从肺癌被诊断的同一时刻起,我们就应时刻警惕和监控转移的发生。那么,肺癌的骨转移是如何被诊断出来的呢?目前,专家共识的最好的监控骨转移的方法是全身的放射性核素骨扫描(含ECT ),这是一种通过放射性核素示踪的方法,显示全身骨骼异常的代谢活跃区域,从而发现可能发生骨转移的部位。 但应明确的是,骨扫描发现的异常只是说明骨质不正常,患有疾病,并不一定就能肯定是已经发生了骨转移瘤。因为骨的很多其他疾病,包括老年性的骨质疏松、骨感染、骨性关节炎、骨的良性肿瘤以及直接发生在骨而非转移来的恶性肿瘤,甚至于普通外伤造成的骨折,都可以引起骨的代谢活跃从而使骨扫描显示异常。因此,那种一发现癌症患者的骨扫描异常就马上断定发生了骨转移的做法是片面的,容易发生误诊。这种误诊容易导致两种结果:一是因为被诊断为骨转移后从患者心理上和医生治疗方案的改变上耽误了肺癌本身的治疗,使有手术机会的患者丧失了外科治疗(治疗不足),同时也可能耽误骨质所患的其他疾病的治疗;另一方面因误诊引出的针对骨转移瘤的全身化疗、放疗也会增加病人的痛苦和身体、精神及经济上的损失(治疗过度)。 正确的认识应该是,骨扫描异常只是提示有骨转移发生的可能,这种可能性是需要通过进一步的检查来明确的。进一步的检查包括影像学科的X光片、CT扫描、核磁共振扫描(MRI),必要时还要通过病变区域的活检取样来取得病理诊断结果。在这里应强调一点,X光片、CT扫描、核磁共振是三种各有侧重意义的检查方法:X光片主要用来观察骨病变的全貌,病程的进展和手术后的复查;CT扫描可着重观察骨被肿瘤破坏的细部结构;而核磁共振的强项是了解肿瘤侵犯周围软组织和血管神经的情况和脊髓受压的情况。那种认为做了核磁共振就可以取代前两者的认识是片面的。另外,一些化验检查,比如血清碱性磷酸酶的测定,对转移瘤的诊断,有一定的辅助意义。 作为一个肺癌患者,了解有骨转移的可能和骨转移出现时的一些症状,以随时提高警惕是非常必要的。简单的说,出现骨转移最常见的症状就是疼痛,一种随时间的延长持续性加重的疼痛,随后可能在疼痛部位发现肿胀和隆起的包块。还要注意躯干和四肢的运动和皮肤感觉发生的异常变化,肌肉无力、感觉减退、串痛、麻木,都是脊髓神经受肿瘤压迫的早期表现。先前轻度疼痛或不适的部位,在受到不太大的外力磕碰时,突然出现剧烈的疼痛,并伴随有患部的畸形、肿胀、活动受限,要考虑到有肿瘤转移造成骨折的可能。
人体所有关节内几乎都有一个起软垫或避震器作用的“装置”,这个装置就是软骨。软骨弹性极强,覆盖和保护骨头末端,用来应付生活中跳跃、摩擦等动作。软骨在年轻时是正常的,但随着年龄的增长,软骨会逐渐发生退变、甚至消失。失去了软骨的保护,关节就会发生骨头与骨头之间直接的摩擦碰撞,病人会感到关节疼痛、肿胀。同时,在骨头与骨头之间的直接摩擦刺激下,会向旁边增生形成骨刺,关节活动受到影响。 骨关节炎的确切原因尚不清楚,可能与以下几种原因相关。 (1)年龄:年纪越大,软骨及周围肌肉退变的程度也就越大;骨关节炎一般是上了年纪才会有,年轻人很少会患骨关节炎。 (2)性别:女性患骨关节炎的风险更高,约为男性的2-3倍。 (3)肥胖:过多的体重增加了关节的负荷,从而增加了软骨破坏的风险。 (4)损伤:曾经有过关节损伤,如扭伤、脱位、半月板损伤、关节骨折等。 (5)膝关节畸形:如“O”型腿、“X”型腿,由于畸形,导致膝关节受力不均,局部应力集中,从而增加了软骨破坏的风险。 (6)遗传:有些家族可能有软骨的缺陷,但这些导致软骨的真正损害也要等到年老之后才能表现。 (7)其他类型的关节炎:它们造成关节损伤并最终导致骨性关节炎的发生。 “胖老太太”是骨关节炎的高危人群,这里面包含了骨关节炎的三大危险因素:“胖”——肥胖;“老”——年龄大;“太太”——女性。因此,这类人群尤其需提高警惕,一方面要注意预防骨关节炎的发生,另一方面,如果出现了关节疼痛、发僵等类似骨关节炎的症状,应及时就医。
华东师范大学 细胞 2016-04-13 来自华东师范大学、上海交通大学医学院等处的研究人员证实,LGR4是RANKL的一个受体,其负向调控了破骨细胞分化和骨吸收。这一研究发现发布在4月11日的《自然医学》(Nature Medicine)。 骨质疏松症是一种全身性的骨骼老化或废用退化相关的代谢障碍性疾病,以骨量减少、结构退化、脆性增加,易发生骨折为特征。目前全世界骨质疏松症患者已超过2亿,其发病率跃居常见病、多发病的第7位。骨质疏松症并发症致残率高,严重影响患者的生活质量,给社会和家庭带来沉重负担,我国将其列为国家重点攻关的三大老年疾病之一。 人体骨组织处于不断重建过程之中,正常成人体内的成骨细胞骨矿沉积与破骨细胞的骨质吸收处于平衡状态。许多骨代谢疾病均伴随骨质疏松症,如风湿性关节炎和多发性骨髓瘤。骨质疏松症的发生与骨重建失衡引起的骨丢失密切相关。在病理状态下,骨重建率增加,由于骨形成的周期较骨吸收的周期长,新骨的形成相对旧骨的吸收不足,从而导致骨丢失,因此抑制骨吸收已成为防治骨疾病的一个重要策略。 RANKL又称TNFSF11,是TNF超家族的重要成员之一,很多类型的细胞都表达RANKL,例如破骨细胞、骨髓基质细胞、活化的T/B细胞、乳腺上皮细胞等。研究表明,RANKL对骨重建、乳腺发育,T、B细胞的早期分化、淋巴结形成、体温调节等重要生理过程发挥调节作用,同时还参与了乳腺癌的发生、肿瘤骨转移、骨质疏松、关节炎等病理过程。RANK也称TNFRSF11A,是肿瘤坏死因子受体家族成员,当前被视作是 RANKL的唯一受体。 在这篇文章中作者们报告称发现,G蛋白偶联受体48(GPR48,又称LGR4)是RANKL的另一个受体。在破骨细胞分化过程中LGR4与RANK竞争结合RANKL,抑制了经典RANK信号。他们证实RANKL结合LGR4激活了Gαq和GSK3-β信号通路,抑制了破骨细胞生成过程中NFATC1的表达和活性。全身(Lgr4?/?)及单核细胞条件性敲除Lgr4(Lgr4 CKO)小鼠显示破骨细胞过度活化(包括破骨细胞数量、表面积和体积增大)和骨质破坏增加。研究人员证实,在体内可溶性的LGR4胞外域(ECD)可结合RANKL,抑制破骨细胞分化。并且,在骨质疏松症小鼠模型中LGR4-ECD治疗消除了RANKL诱导的骨丢失。 因此,这些研究结果表明LGR4作为第二种RANKL受体,负向调控了破骨细胞分化和骨吸收。 华东师范大学的刘明耀(Mingyao Liu)教授、肖建如(Jianru Xiao)教授以及罗剑(Jian Luo)教授是这篇论文的共同通讯作者。 刘明耀教授主要从事G蛋白偶联受体(GPCR)在个体发育和重大疾病发生发展过程中的功能及信号转导机理研究,从而进行靶向新药研发。2015年,刘教授与华东师范大学的李大力副教授合作,采用Cas9蛋白来删除基因组大片段及敲入功能性基因盒(gene cassette),完成了对啮齿动物单细胞胚胎的基因组编辑。这一成果发布在12月1日的《Scientific Reports》杂志上(华东师范大学用CRISPR编辑啮齿动物单细胞胚胎 )。 肖建如教授主要从事脊柱肿瘤及脊柱伤病的基础临床研究。2016年2月,肖建如教授与华东师范大学的李晓涛教授合作证实了,在实验性结肠炎中REGγ-蛋白酶体与IκBε和NFκB形成了一个调控环路。这一研究发现发布在Nature Communications杂志上(华东师范大学Nature子刊揭示炎症调控新机制)。 罗剑教授研究方向包括肿瘤发生、发展和转移的分子机理研究和药物研发;G蛋白偶联受体(GPCR)在发育生物学中的功能研究;以及研究干细胞(骨髓干细胞)的信号通路网络。2013年9月,罗教授在Cancer Research杂志上发表研究论文,曾证实Adhesion家族G蛋白偶联受体——GPR116通过Gαq-p63RhoGEF-Rho GTPase信号通路促进了乳腺癌转移(华东师范大学Cancer Res癌症研究新发现 )。 LGR4 is a receptor for RANKL and negatively regulates osteoclast differentiation and bone resorption
骨转移瘤最常见的原发部位是肺、乳腺和前列腺,骨转移提示预后不良。骨转移瘤“恶性循环”导致的病理性骨折、脊髓受压、高钙血症和疼痛等骨相关事件( SREs)严重影响患者生存质量。恶性肿瘤骨转移是一种顺序性多步骤过程,包括具备骨转移能力的肿瘤细胞(“种子”)逃逸原发组织、生存活化、骨髓归巢与“播种”、休眠以及休眠终止后侵袭活跃。骨髓归巢与“播种”,休眠终止后骨质破坏“恶性循环和(或)骨质形成是恶性肿瘤骨转移的特有过程。肿瘤骨转移的每一步级联反应都富含牛物靶点和转移通路,这为预防与治疗肿瘤骨转移提供了契机。 一、“种子”逃逸 肿瘤细胞逃逸原发部位是转移形成的第一步,逃逸是转移的关键步骤并对肿瘤细胞造成选择压力。一般认为只有转移性“种子”具有逃逸能力。临床前证据提示肿瘤细胞中只有小部分细胞具有白我更新、分化成特异细胞类型的能力,研究者把这部分细胞称为肿瘤干细胞(CSCs),“种子”主要为CSCs。肿瘤细胞自身改变和肿瘤细胞周围微环境改变是协助CSCs逃逸原发部位的两大因素。 CSCs通过上皮一间充质转变(EMT)获得运动、侵袭和转移能力。EMT本质为骨转移肿瘤细胞联合遗传和表观遗传改变,转录组发生变化,出现有利于组织分离的分子表型。肿瘤微环境中,转移生长因子p( TGF-B),趋化因子12( CXCL12),白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子可增强EMT[3]。循环肿瘤细胞EMT相关基因可能是激素抵抗性前列腺癌的生物标志物。肿瘤细胞分泌的上皮生长因子、纤维细胞生长因子( FGF)和胰岛素样生长因子(IGF)增高,肿瘤高代谢导致微环境处于低氧状态,这些因素可以激活肿瘤相关成纤维细胞( CAFs)。活化的CAFs可以产生更多的基质金属蛋白酶( MMP),重塑肿瘤细胞外基质(ECM)。肿瘤ECM重建有助于肿瘤细胞逃逸原发组织又有助于肿瘤血管形成。 二、“种子”生存机制 “种子”逃逸原发组织后进人循环系统即为循环肿瘤细胞( CTCs)。机体免疫将CTCs视为“异己”,理论上机体循环系统中正常免疫细胞可以将CTCs清除;CTCs因失去细胞一细胞和细胞一细胞ECM接触而诱导“失巢凋亡”。这些均可置肿瘤细胞于死地,但是“狡诈”的肿瘤细胞发生转变,活化生存机制仍能继续存活并发生转移。这与肿瘤细胞“免疫逃避”、“失巢凋亡”抑制和“白噬”密切相关。 研究发现,肿瘤微环境中抑制性免疫细胞含量上升,促进性免疫细胞含量下降或者功能发生转变,机体免疫功能总体受抑制,肿瘤细胞产生“免疫逃避”生存。肿瘤细胞白身低表达肿瘤特异性抗原也有利于肿瘤发生“免疫逃避”。细胞脱离原组织失去细胞一细胞和细胞一细胞ECM接触会诱导细胞“失巢调亡”。“失巢凋亡”与肿瘤转移关系密切,非肿瘤细胞失去绌胞接触后进行“失巢凋亡”为肿瘤细胞转移开辟了道路。肿瘤细胞可以过表达抗凋亡蛋白和低表达或灭活促凋亡蛋白形成抵抗“失巢凋亡”的分子状态。白噬是溶酶体介导的细胞内消化途径。外界营养物质充足时,mTOR和氨基酸信号通路活化可以抑制细胞白噬。外界营养物质匮乏时CTCs会因代谢饥饿而死亡,但是肿瘤细胞可以发现并对营养匮乏状态做出反应:从细胞内容物中提取关键的营养物质,从而满足基本的生命活动需求。白噬过程过度会激活白噬性死亡,研究发现肿瘤细胞在白噬的状态下利用趋化因子活化凋亡抑制蛋白( survivin),.survinin,抑制白噬死亡,非折叠蛋白反应诱导细胞保护性自噬并支持肿瘤细胞生存和生长。 三、骨髓归巢与“播种” 肿瘤转移是一个低效的过程,CTCs在循环系统中继续增殖可以提高转移效率。CTCs已经为评估转移效率提供了量化指标,卵巢癌血液中每毫升CTCs的数量达前列腺癌的近10倍。然而,卵巢癌的骨转移罕见,前列腺癌常见,这提示不同类型肿瘤对骨髓的倾向性不同。20世纪提出“种子”(肿瘤细胞)和“土壤”(转移部位)的倾向性协助肿瘤细胞定植特异性组织。肿瘤细胞倾向转移到具备独特生物学特性组织。研究表明这种倾向性由配体和受体因子控制,决定肿瘤细胞与骨髓结合和联系的密切程度。 1.趋化因子受体4/7( CXCR4/7)-趋化因子12:趋化因子受体4/7( CXCR4/7)是CXCL12的受体,CXCL12是内皮细胞趋化因子配体,也是造血祖母细胞( HPCs)归巢骨髓的强有效因子。CXCR4/7和CXCL12可以介导前列腺癌进入骨髓。骨转移肿瘤细胞通过表达CXCR4/7,并对CXCL12的化学趋化梯度反应,模拟造血祖母细胞从循环系统归巢骨髓的过程。CXCR4-SDF-1可以介导人小细胞肺癌细胞细胞系SBC-5骨转移。CXCR6/CXCL16可能是前列腺癌骨转移的一种独立性趋化因子轴。 2.黏附受体( CD44)-透明质酸:黏附受体CD44协助HPCs黏附骨髓透明质酸(HA)进行归巢。运用抗CD44单克隆抗体或者静脉注射HA酶可以阻断HPCs归巢。基质细胞源性因子1(SDF-1)是协助祖母细胞黏附HA的强有效刺激因子。人骨髓窦内皮细胞和内膜富含HA和SDF-1。CSCs通过表达CD44(CSCs标志物)可以模拟HPCs归巢定植骨髓。此外,肿瘤细胞表面CD44v与HA结合后通过PI3K和MAPK信号通路激活抗凋亡途径,活化肿瘤生存机制。 3.基因蛋白( Jagged-Notch):研究表明骨转移肿瘤细胞过表达Jaggedl,Jaggedl与前列腺癌转移和复发相关,HPCs和成熟细胞表达Notch。Jagged-Notch相互作用除了介导细胞黏附外,也可以启动信号转导途径。运用小鼠PC-3原位异种移植模型发现静脉注射手足口病毒重组衣壳蛋白VP1( rVPl)可以诱导肿瘤凋亡,抑制肿瘤Jaggedl表达水平,降低原发肿瘤淋巴以及骨转移,延长小鼠负瘤生存期。进一步研究发现rVP通过抑制整合素B/Akt/NF-KB信号通路抑制前列腺癌细胞表达Jaggedl,从而抑制激素抵抗性前列腺癌骨转移和溶骨。蛋白激酶a(PKCce)与Jagged-Notch 信号通路明显相关,PKCa与Jagged-Notch信号共同调节前列腺癌生长和转移。转移性肿瘤细胞利用Jagged-Notch相互作用活化破骨和成骨细胞生物学反应。Jaggecil促进成骨细胞释放IL-6,IL-6可以促进肿瘤生长,Jaggedl也可以直接刺激破骨细胞分化。r分泌酶抑制剂口J以扰乱骨细胞Notch通路从而 抑制Jaggedl介导的骨转移瘤。r分泌酶抑制剂有望成为骨转移瘤的治疗手段。 4.整合素:骨转移肿瘤细胞表达的整合素a583介导肿瘤细胞黏附骨髓ECM成分中的玻连蛋白、纤连蛋白和凝血酶敏感蛋白等;整合素a481介导肿瘤细胞结合骨髓血管和基质细胞表达的纤维蛋白原、细胞间黏附分子( ICAM)和血管细胞黏附分子( VCAM)。下调整合素B3可以明显降低乳腺癌白发骨转移,但不影响原发肿瘤生长。乳腺癌表达整合素B3是早期白发转移所必须。运用特异性组织工程人化骨骼模型发现整合素B1在肿瘤定植骨骼中发挥关键作用。整合素aV与肿瘤黏附、侵袭和转移相关,并且提示乳腺癌患者预后不良。TCF-B/Smad信号和TGF-B诱导的乳腺癌细胞迁移和乳腺癌细胞间充质细胞表型需要整合素av来维持。 参与骨转移肿瘤细胞归巢和播种的因子较多,研究者应考虑空间分布的观念。骨髓组织中各因子分布为拓扑异构,独特的空间或生态位对肿瘤细胞在骨髓中形成转移立足点的易感性不同。最近,运用前列腺癌骨转移临床前模型验证了转移前生态位的概念,试验表明前列腺肿瘤细胞靶向和侵袭HSCs的生态位[19]。这个发现提示造血祖母细胞与骨转移前列腺肿瘤细胞之间存在竞争生存环境的关系。播散肿瘤细胞可以驱逐HSCs至外周血或祖池,因此前列腺癌骨转移患者在外周血可以发现更多的HPCs。转移性细胞侵袭HSCs生态位是前列腺肿瘤细胞特有的特性还是所有骨髓播散肿瘤细胞共同的特性目前有待进一步研究。 四、“种子”休眠期与侵袭活跃期 已经在早期乳腺癌和前列腺癌患者骨髓中观察并分离播散肿瘤细胞( DTCs)。这些DTCs是肿瘤细胞的独特亚群(“种子”),成功地播散、生存、归巢、侵袭骨髓并在骨髓(“土壤”)建立立足之地。DTCs形成肿瘤是一个双相过程:初始潜伏或休眠期(临床上的潜伏期),休眠终止后形成侵袭性活跃期。DTCs休眠可以分为增殖休眠和质量休眠。休眠终止后即进入侵袭性活跃期,此期间涉及骨质破坏“恶性循环”和(或)骨质形成。 1.休眠现象:增殖休眠DTCs代谢活化持续生存但不进行增殖,在某种程度上抑制或退出细胞周期,形成播散疾病的潜伏期。DTCs侵袭骨骼人原位成骨细胞可以分泌生长停滞特异分子6( GAS6),功能上诱导前列腺癌DTCs细胞周期休眠,提高表达肿瘤细胞表面受体( Axl)。Axl、Tyr03和Mer都足GAS6受体,体外试验表明当Tyr03表达超过Axl时前列腺癌细胞迅速牛长;当Axl占主要优势时前列腺癌细胞保持休眠,低氧能维持GA S6-Axl信号途径。Tyr03与Axl表达的平衡调控休眠与增殖的转换。乳腺肿瘤细胞和骨髓基质细胞( BMSCs)共培养表明间隙连接蛋白-4形成的间隙连接可以协助BMSCs和乳腺肿瘤细胞之间进行胞质交换,共培养实验rrl乳腺肿瘤细胞GO/G1细胞周期停滞。进一步研究发现BMSCs巾产生的骨形态形成蛋白7(BMP7)通过激活p38诱导N-mve下游调节基因l(NDRGl),NDRC1足肿瘤转移和细胞周期抑制因子。 质量休眠表现为多细胞微小转移病灶持续存在但不生长,即DTCs形成的微小转移瘤病灶的细胞死亡率和DTCs增殖率等同。这主要受限于肿瘤血管和机体免疫监视。微小转移瘤在某种程度上细胞增殖率必须超越死亡率才能形成临床上明显转移瘤。运用白发播散性Lewis肺癌小鼠模型表明了这个观点。通过测量溴脱氧尿苷摄取发现动物模型中微小转移瘤病灶细胞的增殖率与明显转移瘤病灶等同,但是微小转移瘤细胞凋亡数量比明显转移瘤病灶高3倍。 2.休眠终止机制:运用乳腺癌骨转移瘤异体移植模型发现血管细胞黏附分子1( VCAMl)可以终断肿瘤休眠,促进明显骨转移瘤形成。主要机制为VCAM1与破骨细胞前体表面的整合素a481结合激活破骨细胞溶骨功能。肿瘤细胞与骨髓外基质相互接触可以打破休眠促进肿瘤细胞增殖。研究表明肿瘤细胞表面分子整合素B1可以活化下游效应器肌球蛋白轻链磷酸化,促进肿瘤细胞增殖2。然而,乳腺癌细胞低表达整合素B1,从而能维持休眠状态。体外实验发现骨微环境中增加炎症因子,肿瘤坏死因子d、IL-B、前列腺素E2和成纤维生长因子,可以激活休眠的乳腺癌骨转移细胞。新生血管可以打破微小转移瘤的质量休眠。关于终止休眠的机制较多,主要为骨质重塑相关炎症因子的增加和骨质溶解细胞的活化,关键机制有待进一步探索。 3.侵袭活跃期:骨转移病灶可以分为溶骨性、成骨性和混合性。乳腺癌、甲状腺癌和肺癌骨转移病灶主要为溶骨性;前列腺癌骨转移病灶主要为成骨性。骨转移瘤中溶骨与成骨性往往共同存在,以一种占优势。诱导肿瘤相关溶骨和成骨的机制有共同途径而又相互独立。(1)骨质破骨“恶性循环”:DTCs休眠终止后进入侵袭活跃期可以与成骨细胞和破骨细胞形成骨质破坏“恶性循环”。骨微环境中肿瘤细胞分泌的生长因子,甲状旁腺激素相关肽( PTHrP)、IL-6、FGF、前列腺素E( PGE)和IGF-1,可以促进成骨细胞和骨髓基质细胞产生核因子-KB受体活化因子配体(RANKL)。肿瘤源性IL-6、IL-1和TGF-B可以诱导T细胞分化成Th17细胞表型,Th17也可以通过产生IL-17诱导成骨细胞产生RANKL。RANKL与肿瘤源性IL-1、IL-6刺激破骨细胞前体融合形成成熟的多核破骨细胞。CD147可以通过调节IL-8促进肺癌细胞系A549诱导的破骨细胞生成。RANKL与成熟破骨细胞表面RANK结合,激活破骨细胞溶骨功能,分泌组织蛋白酶K分解骨质胶原。苯并芘( BaP)可以增强人非小细胞肺癌H469细胞系表达PTHrP,介导破骨细胞分化与骨质溶解。骨质溶解释放出储存于骨内的生长因子TGF-p,TGF-B进一步刺激肿瘤绌胞增殖和分泌细胞因子。DTCs与成骨细胞和破骨细胞构成骨质破坏“恶性循环”,临床上导致患者出现一系列SREs。全人类单克隆抗体狄诺塞麦可以特异性中和RANKL,抑制“恶性循环”延迟SREs发生,延长部分恶性肿瘤患者生存期,并且使用方便,并发症少[32]。(2)骨质形成:肿瘤细胞与成骨细胞相互作用产生TGF-B、BMP、IGF、FGF和Wnts,诱导成骨活性。TGF-B与BMP激活成骨细胞的SMAD信号,生长因子激活破骨细胞的MAPK和PKC信号,Wnts激活B-catenin调节信号。这些通路汇聚并与RUNX2转录网络相互作用,诱导成骨细胞分化和增殖。研究表明Wnts通路是成骨细胞功能和骨质形成的关键调控因素。Wnts通路存在多条,以Wnts/B-_catenin通路研究最为广泛。激活Wnts/B—catenin信号通路可促进合成骨基质胶原前体增加骨量。目前已经发现19种Wnts蛋白,7种Wnts蛋白可以激活这条通路3。Wnts配体与细胞表面的Wnts受体结合,激活胞内蛋白Dvl( Dishevelled),Dvl蛋白可以抑制GSK-3B,增加B-Catenin含量。3-catenin蛋白作为转录因子促进成骨细胞分化以及合成骨基质胶原前体。Wnt信号Snall和Zebl可以调节肺癌骨转移,Wnt/TCF信号可以通过LEF1和HOXB9介导肺腺癌骨转移。 肿瘤骨转移是一种顺序性多步骤过程,涉及“种子”逃逸、生存、归巢、“播种”、休眠与侵袭活跃。每一步转移级联反应都富含生物靶点和转移通路。一般情况下,抑制上述靶点与通路均可以产生一定抗肿瘤骨转移效应。故抑制“种子”逃逸和促进种子“休眠”的发展前景广泛。“种子”逃逸是骨转移的始动步骤,从源头上抑制骨转移的发生;“种子”休眠现象广泛存在,抑制休眠终止能有效地预防明显骨转移瘤的发生。目前对肿瘤骨转移的步骤理解正呈指数增长,正是因为发现了更多的转移过程和机制,所以为明确哪种机制是限制转移形成的步骤需要研究者付出巨大的努力。通过明确限速骨转移关键步骤有助于研究者更有针对性地探索预防和治疗骨转移性疾病的靶点。
“恶性肿瘤骨转移虽发生在肿瘤疾病晚期,但合理治疗对患者仍具积极意义。”目前,患者对肿瘤骨转移治疗存在很多认识误区。 误区1 晚期恶性肿瘤患者发生骨转移后无药可医 虽然骨转移发生在恶性肿瘤晚期,但对于一些恶性肿瘤,如前列腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等,如果患者在发生骨转移后长期得到合理的治疗,骨转移对患者的生存影响有限。在此,作为一名骨肿瘤大夫,应采取积极手段帮助这些患者开展抗肿瘤治疗和骨转移治疗。 肿瘤医生不是治肿瘤的,是治人的,只是这些人身上携带着肿瘤。通俗点讲,医生的目标是让肿瘤患者活得好一点,活得久一点。 2014年版的《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》也提出,肿瘤是可以控制的慢性病。这意味着在患者得了肿瘤后,即使不能治愈,也要尽力保证他们能长期带瘤生存,拥有正常的生活质量。 恶性肿瘤骨转移导致的骨相关事件不但使患者身体功能、生活质量降低,还会导致患者的死亡风险升高,“针对骨转移的规范诊疗和肿瘤治疗同样重要”。 误区2 仅通过骨扫描结果可确诊肿瘤骨转移 是否发生 据了解,一些肿瘤患者看到自己的骨扫描(即骨放射性核素扫描,ECT)结果呈阳性,就以为发生了骨转移。实际上仅凭骨扫描的结果不能作为骨转移的诊断依据,只能当作筛查凭据。对骨转移的诊断要更加规范化,明确区分哪些是筛查方法,哪些是确诊方法。即使患者骨扫描的结果为阳性,也不能证明肯定发生了骨转移。还需要通过X线平片、计算机断层成像(CT)、磁共振成像(MRI)等方法进一步确诊。 误区3 恶性肿瘤患者需定期检查排除骨转移病变 不同恶性肿瘤的骨转移发病率是不一样的。对于一些发生骨转移概率高的恶性肿瘤,比如乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等,患者可以考虑在常规检查中加入排除骨转移一项。 同时,2014版的《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识(2014版)》建议,确诊为恶性肿瘤的患者,一旦出现骨疼痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、脊髓压迫或脊神经根压迫、高钙血症相关症状等临床表现,应进一步检查排除骨转移病变。 误区4 发生骨转移还得做化疗 只有采取多种方法综合治疗,才能真正控制骨转移。和治疗肿瘤一样,控制恶性肿瘤骨转移应采用多学科联合的方法,其中包括针对肿瘤本身的治疗,如药物治疗、内分泌治疗、化学治疗(化疗)、放射治疗等;也包括针对骨骼本身的双膦酸盐治疗、外科手术治疗等;还包括使用中药等方法针对症状的治疗。
整个天地间的万事万物,就像是一个巨大的交响乐,跟天地这个大的交响乐一起走,走得平常中和,这是健康的标准。生病了,其实就是给老天踢出去了。所以,病在古代叫做“失常”,病因叫“失节”,或者“失势”。 那什么叫健康呢?健康就是“常”。 健康不是说你面色红润,精神饱满什么的,不是这些东西,也不是肌力多少,心跳多少…… “常”是什么东西?与自己、与社会、与这个大千世界处在相对和谐的关系中,能跟着自然的节奏玩,这是最重要的一点。 天气热,别人都出汗,你也能出出汗;别人走两个小时不累,你也能走得动。但如果别人都怕冷,你还觉得热;别人都困了,你半夜三点还睡不着觉,其实已经开始跟不上了。如果你觉得自己是健康的,这已经病得不轻了。 中医眼中的病有几个阶段,第一个阶段是“神”病。神散,神不定,注意力不集中,这是一种。 敏感,容易被外界引动,动心、动情、动欲,自控力差,这是第二种。 平常生活中,睡不好,易惊醒,怕吵,怕黑,怕鬼,这是神弱。 神病严重了,形神分离,心口不一,表里冲突,你跟自己不在一起了,言不由衷,甚至喜怒哀乐发不出来,或者发之太过。 比如说,现在很多综艺节目都属于“太过”,目的就是渲染、挑动情感爆发,制造痴迷粉丝,容易乱神。 还有“不及”。你该高兴的时候却要压抑一下,习惯了,就真的高兴不起来了。 太过,不及,都是失常。 “当其时而无其气”,也是失常。该高兴的时候突然哭了。原本是伤心的,却强迫自己坚强,现实生活中有很多这样的情况,这是反常。 什么是健康?健康就是“平常”,还有“中和”。 以前老师教给我一个看病的诀窍:一个病,西医不知道是什么,中医也看不出是什么原因,你也不知道怎么治的时候,怎么办?调常。 每次病人来复诊或者查房的时候,我都会问他的生活状态,吃喝拉撒睡,吃得好吗?睡得好吗?动得好吗?拉得好吗?出汗正常吗?尤其是慢性病,把他的这些基础指标调到正常了,就意味着生机恢复,气机趋常,这个时候,人体本来的生命力,就能把这个病给化解掉。任何病都是这样。 现在有一个很大的误区:有病就要根治,不停地治,一直治下去。因此,病人甚至整个家庭会忘记正常的生活,没有运动,没有生活,没有娱乐,没有恋爱,什么都没有,只剩下紧张、焦虑地跟病魔做斗争。 这是什么?失常。你的秋千正在被人为扰乱,甚至停摆!这种情况,即使你有资源,能找到全世界最好的医生,也是没用的。一个人要康复,必须进入真实有序的正常生活中,与万物共沉浮、互交感的状态里,才能把病慢慢化掉。 所以关于养生和调理,真正重要的是尽可能地去找让自己安心和舒服的状态。健康人也是这样,要在合适的时间、合适的地方,与合适的人,以合适的方式,做合适的事,这个就是养生。 02 一切病先是神病 中医认为一切病先是神病,然后是气病,再到血病,最后才到什么呢?形病。疾病先从生命无形的部分,即从精神、信息的层面开始出问题;第二个阶段,到气的部分,能量格局和运行规律发生紊乱;第三个阶段,到有形的疾病层面。 很多人的病,其源头是某种很大的烦恼,很大的怨恨,或者很多他们无法解决的困惑,很多时候,病是因为他们不愿意去面对、澄清、解决。 为什么儒、释、道这么重视“惭愧”、“反省”、“忏悔”,先得觉察到自己错了,才有“知非即离”的可能。心念一转,神气也就转了,生命列车的方向也转了。 当一个人的身体有大病的时候,已经是生命列车的方向错了很久了。但有一点一定要记得,信念随时有机会转回,信念一转,神气随时有机会修正。 很多人对自己的生活、内心状态、身心感受无知无觉,却指望通过吃一把绿豆、几根草药就能改变很多。这个对简单轻灵的小鸡、小鸟还行,我们这么大、身心这么复杂的人,要靠它来改变,不那么容易。除非你是非常干净的肉体、非常清净的心灵,过着非常简单的生活,否则,一把绿豆是调不動你的,一包湯藥也不太容易做到。 《黃帝內經》里有一段對話。「帝曰:形弊血盡而功不立者何?」黃帝問岐伯,當一個人形體破敗了,氣血也耗乾了,治療就很難見效,這是為什麼啊? 「岐伯曰:神不使也。」病人的神氣沒有發揮應有的作用,醫生也沒有辦法調動了。 黃帝接著問,什麼是神不使呢?岐伯回答:「針石,道也。精神不進,志意不治,故病不可愈。今精壞神去,榮衛不可復收。何者?嗜慾無窮,而憂患不止,精氣馳壞,榮泣衛除,故神去之而病不愈也。」 這段話大家慢慢玩味,為什麼現在病越來越多,越來越不好治,可以從這裡找原因。 一切的源頭,在於無形的思想、精神,然後才有了能量,然後才化生為物質。所有的病,或者說這個世界的開始,都是這麼來的。 03 真正的養生,是去感受自己 當一個人用自己的感受生活的時候,是從他的內心出發,原點是自己,沒有錯位。 現代人容易出現的問題是什麼呢?我們去求一個東西、一個人或者一件事。總是有很多遠大的發展計劃,一直思考,想得很遙遠。或者關注一個明星,念念不忘。不停地看這個看那個,或者不停地講話,不停地做事。 我們以外物為原點,那就會失去對當下的自己和周圍的感受。這個狀態在中醫叫什麼呢?是「形神分離」。 打坐安靜的狀態是什麼呢?是《黃帝內經》說的「形與神俱」,或者「身心合一」。 現在講營養,要吃得好,早上一個蛋,晚上一頓肉,這樣對不對呢? 小時候我們都燒過爐子,爐火的大小決定了你應該往裡面加多大的柴火,道理很簡單吧?那麼,為什麼我們在吃的問題上就不明白這些道理呢?你的爐火明明很小很弱了,已經沒有什麼消化力了,煙道也都堵住了,大便不通,汗也不出,也沒運動,你還吃牛排,還喝牛奶,只會增加肥料和堵塞,把爐火壓滅。 這些道理不需要通過學習醫學知識就能明白,都是日常生活最基本的常識,要在生活當中去體會。體會吃什麼東西有什麼不同的感覺,有知有覺地去生活,吃了某個東西你感到不舒服,哪怕吃到第十次你才發現,也是有知有覺的開始。合適自己才是最好的,不是去外面尋找一個外在的統一標準。 所以,在生活中要養成用心的習慣。去感受自己、觀察自己,然後至少知道: 吃了什麼東西舒服,什麼東西不舒服; 跟誰在一起舒服,跟誰在一起不舒服; 想什麼、說什麼、做什麼會比較安心,或者反之,會睡不著、糾結和難過。 生活中時時刻刻留意觀察自己,就可以時時刻刻調整自己,這是真正的養生。 04 調柔身心 《黃帝內經》對養生和養神還有一個更高的要求——「恬淡虛無」,接近道家、佛家成就者的狀態。 「恬」是安靜、安然的意思,帶著放鬆的、微微的甜美。而電視劇里常見的大喜大悲是相對偏執、失中、失守的狀態,不是一個平常的中和状态。 这个“恬”如果换成“甜”,即“甘”的意思,中药有一个原则叫做“甘以缓之”,意思是所有的药,只要是甜的,比如甘草,就能让人的精神、身体的运转,包括人看待问题的方式及态度柔和、缓和起来。 现在很多病,源自缺乏“缓”,比如神经衰弱、焦虑症、躁郁综合征等,都是这个时代常见的,其实是大家陷入了一种太快、太急了的精神心理生活状态。 太急了,神就飘在外面,气机也浮动不定,既紧且乱,生理功能也就跟着失调了。 “淡”是什么意思呢?“不那么在意,无可无不可,都可以。”于是就有了很大的空间,这样也可以,那样也可以;而不是有所期待,执着于目标,也没有想要控制局面。 所求所想的少一点,有为的习性轻一点。佛法常说“自净其意”,儒家讲“思无邪”,道家说“为道日损”,都在讲要简单一些,朴素一些。 对身体差的人,我有个建议,不要学得太多太杂。现在不少人身心疲惫,但学习热情很高,什么中医、国学、身心灵样样都不放过。无论是善意还是恶意,都是意,意最好不要动得太多。当身体弱的时候,神气是不容易收住的。 从中医养生,从道家、佛家来说,修心都是第一位的,因为那个时候你的身体像电子天平一样敏感,一个想法涌动就会有很大的变化。 南怀瑾老师的书里常常提到,打坐坐到比较细微的时候,你的一个念头,身体都会有变化,都会有感觉,那个时候自然就不敢乱动念了。乱想乱看就会不舒服。 05 精微感知力-虚己的功夫 人类的认知有两套模式,一是元神,另一个是识神(现代会用心或脑来指代)。识神是逻辑思维、经验判断,偏于社会化,是由长期的后天教育、环境暗示、媒体引导,从外部世界加载而入,为“我”所用的认知模式。 前者是本能和直觉。中国文化里常常提到的“心法”“悟性”,比如书画、古琴、中医、武术的高阶,能够达到“出神入化,物我一体”,都是在直觉和本能的层面讲的。 《易经》里有一句话:“《易》无思也,无为也,寂然不动,感而遂通。” 中国古代的圣贤认为,对于天地万物、宇宙人生的真正认识,非思维所得,非有为可近,乃是当心灵处于寂然不动的状态,与天地宇宙相交感的时候,自然而通达一切。 通过传统的训练方法,静坐、站桩、太极……让我们慢慢学会不再过度依赖于五官和逻辑思维,用心直接就能体会当下的真实。 我记得大学碰到某些课实在没意思,又不能离开,就坐在那里玩:放松下来,把手指轻轻放在足三里,放几十分钟,看看会发生什么,这就是玩的心态。 “玩”,是传统文化里很重要的一个字,不少东西是在放松的状态里无意中体会到的,太用力思考,太有目标,往往会错过。 手指放在那里,刚开始没感觉,穴位下面凹凹瘪瘪的,这就是“虚”;放一会之后,就开始“突、突、突”地跳,“经气已至”,气血开始感应了;过一会儿它自己就会慢慢地开始起伏、开阖。 它会不断蓄势,有时候,会觉得下面有力在向上顶,而到一定时候它会沿着胃经,顺着小腿接通下去,通到脚脖子那儿,下不去了,为什么呢?那里是关节,这些地方不是太容易流通,而且容易存邪气,所以要打通关节。 再放一会儿,它继续蓄势,“嘭”,通到脚底了。原来身体里的寒气啊,热气啊,“呼、呼、呼”地出来了。 等你的感知力越来越细微后,直接能够知道。 我在大学毕业之后,每个周末就帮妈妈做艾灸,当时还帮一个老师灸。有一天晚上,印象很深,在他后背艾灸膀胱经穴位,做到某个点,感觉穴位里就像有喷泉一样往上涌,像是把悬空的艾条顶起来的感觉。 这种感觉,说明是实,“实则开”。人体内部有多余的能量,自然会向外扩散。虚是什么感觉?艾灸悬在穴位上有被吸进去的感觉。 后来,我发现如果自己足够放松,拿着艾条的手会自己动,病人后背的气场会在艾灸过程中变化,把你的手,其实是艾条引导到身体需要的地方。 这个状态常常发生在双方都很放松,艾灸师“虚己忘我”的状态。如果艾灸师心不定,注意力不集中,或者目的性太强,虽然专注,但执着、用力,就感受不到这些了。 针也是这样,学针灸,可以常常空出一个小时,待在房间里给自己扎一针。扎上之后,静心体会一下是什么感觉?以前说的像扔一块石头在池塘里,一层层的涟漪散播出去,自己身体哪里堵塞、哪里通利就慢慢知道了。 当你虚静放松,没有那么多念头、思想、情感、欲望、计划和各种烦心事涌动围绕时,自己的心就像一面相对干净的镜子。 一切都清清楚楚地在那里,等着你来发现。你每天面对这个世界,每天都体会到一点新的,体会到像童话里的那些画面:哎,太阳爷爷今天是很开心的,花儿向我微笑,有只蜜蜂飞过,好像有什么事情要告诉我。 静心体会自身己心,感受天地四季变化,花鸟鱼虫浮沉,意气神体互感,远取诸物,近取诸身,答案在这里。
骨肿瘤是发生在骨骼系统各种组织如骨、软骨、纤维组织、脂肪组织等的肿瘤。骨肿瘤也有良性恶性之分,良性肿瘤可能只会带来疼痛或骨折,而恶性肿瘤可能危及生命。我国最常见的良性骨肿瘤是骨软骨瘤、骨巨细胞瘤、软骨瘤,而恶性骨肿瘤占前三位的是转移性骨肿瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤。 早期发现骨肿瘤对于医生的诊断和治疗以及病人的预后影响非常大,所以熟悉骨肿瘤的常见症状对于早期发现,及时就诊是非常重要的。骨或关节的疼痛(包括脊椎的疼痛),骨性肿块,以及肢体功能障碍被认为是骨肿瘤尤其是恶性骨肿瘤的三大主要征兆。另外值得注意的还有皮肤和局部血管的征象,恶性肿瘤往往有丰富的血管,皮肤色泽可有明显变化,皮肤可发热,浅静脉怒张。 为了做到早期发现恶性骨肿瘤应特别注意以下情况并做进一步检查: (1)青少年突然出现不明原因的膝关节周围疼痛且有进行性加重时。 (2)青少年出现发热、肢痛、肿胀、白细胞增多等急性骨髓炎时,要警惕尤文氏肉瘤和骨肉瘤的可能。 (3)多发性内生软骨瘤,多发性骨软骨瘤和长管状的单发性骨软骨瘤都容易恶变为软骨肉瘤,有上述病变时,要定期复查以防恶变。 (4)老年人出现不明原因的肢痛、腰背痛,且有进行性加重的趋向时,要警惕有转移性骨肿瘤的可能。 骨肉瘤患者多为年轻人,约为全部患病例数的75%。主要的早期症状是疼痛,可发生在肿瘤出现以前,起初为间断性疼痛,渐转为持续性剧烈疼痛,尤以夜间为甚。恶性大的肿瘤疼痛发生较早且较剧烈,常有局部创伤史。骨端近关节处肿瘤大,硬度不一,有压痛,局部温度高,静脉扩张,有时可摸出搏动,可有病理骨折。全身健康逐渐下降至衰竭,多数病人在一年内有肺部转移。 由于骨与软组织肉瘤不像肺癌、肝癌等被广大群众所熟知,发病较隐秘且不易被察觉,许多患者及孩子家长缺少肉瘤科普防治知识,或误认为是生长疼,致使常常贻误病情。一旦错过最佳时机,病人往往要面对较大的手术,甚至是截肢所带来的身心痛苦。早期发现对于切除病灶、保住肢体至关重要。 骨肉瘤的诊断并不难,有经验的医生通过临床表现及X线检查,可使70%的病人获得正确的诊断。当年轻人有近膝关节的骨端疼痛、肿胀等症状时,尤其应想到骨肉瘤的可能。而如果医生经验欠缺,在疾病的早期往往容易造成漏诊或误诊。 上世纪70年代以前,骨肉瘤的治疗主要是手术截肢,但疗效不理想,5年成活率仅有10%~20%,90年代以后,人们采取了新辅助疗法,即化疗+手术+化疗的方案,使病人的截肢率由以前的15%下降为5%,致残率明显降低,5年成活率达到60~70%,病人的生存时间明显延长。 恶性骨肿瘤的治疗是以手术治疗为主,辅以放疗、化疗和免疫疗法等方法的综合治疗。治疗原则主要是在挽救患者生命的基础上尽量维持骨与关节的正常结构,保留肢体的功能(保肢),将患者生活质量所受到的影响降到最低.化疗(尤其是新辅助化疗)、放射等方法的联合应用为骨肿瘤手术提供了重要的保障。 骨肿瘤保肢治疗的主要目的是既彻底切除肿瘤、又保留肢体功能,以改善患者的生活质量。恶性骨肿瘤的手术治疗经过20余年的临床研究实践,随着影像学诊断技术、病理诊断技术、外科技术和手术后康复疗法水平的提高,在化疗的基础上,根据患者的年龄、肿瘤性质、部位、外科分期、预后和要求手术达到的程度施行保肢手术已成为恶性骨肿瘤治疗的主要发展方向。 相比截肢手术,保肢一方面保留了患者肢体的外形,另一方面也更大程度上保存了患肢的功能,减少了手术给患者带来的社会功能及心理上的影响。而在远期疗效对比方面,通过对骨肉瘤的回顾性研究表明,如果手术确能达到广泛的外科边界,则截肢和保肢患者的无瘤生存率和整体生存率是没有统计学差异的。 尽管保肢治疗已成为肢体恶性肿瘤治疗的主流方向,但进行保肢治疗也需要具备一定的条件:(1)肿瘤未侵犯重要的血管和神经;(2)能够在肿瘤外将肿瘤完整切除,获得良好的外科边界;(3)进行保肢手术后的局部复发率不应比截肢术高;(4)局部的软组织条件尚可,预计保留下的肢体功能比假肢好。对某些就诊较晚,肿瘤已侵犯范围较广或保肢手术后复发而不能采取保肢手术,或由于肿瘤造成肢体已无功能者,截肢手术仍为一种行之有效的治疗方法。但随着近年来医学技术的发展,保肢手术的适应范围也进一步扩大,例如以往认为神经和血管受累是保肢手术的禁忌证,但随着血管和神经重建技术的发展,使得这些患者也有了进行保肢治疗的可能。 临床保肢手术重建的主要方法包括人工假体置换、同种异体骨移植、自体骨移植及瘤骨灭活再植术。人工关节置换术是目前应用最广泛的方法。人工关节术后可以允许患者早期进行负重,恢复关节功能锻炼,减少全身并发症的出现,和其他的手术方式相比具有明显的优势。目前骨肉瘤治疗所用的人工关节主要是根据患者的病情需要进行专门定制的,这些假体的出现使得医生在肿瘤的切除和重建范围上有了更大的选择余地,使保肢治疗的应用范围进一步加大。为避免人工关节出现磨损、折断时需要整个翻修,可使用组配式人工关节,必要时只需更新损坏的部分即可。对于青少年和儿童患者,由于肢体还会继续生长,又出现了可调式人工关节,医师可定期对假体进行调整使其延长从而避免出现术后肢体不等长。但人工假体也存在术后感染、关节磨损、折断及假体远期松动等问题,同时其价格也比较昂贵。 异体骨移植可以完整保留骨的形态、大小及强度,并可保留软组织附着点以供重建所用。异体骨具有骨诱导性及骨传导性,能够达到骨科医生所期望的骨性愈合目的。但其愈合所需时间长,可能会出现骨不连、疲劳骨折及感染,且其免疫排斥反应尚未完全解决。 肿瘤骨灭活再植是指将自体肿瘤骨截除后采用各种方法将肿瘤组织灭活,然后将灭活骨回植,具有较好的生物学重建效果以及取材方便、生物相容性好等优点,但灭活过程可能会导致骨强度的降低,还可能会损伤关节软骨,影响关节功能。 用异体骨或自体骨与金属假体进行复合重建,可以达到二者的优势互补,既可以重建关节软骨、韧带和肌腱的附着,又可以获得即刻的稳定,使患者可以进行早期的行走、负重。但二者带来的并发症也都可能出现。