导致宝宝感染的风险太大，建议剖宫产。 11、不过，因为总体来说顺产优于剖宫产，所以美国妇产科医师协会建议没有必要因为HPV感染而选择剖宫产。因为剖宫产也不能完全避免宝宝感染，况且即使宝宝感染HPV，2年之内绝大多数都会清除掉。

临床上常遇到高危型HPV阳性的病人，非常地焦虑，甚至提出来要切除子宫，这样就不用担心生宫颈癌了。 咋一看好像挺有道理的。为了防癌，大家也是够拼的了。 高危型HPV持续感染才是宫颈癌的元凶 这点已经是共识了，但是病人害怕啊，等到生癌了还了得，赶紧先切了，反正也不要再生孩子了。 但是，我们要知道人体自身有很强大的免疫力，绝大多数的高危型HPV感染可以在一年左右被清除掉。余下的小部分不能清除，才是持续感染，但也不都变成癌，大多数相安无事。还是只有一小部分最终会变成癌或者癌前病变。 简单地说，高危型HPV阳性，TCT正常，绝大多数是没事的。就算变成癌，也是好久之后的事情。 切了子宫，还有阴道、外阴、肛周 生殖道粘膜皮肤都可能感染HPV，就算切除了子宫，宫颈癌是不会了，但是还有阴道、外阴、肛周，无穷尽也。难道要把底下的东西统统掏空吗？ 为了预防心脏病，你愿意切除心脏吗？所以，没必要为了预防没发生的疾病去切除器官。 定期宫颈癌筛查，就能及时发现病变 我们要做的是每年一次HPV联合TCT筛查宫颈癌，这样漏诊率很低。即使有癌变，也可以早期发现，早期宫颈癌治疗效果很好，可以治愈。 HPV没有特效药，主要靠自身免疫力 所以也别想着用什么药物来杀灭HPV，各类保健品基本上都不靠谱。最可靠的是自身的免疫力！ 要想提高免疫力，必须保持良好的身体健康状况，饮食均衡、多吃蔬菜水果；保持中等量运动；作息规律、不熬夜；戒烟限酒等。身体健康才有好的免疫力，就可以很好地防止感染、防止癌症发生。 更靠谱的预防HPV感染的措施是适龄女性都接种HPV疫苗。 哪些才需要切除子宫？ HPV感染引起宫颈癌才需要切除子宫，浸润性宫颈癌要广泛全子宫切除，除了子宫本身，还要多切除宫旁和阴道壁3cm。如果还有生育要求的年轻女性，早期宫颈癌符合一定条件，也可以只做宫颈锥切，定期复查。 如果是宫颈癌前病变，比如上皮内瘤变（CIN2-3级）或高级别鳞状上皮内病变（HSIL）、原位腺癌等，多数可以只做宫颈锥切，切缘没有病变累及，可以保留子宫。 不过，绝经后宫颈萎缩无法锥切建议直接切除子宫，即使能够锥切，我们也建议子宫切除。因为绝经后雌激素缺乏，宫颈癌高发的宫颈上皮移行带会往颈管里面收缩，容易有隐藏的病变不被发现。我的病人当中就有好多锥切是HSIL，但是全子宫切除下来的病理提示已经有癌变了。 切除子宫也有不良反应 对于还有月经的女性，切除子宫之后会让卵巢提前2年左右衰退，影响女性的内分泌功能。所以除非万不得已，我们一般不会对年轻女性做子宫切除术。 子宫切除之后，盆腔器官不完整，有轻度的风险出现盆底脏器脱垂、尿失禁等问题。

摘自陈建明精准保胎团队。精准保胎定义：参照既往孕产史，结合本次孕期临床表现、超声检查及必要的血液学检查指标，综合分析判断胚胎发育情况，根据个体特征的差异，制定有针对性、个性化的保胎方案，用药恰当，费用合理。做到精准检查、精准诊断、精准用药、精准保胎。 早孕后，要不要常规查HCG、P、E2？多久检查一次？何时开始做超声检查？选择阴道超声或腹部超声检查？孕期需要做几次超声检查？是主动保胎还是顺应自然规律、优胜劣汰？选用什么药物保胎？如何选择孕酮类、免疫抑制剂、抗凝剂？保胎多长时间？诸如其类疑问众说纷纭、各执一词。 由于早孕检测指标解读缺乏共识，教科书和参考文献中只有零星分布的碎片化信息，可供医生参考的数据非常有限。有些医生凭借临床经验和感觉使用保胎药物，以至于为了提高保胎成功率，采用综合保胎措施——既“大包围”战术，多种保胎药物同时使用。有些医生仍旧沿用传统的理念：妊娠失败是大自然的“优胜劣汰”规律，顺其自然，不用保胎。 多种药物联合应用是否必要？使用前有无考虑母胎安全？有无权衡利弊得失？“大包围”不仅浪费有限医疗资源，还可能给母婴带来不必要的经济损失、药物副反应和远期后遗症。优胜劣汰理论可用于没有明确病因的偶发的自然流产，因其胚胎染色体异常的概率在50%-60%。流产发生越早，其胚胎染色体异常的发生率越高。随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性则随之降低，流产的原因可能与子宫解剖结构异常、内分泌 、感染、免疫、凝血，环境、心理及男方等因素相关。 妊娠后或胚胎停止发育期间，人体的免疫系统和凝血功能与未孕时相比，出现异常的概率明显增加。此时选择与自然流产相关的免疫及凝血功能检查，可以反映孕期的免疫及凝血功能状态，了解这些因素与胚胎停止发育的关系，有助于筛查出流产病因。此类检查项目包括标准抗磷脂抗体谱3项（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β 2 糖蛋白抗体）、抗核抗体（ANA）、抗可提取性核抗原抗体谱，D-二聚体（DD）、凝血因子三项（蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ），弹力图（TEG）、血小板聚集率（PAgT），血栓调节蛋白（TM）、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）、组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂1复合物（t-PAIC）、纤溶酶-α2-纤溶酶抑制剂复合物（PIC）等。 第一次妊娠胚胎停育，是否选择绒毛染色体检查，不能一概而论，要根据年龄、不孕病史、遗传病史、个人需求等多种因素酌情选择。2次或两次以上自然流产，需要常规行绒毛或胚胎染色体检查。 自然流产2次以上的患者，建议孕前做系统的反复流产病因检查，如染色体检查（夫妻双方），宫腔镜检查，内分泌检查，感染因素检查，免疫系统检查，凝血功能检查等。男方行染色体检查，精液检查，其他与自然流产相关的生殖系统检查。 针对病因选择孕前治疗方案，病情控制后可以选择自然受孕、促排卵助孕或试管婴儿等。孕后选择超声检查、激素3项（HCG、P、E2）、凝血功能（蛋白S、DD）、免疫检查如抗心磷脂抗体（ACL）、狼疮抗凝物（LA）、β2-糖蛋白1-抗体（β2-GP1-Ab）、ANA等，复查孕前病因检查异常项目。根据检查结果结合阴超下孕囊、卵黄囊、胚芽、胎心与HCG的检查，选择横向比及纵向比较，综合分析判断胚胎发育情况。结合临床表现，制定个性化的保胎方案，恰当选择保胎药物，适时调整治疗方案，避免保胎治疗不足或过度保胎治疗，提高保胎成功率。 精准检查、精准诊断、精准用药、精准保胎的要求是：孕前系统检查流产病因，做到精准检查，精准诊断，针对病因选择孕前治疗方案。孕后选择超声检查及必要的血清学检查，根据检查结果做到精准诊断、精准用药、精准保胎。 早孕期适度检查激素3项，根据HCG水平选择阴超检查时机；孕后激素3项一般每周检查1次，连续2-3次检查结果正常，10-14天复查即可。早孕期激素3项和/或胚胎生长速度较慢时，可适当增加检查频率。 保胎期间严格掌握孕期用药的适应证，能不用的药尽量不用，能少用的药尽量少用，能小剂量不要加大剂量，能短期使用的不要长期使用，能用便宜的不用价格贵的，能用简单保胎方案不用复杂方案，根据病情需要及时减量或停药。 尽管某些药物在相关专家共识、指南和/或药品说明书上标明孕期可以安全使用，但也要注意多种药物联合使用可能带来的未知的副作用。 综上所述，如何规范反复流产病因检查，因地制宜、量力而行、准确恰当的进行反复流产的病因检查；如何规范反复流产保胎用药，做到精准恰当使用保胎药物和保胎方法，这是从事反复流产专业医务人员的当务之急，因此强调精准保胎精准用药精准治疗。

首发 | 中国子宫内膜增生诊疗共识 原创 罗宏志 生殖医学空间 2017-10-19 摘要：子宫内膜增生是一种非生理性、非侵袭性的内膜增生，由于腺体结构（大小和形态）的改变、腺体和间质比例的改变（＞1:1）导致子宫内膜量增多[1]。是妇科常见肿瘤子宫内膜癌的癌前病变，目前国内外尚无该病统一的诊疗标准和治疗规范。为了使国内各级妇产科医师更好地诊治子宫内膜增生患者，并与国际接轨，国内相关领域专家在参考国外相关共识及指南后，并结合最新资料，编写了“中国子宫内膜增生治疗共识”，以达到规范诊断和治疗子宫内膜增生患者的目的。 一、子宫内膜增生的分类 内膜增生的分类在国内外尚不统一。中国一直采用的是2003年修正版的世界卫生组织（WHO）分类，该分类将内膜增生按严重程度分为4个等级：（1）增生内膜；（2）简单增生；（3）复杂增生；（4）不典型增生。由于循征医学证据表明，在子宫内膜增生病例中，存在不典型增生者与无不典型增生者，两者的治疗、预后有着很大的差异，因此2014年WHO又对其分型方法进行了修订, 修订版的WHO分类根据是否存在细胞不典型性将子宫内膜增生分为两类:（1）子宫内膜增生不伴不典型增生（Endometrial hyperplasia without atypia，EH）；（2）子宫内膜不典型增生（Atypical hyperplasia，AH）[2]。 另一分类方式是子宫内膜上皮内瘤样变（Endometrial intraepithelial neoplasia，EIN）分类。EIN分类将内膜增生分为：（1）良性：良性子宫内膜增生(Benign or Endometrial hyperplasia，BH/EH)；（2）恶性前期：子宫内膜内皮瘤样变（EIN），对应WHO 2014分类系统的AH；（3）恶性：内膜腺癌（Endometrial cancer, ECa）[3-4]。 EH是指子宫内膜腺体过度增生伴腺体大小和形态的不规则，腺体和间质比例增加，不伴有细胞的不典型性变化。EH进展为分化良好的子宫内膜癌的风险为1%~3%[4]。 AH/EIN指过度增生的子宫内膜腺体存在细胞的异型性，但缺乏明确浸润的证据。平均发病年龄53岁，约25%~40%子宫内膜不典型增生患者同时存在子宫内膜癌[4]。约1/4~1/3的AH/EIN患者在诊断后立即行子宫全切手术时、或诊断后1年内发现有子宫内膜癌。子宫内膜不典型增生患者患子宫内膜癌的长期风险增加14~45倍[4]。 二、子宫内膜增生的风险因素 子宫内膜增生的主要原因是长期无拮抗的雌激素刺激。因此其风险因素包括育龄期妇女长期无排卵或稀发排卵，如多囊卵巢综合征、排卵障碍性异常子宫出血、分泌雌激素的卵巢肿瘤；肥胖女性来源于脂肪细胞的雌激素过多；长期外源性雌激素摄入，如雌激素治疗缺乏孕激素拮抗；乳腺癌术后接受长期他莫昔芬治疗等等。肥胖、初潮过早、绝经晚、不孕、家族癌瘤( 尤其是子宫内膜癌、结肠癌、卵巢癌和乳腺癌)史等也是内膜增生和子宫内膜癌的高危因素[1]。 三、内膜增生的临床表现 1.异常子宫出血：育龄妇女可表现为不规则子宫出血、周期延长或缩短、出血时间长、出血量时多时少，有时表现为经间出血，月经周期规则但经期长或经量过多。绝经后妇女出现阴道出血是子宫内膜癌的主要症状，有90%以上绝经后子宫内膜癌患者有阴道出血症状。 2.其他症状：包括阴道异常排液、宫腔积液、下腹疼痛等。 四、内膜增生的诊断 B超及MRI对内膜增生具有一定的筛查作用，确诊需要进行诊断性刮宫或宫腔镜获取子宫内膜，进行病理学检查[5-7]。 内膜增生确诊需要内膜组织学检查，因此获取子宫内膜标本的方法及准确性极为重要：经典获取子宫内膜的方法是诊断性刮宫；内膜吸取活检法通过样本管取样，与诊断刮宫相比可能漏取率过高，尚缺乏足够的临床研究证据；诊断性宫腔镜在获取内膜标本的准确性及敏感性方面优于单纯诊断性刮宫[8]。 五、内膜增生的治疗 一）EH的治疗 EH在20年内发展为子宫内膜癌的风险小于5%，通过观察随诊，超过80%患者可以自动转归正常[9]。对存在长期异常子宫出血、肥胖、应用孕激素受体拮抗剂等高风险患者建议长期、定期使用孕激素治疗，治疗目的是控制异常子宫出血、逆转子宫内膜及防止少数患者发展为子宫内膜癌[10-11]。 1. 药物治疗：为首选治疗方式，大部分患者可以通过药物治疗转化为正常内膜。单纯孕激素口服或局部治疗为首选。 （1）孕激素后半周期序贯治疗：推荐的药物包括醋酸甲羟孕酮10~20 mg/d、黄体酮胶囊300 mg/d、醋酸甲地孕酮80 mg/d、炔诺酮5 mg/d、地屈孕酮10~20 mg/d。月经周期第11~16天起始，每个周期用药需至少12~14 d，连续用药3~6个周期。孕激素后半周期治疗的内膜逆转率可达80%~98%[12-14]。 （2）孕激素连续治疗：近年来更推荐孕激素连续治疗，如甲羟孕酮10~20 mg/d、炔诺酮 10~15 mg/d[15]，连续用药3~6个周期。 （3）含左炔诺孕酮的宫内节育系统（LNG-IUS）：研究认为LNG-IUS的疗效更好，有报道其内膜逆转率高达100%。植入后持续用6个月至5年[16]。因其是在子宫局部起作用而全身副作用少，被国外推荐为治疗无不典型增生的子宫内膜增生的首选方案[16]。 2.药物治疗的随访：国内外对EH合适的随访和活检间隔时间尚无共识。大部分文献采用治疗3~6个月后行内膜活检一次；英国皇家妇产科医师学院（RCOG）2016年发布的《子宫内膜增生管理指南》推荐至少6个月一次内膜活检[15]。我们推荐治疗过程中至少6个月复检一次，在至少有连续2次间隔6个月的组织学检查结果为阴性后，可考虑终止随访；但对于内膜增生风险依然存在的患者，如长期无排卵或稀发排卵、肥胖、胰岛素抵抗、用孕激素拮抗剂等，建议2次转阴后改为每年活检随访一次。如果发生AH/EIN、子宫内膜癌，应予以恰当治疗。EH会显著影响患者的生育力，对于有生育要求的患者，需要在逆转子宫内膜后积极促排卵受孕。 3.手术治疗：全子宫切除不是EH治疗的首选方案，大多数EH患者可经规范孕激素治疗逆转至正常。在下列情况下可考虑选择手术：（1）随访过程中进展为子宫内膜不典型增生而不愿意继续药物治疗；（2）完成孕激素规范治疗后复发的子宫内膜增生；（3）EH治疗12个月内膜无逆转；（4）持续的异常子宫出血；（5）不能定期随访或治疗依从性差的患者。方式为全子宫切除术，不建议内膜切除术。 （二）AH/EIN的治疗 治疗分为手术治疗和药物治疗。采用何种治疗方法要依据患者是否有生育要求及年龄决定[11]。 1.无生育要求的患者：由于AH或EIN有14%~30%左右的几率发展为子宫内膜[4]，同时合并子宫内膜癌的比例也很高，因此，如果患者没有生育要求，全子宫切除术是该病的治疗首选，不建议内膜切除术。绝经前女性是否同时切除双侧卵巢应个体化处理，但推荐双侧输卵管切除，可减少以后发生卵巢癌的风险。 2.有生育要求的患者：对于有生育要求的患者或不能耐受手术的患者选择药物治疗, 孕激素是其主要治疗方法。内膜完全逆转的中位时间是6~9个月，如果治疗9~12个月病灶持续存在或进展，应进行手术治疗。 （1）AH/EIN保留生育治疗适应证：①强烈要求保留生育能力；②年龄小于45岁；③无药物禁忌证或妊娠禁忌证；有良好的依从性，能及时随访并进行定期病理检查[14-15]。 对于希望保留生育功能的女性，应充分告知保留生育能力的治疗可能的获益及风险。AH/EIN存在潜在恶性和进展为内膜癌的风险，活检病理诊断为AH/EIN的患者中同时合并子宫内膜癌的比例高达19%~45%[17-19]。在进行保守治疗之前，应进行全面评估，以除外子宫内膜浸润癌和可能合并存在的卵巢癌，并签署知情同意书。应进行多学科会诊，结合组织学、影像学特征和肿瘤标志物表达情况，制定管理和随访方案。鉴于保守治疗较高的复发率，一旦患者放弃生育力的保留，应进行手术切除子宫。 （2）AH/EIN保留生育治疗方法：采用药物治疗，首选大剂量孕激素治疗。可以选择如下方法：①醋酸甲地孕酮（MA）：160 mg,qd~bid,口服。②醋酸甲羟孕酮：250 mg，qd~bid，口服；或者1000 mg/周，肌注。③含左炔诺孕酮的宫内节育系统（LNG-IUS）：研究认为LNG-IUS对AH/EIN的逆转率90%[20]。 ④其他：目前还有其他方法治疗AH/EIN的报道，如：宫腔镜切除病灶及其周围组织+MA160 mg六个月[21]；对于存在胰岛素抵抗或糖尿病的患者采用二甲双胍联合达英35的治疗方法，但目前报道的病例数较少[22]。GnRH-a也是治疗内膜增生的药物选择之一，多用于肥胖、肝功能异常等孕激素治疗有禁忌或孕激素治疗无效的患者，可单独使用或联合LNG-IUS/芳香化酶抑制剂使用，用法为3.5~3.75 mg/4周，3~4个月后进行评估，一般连续使用不超过6个月。但资料报道治疗停止后1.5~2年复发率为19%~25%，所以，其作用需更多临床研究支持[23]。 （3）药物治疗的随访：①评估疗效：治疗期间3个月进行一次内膜检查，可以在用药过程中或撤退性出血后进行诊刮或宫腔镜联合诊刮评估疗效，根据对药物的反应情况调整治疗剂量或方案，直到连续两次内膜活检阴性；对保留子宫、无症状、活检已经连续两次转阴的妇女，建议每6~12月进行一次内膜活检；②去除风险因素: 治疗期间应积极去除导致内膜增生的危险因素，如肥胖、胰岛素抵抗等；③不良反应监测：长期大剂量孕激素的应用可能发生体重增加、水肿、头痛、不规则阴道出血、肝肾功能受损及血栓风险，要定期随访并监测相应指标。 （4）生育调节：内膜病变逆转后（至少一次内膜活检转阴）要尽快考虑妊娠。由于内膜增生患者很多存在排卵障碍，自然妊娠率较低，建议积极进行促排卵或辅助生育治疗。对于近期无生育要求的患者，建议孕激素保护内膜预防复发（可采用后半周期孕激素撤退或置入LNG-IUS的方法）。治愈后每3~6个月B超随访内膜情况，必要时内膜活检。完成生育的患者国外建议产后尽快手术切除子宫[24]，国内对此处理尚有争议，建议长期随访、观察。

在妊娠状态下，母体产生的自身抗体和（或）自身反应性淋巴细胞以及某些细胞因子能攻击滋养层细胞、母-胎界面血管内皮细胞及胎儿细胞，影响胚胎的种植及其今后的生长发育，严重者可导致复发性流产（recurrent spontaneous abortion,RSA）、早产、胎儿生长迟缓（fetal growth retardation,FGR）、羊水过少、死胎、子痫前期/子痫、溶血、肝酶升高和低血小板综合征(hemolysis,elevated liver enzymes,and low platelets syndrome，HELLP综合征)等不良妊娠结局。其中以RSA最为常见。而与此同时，妊娠期雌激素水平上升可激活体液免疫途径，使得原有自身免疫病的活动度上升，病情进展，严重者可危及母婴生命。因此，妊娠合并风湿免疫病的免疫抑制治疗，在减少妊娠不良事件发生率、控制和降低妊娠期疾病活动度中尤为关键。常见的较易合并RSA的风湿免疫病有：系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）、抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome,APS）、干燥综合征（Sjogren’s syndrome,SS）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）、系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）、未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease,UCTD）等。 近年来免疫抑制剂在妇产科及生殖领域的应用越来越广泛，尤其是在RSA合并风湿免疫病患者的防治方面疗效肯定，在反复种植失败、反复生化妊娠的治疗方面也取得了一定的疗效。但由于缺乏相应的规范，过度治疗、超适应证使用等现象普遍存在。为了进一步规范免疫抑制剂的应用，本刊组织了风湿免疫学、妇产科学、生殖免疫学及生殖医学专家共同讨论，根据我国RSA合并常见风湿免疫病的防治现状，结合国内外最新的研究证据和进展，制定本共识，旨在为临床医师在临床实践中做出合理决策提供参考。 一、RSA合并风湿免疫病相关免疫指标的检测 在排除因夫妻染色体（基因）异常、女性生殖道解剖结构异常、内分泌系统紊乱、感染因素及出凝血功能异常引起的RSA等病因后，临床医师应仔细询问患者有无风湿免疫病相关病史，并可通过筛查有关免疫指标来初步判断RSA是否与风湿免疫病相关。常用的免疫指标包括：抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)谱[包括可提取核抗原抗体(extractable nuclear antigens,ENA)]、抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibody，aPL）[包括狼疮抗凝物(lupus anticoagulant,LA)、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipin antibody, aCL)IgG/IgM/IgA亚型、抗β2-糖蛋白1抗体(anti-β2-glycoprotein 1 antibody,anti-β2GP1)]IgG/IgM/IgA亚型、抗双链DNA抗体(anti-double strand DNA antibody,anti-dsDNA)、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP)、抗中性粒细胞抗体(anti-neutrophil cell antibody,ANCA)、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、外周血淋巴细胞亚群计数、抗凝血酶、蛋白S、蛋白C等。目前尚无大样本、多中心随机对照试验(RCT)研究证实细胞因子、外周血自然杀伤(NK)细胞及其他淋巴细胞亚群与RSA的发生相关。 二、妊娠期免疫抑制剂的选用 1. 妊娠期可以安全使用的免疫抑制剂：包括小剂量不含氟的糖皮质激素、羟氯喹（hydroxychloroquine,HCQ）、柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SSZ）、硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）、他克莫司（tacrolimus,FK506）、环孢素（cyclosporin A,CsA）等。 2. 环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）：CYC在妊娠早期使用有致畸性和致流产性，只有在妊娠中、晚期病情严重，而其他免疫抑制剂无法控制的风湿免疫病患者中，为挽救患者的生命时才考虑使用。但临床医师仍需谨慎使用CYC，同时考虑终止妊娠[1-3]。 3. 生物制剂：目前有限的观察性研究结果表明肿瘤坏死因子抑制剂（anti-tumor necrosis factor inhibitors）虽可通过母-胎屏障，但在妊娠期使用未观察到明显的致畸事件。其中英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）可在胎儿体内聚集，而赛妥珠单抗（certolizumab）、依那西普（etanercept）穿透胎盘能力较弱。因体内留存的药物作用，为避免使用疫苗继发感染，国外指南建议应用过此类生物制剂的婴儿在出生后6个月内禁止接种减毒活疫苗。此外，根据临床试验、志愿者报告及上市后监测的数据，CD20单抗（利妥昔单抗，rituximab）虽不增加畸形率，但会增加流产率，也可能与较为严重的风湿免疫病有关[4]；贝利单抗（belimumab）伴随药物联用因素，可能增加流产率及畸形率[5]；托珠单抗（tocilizumab）与甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)联用，可增加流产率，畸形率未见增加[6]；阿巴西普（abatacept）与MTX联用，可增加流产及畸形率。乌思奴单抗（ustekinumab）、阿那白滞素（anakinra）不增加流产及畸形率，但样本量小，且缺乏对照研究资料[7]。 4.妊娠期避免使用的药物：妊娠期应避免使用MTX、来氟米特（leflunomide,LEF）、霉酚酸酯（mycophenolatemofetil,MMF）、沙利度胺、雷公藤等。如有计划妊娠，建议MTX至少停药3个月，MMF至少停药6周，沙利度胺至少停药4周，CYC、雷公藤至少停药半年以上，来氟米特可能至少停药2年或借助螯合剂（消胆胺或考来烯胺，cholestyramine）降低血药浓度至＜0.02 mg/L，再考虑受孕[8-10]。 5. 注意事项：①在选用免疫抑制剂或免疫调节剂前，需确认是否患有结核、乙型肝炎、丙型肝炎或乙肝病毒携带等传染病以及有其他类似的传染病史。②妊娠可引起大多数风湿免疫病患者在妊娠期间或分娩后出现病情活动，对于计划妊娠或已妊娠的风湿免疫病患者，建议进行生殖科、妇产科与风湿免疫科医师多学科协作诊治，以选择最佳受孕时机，选用妊娠期最合适的免疫抑制剂和治疗方案。 三、RSA合并常见风湿免疫病患者妊娠期免疫抑制剂的应用 1. RSA合并SLE患者妊娠期免疫抑制剂的应用：SLE多见于育龄期女性，是一种自身免疫介导的结缔组织病，病变除累及重要脏器外，妊娠期常累及胎盘。SLE导致不良妊娠的主要发病机制为内皮细胞损伤及与自身抗体相互作用形成血栓，并进一步激活炎症反应。研究表明，SLE患者流产、死胎、死产、早产、FGR以及子痫前期/子痫等不良妊娠的发生率明显高于正常人群，SLE孕妇和胎儿以及新生儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群［1-2］。既往有流产或死产病史者、受孕时伴有活动性肾炎、高血压和aPL阳性者的不良妊娠结局风险性将明显增加。因此，对RSA合并SLE患者妊娠期的管理除了进行抗血小板和抗凝治疗外，免疫抑制治疗也是必需的，免疫抑制剂应用的目的是控制SLE病情，改善妊娠结局。常用的免疫抑制剂包括HCQ，糖皮质激素、AZA、CsA、他克莫司、静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)等[11-19]。 【专家观点和建议】对于RSA合并SLE患者免疫抑制剂给药方案如下： ① SLE患者妊娠的条件是泼尼松维持剂量≤10 mg/d（或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等维持治疗）、病情缓解至少12个月以上、未应用免疫抑制剂或已停用6个月以上、或近期未使用妊娠期避免使用的免疫抑制剂、疾病静止的；计划妊娠及妊娠期继续维持之前的糖皮质激素用量而可保持疾病稳定或静止的。 ② 对可耐受者，建议RSA合并SLE患者于计划妊娠前3~6个月开始服用HCQ（0.2~0.4 g/d，分2次服用），并在妊娠期持续服用HCQ直至至少产后3个月。 ③ 未使用糖皮质激素的患者若无法耐受单纯服用HCQ或单纯服用HCQ时出现狼疮疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d，或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）治疗。 ④ 若HCQ及小剂量泼尼松仍无法控制狼疮活动，可考虑使用AZA[1.5~2 mg/(kg·d)，分2次服用]、CsA[3~5 mg/(kg·d)，分2次服用]或他克莫司（2~3 mg/d，每12 h服用1次）等妊娠期相对安全的免疫抑制剂。 ⑤ 妊娠期若狼疮出现中、重度活动或狼疮肾炎患者出现顽固性肾病综合征，可考虑静脉使用糖皮质激素[如甲基泼尼松龙0.5~1 mg/(kg·d)静脉滴注]、IVIG[400 mg/(kg·d)，连续输注3~5 d]和/或血浆置换等治疗。 ⑥ 在多药治疗无效、狼疮活动严重的患者中，可于妊娠中、晚期使用CYC（500~1000 mg/m2，每月1次静脉滴注），并考虑终止妊娠。 ⑦ 妊娠期应严密监测患者血压是否升高，有无出现蛋白尿，血小板计数有无减少，肾功能是否异常，抗磷脂抗体谱、补体C3、C4、CH50、抗双链DNA抗体等狼疮活动标志物是否波动，及时识别妊娠期高血压或子痫前期等妊娠期并发症及狼疮肾炎，预防子痫发生，保证母婴安全。 2. RSA合并APS患者妊娠期免疫抑制剂的应用：APS是一种全身性自身免疫性疾病，以循环中存在中高低度aPL，伴有静脉或动脉血栓形成和/或RSA、FGR、死胎、子痫前期和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕等为临床表现的一种综合征。APS约70%的患者为女性，好发于育龄期。根据发病原因APS可以分为原发性和继发性。继发性APS可继发于SLE或其他系统性自身免疫性疾病。有30%~80%SLE患者合并APS，其发生严重产科并发症和不良妊娠结局的风险大于单独SLE或APS。与妊娠相关的aPL主要类型是LA、aCL和抗β2-GP1抗体，其中LA阳性者妊娠不良事件的发生率最高。妊娠合并APS发生并发症的发病率约为30%。虽然目前的研究证实APS引起不良妊娠结局的最明确机制是母-胎界面的血栓形成，但也有研究证实aPL导致母-胎界面的炎症反应也可能是APS患者发生流产的发病机制。单纯的抗凝和抗血小板治疗仍然有20%~30%患者再次发生妊娠丢失。因此，RSA合并APS的患者，除核心的抗凝和抗血小板治疗外，仍需考虑添加免疫抑制剂治疗，如HCQ和糖皮质激素等[20-21]。 【专家观点和建议】RSA合并APS患者免疫抑制剂给药方案如下： ① 既往有反复血栓史的APS患者若单用抗凝抗血小板药物无效，推荐联合使用HCQ（0.2~0.4 g/d，分2次服用）。HCQ应于计划妊娠前3个月开始服用，持续整个孕期。 ② 若以上治疗方案无效或既往有血栓史（尤其是曾有脑血管意外者）、LA、aCL、抗β2-GP1抗体双阳性或三阳性的APS患者，可考虑在妊娠早期加用小剂量糖皮质激素（如泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）。 ③ 若联合使用HCQ、小剂量糖皮质激素和抗凝抗血小板方案治疗仍无效，需考虑采用IVIG[400 mg/(kg·d)，连续输注3~5 d]或血浆置换等方法治疗。 3. RSA合并SS患者妊娠期免疫抑制剂的应用：SS是一种主要累及全身外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。SS可根据表现不同分为原发性和继发性两类，约各占50%。抗SSA（Ro）和SSB（La）抗体是诊断SS较为特异的抗体。SS患者中80%抗SSA抗体阳性，50%抗SSB抗体阳性。SS患者妊娠时，胎盘可作为靶器官而受到免疫损害，造成胎盘功能障碍[22]。SS合并妊娠会增加妊娠并发症和胎儿丢失的风险，SS患者和正常人群相比自然流产率和早产率均明显增加，研究表明如SS同时合并SLE时，自然流产率和早产率都显著增加。抗SSA和(或)抗SSB抗体阳性患者妊娠易导致胎儿和新生儿先天性心脏传导阻滞，甚至引发胎儿心脏骤停，其发病率为2%，且再次妊娠胎儿心脏骤停的风险明显增加。患儿死亡率为30%，即使能存活，67%患儿需安装心脏起搏器。抗SSA抗体是影响胎儿预后的标志物。如果SS同时合并APS，则流产、早产、溶血、肝酶升高、血小板减少、子痫和胎盘血肿的发病风险增加。研究显示在抗SSA/Ro抗体阳性的SS患者中使用HCQ，可减少胎儿先天性心脏传导阻滞的发病风险[23]。 【专家观点和建议】对于RSA合并SS患者免疫抑制剂给药方案如下： ① 患者于计划妊娠前3~6个月需服用HCQ （0.2~0.4 g/d，分2次服用），并在妊娠期持续服用HCQ，直至至少产后3个月。 ② 若患者无法耐受HCQ或服用HCQ时出现疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）。 ③ 妊娠期若出现明显脏器受累及血管炎，可考虑静脉使用糖皮质激素[甲基泼尼松龙0.5~1.0 mg/(kg·d)，静脉滴注]、IVIG[400 mg/(kg·d)，连续输注3~5 d]和血浆置换等治疗，必要时应终止妊娠。抗SSA和(或)抗SSB抗体阳性患者，建议联合使用HCQ和小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等），妊娠期需密切监测胎儿心率（尤其是对有妊娠期发生过胎儿心脏传导阻滞病史再次妊娠者），必要时做胎儿超声心动图。产后仍需密切随访新生儿是否出现心脏房室传导阻滞。对已明确诊断的胎儿先天性心脏传导阻滞者，一度和二度心脏传导阻滞考虑口服地塞米松4 mg/d，但目前在妊娠期尚无明确有效的治疗方案能够逆转或阻止其进一步加重。 ④ 继发性SS合并RSA者，则按照原发病如SLE、APS等疾病选择免疫抑制剂给药方案。 4. RSA合并RA妊娠期免疫抑制剂的应用：RA是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病，在妊娠期间病情常常减轻，产后病情则常常反复。相关抗体中，RF对诊断较为敏感，而anti-CCP较为特异。妊娠时，循环抗体及炎症因子可作用于胎盘或穿透胎盘屏障，从而影响胚胎着床及其生长发育。因此，RA患者RSA、FGR和胎膜早破的发病风险增加，RA的疾病活动度与早产、小于胎龄儿、新生儿低体质量等密切相关[24]。由于治疗RA的诸多免疫抑制剂具有致畸性，因此，RSA合并RA患者如有生育要求，风湿免疫科、妇产科以及生殖医学科医生应及时沟通，尽早对免疫抑制剂方案做出调整。依据病情，RSA合并RA患者妊娠期常用的改善病情的药物有：HCQ疗效肯定，安全性高[19]；SSZ、AZA、CsA、他克莫司等可在RA患者妊娠期使用，但尚无大样本数据证实这些药物能改善RA患者的妊娠结局[25]；妊娠期RA疾病活动时，小剂量糖皮质激素可有效降低疾病活动度，生物制剂胎盘穿透率越低，胎儿的安全性越高，但生物制剂在RSA合并RA患者妊娠期使用能否改善妊娠结局仍存在争议[16]。 【专家观点和建议】对于RSA合并RA患者免疫抑制剂给药方案如下： ① 若服用MTX、LEF等致畸药物且有妊娠计划，需及早改用其他妊娠期安全的、能改善病情的药物，待病情稳定再考虑妊娠。 ② 首先考虑HCQ（0.2~0.4 g/d，分2次服用），从计划妊娠开始服用，并在妊娠期持续服用。 ③ 妊娠期服用HCQ的RA患者如出现疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）。 ④ 若对HCQ不能耐受或无效，可以选用SSZ（＜2 g/d，分1~2次给药）、AZA[1.5~2.0 mg/(kg·d)]、CsA[3~5 mg/(kg·d)，分2次给药]、他克莫司（2~3 mg/d，分2次给药）等药物控制RA疾病活动，但对妊娠结局的影响尚不明确。 ⑤ 妊娠前已持续使用抗肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂控制RA病情者，可以考虑在妊娠期使用依那西普或赛妥珠单抗。 ⑥ 若合并SLE、APS，则按照SLE、APS合并RSA者选择免疫抑制剂。 5. RSA合并SSc患者妊娠期免疫抑制剂的应用：SSc亦称硬皮病，是一种累及全身的自身免疫性疾病，以微血管损害、纤维化和免疫系统紊乱为主要病理特点，临床表现有皮肤硬化、雷诺氏现象、指端溃疡、肺间质病变、肺动脉高压等。根据病变累及范围，可分为全身性SSc、局限性SSc和无皮肤累及型SSc。SSc患者妊娠时容易出现流产、子痫前期、FGR、早产、低体质量儿等不良妊娠结局。尤其当SSc患者合并肺动脉高压、肺间质病变时，更易出现流产等妊娠不良事件。然而，治疗SSc常用的免疫抑制剂大多有致畸性，如CYC、MTX、MMF等，而对SSc有效的且妊娠期安全的免疫抑制剂，如AZA、CsA等，目前尚无大样本的临床研究证实其对改善妊娠结局有效[14]。 【专家观点和建议】对于RSA合并SSc患者免疫抑制剂给药方案如下： ① 如SSc患者合并肺动脉高压（右心导管下测量肺动脉压力≥25 mmHg）、严重间质性肺病（用力最大吸气量＜1 L）、心力衰竭、慢性肾功能不全（肌酐＞2.8 mg/dL）等严重并发症，则建议避孕或尽早终止妊娠。 ② 可以考虑使用小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）、AZA[1.5~2.0 mg/(kg·d)]、CsA[3~5 mg/(kg·d)，分2次给药]、他克莫司（2~3 mg/d，分2次给药）等免疫抑制剂控制SSc疾病活动度，但应注意潜在的肾脏毒性，避免肾危象。 ③ 针对严重、多药无效的SSc患者，妊娠中、晚期可以使用CYC（500~1000 mg/m2，每月1次静脉滴注）控制病情，并考虑及时终止妊娠。 ④ 尽量减少糖皮质激素的使用，避免早产和高血压危象的发生。 6. RSA合并UCTD患者妊娠期免疫抑制剂的应用：UCTD指具有1种以上结缔组织病的症状或体征，伴1种以上自身抗体（如抗核抗体、抗U1RNP抗体、抗dsDNA抗体等）阳性，但不符合任何其他结缔组织病的诊断标准，病程至少在1年以上的自身免疫病(autoimmune diseases,AID)。UCTD育龄期女性多见，性别与发病有关，男女比例为1：6~1：4。患者体内存在的自身抗体或细胞因子在妊娠期会影响胎盘功能，增加不良妊娠结局的发生率。Spinillo等[26-27]一项含2458个样本的队列研究显示，UCTD与对照组发生妊娠不良事件的比值比为2.81（95% CI=1.29~6.18),差异有统计学意义。UCTD对妊娠和胎儿的影响明确，包括1次流产(39.00%)、2次以上流产（9.50%）、死产（3.23%）、子痫（11.29%）、胎儿发育迟缓（8.06%）、早产（3.23%）、先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮等[26-27]。与此同时，妊娠会增加UCTD转化为SLE、APS、SS、炎症性肌病、硬皮病等疾病的风险。UCTD患者在妊娠过程中可能出现严重并发症，如血小板进行性减少或血栓性血小板减少性紫癜、心肌炎、非特异性间质性肺病、心血管疾病、血管炎、心包填塞、肝损害等。因此，要重视RSA人群UCTD的筛查和诊断[28]。RSA合并UCTD妊娠期常用的免疫抑制剂有：HCQ、糖皮质激素、AZA、CsA、他克莫司和IVIG等[11,29-30]。 【专家观点和建议】对于UCTD合并RSA患者免疫抑制剂给药方案如下： ① 建议患者于计划妊娠前3~6个月服用HCQ（0.2~0.4 g/d，分2次服用），有结缔组织病（connective tissue disease，CTD）转化倾向的UCTD患者则加用小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等），并在妊娠期持续使用，至少产后使用3个月。 ② 若患者无法耐受HCQ或服用小剂量糖皮质激素和HCQ时出现疾病活动，可考虑使用AZA[1.5~2.0 mg/(kg·d)]、CsA[3~5 mg/(kg·d)，分2次给药]、他克莫司（2~3 mg/d，分2次给药）等。 ③ 妊娠期若疾病进展或发生免疫相关严重并发症时，可考虑静脉使用糖皮质激素[甲基泼尼松龙0.5~1.0 mg/(kg·d)，静脉滴注]、IVIG[400 mg/(kg·d)，连续输注3~5 d]和血浆置换等治疗。 ④ 妊娠期若疾病转化为CTD时，可按SLE、APS、RA及SSc等CTD合并妊娠处理。 四、不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）患者妊娠期免疫抑制剂的应用 虽然目前研究认为URSA的发生与母-胎免疫耐受失衡有关，被认为是一种同种免疫病，但其发病机制尚不完全清楚[31]，由于病因及发病机制不明，对URSA的治疗目前仍缺乏公认的有效的治疗手段。尚无足够的证据表明免疫治疗有效，比如丈夫或无关个体的淋巴细胞主动免疫治疗和IVIG、CsA、糖皮质激素以及HCQ等治疗方法[32-42]，仍然需要通过大样本、多中心RCT研究来证实上述方法的有效性，或探索其他治疗方法。 【专家观点和建议】对于URSA患者免疫抑制剂的应用： 不推荐免疫抑制剂、免疫调节剂如糖皮质激素、HCQ、IVIG、CsA、淋巴细胞主动免疫治疗等作为URSA的常规治疗方案，除非在取得患者知情同意的情况下进行临床试验。 五、免疫抑制剂不良反应的监测 ① 服用各类免疫抑制剂时，需注意休息，重视个人卫生、注意洗手、食品和用水安全以及灭毒疫苗接种等措施，预防感染。 ② 长期服用糖皮质激素，建议补充维生素D、钙片，根据情况加用保护胃黏膜的药物，同时应注意监测血压、血糖、体质量变化。 ③ 长期服用HCQ，应注意患者的视力、视野变化，可在服药前行基线眼科评估，排除眼底病变，在服药5年后每年行眼科评估[43]。肥胖等高危患者应每年检查眼底。同时，注意监测患者肝肾功能等指标。 ④ 长期服用柳氮磺吡啶，建议补充叶酸，同时定期监测患者血常规、肝肾功能等指标。 ⑤ 长期服用硫唑嘌呤，可在服用前进行硫唑嘌呤代谢基因[硫嘌呤甲基转移酶(thiopurinemethyltransferase，TPMT)]检测，根据患者TPMT活性进一步调整硫唑嘌呤剂量，避免过度骨髓抑制[44]。同时，需注意开始服药的4~8周每周监测患者血常规、肝功能等指标。 ⑥ 长期服用CsA、他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂，需注意监测血压、血糖、体质量变化，定期监测患者肝肾功能、电解质、钙磷镁代谢等指标。必要时检测血药浓度。 ⑦ 如患者有病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎、丙型肝炎病史或病毒携带者，长期应用免疫抑制剂应密切监测病毒复制情况和肝功能变化，必要时进行抗病毒治疗，同时与消化科、感染科医师共同讨论制定抗病毒方案。 ⑧对于合并结核病或有结核病史者也应谨慎使用免疫抑制剂，如必须使用则需加强监测。

子宫内膜异位症（简称内异症）就是子宫内膜不在子宫内应该在的位置，跑到其他部位，引起的痛经、出血等症状，可能侵犯的部位非常广，比如肺部、肝、直肠都有可能出现病灶，比如有的患者一来月经就流鼻血，还有的一来月经就便血，很可能就是子宫内膜异位症，但常见的侵犯部位还是在盆腔，尤其是卵巢，主要引起痛经。内异症是一个常见病，育龄妇女发病率大约10%-15%。很多痛经女性都很疑惑，自己是不是内异症引起的痛经呢？如何诊断内异症呢？根据典型症状和体检可以初步诊断内异症一般医生通过询问病史，结合症状和体检就可以基本诊断内异症。内异症常见临床表现包括疼痛、不孕，妇科检查常发现包块。（1）疼痛。内异症患者表现为痛经，性交痛以及慢性盆腔痛，还有部分患者表现为急腹痛。内异症常见的典型的症状是继发性痛经，即来月经后数年出现的痛经，而且一次比一次重。一般的原发性痛经在月经来潮前或月经前两天疼痛明显，之后缓解，而内异症的疼痛却不会缓解而是加重。但也有些内异症的女性没有痛经。（2）不孕。内异症患者常合并不孕，很多不明原因的不孕经过深入检查发现是内异症引起的。（3）包块。可以通过妇科检查来发现。医学检查主要通过B超和腹腔镜检查确诊B型超声检查是诊断卵巢异位囊肿和膀胱、直肠内异症的重要方法，可确定异位囊肿位置大小和形状。推荐月经干净后经阴道或直肠超声检查。腹腔镜检查是目前临床上诊断内异症的最佳方法，也是诊断内异症的金标准。对不明原因不孕或不明原因腹痛的需要做腹腔镜检查，镜下看到典型的子宫内膜异位病灶时，即可确诊。内异症能治好吗？子宫内膜异位症是很难治愈的，即使手术后也可能复发，内异症病灶就像野草，野火烧不尽，春风吹又生。因为内异症是雌激素依赖性的疾病，只要卵巢功能正常，就会不断地进展。内异症的治疗方法不光是手术，还有药物治疗，如口服孕激素（又称孕酮，黄体酮）、避孕药等也有很好的疗效，一定要在医生指导下尽早规范治疗。内异症影响生育吗？如何助孕？内异症影响生育，以常见的卵巢内异症——巧克力囊肿为例，囊肿本身压迫破坏卵巢组织，降低卵巢功能，同时还会使卵巢与周围的组织发生炎症粘连，影响卵子发育环境和排卵过程。另外，巧克力囊肿还有可能影响临近的输卵管，造成输卵管粘连、阻塞等，能会导致不孕。由于内异症的治疗方案比较复杂，根据患者的病灶位置和大小、症状严重程度、年龄、有无生育需求等，采取的治疗方案是“个性化定制”的。分为期待治疗，腹腔镜手术治疗及辅助生殖治疗。如何选择治疗方式，主要根据女性的年龄、不孕年限、男方精液情况、输卵管病变程度及卵巢功能等各方面综合考虑。对于年轻，不孕年限短，卵巢功能正常、输卵管轻度病变的夫妻可以考虑期待或手术治疗；对于高龄、不孕时间长、卵巢功能下降、输卵管病变较重的夫妻建议行辅助生殖治疗，也就是我们常说的是试管。