成都市第二人民医院血液内科科普号

遗传性球形红细胞增多症（hereditary splerocytosis,HS），是一种红细胞膜缺陷的溶血性贫血。临床主要特征有球形红细胞显著增多，对低渗盐液脆性增加，并有不同程度的黄疸和脾大。脾切除疗效良好。在大多数患者家族中，HS呈常染色体显性遗传，有第8号染色体断臂缺失。有1/4的HS没有明确的家族史，可能与基因突变有关，在这些新发患者的后代中，约50%将患HS。本病为国内和北欧人种遗传性膜缺陷病中最常见者。【病因】本症患者的红细胞膜分子缺陷主要发生在膜收缩蛋白、锚蛋白及4.2蛋白和带3蛋白。30%-60%的HS有锚蛋白缺乏，主要由于基因突变导致锚蛋白合成障碍，由于没有足够的锚蛋白将膜收缩蛋白连接于带3蛋白，导致膜收缩蛋白丢失。锚蛋白和膜收缩蛋白缺乏的程度与球形红细胞的形成率、红细胞渗透脆性的增幅、溶血的严重度及对脾切除的反应性呈正相关。在显性遗传患者，锚蛋白和膜收缩蛋白多为轻度缺乏（为正常的79%-90%），临床仅有轻度溶血；在隐性遗传患者，锚蛋白和膜收缩蛋白多呈重度缺乏（为正常的30%-50%），溶血重，常需依赖输血。15%-40%的HS有带3蛋白缺乏，见于显性遗传，仅引起轻度溶血。4.2蛋白缺乏所致HS较罕见。由于上述膜蛋白的合成减少、不稳定或功能不全，从而导致膜双层脂质和骨架蛋白垂直连接的缺陷，使双层脂质不稳定，膜表面积丢失，特别是通过脾索时进一步丢失膜表面积，使红细胞形成球形。【临床表现】本症大部分为常染色体显性遗传，极少数为常染色体隐性型。男女均可发病。常染色体显性型特征为贫血、黄疸、脾大。根据疾病严重度分为以下四种：1）无症状携带者临床无溶血征象，但红细胞渗透脆性可增加，有HS基因突变，后代可发生HS；2）轻型HS约占全部病例的1/4，由于骨髓代偿功能好，可无或仅有轻度贫血及脾大，血清胆红素和网织红细胞计数轻度增高，外周血球形红细胞少见；3）典型HS约占全部病例2/3，幼年发病，有轻及中度贫血，间隙性黄疸及脾大，有明显的家族史；4）重型HS仅少数患者，贫血严重，常依赖输血，生长迟缓，面部骨结构改变类似珠蛋白生成障碍性贫血，偶尔或1年内数次出现溶血性或再生障碍性危象。常染色体隐性遗传者也多有显著贫血及巨脾，频发黄疸。并发症包括：1）溶血危像2）再障危像3）巨细胞性贫血危象4）胆囊结石：超过一半的HS患者有胆红素性胆囊结石症，10~30岁之间发病率最高。5）其他少见并发症为下肢复发性溃疡、慢性红斑性皮炎和痛风，脾切除后可痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。【实验室检查】（一）血象：除非有急性发作，贫血一般不重，但危象时血红蛋白可低至30g/L左右。网织红细胞计数增高，一般为5%-20%。当再障危象发生时，红细胞数急剧下降，但网址红细胞反而减少甚至缺如。50%以上的HS患者MCHC增高，MCV降低，典型呈小细胞高色素性贫血。红细胞体积小，呈球形，细胞中央浓密而缺乏苍白区，细胞直径变短（6.2~7.0um)但厚度增加（2.2~3.4um)。典型小球形红细胞数量可从1%~2%到60%~70%，大多在10%以上（正常人<5%)。20%~25%的HS缺乏典型的球形红细胞。（二）红细胞渗透脆性试验（OF)：是测定红细胞在不同浓度的低渗盐水溶液内的抵抗力，主要受红细胞表面积和体积比值的影响。HS红细胞表面积/体积比值低，渗透脆性增高。正常红细胞开始溶血的生理盐水浓度为0.42%~0.46%，完全溶血为0.28%~0.32%，HS红细胞开始溶血的浓度为0.52%~0.72%，少数为0.87%。红细胞渗透脆性试验的灵敏度约66%，约20%~25%患者缺乏典型的球形红细胞，渗透脆性试验可正常，但将患者红细胞孵育24小时后，再进行OF试验，可使灵敏度提高。免疫介导的溶血性贫血和其他溶血疾患可能出现假阳性。【治疗】脾切除对本病有显著疗效。但切脾后球形红细胞数不变甚至反而增多。应严格掌握切脾指征，主要是由于切脾后发生致命的肺炎链球菌败血症，尤其是儿童发生率较高，即使术前接受疫苗接种，术后采用抗生素预防，仍不能完全避免败血症的发生。此外尚有切脾后反应性血小板增多症和肺动脉高压及术后血栓形成的危险。因此，脾切除适用于严重型HS，中度HS有脾大贫血，如可代偿，也可不切脾。脾切除的指征：1）Hb<80g>10%的重型患者。2）Hb 80~110g/L，网织红细胞8%~10%的患者具有以下一种情况者才考虑切脾：a.贫血影响生活质量或体能活动；b.贫血影响重要脏器功能；c.发生髓外造血性肿块。3）年龄限制：主张10岁以后手术。对于重型HS，手术时机也应尽可能延迟至6岁以上。应提倡腹腔镜切脾，儿童严重型HS也可考虑脾次全切除，以减少术后感染，但易复发。有症状的胆石症才考虑同时切除胆囊。脾切除失败的原因：1）存在副脾；2）因手术中脾破裂而致脾组织植入腹腔形成再生脾；3）特殊类型的重型HS；4）诊断错误或同时合并其他溶血性疾患如G6PD缺乏症。大多数HS患者应补充叶酸。溶血严重者应给予输血治疗。

血友病是一种X染色体隐性遗传性疾病，其遗传基因定位于X染色体上。男性患者具有一条含致病突变基因的X染色体，不能控制FVIII/FIX促凝活性的正常合成，便产生了FVIII/FIX分子结构缺陷或蛋白质含量减少（男性发病）；女性如含有一条突变基因的X染色体，因其尚有另一条正常的X染色体，故其本身多无出血的临床表现（女性多不发病），但其所携带的致病基因突变可以遗传给下一代，即为女性携带者。血友病A/B遗传方式理论上有以下4种可能：1、血友病A/B患者与正常女子结婚：他们所生的儿子无血友病患者，但所生女儿100%为血友病携带者；2、正常男子与血友病基因携带女子结婚：他们所生的儿子发生血友病的可能性为50%，所生女儿为血友病携带者的可能也为50%；3、血友病男患者与血友病携带女子结婚：他们所生子女中可能有25%的血友病男患者，25%血友病女患者，25%血友病携带女儿，25%正常儿子，但这种概率只有1/100万；4、血友病男患者与血友病女患者结婚，他们所生的子女均为血友病患者，这种可能性更少。血友病携带者可以有以下三种情况：1、肯定携带者：a.血友病患者的女儿；b.有两个或更多的血友病患者的母亲；c.有一个血友病患儿，在母系亲属中还有一个以上血友病患儿（如患者的舅舅或姨表兄弟）；2、可能携带者：a.母系亲属中有血友病患者，但本身没有或还没有患儿；b.血友病患者的姐妹和他们的女儿；c.肯定的或可能性很大携带者的姐妹和他们的女儿；3、很可能的携带者：一个血友病患者的母亲，但家系中没有人患血友病。此外，文献中报道，30%血友病A/B患者的发病是由于自发性基因突变所致，这种非上代遗传的血友病A/B，仍可遗传给下代。血友病的产前诊断：妊娠8-10周进行绒毛膜活检确定胎儿的性别以及通过胎儿的DNA检测致病基因；在妊娠15周左右可行羊水穿刺行基因诊断。如果上述方法失败，在妊娠20周左右，于胎儿镜下取脐带静脉血，测定凝血因子水平和活性，可明确诊断。本文系曾彦医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

新生儿ABO血型不合溶血是新生儿溶血病的主要类型，约占整个新生儿溶血病的80%。40-50% ABO溶血病见于第一胎，病情相对轻或无症状而不易被察觉。重症者24小时内出现黄疸，3~5天达高峰；但胎儿水肿、肝脾肿大及流产者均少见。ABO溶血病最多见于母亲为O型、胎儿为A型或B型。第一胎即可发病，通常发病较轻。但随着分娩次数增加，发病率会相应增高，病情相对严重，其原因为O型母亲可自发性地产生抗A或抗B的IgG抗体。孕妇与胎儿发生ABO血型不合的概率为20~25%，而其中发生溶血病的概率仅为10%左右。【临床表现】可发生贫血和黄疸，但程度较轻，无需特殊处理均可恢复，仅个别重症溶血患儿表现为中、重度贫血、黄疸、肝脾肿大明显且进行性加重，甚至发生高胆红素血症所致的脑损伤（核黄疸）。【治疗与预后】ABO溶血病大多数不需要特殊治疗。如果黄疸和贫血较严重，可行换血治疗和光疗。ABO溶血病一般病情较轻，病程为一过性，预后良好。

地中海贫血，又叫珠蛋白生成障碍性贫血，由于遗传的珠蛋白基因缺陷，致使血红蛋白中的一种或一种以上珠蛋白链合成缺如或不足所致的贫血或病理状态。我国以广东/广西/四川等地多见。根据所缺乏的珠蛋白种类分为a地中海贫血和B地中海贫血。B地中海贫血是由于B珠蛋白基因突变导致B珠蛋白链合成不足而引起的溶血性贫血。B地中海贫血是危害最严重的血红蛋白病，也是世界上最常见的遗传病之一。发病机制：人类B珠蛋白基因位于11号染色体上，已知将近150种基因突变可导致B地中海贫血。B地贫的HbA(a2B2)减少而HbF(a2r2)/HbA2增多。临床表现：临床按其贫血的严重程度分为轻型B地中海贫血，中间型B地贫，重型B地贫。轻型B地贫为杂合子B地贫，多数患者没有任何症状，也无贫血；少数有轻度贫血，面色较差，常感疲乏无力，但生长发育正常，骨骼无畸形。贫血可因感染，妊娠等情况加重，也可能合并缺铁性贫血，脾可轻度肿大。重型B地贫，又称Cooley贫血，为纯合子B地贫，B珠蛋白链合成完全被抑制（B0地贫），初生时与正常婴儿无异，但出生后3-6个月，随着r珠蛋白基因表达逐渐关闭，由于B珠蛋白基因缺陷，患者开始出现临床症状，且呈进行性加重，须定期输血维持生命。早期症状如食欲不佳，喂养困难，腹泻，激惹，发育缓慢，体重不增，面色逐渐苍白，肝脾特别是脾脏进行性肿大，腹部逐渐膨大。三四岁起体征越来越明显，贫血进行性加重，巩膜黄染，生长发育迟缓，身体矮小，肌肉无力，骨骼变形，头颅增大，额部/顶部/枕部隆起，鼻梁塌陷，上颌及牙齿前突，形成典型的“地中海贫血貌”。10多岁则常伴有性幼稚征，第二性征不发育，肾上腺功能不全等症状。中间型B地贫是指不依赖输血，临床表现介于重型和轻型B地贫之间的。实验室检查：血红蛋白电泳：轻型B地贫：HbA2显著增高，占3.5%-7%，平均5%。HbF可以正常范围，部分病例轻度升高，一般不超过5%。重型地贫HbF增高明显，可达60%以上，有些HbF为10-30%。HbA2多正常，范围在1.4%-4.1%。治疗：输血，去铁，脾切除或脾动脉栓塞，造血干细胞移植预防：对于有重型地贫患儿出生史，夫妻均为地贫基因携带的高危孕妇均应进行严格的产前诊断。产前诊断包括取胎儿绒毛，羊水及胎儿脐血做基因分析。其中以早期绒毛为首选，取胎儿绒毛以孕8~12周为最佳时间；若错过采集绒毛时机，可于孕16~24周采集羊水，并经培养去除母血细胞后提取胎儿DNA进行基因分析；经胎儿脐静脉穿刺取血样提取胎儿DNA也可用于产前诊断，一般在孕20~26周。

血友病A的替代治疗首选基因重组 FⅧ制剂或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂，仅在无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注 1IU/kg的FⅧ可使体内FⅧ∶C提高2IU/dl，FⅧ在体内的半衰期为8~12h，要使体内FⅧ保持在一定水平需每8~12h输注1次。血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，在无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1IU/kg体重的FⅨ可使体内FⅨ∶C 提高1IU/dl，FⅨ在体内的半衰期约24h，要使体内FⅨ保持在一定水平需每天输注1次。根据替代治疗的频次可以分为按需治疗和预防治疗（规律性替代治疗）。预防治疗是血友病规范治疗的重要组成部分，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗。预防治疗可以分为三种：①初级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于第 2次关节出血前及年龄小于 3岁且无明确的关节病变证据；②次级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于发生 2次或多次关节出血后，但查体/影像学检查没有发现关节病变；③三级预防治疗：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律性持续替代治疗。建议在发生第一次关节出血或者严重的肌肉出血后立即开始预防治疗。如果发生颅内出血，也应该立即开始预防治疗。中剂量预防方案：每剂15~30IU/kg，血友病A患者每周给药3次，血友病B每周2次。

真性红细胞增多症（PV）是起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤(MPN)，其年发病率0.4~2.8 /10万。PV患者的中位生存期约 14年，年龄<60岁患者为 24年。WHO（2008）真性红细胞增多症诊断标准主要标准：①男性 HGB>185 g/L，女性 HGB>165 g/L，或其他红细胞容积增高的证据［HGB或红细胞比容（HCT）大于按年龄、性别和居住地海拔高度测定方法特异参考范围百分度的第 99位，或如果血红蛋白比在无缺铁情况下的基础值肯定且持续增高至少 20 g/L 的前提下男性 HGB>170 g/L，女性HGB>150 g/L］；②有 JAK2 V617F突变或其他功能相似的突变（如JAK2第12外显子突变）。次要标准：①骨髓活检：按患者年龄来说为高度增生，以红系、粒系和巨核细胞增生为主；②血清EPO水平低于正常参考值水平；③骨髓细胞体外培养有内源性红系集落形成注：符合 2条主要标准和 1条次要标准或第1条主要标准和2条次要标准则可诊断PVWHO（2016）真性红细胞增多症诊断标准主要标准1. HGB> 165 g/L（男性）/ 160 g/L（女性）或 红细胞比容>49%（男性）/48%（女性）或红细胞容积升高；2. 骨髓活检示与年龄不符的细胞过多伴三系增生（全骨髓增生），包括红系、粒系、巨核系显著增生并伴有多形性成熟巨核细胞（细胞大小不等）；3. 有JAK2V617F或JAK2第12号外显子基因突变次要标准血清EPO水平降低注：诊断需满足3项主要标准或前 2项主要标准加次要标准现阶段针对 PV 的治疗仍无法改变其自然病程，治疗目的主要是在不增加出血风险的前提下预防血栓并发症，其次是控制微循环症状。PV治疗方法的选择主要依据血栓发生危度分级。低危组患者以低剂量阿司匹林及放血治疗为主，高危组患者则在低剂量阿司匹林及放血治疗的基础上联合羟基脲或干扰素α(IFN-α)等降细胞治疗，中危组患者的治疗选择尚无共识。血栓发生危度分级低危组：年龄<60岁、既往未发生过血栓事件中危组：存在心血管危险因素（吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病）而既往未发生过栓塞事件的年龄<60岁患者高危组：同时满足年龄>60岁、既往发生过血栓事件或满足其中一项者。

地中海贫血，又叫珠蛋白生成障碍性贫血，由于遗传的珠蛋白基因缺陷，致使血红蛋白中的一种或一种以上珠蛋白链合成缺如或不足所致的贫血或病理状态。我国以广东/广西/四川等地多见。根据所缺乏的珠蛋白种类分为a地中海贫血和B地中海贫血。a地中海贫血是a珠蛋白链合成不足的结果。临床上一般分为四种类型，静止型携带者，a地中海贫血特征，HbH病和Hb Bart胎儿水肿综合征。发病机制：引起a地贫的基因异常多数是基因缺失，a珠蛋白基因缺失数目多少与a珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重平行。但少数患者并无a珠蛋白基因缺失，而是由于a珠蛋白基因发生点突变或数个碱基缺失，影响了RNA加工，mRNA翻译，或导致合成的a珠蛋白链不稳定，最终引起a珠蛋白链缺乏。临床表现：静止型携带者及a地中海贫血特征者无任何症状及特征。HbH患者出生时与正常婴儿一样，未满1岁前多无贫血症状，以后随着年龄的增长逐渐出现典型的HbH病特征，主要表现为轻至中度的慢性贫血。约2/3以上患者有肝脾肿大，间歇发作轻度黄疸，但无地中海贫血外貌/骨骼系统变化轻微，生长发育正常，可长期存活。合并感染/妊娠或服用磺胺类药物，氧化剂类药物时贫血可因溶血而明显加重。Hb Bart胎儿水肿综合征往往在妊娠30~40周成为死胎，流产或早产后胎儿绝大部分在数小时内死亡，流产及早产胎儿小，皮肤苍白，全身水肿，胸水，腹水，心包积液。可有黄疸及皮肤出血点，肝脾大明显，心脏明显肥大，胎盘大而脆，易碎裂，脐带亦常有水肿。实验室检查：血常规：静止型和a地贫特征者，MCV/MCH轻度降低。HbH及Hb Bart者MCV/MCH/MCHC显著降低，血涂片可见靶形红细胞。血红蛋白电泳：HbH病患者脐带血中Hb Bart占5%~20%，成年人HbH占5%~40%，HbA2及HbF多正常。Hb Bart'胎儿水肿综合征者Hb电泳几乎全部为Hb Bart。治疗：静止型携带者及a地中海贫血特征无需治疗，HbH病患者有急性溶血症状，贫血严重时可以输血。贫血不严重的无需治疗，贫血严重/经常发生感染或溶血加重者可考虑做脾切除术或脾动脉栓塞治疗，疗效良好。Hb Bart胎儿水肿综合征多于出生前死亡，目前无治疗办法，重点在于预防。