贺晶医生的科普号

基因报告通常会有几个需要注意的部分，分别是患者相关的基因突变，这个基因突变相关的临床表型，这个基因突变的遗传方式，这个基因突变来自父亲还是母亲，这个基因的碱基突变位点及氨基酸的改变类型。基因报告中如果写明有“明确相关的基因突变”那么我们可以分析出患者的致病原因。但是如果报告中书写“没有明确相关的异常”，我们仍然要小心，可能并不能说明患者肯定没有相关基因突变。在基因报告的可疑致病变异中往往会列出很多种基因突变，这些基因突变相关的表型有的是和患者所患疾病相关，有的不相关。患者往往比较困惑。这需要具体分析这些基因相关性。有些基因突变虽然碱基发生变化，但是并没有造成氨基酸的改变，也就是说并没有造成蛋白质的变化（我们都知道人体的正常发育就是和这些蛋白质相关的），这样的突变一般是不致病的。有的基因相关的临床表型中没有写癫痫发作，但是又可能在最近几年的基因研究过程中有些国家或者医生发现了这个基因和癫痫相关，而基因报告中并没有显示，说明基因报告展示不全面。所以基因报告的解读要谨慎。基因报告拿到手后建议咨询基因方面的临床医生，临床医生一般会认真看完所有基因突变，并对他们的遗传方式和表型来确定是否和临床相关。因为基因是比较新的行业，人类对于基因的认识还没有很深，基因的研究每天都在日新月异地变化着，发展着。所以对于这些可疑的基因突变，往往需要在数据库中搜索最新的，最相关的和这些基因突变相关的表型来分析。所以如果不能确定，医生会通过文献检索来确定患者是否和这些基因突变有关。另外也可以对患者父母及患者以后的生育情况给予相关的建议。

皮层发育不良是患者在胎儿期大脑出现异常发育引起的，大部分是受精卵的时候就已经发生了基因突变。大脑包括皮层，白质，脑回，脑沟等等。这些任何一个发育异常都有可能导致癫痫。 对于皮层发育不良有很多种情况，一种情况为大脑过度凋亡或者增殖减少。大概可以理解为脑组织过小，没有长成正常的脑组织，如小头畸形；脑组织过大，比正常脑组织还偏大，比如巨脑回；还有脑组织在发育过程中皮层分层破坏造成畸形，比如皮层发育不良2型。第二种情况是神经元在发育迁移过程中发生异常。包括大脑皮层迁移位置不对，比如灰质异位；皮层增厚；皮层下的白质中有异常的皮层，如皮层下带状灰质异位；皮层长的不规则；异常的很多小脑回，如多微小脑回；脑沟畸形。第三种情况为皮质具有规则的厚度和内/外表面，但是沟回深度和方向有轻微异常；海马硬化或者肿瘤等每种情况的作用机制都不同，导致它的基因突变也不同。其中最常见的基因包括PI3KCA, AKT3, CCND2, PIK3R2, AKT1, PTEN,MTOR, RHEB, STRADA, TSC1, TSC2, DEPDC5,NPRL3, NPRL2，CDKL5，AHI1, ATP1A2, ARX, BICD2, COL4A1,COL4A2, COL18A1, DYNC1H1, EML1, EOMES，MACF1, RELN, TUBA1A, TUBA8, TUBB2A, TUBB2B, TUBB3等等。患者往往在做完基因检查后发现基因有异常。即使没有基因突变的患者其实也不能完全排除不是基因突变导致，可能是由于很多基因我们还没有认识到或者位于一些特殊部位目前还没有研究清楚。对于皮层发育不良的患者建议做家系全外显子检测，检测结果可以显示患者相关基因，如果有查到相关基因说明这个基因突变有遗传给下一代的风险，需要患者母亲再次怀孕或者患者以后生育时进行产前诊断，以达到预防目的。

导致结节性硬化的基因一般为TSC1和TSC2基因突变，临床上一般认识是TSC2基因突变患者的脑电图更局灶，核磁显示结节更大、更多，各个系统的症状更重。但是TSC1和TSC2对手术预后的影响目前还不是很清楚，我科对接近一百例患者进行统计后发现TSC1和TSC2基因突变的患者的手术效果无明显差异。最近，加拿大神经科学杂志发表一篇关于结节性硬化患者手术的统计文章。这篇文章中研究的患者来自结节性硬化数据库，这个数据库是结节性硬化联盟从2006年开始收集19个位于美国和比利时的临床研究中心的结节性硬化患者，共收集1763例患者。其中既做了手术或者迷走神经刺激术治疗又有基因突变的患者共187例，所有患者随访2年以上。这187例患者中对TSC1基因突变患者和TSC2基因突变患者的手术结果做了分析，手术包括迷走神经刺激术，病灶切除术，病灶切除术后再做迷走神经刺激术。其中发现TSC1基因突变的患者病灶切除术控制率在65.66%，TSC2基因突变的患者病灶切除术控制率在47.37%；统计分析后没有发现两者有什么区别。TSC1基因突变的患者迷走神经刺激术控制率在30.77%，TSC2基因突变的患者迷走神经刺激术控制率在36.36%；统计分析后没有发现两者有什么区别。TSC1基因突变的患者病灶切除术再做迷走神经刺激术控制率在66.67%，TSC2基因突变的患者病灶切除术再做迷走神经刺激术控制率在15.38%；统计分析后没有发现两者有什么区别。总的来看，TSC1基因突变患者控制率相对较好，但是由于病例数太少，目前还不能下明确的定论，对于不同基因的手术效果目前还需要进一步研究。

结节性硬化的基因突变类型一般分为TSC1突变，TSC2突变和无基因突变。每个基因类型对应的各个系统的改变都不尽相同，但是具体有哪些不同？对于患者人数较少的研究一般可靠性不大。这里有一篇汇集了490例患者的基因类型比较，每个基因类型的性别，起病年龄，心脏、肾脏、皮肤等器官的表现，癫痫的表现等都做了统计学分析。是目前检索到的数量最多的基因类型的比较。以下提到的都是有统计学意义的结果，无统计学意义仅仅有百分数差异的没有展示。文章中，TSC1基因突变患者的智力相对好，肾血管平滑肌瘤少，视网膜晶状体瘤轻。TSC1基因突变患者的鲨鱼皮斑较多。之前对于结节性硬化的认识为TSC2比TSC1的智力和各个系统的改变都较重，但是这篇文献统计分析后并没有发现这么明显的区别。文章对TSC1和TSC2的患者分别做了有家族史和没有家族史进行了分析。仅在TSC2患者中发现没有家族史的患者比有家族史的患者的癫痫发作更多，室管膜下结节更多。而对于没有家族史的TSC1和TSC2基因突变患者比较后发现TSC1的肾脏疾病更少。对有家族史的TSC1和TSC2基因突变患者比较后发现TSC1的鲨鱼皮斑改变更多见。没有基因突变的患者在各个方面都较其它的轻。男性患者较女性患者来说智力低下的更多，面部血管纤维瘤更多，视网膜疾病更多，牙龈纤维瘤更多。基因突变类型中最多见的是移码突变，第二是无义突变。移码突变通俗理解为在正常的基因序列中插入或者缺失别的基因，或者存在基因位置的倒置等等。而无义突变为正常基因突变成别的基因后导致蛋白质编码终止。

结节性硬化患者大约有95%为难治性癫痫，其往往核磁病灶很多，需要手术治疗。但是对于手术治疗效果目前不管国内还是国外的报道参差不齐，并且关于手术的报道数量不多。最近，加拿大神经科学杂志发表一篇关于结节性硬化患者手术效果（直接切除或者迷走神经刺激术）的统计文章。这篇文章中研究的患者来自结节性硬化数据库，这个数据库是结节性硬化联盟从2006年开始收集19个位于美国和比利时的临床研究中心的结节性硬化患者，共收集1763例患者。其中既做了手术或者迷走神经刺激术治疗又有基因突变的患者共187例，所有患者随访2年以上。 对于做完切除性手术后再实施迷走神经刺激术的患者来说，TSC1基因突变患者控制率在66.67%，TSC2基因突变患者控制率在15.38%。TSC1基因突变患者的直接切除术控制率为65.66%，TSC2基因突变患者的直接切除术控制率为47.37%，总的控制率在48.78%。这篇文章中没有统计无基因突变患者的手术控制率，无基因突变患者一般占结节性硬化患者10%左右，无基因突变患者的手术控制率往往较高，各个系统症状也较轻。其中对TSC1和TSC2基因突变患者的迷走神经刺激术比较后发现TSC1基因突变患者的迷走神经刺激术控制率（完全不发作）为30.77%，TSC2基因突变患者的迷走神经刺激术控制率（完全不发作）为36.36%。所以如果脑电图起始不明确就找不到相关的病灶，往往不能手术治疗或者手术效果欠佳，对于这部分病人可以给予迷走神经治疗。迷走神经治疗的有效率在30%以上，这个数值已经超过了结节性硬化对于其它的癫痫类型治疗的患者，所以建议患者在手术切除后效果不好或者在找不到病灶时可以考虑迷走神经刺激术。

患者男性，9个月。患者2个月出现发作，表现为眼睛左斜，耸肩，抱球。诊断为癫痫。经过治疗后有一定疗效，但仍有发作。核磁为双侧各个脑区有多发的异常信号，双侧枕叶著。PET为右侧枕叶低代谢。最近来就诊，基因结果显示患者为DEPDC5基因剪切位点突变，这个基因为mTOR通路的一个上游基因，简单来说，它突变后会导致细胞异常增殖，会导致皮层发育不良，而皮层发育不良会导致癫痫。这个基因突变就是患者患癫痫的原因。此基因编码的疾病叫做FFEVF2。这是个什么疾病？它叫家族性局灶性癫痫伴可变灶。名字很长，但是我们能大概理解，这个病的名字意味着这个一个家族性疾病，另外这是一个局灶性癫痫（可以手术治疗），“可变灶”意味着家族中每个成员之间的病灶都不一样，有的在额叶，有的在颞叶，有的在枕叶，各个脑区都会出现。在家系检查基因中发现患者哥哥基因异常常但是没有癫痫，患者妈妈也有基因异常也没有癫痫。患者妈妈和哥哥是不是一定没有癫痫？不能肯定。这个家族里即使每个家族成员都携带了基因突变，也不是所有人都表现出癫痫。有的仅仅脑电图有异常，没有临床表现；有的所有检查都正常，因为这个疾病也不是一定就有异常，它的外显率为70%，也就是说即使携带了，有30%概率不表现出来。但是我们建议所有携带这个基因突变的人都应该查一下脑电图。这个例子说明在术前评估中详细的基因分析很有必要，不仅仅关注患者，还有关注其它携带者成员。毕竟所有携带这个基因突变的都会遗传给下一代只是概率有高有低而已。

患者男性，3岁半，1岁半开始出现癫痫发作，诊断为癫痫，结节性硬化。反复药物治疗后无效，脑电图表现为左侧额、中央、顶区异常，核磁为多发结节，主要在左侧额中央区，PET为多处低代谢。经过详细的术前评估后确定切除左侧额叶后部。患者抽取血液检测结节性硬化相关基因，未见异常。图1，图2为脑电图结果。图3为核磁结果。但是血液里没有检测出基因异常就一定不是基因相关的结节性硬化吗？因为有没有基因突变涉及到患者以后生育会不会遗传的问题，所以应该谨慎对待。目前文献报道有10%结节性硬化患者不会携带基因突变，但是具体是多大的比例，个人认为很多患者并没有做手术，所以无法确定这10%是否掺杂了那些血液检测没有异常但是脑组织检测异常的患者。他们如果想确定自己真的没有基因突变还是需要做脑组织检测。本文这例患者在术后我们采集了脑组织，在尽可能保护脑组织新鲜的基础上，进行了脑组织DNA提取，提取后发现患者脑组织中TSC1基因突变。这说明这个基因突变只存在于脑组织，所以之前在血液里是查不出来的。图4为血液检测结果，图5为脑组织检测结果血液中如果有基因突变，那么患者以后生育遗传给后代的概率大概为50%。如果患者血液中没有，仅仅在脑组织中有问题，那么遗传给后代的可能性就很小。为什么说很小而不是肯定不遗传呢？因为遗传不遗传给后代是需要看精子或者卵子中携带不携带这个基因突变的。而血液中如果检测到有突变，代表全身细胞均有基因突变（包括精子或者卵子）。因为受精卵本身发生基因突变会导致全身所有细胞基因突变（包括脑组织，生殖细胞，皮肤，肾等等各个器官）；但是脑组织中有突变，不代表精子或者卵子中一定没有基因突变。受精卵在细胞分裂过程中发生突变，有可能只脑组织和生殖细胞发生基因突变，有可能只脑组织发生基因突变，有的为其它脏器基因突变（如果脑组织中没有基因突变就不会有癫痫），哪个组织基因突变，哪个脏器就会有病变。所以，这例患者如果想知道患者的后代会不会被遗传到，只能做生殖细胞基因检测。但是生殖细胞检测在临床并不多见。所以在患者生育时还需要咨询产前诊断。

一个患者术后每天都有发作，发作情况和术前情况完全相同，他是目前年龄最小的结节性硬化患者，手术时仅有4个月，目前已经随访近两年，没有任何发作。患者的智力和运动发育均与同龄人相近。术后脑电图仍有放电。图1为其切除范围。还有1个患者术后21天内每天发作二十余次，发作与之前发作有相同的发作类型，也有不同的发作类型，但是21天后再无任何发作，脑电图术后仍有不少放电（关于结节性硬化术后放电在另外一篇文章中已经详细分析）。目前患者还在随访。刚手术后不到三个月，还没有到复查脑电图的时间。我们会进一步随访。以下为切除范围。图2为切除范围，图3，4为术后发作情况。我们随访截至2019年底，有78个患者做了手术，其中有21个患者术后有发作或者有过数次发作之后再无发作。这21个患者中有9个（接近一半）是发作了数次后再无发作。其中有1个患者术后已经8年了，仅在术后有两次发作，之后再无发作。有1个患者在术后3个半月内有发作，已经随访两年未发作；1个患者术后2个月内发作，随访接近2年未发作（病例1）；1个患者术后1个月内有发作，随访2年再无发作；1个患者术后2天有发作，之后随访近2年再无发作；其余有3个患者为高烧时发作1次，1个患者减药时发作1次，之后未发作。术后发作时间从术后2天-3.5个月不等。目前这些患者的基因类型、病灶位置和术后数个月内是否发作还没有发现特别明显的相关性。术后一周是水肿的高峰期，患者术后一周内发作多见。另外，结节性硬化是个多系统的疾病，它的致病机制是细胞增殖相关的，它目前具体的机制都不清楚，我们现在仅能根据结节性硬化的患者术后情况来逐步研究。所以结节性硬化患者术后应多些耐心。在每个患者术前评估时我们科所有医生都做了最大的努力，并且在工作之余随时关注全球结节性硬化的最新文献报道，但是关于机制这方面报道内容不多。我科是全国结节性硬化患者手术最多的科室，希望在不久的将来可以从中找出疾病规律，帮助患者康复。

患者为3岁男孩，发作表现为痉挛发作，每天发作数十次。在进行术前评估前做了基因检查，他的基因报告中有一项可疑致病基因为KCNT1基因突变。这个基因的临床表型为癫痫性脑病，他的症状和这个基因突变基本吻合。这个基因属于离子通道疾病，这类疾病是无法手术的，属于手术禁忌症。另外，由于他的影像，脑电图结果也无法定位出病灶，这例患者会诊后我们建议迷走神经刺激术治疗。离子通道的基因还有很多比如SCN1A，SCN2A，SCN8A等等以SCN开头的这些均为钠离子通道基因，对应的疾病典型的为DRAVET综合征，高热惊厥等。以KCN开头的均为钾离子通道疾病，比如KCNT1，KCNQ2，KCNQ3等。还有很多其它的离子通道。离子通道疾病相关的临床表现最多的是早发性癫痫性脑病，大部分患者表现为痉挛发作，其余还有强直发作等。这类基因导致的大部分疾病为常染色体显性遗传，也就是说携带这个基因，有的可以发病，有的不发病。如果患者自己发生基因突变（不是父母遗传），加上患者的发作表现和基因对应的表型相似，可以肯定是这个基因突变导致的疾病；但是如果患者基因突变是遗传自父母一方的情况，就不能说一定不是这个基因突变导致的。经常听到会说父母都没问题，孩子携带了这个基因也应该没问题。这样说是不严谨的。如果患者症状和基因对应的表现类型还是需要怀疑的。尤其是对于需要手术治疗的患者，需要谨慎。因为常染色体显性遗传是有隔代遗传的。为什么会隔代遗传？因为他们的外显率不同，意思是有的人发病，有的人不发病。很多疾病都是这样，比如结节性硬化。所以如果患者年纪小，并且有痉挛发作一定要做基因检测，不能盲目做手术。手术评估是综合评估，不能光看有没有病灶就决定手术治疗。有了这些常识，患者或患者家属在平时对患者的疾病可以做个大致的判断，选择更合适的方法。