盛京医院小儿内分泌科科普号

2016年，《中国小儿急救医学》发表了《严重高钙血症发生机制及救治》。摘取部分内容如下：1、高钙血症，按照血总钙的水平分为轻度、中度和重度三个等级:轻度高钙血症2．75～＜3mmol／L(11～＜12mg／cU)；中度为3～3．5mmol／L(12～14mg／cU)；重度时＞3．5mmol／L(＞14mg／d1)，同时可导致系列严重的临床征象。当血钙水平≥3．75mmoL/L(≥15mg／d1)时称为高钙危象(也有认为高于14mg／dl或16mg／dl者)2、血钙的实验室检测：需要注意的是，在评价血清钙水平时需要考虑可能影响血清钙值的因素。血清钙的水平反映的是血浆总钙水平，而不是离子钙水平，约50％的总钙是与血清蛋白相结合的，因此血清钙水平会随着蛋白结合能力而发生变化。3、高钙血症的临床表现：1）血钙水平2．75～3mmol／L时，大多数患者可无症状或症状较轻；2）当血钙中等程度升高时，多数患者有相应症状，血钙大于3．5～4mmol/L时，几乎都出现高钙危象。3）高钙血症的临床表现包括：临床表现1)神经精神系统症状：疲劳、抑郁、焦虑、头痛、肌肉无力、嗜睡、认知障碍、幻觉甚至昏迷等症状。临床表现2)泌尿系统症状：多尿、烦渴、遗尿、肾脏结石甚至肾功能不全等。临床表现3)心血管系统：高钙血症具有提高心率和正性肌力作用。比较常见的是心电图显示短Q—T间期、心律失常。严重的高钙血症在心电图也会表现为类似急性心梗的表现。临床表现4)消化系统症状：厌食、恶心、呕吐症状较为常见。还可伴有腹痛、便秘症状。偶见伴急性胰腺炎的报道。临床表现5)肌肉症状：肌肉疼痛、无力临床表现6)其他：眼球结膜充血、角膜混浊等症状。4、鉴别诊断：1）甲状旁腺功能亢进症；2）恶性肿瘤；3）家族性低尿钙高钙血症；4）维生素D中毒；5）肉芽肿性疾病；6）其他：特发性婴儿高钙血症Williams—Beuren综合征；制动；药物；5、药物治疗：1）积极补液、利尿2）抑制骨吸收药物：二磷酸盐、降钙素3）其他药物：激素、依地酸二钠4）手术治疗：甲旁亢参考文献：巩纯秀,谷奕.严重高钙血症发生机制及救治[J].中国小儿急救医学,2016(10):4.

1）治疗时间：无论是原发性或者中枢性先天性甲减，一旦确定应该立即治疗。2）治疗时间：新生儿先天性甲减的治疗应该在生后2个月之内开始。3）治疗用药：左甲状腺素钠，初始推荐治疗剂量魏10-15ug/kg/d。（通常，甲状腺发育缺陷15，异位甲状腺12，甲状腺激素合成障碍10）4）治疗目标：尽早使FT4、TSH恢复正常，治疗目标是TSH<5，FT4在参考范围上1/2水平。在1-2周使FT4恢复正常水平，2-4周TSH恢复至正常水平。FT4、TSH在2周内达到正常能够改善患儿认知。5）多久复查：治疗前6个月时：每2-4周1次6个月-1岁时：每1-2个月1次1-3岁时：每3-4个月1次3岁至生长期结束：每6个月1次。6）美国一项研究发现，服用左甲状腺素治疗3年后，约1/3的先天性甲减自行停药，导致甲减没有得到控制。所以应该强调关注患儿服药的依从性，患方一定不能自行停药。

2018年，国家卫健委等5部门联合发布了《第一批罕见病目录》，当时收录121种罕见病。2023年，国家卫健委等6部门共同发布《第二批罕见病目录》，新增86种罕见病，其中就包括神经纤维瘤病（编号54）。目前的两批罕见病目录，一共收录了207种罕见病。神经纤维瘤病（Neurofibromatosis，简称“NF”），是一大类常染色体显性遗传性疾病，临床上有三种类型，包括I型神经纤维瘤病（NF1）、II型神经纤维瘤病（NF2）和神经鞘膜瘤病（SN）。其中，NF1最为常见，累及全身多个系统。在2023年公布的《第二批罕见病目录》中，神经纤维瘤病被成功收录。其实之前，很多“泡泡家园”的患者，一直期待神经纤维瘤病能进入罕见病目录；此前他们也猜测，如果能进入目录，发病率最高的NF1可能性最大。“2型和神经鞘膜瘤病太小众了。后来发现是整个神经纤维瘤病，没有分亚型，这个病种都进了目录。当时，患者组织和家属群里都互相转告这个好消息。目前国内也已经有了治疗的药物，该病进入目录后，或许能一定程度上提高药物的可及性。Ｉ型神经纤维瘤病(神经纤维瘤病NF-1)是由神经纤维瘤病基因突变引发的遗传性疾病临床表现复杂，以皮肤特征性咖啡牛奶斑(牛奶咖啡斑)和神经纤维瘤为主要特征。可伴多系统损害且有恶变风险。除典型皮损和神经纤维瘤表现之外，可并发多种良、恶性肿瘤及骨骼、心血管、眼科、神经系统病变等。近年来不乏神经纤维瘤病合并性早熟、大脑萎缩、阴蒂肥大及肠道疾病等个案报道。进一步突显了神经纤维瘤病疾病的复杂性和临床多学科诊疗的挑战性ꎮ为促进神经纤维瘤病多学科同质化的诊疗水平，继我国神经纤维瘤病多中心治疗协作组撰写的２０２１版Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(以下简称２０２１版共识)后[，我国罕见病联盟神经纤维瘤病多学科诊疗协作组又撰写发布了«Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(２０２３版)»(以下简称２０２３版指南)。相比２０２１版共识其对于基因筛查的推荐、疾病多学科诊疗和全周期性监测的论述更为系统临床适用性更强。对于促进多学科同质化诊疗水平意义重大。1、神经纤维瘤病的临床诊断标准1)神经纤维瘤病临床诊断标准主要根据美国卫生研究院于１９８７年发表的共识:如患者情况符合以下２种或以上临床特征，则可诊断为神经纤维瘤病：①６个或以上牛奶咖啡斑，在青春期前直径＞５ｍｍ或在青春期后直径＞１５ｍｍ；②２个或以上任何类型的神经纤维瘤或１个ｐＮＦ；③腋窝或腹股沟区雀斑；④视路胶质瘤=；⑤２个或以上Ｌｉｓｃｈ结节（虹膜错构瘤）；⑥特征性骨病变，如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节；⑦有一级亲属（父母、同胞或子女）根据上述标准诊断为神经纤维瘤病。2)２０２１年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组对１９８７年制定的神经纤维瘤病诊断标准提出了修正建议，在保留１９８７版１～４条基础上，修改第５条为“裂隙灯检查到２个或以上Ｌｉｓｃｈ结节，或光学相干层析成像／近红外影像检查到２个或以上的脉络膜异常”，第６条为“特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲，或长骨假关节生成”，并新增第７条“在正常组织（如白细胞）中具有等位基因变体分数达５０％的致病杂合子神经纤维瘤病变异体”。对于无父母患病史者，满足上述７条中的２条或以上临床特征可诊断为神经纤维瘤病；有父母患病史者，满足１条或以上临床特征可诊断为神经纤维瘤病。2、基因检测推荐更为明确1)２０２３版指南在基因筛查上做出明确推荐ꎬ建议对７岁以下儿童以及症状不典型的患者行基因检测进一步明确诊断。基因检测不仅能进一步明确诊断，也能为疾病日后长期管理提供指导。2)应对临床诊断不明确、又需做出进一步诊疗或遗传咨询的疑似神经纤维瘤病患者进行合适类型的基因检测以明确分子诊断、辅助制订疾病管理方案。首选方案为全外显子组测序ＷＥＳ，根据神经纤维瘤病的不同类型选择不同的送检样本。若检测结果仍为阴性，可考虑采用全基因组测序ＷＧＳ，并且每两年对原始数据进行重分析，以纳入与新发现的神经纤维瘤病相关基因或新突变等。3、相关皮肤临床表现、诊断、治疗1)咖啡牛奶斑一般出生时即有，偶出生后数月至１年内发生，常为多发，散在分布于除掌跖外的任何部位皮肤，常随年龄增长而增大、增多.目前尚无针对神经纤维瘤病患者的牛奶咖啡斑系统治疗研究。神经纤维瘤病患者的牛奶咖啡斑一般不必处理，对严重影响美观的皮损，可尝试激光治疗般。不必处理，2)多发贫血痣或者多发性幼年性黄色肉芽肿合并牛奶咖啡斑或神经纤维瘤，要警惕神经纤维瘤病可能。3）ｃＮＦ为良性肿瘤，治疗需结合患者意愿，对较大或对躯体功能造成影响的瘤体采取手术为主的治疗。同时，可采取ＣＯ２激光消融、电干燥术、激光光凝术及射频消融术，用于治疗瘤体数量较多、严重影响外观的ｃＮＦ患者。4、神经纤维瘤的治疗1）对于有明显症状、恶变风险高、生长迅速及体积过大（直径＞６ｃｍ）的神经纤维瘤应完善评估后，限期进行手术治疗。对于ｐＮＦ的患者应进行长期、规律随访，并依据年龄、肿瘤部位、手术范围等对患者进行分级管理、肿瘤监测，指导手术的开展及复发风险的评估。2）初诊患者应进行全身系统性的影像学检查以评估瘤体负荷，针对无恶变征象的瘤体进行每年规律随访。根据患者瘤体情况及个人意愿选择手术治疗及选择性丝裂原活化蛋白激酶抑制剂靶向治疗。3）对于生长加速、疼痛、质地变硬等表现的神经纤维瘤应高度警惕恶性外周神经鞘瘤可能，可通过ＰＥＴ或活检以进行鉴别。同时应进行全身评估，对于无远处转移征象的患者尽可能行早期手术治疗，远处转移的患者可选择放疗、化疗及靶向治疗。4）对于生长加速、疼痛、质地变硬等表现的神经纤维瘤应高度警惕恶性外周神经鞘瘤可能，可通过ＰＥＴ或活检以进行鉴别。同时应进行全身评估，对于无远处转移征象的患者尽可能行早期手术治疗，远处转移的患者可选择放疗、化疗及靶向治疗。5、神经纤维瘤病易并发的其他良恶性肿瘤种类、监测和基本处理原则1）神经纤维瘤病患者较正常人群更易并发多种良、恶性肿瘤，常见的有ｃＮＦ、ｐＮＦ、ＯＰＧ、嗜铬细胞瘤、ＭＰＮＳＴ、ＪＭＭＬ、ＲＭＳ、乳腺癌和结直肠癌等。应重视对上述肿瘤的早期识别和监测。不同恶性肿瘤的治疗原则和方案不尽相同。2）初诊及随访患者应进行详细的神经系统体格检查。对儿童患者应监测视力变化直至８岁，出现可疑症状时应行头颅ＭＲＩ检查，一旦诊断为ＯＰＧ则需每年进行头颅ＭＲＩ检查随访。ＯＰＧ一线治疗方案为化疗。如伴有严重突眼影响外观、眶内段视神经肿瘤体积巨大，导致无光感，或继发暴露性角膜溃疡可考虑手术切除肿瘤。3）神经纤维瘤病患者应每年常规行脊柱ＭＲＩ检查，神经纤维瘤病患者合并椎管内肿瘤，其治疗原则同非神经纤维瘤病相关的椎管内肿瘤。如无相关症状且病情进展缓慢，可选择保守观察，严密随访。6、神经纤维瘤病患者如何进行全周期健康监测：由于神经纤维瘤病患者起病年龄不一，临床表现多样且受累系统较多，因此神经纤维瘤病患者在各个阶段都应接受定期健康观察监测，以评估疾病进展，及早干预。神经纤维瘤病患者在诊断初期根据患者病情诊断需要可选择合适类型的基因检测，必要时随访期间间隔２～３年进行数据重分析。神经纤维瘤病患者若有生育意愿，应至少在生育前进行一次产前遗传学咨询。青春期前儿童应每年进行１次头围测量评估，从５岁起每年进行１次性早熟监测至青春期性发育开始。所有儿童或青少年期起病神经纤维瘤病患者，均应在儿童期和青春期期间接受１次发育和心理评估。对于所有年龄起病的神经纤维瘤病患者，建议全周期健康监测应包括以下项目:皮肤检查：每年进行１次皮肤科查体，评估牛奶咖啡斑、ｃＮＦ及有无ｐＮＦ。根据患者症状决策后续影像学检查或组织病理学检查。眼科检查：确诊及疑诊神经纤维瘤病的８岁及以下儿童应该至少每年做１次眼科检查，８～１８岁患者可隔年１次。眼科年度随诊的主要项目包括：视力、视野、瞳孔反射、裂隙灯重点检查虹膜及眼底改变、色觉、眼球运动。青春期后人群当出现可疑症状如视力下降应及时眼科就诊。骨科检查：神经纤维瘤病患者应每年进行全身骨骼系统体格检查和常规脊柱ＭＲＩ检查。神经系统：所有神经纤维瘤病患者每年均应接受１次常规神经系统体格检查，根据患者症状或新发阳性体征决策后续影像学或电生理检查方案。心血管系统：所有神经纤维瘤病患者在诊断时均应进行至少１次心脏体格检查，如闻及心脏杂音，应行超声心动图筛查；此外，患者每年均应接受四肢血压、脉搏检查。乳腺筛查：从３０岁开始每年进行１次乳腺钼靶检查，并建议在３０～５０岁期间行乳腺磁共振扫描。7、病情监测机制的建立根据不同肿瘤的流行病学特征、好发年龄阶段等建立病情监测机制极为重要ꎬ如ＭＰＮＳＴ好发于５０岁以下的成年患者。幼年型粒单细胞白血病好发于１４岁以下儿童等。要重视对其早期识别和监测。其次神经纤维瘤病患者易出现眼科及心血管疾病，患儿可出现认知障碍等。及众多临床科室ꎬ建立多学科诊疗模式和病情监测机制势在必行。２０２３版指南的亮点在于不仅在疾病的评估和治疗上更为系统ꎬ更在于其建立的多学科全周期病情监测机制能有效指导医患进行病程管理和监测。8总结及展望神经纤维瘤病可累及全身不同系统ꎬ临床表现复杂ꎬ诊疗一直是临床的难点.因此建立国内多学科权威性指南对于提高疾病认识及提供同质化的临床诊疗水平至关重要.相较２０２１版共识,２０２３版指南对于基因检测、手术适应证及注意事项、多学科全周期病情监测的建议更为明确和系统.临床指导性更强ꎬ二者在诊断、多系统并发症评估及遗传咨询方面等意见一致ꎮ总体而言,神经纤维瘤病作为遗传性疑难病种,国内各科室临床医师应参考指南意见强化对疾病的认识和诊疗水平.另1：司美替尼是中国国家药品监督管理局批准的首个也是唯一一个用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者的药物疗法，可阻断参与促进细胞生长的特定酶（MEK1和MEK2）16。在NF1中，这些酶过度活跃，导致丛状神经纤维瘤以不受控制的方式生长。通过阻断特定酶，司美替尼可减缓病情16。司美替尼已在美国、欧盟、日本、中国获得批准，并在全世界多个国家和地区被认定为“孤儿药”。另2：雷耶氏综合征，1963年澳大利亚小儿病理学家雷耶博士发现有21例4个月至16岁的病儿因服用阿斯匹林而突然发生急性精神、神经症状，而且都在短时间内相继死亡。尸体解剖证实，服药者脑水肿及肝、肾等脏器的脂肪沉积现象，后来人们便称此病为雷耶氏综合症。Legius综合征的特征是多发牛奶咖啡斑，没有神经纤维瘤或其他1型神经纤维瘤病(NF1)的肿瘤表现，其他临床表现通常包括间擦性雀斑、脂肪瘤、大头畸形和学习障碍/注意力缺陷/多动障碍(ADHD)/发育迟缓，罕见特征有癫痫发作、听力损失、多指畸形、脊柱侧弯及肺动脉瓣狭窄等。Legius综合征为常染色体显性遗传模式，许多受累个体都有相应的家族史，若在家庭成员中发现存在SPRED1致病性变异，建议妊娠前进行基因检测或产前诊断。参考文献：1、Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(2021版)[J].中国修复重建外科杂志,2021,35(11):1384-1395.2、《Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)》解读[J].疑难病杂志,2023，22(11):1121-1125.3、中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组.Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)[J].罕见病研究.

1、什么是威廉姆斯综合征综合症（Williams综合征）(Williamssyndrome，WS)？Williams综合征(Williamssyndrome，WS)又称Williams-Beuren综合征，是由7号染色体上26～28个基因缺失导致的先天遗传性疾病，是一种常染色体遗传的多系统疾病。临床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生长发育障碍以及内分泌异常等为特点。2、威廉姆斯综合征综合症的患者，是什么样的？WS患者具有特殊的精灵样面容(圆脸、宽前额、宽眼距、蒜头鼻、大耳、长人中、宽厚嘴唇和面颊下垂)、热情奔放的人格特征，伴有神经认知功能障碍、骨骼发育障碍、运动功能障碍和心血管异常。它累及心血管系统、神经系统及内分泌系统等全身多个系统，临床表现的描述包括前瓣膜动脉狭窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系统受累多见，其患者心源性猝死的发生率明显高于正常人群。3、威廉姆斯综合征综合症，如何治疗？目前尚无有效的治疗方案，一般通过控制相关并发症延长患者生存期。4、威廉姆斯综合征综合症的发病率如何？威廉姆斯综合征在挪威的发病率为1/7500，中国香港活产婴儿中的发病率为1/2.35万，中国大陆地区暂无相关的流行病学数据。5、威廉姆斯综合征综合症的患者，有哪些临床表现？外观方面表现为精灵样面容，身材矮小;神经认知方面表现为智力发育落后，行为表现为高度社会性、破坏性行为等，精神心理方面表现为焦虑、对声音敏感性增加等;视听功能表现为进行性听力受损和视觉功能障碍;运动功能方面表现为骨骼关节发育障碍(肌张力低、关节松弛)、眼球运动障碍和步态异常等。1）特殊面容眶周皮下组织饱满、眶距增宽、星状虹膜、人中长、嘴唇厚、宽嘴以及小下颌。2）心血管疾病75％～80％的患者存在弹性蛋白动脉病，可影响任何动脉。周围型肺动脉狭窄（37％～61％）在婴儿期较常见，但随着时间的推移可有改善。瓣上型主动脉狭窄较常见（35％～65％），并且随着时间的推移在5岁前恶化。动脉狭窄导致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同时存在周围肺动脉狭窄和主动脉狭窄（双心室流出道梗阻）的威廉姆斯综合征患者心律失常、猝死的风险增加。另外，部分猝死患者与冠状动脉狭窄有关。麻醉和镇静会使患者发生不良748事件的风险增加，包括心脏骤停。其他异常包括肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全、肠系膜动脉狭窄、颅内血管异常等。威廉姆斯综合征患者高血压患病率为40％～50％。高血压可出现在任何年龄，部分可能和肾动脉狭窄有关。3）认知能力75％的威廉姆斯综合征患者有智力障碍，通常较为轻微。认知障碍具有特征性，表现为短期记忆和语言表达能力相对较好，但在视觉空间结构性认知方面却极其薄弱。因此，儿童患者在言语测试中的得分通常高于在视觉空间结构的测试中的得分。在智商方面没有性别差异的报道，且随着时间的推移，儿童的智商是稳定的。4）性格、行为、心理异常包括过度友好、社会抑制、过度移情、注意力缺陷、焦虑、恐惧。5）睡眠异常睡眠问题的发生率为65％，包括睡眠潜伏期增加和睡眠效率降低，这可能和夜间褪黑素异常分泌有关。6）眼睛泪道阻塞、远视（67％）和斜视（50％）常见。成人也有白内障的报道。7）耳鼻喉50％的患者有慢性中耳炎，90％对声音的敏感性增加，63％的儿童和92％的成人有轻度至中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。由于弹力蛋白缺乏引起的声带异常，导致大多数患者声音嘶哑或声音低沉。8）牙齿可有小牙、牙釉质发育不良和错位咬合。9）消化系统慢性腹痛是儿童和成人威廉姆斯综合征患者的常见症状，可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性溃疡、胆石症、憩室炎、缺血性肠病、慢性便秘和焦虑躯体化。高钙血症也可能导致易怒、呕吐、便秘和肌肉痉挛；在婴儿期更常见，在成人中还可能复发。10）泌尿系统由于患者膀胱容量减少，逼尿肌过度活动，尿频和遗尿症（50％）在儿童患者中很常见。11）神经、肌肉幼童的肌张力偏低，关节松弛，导致代偿性姿势异常，以保持身体平衡。年龄较大的儿童和成人有典型的肌张力增高和深肌腱反射活跃，导致步态僵硬而笨拙，精细运动功能受损，所有年龄段患者都有使用工具和书写困难。成人患者会有小脑共济失调和震颤。12）生长发育威廉姆斯综合征患者有特定生长曲线。70％的婴儿体重增长不佳。在儿童时期线性生长不佳、青春期生长加速时间较短，最终身高低于第3百分位。13）特发性高钙血症多在婴幼儿期出现，见于15％～50％的患者，最常见的症状为易激惹、呕吐和便秘。14）内分泌甲状腺功能减退（10％）、青春期提前（50％）。糖耐量受损在青少年中的发生率为26％。6、威廉姆斯综合征综合症的患者，需要做哪些辅助检查？1.生化与内分泌检查可见血清钙或离子钙浓度升高，尿钙/肌酐比升高；甲状腺功能减低等。2.心电图可见各种心律失常。3.超声心动图可见周围型肺动脉狭窄、瓣上型主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全等。4.血管检查超声检查可见肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、肠系膜动脉狭窄等。CT、MRA或心导管检查可发现心脏及血管其他病变。5.眼科检查可见远视和斜视等。6.听力检查可以发现中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。7.多导睡眠监测可以发现慢波睡眠增加、呼吸相关的觉醒增加等。8.基因检查可见染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失。基因诊断方法包括微阵列比较基因组杂交分析（array-CGH）、荧光原位杂交（FISH）等技术等。7、如何诊断威廉姆斯综合征？1）临床诊断如患者有典型面容、心脏改变（瓣上型主动脉狭窄、周围型肺动脉狭窄）时应注意威廉姆斯综合征的可能。2）美国儿科学会诊断评分法≥3分应高度怀疑威廉姆斯综合征，建议行基因诊断。3）基因诊断 检出染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失可明确诊断为威廉姆斯综合征。8、威廉姆斯综合征，需要与何疾病鉴别诊断威廉姆斯综合征应与其他以发育迟缓、注意力缺陷多动障碍、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心脏病为特征的综合征进行鉴别诊断，如Noonan综合征，22q11.2缺失综合征（DiGeorge综合征），Smith-Magenis综合征，Kabuki综合征等。9、如何治疗威廉姆斯综合征？1）心血管系统手术治疗主动脉瓣上狭窄、二尖瓣关闭不全或肾动脉狭窄等。控制高血压，目前研究表明钙通道阻滞剂对威廉姆斯综合征高血压效果较好。2）精神、心理与发育应通过早期干预、特殊教育来解决精神发育障碍问题，鼓励学习掌握日常的生活技能。通过心理评估，由精神科专业医师来指导个体治疗。3）高钙血症 增加液体摄入量；调整饮食结构，减少饮食摄入钙；避免食用含有维生素D制剂；可口服类固醇药物进行治疗。4）内分泌甲状腺功能减退者口服甲状腺素治疗。青春期提前可使用促性腺激素释放激素拮抗剂进行治疗。5）胃肠道应根据不同的胃肠道问题，例如G-E反流、高钙血症、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等进行治疗。6）遗传咨询大多数威廉姆斯综合征患者的染色体微缺失为新发缺失，偶尔可见父母传递给子女的情况。父母携带7q11.23微缺失时，再次生育再发风险为50％；患者父母如不是患者，再次生育再发风险＜1％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。参考文献：1、Williams综合征的临床特点及诊疗研究进展[J].广西医学,2023,45(2):215-219.2、《罕见病诊疗指南（2019版）》

一、性腺彩超评估：1）女-子宫卵巢超声1单侧卵巢容积》=1-3ml【卵巢容积=长宽高0.5233】2可见多个直径》=4mm的卵泡3子宫长度》=3.4-4cm可认为已进入青春发育状态子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高 2）男-睾丸超声：容积》=4ml或长径>2.5cm,提示青春期发育【睾丸容积=长宽高0.71】 二、性激素结果解读：LH小于0.1，提示未有中枢性青春发动，LH大于3可肯定已有中枢性发动三、GnRH激发试验的解读：LH>5,判断真性发育界点。同时LH/FSH大于0.6可诊断中枢性性早熟。如果激发峰值以FSH为主，LH/FSH比值低，可能是单纯乳房早发育或者中枢性性早熟的早期，定期随访，必要时复查 四、中枢性性早熟的诊断依据（以下前3条为必须）1、女孩7.5岁前，男孩9岁前出现第二性征2、有性腺发育依据，女孩盆腔彩超影像判断，男孩睾丸容积大于等于4ml3、促性腺激素及性腺激素升高至青春期水平，HPGA功能启功4、身高增长加速（病程短者可尚未呈现）5、骨龄比生理年龄提前1年以上（非特异性，病程短者可无明显提前）

生长激素缺乏症(GHD)是由于垂体前叶分泌的生长激素不足所导致的一种内分泌代谢性疾病，主要以身材矮小为突出症状。该疾病主要由于先天性基因变异、垂体前叶的某些疾病、损伤或手术切除等因素导致生长激素分泌不足而引起。早期识别及早期治疗GHD是非常必要的。2024年1月，中华儿科学杂志发表了最新版《中国儿童生长激素缺乏症诊治指南》，现梳理部分重点内容如下：一、精氨酸联合可乐定或左旋多巴等一次性联合激发试验是否可以常规应用于疑似生长激素缺乏症（GHD）患儿的诊断?1、推荐意见：建议将精氨酸联合可乐定或左旋多巴等一次性联合激发试验作为疑似GHD患儿诊断的常用方法。2、推荐说明：当前证据显示，一次性联合激发试验在整体时间、采血时间间隔、诊断阈值等方面具有临床可行性。通过已有证据结合专家组临床经验，综合考虑下建议将一次性联合激发试验作为疑似GHD患儿的常用诊断方法。不能应用一次性联合激发试验时，可选择其他药物进行序贯激发试验。根据GHD诊断的临床经验，世界范围内尚未就GHD的确诊性诊断达成一致，我国通过激发试验诊断GHD的生长激素激发峰值仍然定义为＜10μg/L,完全性GHD的峰值为＜5μg/L,严重GHD通常定义为＜3μg/L。但是在实际临床试验及文献数据中，精氨酸联合可乐定一次性联合激发试验的激发峰值要低于精氨酸联合左旋多巴一次性联合激发试验，澳大利亚、新西兰、加拿大、大多数欧洲国家和日本等国已有建议GHD诊断阈值修改为＜7μg/L。所以在精氨酸联合可乐定一次性联合激发试验中，对于激发峰值在6~10μg/L的患儿，要根据患儿身高水平及生长速率等临床情况审慎诊断。3、实施建议：不同联合激发试验生长激素峰值及出现时间存在差异。(1)精氨酸联合可乐定一次性联合激发试验：GHD患儿激发后峰值多波动于2.67~4.70μg/L,非GHD的矮小患儿生长激素多波动于6.70~15.20μg/L。(2)精氨酸联合左旋多巴一次性联合激发试验：GHD患儿激发后峰值多波动于2.96~8.14μg/L,非GHD的矮小患儿则多波动于12.61~17.23μg/L。(3)胰岛素低血糖兴奋试验联合其他药物的序贯激发试验：GHD患儿激发后峰值多波动于2.25~5.88μg/L,非GHD的矮小患儿多波动于8.80~16.20μg/L。二、针对确诊为生长激素缺乏症且接受生长激素治疗的患儿，是否推荐在治疗过程中依据IGF-1值调整剂量方案?1、推荐意见：基于证据现状，建议确诊为GHD且接受生长激素治疗的患儿，在治疗过程中监测IGF-1值并结合以下情况进行剂量调整(低质量证据，弱推荐)。1）若发现患儿的IGF-1水平异常降低，则需结合生长速率、生长激素使用剂量、生长激素注射方法及部位等指标评估后再制订剂量调整方案；2）若发现患儿的IGF-1水平持续异常增高(超过同年龄同性别IGF-1水平+2.5SDS),则需调整生长激素剂量及方案以降低不良反应的发生风险。实施建议：1)在治疗前，需对患儿进行IGF-1基线水平的测定，作为后续治疗过程的参照。2)治疗过程中建议每3~6个月对患儿进行一次IGF-1水平监测，并综合考量年龄、性别、营养状况、身高及生长速率等临床特征，同时注意监测生长速度、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP3)、血糖、肝功能、甲功等生化指标，从而全面了解患儿生长状态以及潜在的不良反应发生风险，更好地评估治疗效果。3)IGF-1监测结果解读应谨慎，需要考虑到青春期、营养水平和肝脏状况等干扰因素等。具体以医生意见为准。三、针对确诊为GHD的患儿，相对于短效生长激素，是否推荐长效生长激素治疗?1、推荐意见：基于证据现状与综合考量，临床专家组认为长效和短效生长激素的疗效和安全性相当，两者都GHD患儿临床可选择的治疗方案(有条件推荐)。在选择生长激素治疗方案时，应考虑患儿的年龄、病程、生长发育状况，患儿及家庭的心理接受度、经济状况以及对治疗依从性的要求等因素。2、利弊分析：研究证据显示，相比于短效生长激素，长效生长激素治疗可能会在患儿身高和年生长速度上带来微小至小程度的获益，并可能会略微降低头痛等不良事件的发生风险。但在总不良事件的发生风险上可能会略有影响、甲状腺功能异常、严重不良事件的发生风险造成轻微的影响。根据临床实践经验，无论是长效还是短效生长激素，都可能出现个别患儿的药物耐受性问题或对治疗反应不良等问题。临床专家组综合考虑后认为长效生长激素相比于短效生长激素，在疗效和安全性上无显著差异。相比于短效生长激素，长效生长激素可以降低注射频率(由每日注射降为每周注射),有助于减轻患儿的心理负担以及家庭的照顾负担，从而提高患儿及家庭的依从性。但是长效生长激素的价格较高，可能会增加患儿家庭的医疗费用负担,部分患儿家庭可能由于经济状况无法接受长效生长激素治疗。实施建议：1)在对患儿进行生长激素治疗前，医生应通过完整的临床评估和检查来确诊GHD，个体化选择生长激素的类型及起始方案。2)短效生长激素为重组人生长激素,青春期前患儿起用剂量建议为0.1U/(kg·d),重度GHD患儿或合并其他内分泌激素缺乏者可从更低剂量0.075U/(kg·d)开始起用，青春期启动后的患儿可适当增加起用剂量0.1~0.15U/(kg·d)。3)长效生长激素中仅有聚乙二醇化类重组人生长激素在国内获批，其适应证包括GHD,其他类型药物均为国外上市或仍在临床试验或药物研发阶段。因此国内对于长效生长激素的临床应用经验基本来源于聚乙二醇化类重组人生长激素，其起用剂量为0.2mg/(kg·周),对于严重GHD患儿或合并其他内分泌激素缺乏者建议从0.14mg/(kg·周)的低剂量开始起用，后续可以按照个体差异酌情调整剂量。具体以医生意见为准。参考文献：中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.中国儿童生长激素缺乏症诊治指南[J].中华儿科杂志,2024,62(01):5-11.

很多家长在孩子小的时候，都知道补充维生素D，但孩子3岁以后，往往就不在意了。维生素D低了，怎么补？每天吃多少维生素D合适？这里通通讲清楚。2024年发布的最新《中国儿童维生素A、维生素D临床应用专家共识(2024)》，我们汇总重点内容如下：近年的调查结果显示，我国学龄前儿童维生素A缺乏和边缘缺乏率高，且有随年龄增长而增加的趋势；0～18岁儿童中维生素D缺乏和不足率较普遍[6],儿童中维生素A和维生素D的缺乏存在相关性。因此，中华预防医学会儿童保健分会再次组织专家就上述《共识》进行了修订，期待对我国儿童维生素A、维生素D的临床应用和缺乏的预防提供参考。一、家长常见问题汇总：1、阳光照射可以补充维生素D，是否还需要额外补充维生素D?人类皮肤中的7-脱氨胆固化醇，经日光中紫外线照射形成内源性维生素D,是人类维生素D的主要来源。阳光照射是维生素D水平的重要决定因素，皮肤合成的维生素D随着皮肤颜色、紫外线辐射防护(如衣服、遮荫处、防晒霜)、户外时间、纬度、季节、日照时间、云量、空气污染程度等的不同而变化。户外活动应考虑到不同季节、不同气候、不同地区特点进行，接受阳光的皮肤面积逐渐增加。提倡阳光照射是防治维生素D缺乏的简便有效措施。平均户外活动时间可在1～2h/d,6个月以下的婴儿应避免阳光直射。但即使充分暴露在阳光下，儿童也无法在深秋、冬季和早春期间在皮肤中合成足够的维生素D。因此，补充安全剂量的维生素D仍是有效预防儿童维生素D缺乏的主要方式。2、我国儿童采取维生素A、D同补方式的原因随着维生素A干预策略的开展，典型的维生素A缺乏已经有了明显改善，但边缘型维生素A缺乏的问题在我国儿童中依然严峻，对儿童生长发育和健康造成影响。维生素A补充计划仍然是具有显著成本效益的合适干预方法。在我国，选择维生素A、D同补的方式可以取得事半功倍的效果，是方便、经济、可及的预防干预。3、维生素A、D如何补充?一项针对6月龄婴儿的调查结果显示，与每日持续补充维生素A、D相比，无论是维生素A、D与维生素D交替补充，还是只补充维生素D,均不能改善血清视黄醇水平。交替或间隔服用维生素A、D补充剂会导致服药依从性降低，增加服药难度，容易出现漏服和错服的情况。每日持续补充维生素A、D才能预防维生素A缺乏，每日需补充维生素A1500～2000U,维生素D400～800U。4、维生素AD补充到什么年龄?0～18岁儿童维生素D缺乏率同样随着年龄增加逐渐增高，无论维生素A还是维生素D,在我国儿童中的缺乏现状均以不足(边缘缺乏)为主要形式。维生素A和维生素D在0～3岁婴幼儿中补充率较高，尤其是维生素D;3岁以上儿童补充率不足，应重视3岁以上儿童维生素A、维生素D营养水平，加强补充意识。因此，建议补充至青春期。和维生素D在0～3岁婴幼儿中补充率较高，尤其是维生素D;3岁以上儿童补充率不足，应重视3岁以上儿童维生素A、维生素D营养水平，加强补充意识。因此，建议补充至青春期。二、我国儿童维生素A、维生素D营养现况(一)维生素A1维生素A我国儿童维生素A边缘缺乏率存在明显的地区和年龄差异。学龄期儿童维生素A缺乏和边缘缺乏率略低于学龄前期但依然需要引起重视。(二)维生素D1维生素D适宜浓度的判定可参照2016年全球营养性佝偻病管理共识[1],即血清25-(OH)D＜30nmol/L为维生素D缺乏，30~50nmol/L为维生素D不足，≥50nmol/L则为适宜。2我国0～18岁健康儿童中维生素D缺乏和不足较普遍[。我国7岁以下儿童维生素D缺乏和不足检出率14%,且随着年龄增加逐渐增高。(三)维生素A、维生素D缺乏共病问题维生素A的存在可以使维生素D的生物活性提高130%,增强免疫调节作用。鉴于我国儿童普遍缺乏维生素A和维生素D,且维生素A和维生素D存在协同作用，两者联合补充可能有助于同时改善维生素A和维生素D的营养状况。三、我国儿童维生素A、维生素D缺乏原因机体在某一阶段，对维生素A、D的需求和供应平衡是维生素A、D的理想状态。(一)维生素A、D缺乏原因的分类1原发性缺乏原发性缺乏是由于机体未摄入足够的维生素A、D来满足机体的需要。2继发性缺乏继发性缺乏是环境状况或生理状况导致的对维生素A、D的吸收和利用的障碍维生素A、D是生命早期“大脑构建营养素”,若供给不足即可影响脑和神经系统的发育，即使在2周岁后足量补充也无法完全逆转。儿童期维持充足的维生素A、D营养水平，不仅是满足现阶段的营养保障，更为重要的是为成年后潜能的发展奠定物质基础。3营养供给不足3.1母乳母乳中的维生素A、D具有较好的生物活性，是婴儿期的重要来源，但受到乳母饮食和健康的影响。母乳中维生素D的含量无法满足婴儿的每日需求量。早产儿、双胎儿、低出生体重儿由于自身储存不足，为了满足后期追赶生长的需要，对维生素A、D营养的需求明显增加。3.2天然食物维生素A存在于动物肝脏和红、黄色蔬菜中，植物中的维生素A以维生素A原-类胡萝卜素的形式存在，其转化率存在吸收有饱和现象，可见膳食维生素A的摄入明显不能满足儿童生长的需要。学龄前、学龄期及青春期儿童膳食维生素A摄入量仍较低，同时，天然食物中维生素D的量通常较少，且其稳定性易受到高温、强光、强酸碱等因素的破坏。3.3紫外线照射合成紫外线照射皮肤合成的维生素D是人体最主要的维生素D来源，其合成与季节、海拔、纬度、照射强度、户外活动时间、暴露皮肤的面积、以及空气污染、使用护肤品、不同衣着等因素有关。3.4营养素补充儿童维生素A边缘缺乏率存在明显的地区和年龄差异，这与是否服用含维生素A补充剂以及剂量有关。儿童维生素D缺乏和不足也与维生素D摄入量不足有关。4疾病的影响4.1影响吸收感染性疾病、消化道疾病、肾脏疾病、甲状腺功能亢进等疾病均可影响维生素A、D的吸收、代谢。而贫血、抽动障碍、孤独症谱系障碍等患儿易合并维生素A的缺乏。4.2消耗增加感染性疾病患病期间会导致维生素A、D的大量消耗，尤其是麻疹、猩红热等患儿，体内维生素A含量显著缺乏，且感染愈严重，维生素A的耗损愈多。。5药物的干扰长期服用某些药物，如新霉素、糖皮质激素、抗惊厥、抗癫痫药物等，可导致维生素A、D的吸收和代谢出现明显障碍，应充分引起重视。6其他因素脂肪含量不足,维生素E不足也会影响。经济的影响（经济欠发达的国家和地区中，许多儿童未满足最低膳食量摄入和膳食的多样性，明显降低维生素A、D含量的补充或互补）四、维生素A、维生素D缺乏对儿童健康的影响(一)维生素A缺乏对儿童健康的危害维生素A是人体维持机体正常代谢和功能的脂溶性维生素。维生素A具有维持暗视觉，促进上皮细胞再生，维护皮肤、黏膜和其他组织表面的完整性；促进生长发育（维生素A缺乏不仅会使儿童骨骼发育异常[43],如骨密度降低、骨折风险增加，还会导致生长发育迟缓，身高、体重增长缓慢，甚至导致发育不良）、增强免疫功能、维护生殖功能、影响造血的功能。维生素A缺乏是儿童四大营养缺乏病之一。目前，低水平的维生素A状态是新生儿中较常见的。(二)维生素D缺乏对儿童健康的危害维生素D的生理功能包括内分泌功能和旁分泌功能。内分泌功能主要包括小肠钙转运、骨代谢、肾钙重吸收、胰岛素分泌等；旁分泌功能包括抑制细胞增殖和免疫调节。维生素D缺乏的危害不仅限于骨骼系统疾病，如果在生命早期缺乏维生素D,可能会对儿童和成人未来患病的风险产生长远影响，如自身免疫性疾病和心血管疾病；近年研究发现维生素D缺乏还会导致儿童免疫力下降，增加患过敏性疾病、肺部疾病的风险；甚至会影响儿童心脑血管的发育，导致儿童心理行为发育异常。(三)与维生素A和维生素D缺乏共病相关的疾病1生长发育2反复呼吸道感染3孤独症谱系障碍4其他疾病在疾病状态下，如生长发育障碍、感染性疾病、过敏性疾病、神经发育障碍等疾病中，维生素A、维生素D缺乏的风险更高。五、维生素A、维生素D缺乏的防治措施(一)维生素A缺乏的防治措施1维生素A缺乏的预防1.1母乳喂养提倡母乳喂养，从出生后及时添加维生素A。1.2辅食添加建议按照辅食添加原则尽早指导儿童多进食富含维生素A的食物。维生素A在动物性食物(如乳类、蛋类、动物内脏)、深色蔬菜和水果(南瓜、胡萝卜、西蓝花、菠菜、芒果和橘子等)中含量丰富，注意调整膳食结构，适当增加这些食物的数量是预防维生素A缺乏的有效措施。1.3维生素A补充剂：为预防维生素A缺乏，婴儿出生后1周内应开始补充维生素A1500U/d(450μg/d),0～1岁1500U/d(450μg/d),1～18岁1500～2000U/d(450～600μg/d);(二)维生素D缺乏的防治措施1维生素D缺乏的预防[14.91]1.1户外活动建议尽早带婴儿到户外活动，逐步达到每天1～2h,以散射光为好，裸露皮肤，无玻璃阻挡；6个月以下的婴儿应避免在阳光下直晒；儿童户外活动时要注意防晒，以防皮肤灼伤。1.2膳食摄入指导儿童多进食含钙丰富的食品，如乳类、奶制品、豆制品、海产品等。1.3维生素D制剂1)为预防佝偻病，建议新生儿出生后1周内开始补充维生素D,400～800U/d(10～20μg/d),0～1岁400U/d,1～18岁400~800U/d(10～20μg/d),以预防维生素D缺乏及不足，保证婴幼儿及儿童青少年生长发育所需。针对高危因素可采取主动阳光照射、维生素D补充、食物强化等策略提高维生素D摄入量。2)自出生1周开始，早产儿、低出生体重儿、多胎儿口服维生素D制剂800U/d(20μg/d),3个月后改用口服维生素D制剂400U/d(10μg/d);如果用早产儿配方奶粉者可口服维生素D制剂400U/d。3)RRTIs的患儿，维生素D能够有效促进患儿免疫功能的提高，减少RTIs的发生次数，促进RTIs症状的恢复。建议RRTIs患儿应补充维生素D400～800U/d,以促进疾病恢复，免疫力提高，降低RRTIs发生风险。4)建议腹泻病程期间，儿童应补充维生D400～800U/d,以补充腹泻期间消耗掉的维生素D,有利于腹泻症状的恢复，降低腹泻的发生风险。5)建议存在缺铁性贫血及铁缺乏高危风险的儿童，应补充维生素D400～800U/d,降低铁缺乏的发生风险，提高缺铁性贫血的治疗效果。6)营养不良等慢性疾病的儿童易罹患维生素D缺乏的风险且病情严重程度与维生素D缺乏程度呈正相关。建议补充维生素D400～800U/d,将有助于改善患病儿童的营养状况、减少维生素D缺乏风险，改善慢性病的预后。2维生素D缺乏的治疗符合维生素D缺乏性佝偻病诊断标准的可采用维生素D₃补充治疗：2.1维生素D制剂的补充在剂量上，可予每日疗法或大剂量冲击疗法；在剂型上，可选用口服法或肌肉注射法；治疗原则以口服为主，口服法比肌肉注射法可更快提高25-(OH)D水平。维生素D2000U/d为最小治疗剂量，强调同时补钙，疗程至少3个月。2.2钙剂的补充早产儿、低出生体重儿、巨大儿、户外活动少以及生长过快的儿童在使用维生素D制剂治疗的同时，联合补充钙剂更为合理。2.3增加户外活动与阳光照射户外活动和阳光照射可以增加皮肤维生素D的合成。夏秋季节多晒太阳，主动接受阳光照射，这是防治佝偻病的简便有效措施。强调平均户外活动时间应在1～2h/d。2.4膳食的调整注意膳食结构的平衡，适当添加和补充含钙丰富的食物，例如牛奶及奶制品、豆制品、虾皮、紫菜、海带、海产品和蔬菜等，或加钙饼干等钙强化食品。参考文献：中华预防医学会儿童保健分会.中国儿童维生素A,维生素D临床应用专家共识(2024)[J].中国儿童保健杂志,2024,32(4):349-358.DOI:10.11852/zgetbjzz2024-0279.

2023年，中华儿科杂志，发表了《先天性低促性腺激素性性腺功能减退症遗传咨询及生殖相关建议专家共识》，通讯作者为巩纯秀、罗小平、张学。由中国医师协会青春期健康与医学专业委员会、中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和中国医师协会儿科内分泌遗传代谢学组共同制定，旨在为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）患者的遗传咨询和生殖相关问题提供专业建议。我们汇总整理部分知识点如下：我们汇总整理部分知识点如下：一、相关英文：CHH：先天性低促性腺激素性性腺功能减退症二、背景知识先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）是一类罕见的遗传性疾病，影响青春期发育和成年期生育。CHH根据是否合并嗅觉异常分为卡尔曼综合征（KS）和嗅觉正常的CHH（nCHH）。超过50个基因参与CHH发病，遗传模式多样，包括X连锁隐性、常染色体隐性和常染色体显性遗传，至少20%呈寡基因遗传。三、遗传咨询-致病基因及其遗传模式：CHH患者中超过50个致病基因被证实，遗传方式多样，部分基因可有多种遗传方式，表型谱广泛。-X连锁隐性遗传：如ANOS1（KAL1）和NROB1（DAX1）基因，男性表现为青春期发育异常、不育，嗅觉异常等，女性携带者通常无明显表型。-常染色体隐性（AR）遗传：如GNRHR、GNRH1、KISS1R等基因，患者父母双方或一方是杂合致病变异携带者，先证者同胞有25%的概率患病。-常染色体显性（AD）遗传：如FGFR1、CHD7、SOX10等基因，部分先证者父母可有相关表型，先证者同胞遗传致病变异的概率为50%。-双或寡基因遗传：某些基因如FGFR1、FGF17等可呈寡基因遗传，CHH的发生需要受两个或几个不同的等位基因控制。四、生殖相关建议-产前诊断：若先证者致病基因变异明确，患者家庭计划再次生育时，可选择自然受孕或植入前单基因病检测技术筛选不携带CHH相应致病基因变异的胚胎植入宫腔来助孕。无论哪种情况的成功妊娠，均应行产前诊断。-PGT前遗传咨询及PGT：PGT的临床诊疗流程复杂，需要多学科协作诊疗共同完成。在实施PGT前夫妻需要接受详细的遗传咨询和知情同意。-青春期生殖保护：-男性生育力保存：对于儿童期开始治疗后出现遗精者，及时进行精液冻存对提高成年期的生育率至关重要。男性行生育力保存需在有资质的医疗机构内进行，需遵循知情同意、自愿、保密、伦理监督及非商业化的原则。-女性生育力保存：CHH女性不孕症是由于垂体促性腺激素分泌受损导致卵巢排卵障碍。对于此类患者可以考虑通过冷冻胚胎、冷冻卵细胞、卵巢组织冻存等方法保存生育力。五、关键结论-CHH是一种遗传性疾病，其遗传模式复杂，涉及多个基因。-遗传咨询对于CHH患者及其家庭至关重要，可以帮助他们理解疾病的遗传风险和再生育问题。-生殖技术如PGT和生育力保存对于CHH患者具有重要意义，可以提高他们的生育成功率。-男性CHH患者在儿童期开始治疗后出现遗精者，应及时进行精液冻存。-女性CHH患者可以通过冷冻胚胎、卵细胞或卵巢组织等方法保存生育力。参考文献：中国医师协会青春期健康与医学专业委员会,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中国医师协会儿科内分泌遗传代谢学组.先天性低促性腺激素性性腺功能减退症遗传咨询及生殖相关建议专家共识[J].中华儿科杂志,2023,61(6):491-498.

2015年，中华内科杂志，发表了《特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识》，通讯作者为解放军总医院内分泌科窦京涛。该共识由中华医学会内分泌学分会性腺学组制定，旨在规范和提高特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）的诊治水平 相关英文：IHH：特发性低促性腺激素性性腺功能减退症 一、定义特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）是一种内分泌疾病，因先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元功能受损，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足。根据患者是否合并嗅觉障碍，IHH分为卡尔曼综合征（伴嗅觉受损）和嗅觉正常的IHH（nIHH）。 二、 流行病学国外数据显示IHH总体发病率为1～10/100,000，男女比例为5:1，国内数据尚缺乏。三、 病因目前已明确20余种基因突变可导致IHH，如KAL1、FGFR1、PROKR2等。这些基因突变的遗传方式不同，有的以X染色体隐性遗传为主，有的以常染色体显性遗传为主。尽管有研究提示某些基因突变与特定临床表现相关，但基因突变和临床特点之间并非简单对应关系。 四、临床表现1、第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。骨骺闭合延迟：易患骨质疏松症。3、嗅觉障碍：40%～60%的IHH患者合并嗅觉减退甚至丧失。4、其他表现：包括面中线发育缺陷、孤立肾、短指（趾）、并指（趾）畸形、骨骼畸形或牙齿发育不良、超重和肥胖、镜像（连带）运动等。 五、诊断1、男性：骨龄>12岁或生物年龄≥18岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低，且促性腺激素水平低或“正常”。2、女性：生物年龄14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平低或“正常”。3、诊断需综合考虑：年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等因素。4、辅助检查：包括一般检查、性激素检查、其他相关激素检查、影像学检查（鞍区MRI、骨密度、双肾超声检查和骨龄测定）、戈那瑞林兴奋试验、HCG兴奋试验（可选）、嗅觉测试等。六、鉴别诊断1、多种垂体前叶激素分泌障碍：需筛查PRL、GH-IGF-1轴、TSH-FT4轴、ACTH-皮质醇轴功能。2、体质性青春发育延迟：为暂时性青春发育延迟，大多数男孩在14岁之前出现青春发育表现。3、营养状态对青春发育的影响：过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或IHH。4、慢性系统性疾病对青春发育影响：如肾病综合征、严重甲状腺功能减退症等可致青春发育延迟。5、合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征：如Prader-Willi综合征、DAX-1基因突变等。6、部分性IHH：下丘脑-垂体-性腺轴受损程度存在个体差异，有些患者可有自主性部分性第二性征发育。7、儿童期IHH：一些儿童在幼年就呈现IHH特征性临床表现，如缺乏微小青春期、小睾丸（或隐睾）、小阴茎和嗅觉缺失。8、高促性腺激素性性腺功能减退症：各种原因导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭。七、治疗1、男性IHH治疗：1）睾酮替代治疗：适用于无生育需求的患者，可促进男性化表现，但不能产生精子。治疗方案包括口服十一酸睾酮胶丸或肌内注射十一酸睾酮注射剂。2）HCG/HMG联合生精治疗：适用于有生育需求的患者，通过促进睾丸产生睾酮和精子来实现生精。3)脉冲式GnRH生精治疗：适用于有生育需求的患者，通过模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。2、女性IHH治疗：1）雌孕激素替代治疗：无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。2）促排卵治疗：有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。八、其他治疗相关注意事项1、HCG治疗隐睾和小阴茎：在2岁内儿童中，HCG治疗可促进隐睾下降至阴囊，但需注意可能造成的睾丸损伤。2、下丘脑-垂体-性腺轴功能自主恢复正常（逆转）：约3%～20%的患者在长期治疗过程中可能出现逆转，表现为内源性促性腺激素水平逐渐升高，睾丸体积逐渐增大，并自主产生睾酮和精子。3、遗传咨询：一旦患者致病基因诊断明确，可粗略推测子代患病风险。4、常规补充钙和维生素D：间隔2～3年复查骨密度，长期补充睾酮一般情况下骨密度可恢复至正常水平。5、心理评估及治疗：长期性腺轴功能减退和第二性征发育差可能导致患者自卑心理，影响生活质量，补充雄激素或生精治疗后情绪会有所改善。6、睾酮对物质代谢的影响：长期睾酮缺乏与肥胖、胰岛素抵抗以及糖尿病的发生有关，睾酮替代治疗会改善身体组分，增加胰岛素敏感性，降低C反应蛋白，从而改善血糖、血脂等代谢。

2024年，中华男科杂志，发表了《46,XY性发育异常基因诊断专家共识》，由中华医学会男科学分会编写，旨在为46,XY性发育异常（DSD）的临床实践与遗传学检测提供参考依据。文章详细介绍了46,XYDSD的临床分类、病因、基因诊断技术及检测方法，并提供了常见基因与表型的对应关系。 一、背景知识46,XY性发育异常（DSD）是一组核型为46,XY，但染色体、性腺和表型不匹配的先天性疾病，约占所有DSD患者的50%。这类疾病表型复杂多样，病因包括外源性因素（如母体因素、化学制剂及环境干扰物等）和内源性因素（如性发育调控基因的致病变异）。精准的基因诊断对于个体化诊断与治疗至关重要。 二、临床分类46,XYDSD可分为性腺（睾丸）发育不良（GD）、雄激素合成障碍或作用异常及其他类型。其中，GD又可分为完全性性腺发育不良（CGD）、部分性性腺发育不良（PGD）、卵睾型（OT）DSD和睾丸退化综合征（TRS）。三、病因与基因检测1、性腺发育不良（GD）：涉及多个基因，如SRDY、NR5A1、MAP3K1等，这些基因的变异可导致不同程度的性腺发育异常。例如，SRDY基因变异在CGD中占比约15%，而NR5A1在GD患者中占比10%-15%。2、雄激素合成障碍：包括黄体生成素（LH）异常、甾体激素合成通路酶缺陷等，相关基因如LHCGR、STAR、CYP11A1等。3、雄激素作用异常：主要为雄激素受体（AR）基因突变，导致雄激素不敏感综合征（AIS），分为完全性AIS（CAIS）和部分性AIS（PAIS）。四、基因诊断技术1、CNV检测方法：包括核型分析、荧光原位杂交技术（FISH）、多重连接探针扩增（MLPA）等，用于检测染色体数目异常、结构变异及基因的拷贝数变异。2、SNV检测方法：主要是二代测序（高通量测序）和一代测序，用于检测单核苷酸变异。二代测序技术包括全基因组测序（WGS）、全外显子测序（WES）和疾病靶向序列测序（DTS）。五、常见基因与表型的对应关系SRDY：位于Y染色体，变异可导致完全女性表型。NR5A1：位于9q33.3，变异可导致不同程度的男性化不全至完全女性表型。MAP3K1：位于5q11.2，变异可导致睾丸发育受阻。LHCGR：位于2p16.3，变异可导致Leydig细胞发育不良。STAR：位于8p11.23，变异可导致类脂性肾上腺增生症。CYP11A1：位于15q24.1，变异可导致胆固醇侧链酶缺陷症。AR：位于X染色体，变异可导致雄激素不敏感综合征。六、检测方法与意义MLPA：用于检测特定基因的拷贝数变异，如9号染色体p24.3缺失。WES和WGS：用于检测全基因组的单核苷酸变异和结构变异。CNV-seq和CMA：用于检测全基因组的拷贝数变异。OGM和LRS：用于检测基因组复杂结构变异。七、总结46,XYDSD病因复杂，精准的基因诊断对于早期诊断、性别认定、生育能力评估、性腺肿瘤风险评估及个性化治疗方案制定至关重要。尽管基因检测技术不断进步，但仍有部分患者无法通过现有技术明确诊断。因此，对于疑似遗传因素导致的DSD患者，即使基因检测结果为阴性，也不能完全排除遗传因素的可能。