复旦大学附属浦东医院神经内科科普号

最新研究惊奇地发现，65岁及以上的老年人每天补充纤维素，在三个月内能够显著改善大脑认知和记忆功能。该研究重点关注肠道微生物组的作用，即肠道多样化微生物菌群如何成为预防老年人认知能力下降的关键因素。研究人员使用菊粉和低聚果糖这两种植物纤维益生元补充剂。研究结果显示，参与者的肠道微生物菌群组成发生了显著变化，特别是有益细菌，如双歧杆菌增加。但是，在肌肉力量方面没有观察到显著差异。接受纤维补充剂的试验组参与者，与安慰剂对照组参与者，在记忆和思维测评表现方面更好，出错误率仅为安慰剂组的一半。这项研究也为提高全球老龄人群的生活质量开辟了新方法、新思路——简简单单地增加食品纤维素就可以预防脑功能衰退。

继发性癫痫病如何排查–HSX—NS2024目前医学界认为成人尤其是14岁以上人多为继发性癫痫，多为一侧性肢体抽搐发作开始或发作时头或双眼向一侧凝视，随后四肢抽搐；因其发作短暂，多数突发突止，家人或周围

现代社会节奏加快，尤其中青年一代，工作，家庭及生活压力山大，年纪大患者有高血压，血糖血脂异常，动脉硬化饿等疾患缠身，一旦面部着凉冷风吹袭，很容易导致面部瘫痪，口眼歪斜，影响工作生活及心情。在医院通过血检查和头部影像检查排除肿瘤，脑血管病等问题。如何配合中西结合药物及达到尽快神经修复问题，很值得给大众做科普宣教一下。感谢

特发性面神经麻痹简称面神经炎或贝尔麻痹(Bellpalsy)，常由茎乳突孔内面神经非特异性炎症所致。以一侧面部表情肌突然瘫痪为临床特征。本病与中医学的“面瘫”相似，可归属于“吊线风”“歪嘴风”“口僻”等范畴。【病因病理】一、西医病因病理1.病因及发病机制面神经炎的病因至今尚未完全明确。一般认为，由于骨性面神经管只能容纳面神经，所以各种原因如受寒着凉、病毒感染、自主神经功能不稳定等导致局部神经营养血管收缩缺血，而毛细血管扩张，使得面神经水肿受压而引发本病。2.病理病理变化早期主要是面神经水肿，髓鞘或轴突有不同程度的变性，以茎乳突孔和面神经管内尤为明显；严重者可有轴索变性。二、中医病因病机本病病因多以风邪为主，可有风寒、风热之不同，也可见风邪与痰瘀夹杂。1.正气不足，风邪入中由于机体正气不足，络脉空虚，卫外不固，风邪夹寒、夹热乘虚而入，客于颜面，走窜阳明经脉，气血痹阻，肌肉弛缓不收而致口僻。正如《诸病源候论·偏风口候》中所说:“偏风口是体虚受风，风入于夹口之筋也。足阳明之筋，上夹于口，其筋偏虚，而风因虚乘之，使其经筋急而不调，故令口僻也。”2.痰湿内生，阻于经络若平素喜饮醇浆，偏嗜辛辣厚味，日久损伤脾胃，痰湿内生，或因外感病邪，内袭络脉，气血受阻，津液外渗，停而为痰，加之外风引触，风痰互结，流窜经络，上扰面部，阳明经脉壅滞不利，即发口僻。3.气虚血滞，经脉失濡气为血之帅，血为气之母。口僻日久不愈，正气日渐亏耗，气虚不能上奉于面，阴血亦难灌注阳明；或气虚血行无力，血液瘀滞于经脉，均可导致面部肌肉失于气血濡养而枯槁萎缩，终致口僻难复。总之，本病的发生，主要是正气不足，络脉空虚，外邪乘虚入中经络，导致气血痹阻，面部经脉失养，肌肉弛缓不收，以风、痰、瘀、虚为其基本病机。初期病邪在络易治，久之则内居筋肉难愈。【临床表现】1.任何年龄均可发病。20~40岁最常见，男性多于女性。常为单侧。2.急性起病，于数小时或1~3天内达高峰。表现为口角歪斜、闭目不紧或闭目不能、流涎、鼓腮、吹口哨时漏气、漱口时漏水，部分患者在起病后有同侧耳后、耳内、乳突区或面部的疼痛。查体时可见患侧表情肌瘫痪，皱眉时额纹变浅或消失、眼裂扩大、鼻唇沟变浅、口角下垂、露齿时口角歪向健侧，闭目时患侧眼球向外上方转动，露出白色巩膜，称Bell征。面颊肌瘫痪，进食时食物易滞留于患侧齿颊之间，并常有口水从该侧淌下，泪点随下睑外翻，使泪液不能正常吸收而外溢。还可以出现患侧舌前2/3味觉丧失与听觉过敏，耳廓与外耳道感觉减退，外耳道或鼓膜出现疱疹，称为Hunt综合征，系带状疱疹病毒感染所致。特发性面神经麻痹多为单侧性，偶见双侧，后者多为吉兰-巴雷综合征。3.临床可根据经验和肌电图来判断预后①不完全性面瘫者，在起病后1~2周开始恢复，1~2个月内可恢复并逐渐痊愈；大约75％的病人在几周内可基本恢复正常。年轻的患者预后较好。②面瘫4天后镫骨肌反射仍存在者预后良好。③发病时伴有乳突疼痛，老年患者，有糖尿病、高血压、动脉硬化、心绞痛或有心肌梗死病史者，预后均不良。④面神经传导检查对早期(起病后5~7天)完全面瘫者的预后判断是一种有效的方法。如受累侧诱发的肌电动作电位M波波幅为正常侧的30％或以上者，则在2个月内可望完全恢复；如为10％~30％者，则需2~8个月恢复，且可有一定程度的并发症；如仅为10％或以下者，则需6个月到1年才能恢复，且常伴有并发症(面肌痉挛及连带运动)；如病后10天内出现失神经电位，恢复时间则将延长。【实验室及其他检查】常规的血液及脑脊液检查一般无异常改变，但急性感染性(风湿、骨膜炎等)面神经麻痹者可有白细胞及中性粒细胞升高，血沉增快。内耳道照片异常。电变性测定和肌电图面神经改变，有助于预后的估计。二、鉴别诊断本病需与能引起面神经麻痹的其他疾病相鉴别。1.吉兰-巴雷综合征可发生周围性面神经麻痹，常为双侧性，且有对称性肢体运动和感觉障碍，脑脊液有蛋白-细胞分离现象。2.大脑半球肿瘤、脑血管意外等其发生的中枢性面瘫仅限于病变对侧面下部表情肌的运动障碍，且多伴有对侧肢体的瘫痪、舌肌瘫痪。如是脑干病变引起的交叉瘫痪，可见病变同侧所有的面肌均瘫痪，面瘫对侧的肢体瘫痪。3.脑桥小脑角颅底病变如听神经瘤、脑桥小脑角脑膜瘤或蛛网膜炎、颅底脑膜炎、鼻咽癌等引起的面神经麻痹，常同时伴有其他颅神经损害或小脑损害。脑桥小脑角病变除面瘫外，常有复视、耳鸣、眩晕、眼球震颤、共济失调等表现。【治疗】一、治疗思路面神经炎的治疗原则是积极改善局部血液循环，减轻面神经水肿，缓解神经受压，促进面神经功能恢复。西医大多采用对症处理，缺乏特殊的治疗药物，早期运用激素有较好的效果。中医辨证施治加针灸，或再配合其他外治疗法，一般可获得较显著的疗效。因此，对本病的治疗，中医有一定优势，尤其是对面神经炎恢复期的患者。二、西医治疗1.药物治疗(1)急性期应尽早使用皮质类固醇激素，地塞米松10~15mg/d，7~10天；或泼尼松，初始剂量为1mg/(kg·d)，晨起一次顿服，1周后逐渐减量停用。如系带状疱疹病毒感染引起的面神经炎，则用阿昔洛韦0.2g，每日5次，口服，连用7~10天。(2)B族维生素、加兰他敏、能量合剂等也可选用。2.物理疗法及针刺治疗急性期可在茎乳突孔附近部位予以热敷、激光，红外线照射或超短波透热疗法。恢复期可予以碘离子导入治疗。针灸宜在发病1周后进行。3.康复治疗患者自己按摩瘫痪侧面肌，每日数次，每次5~10分钟。当神经功能开始恢复时，患者可面对镜子练习各单个面肌的随意运动，促进瘫痪面肌的早日恢复。4.其他如影响眼闭合时，为了保护暴露的角膜及防止结膜炎，可根据情况使用眼罩、眼药膏、眼药水。5.手术治疗对病程超过2年以上仍未恢复者，可考虑面神经管减压术，或面神经-副神经、面神经-膈神经、面神经-舌下神经吻合术，但疗效尚不肯定，只宜在严重病例试用。三、中医治疗（一）辨证论治面神经炎早期治疗以祛风邪、通经络为主，后期治疗从益气、补血、活血、通络着手，往往可获较好疗效。1.风寒袭络证症状:突然口眼斜，眼睑闭合不全，或有口角流涎，眼泪外溢，伴恶风寒，头痛鼻塞，面肌发紧，肢体酸痛，舌苔薄白，脉浮紧。治法:祛风散寒，温经通络。方药:小续命汤加减。若表虚自汗者，去麻黄，加黄芪、白术。兼头痛，加白芷、羌活；面肌抽动；加天麻、蜈蚣、全蝎；若口角流涎加白僵蚕。2.风热阻络证症状:骤然起病，口眼斜，眼睑闭合不全，头痛面热，或发热恶风，心烦口渴，耳后疼痛，舌质红，苔薄黄，脉浮数。治法:祛风清热，通络止痉。方药:大秦艽汤加减。风热表证明显者，去细辛、羌活加桑叶、蝉蜕；兼头痛目赤者，加夏枯草，栀子。口苦者，加柴胡、生石膏；兼头晕目赤，加钩藤、菊花。3.风痰阻络证症状:突然口眼斜，面肌麻木或抽搐，颜面作胀，或口角流涎，头重如裹，胸膈满闷，呕吐痰涎，舌体胖大，苔白腻，脉弦滑。治法:祛风化痰，通络止痉。方药:牵正散合导痰汤加减。若痰浊化热者，加黄芩、竹茹。4.气虚血瘀证症状:口眼斜，日久不愈，面肌时有抽搐，面白气短，神疲乏力，舌质紫暗，苔薄白，脉细涩或弦涩。治法:益气活血，和营通络。方药:补阳还五汤加减。若顽固不愈者，加三七、穿山甲、鬼箭羽；面肌抽搐，加全蝎、蜈蚣；兼血虚，加熟地黄、白芍；兼阴液不足，加玄参、麦冬。（二）常用中药制剂大活络丸功效:祛风除湿，理气豁痰，舒筋活络。适用于风痰阻络证。每次1丸，每日2次，口服。（三）其他治疗1.针刺以阳白、地仓、翳风、颊车、合谷、太冲、风池为主穴。急性期配穴:攒竹、四白、颧髎、人中、承浆、迎香、下关等；后遗症期配穴:肾俞、脾俞、风门、足三里、风市等。根据病性虚实，酌情使用补泻手法。急性期尤需注意面部穴位宜轻刺激。耳针取穴:眼、肝、口、面颊、神门等。2.外治法(1)外敷法①复方牵正散:祛风活血，舒经活络。用于风邪中络，口眼歪斜，肌肉麻木。外用，贴敷于患侧相关穴位。贴敷前将穴位处用温水洗净或酒精消毒。贴敷期间应防受风寒。②将马钱子研为细末，每取1.5g撒于麝香止痛膏或其他药膏上，贴于患侧相关穴位，2日1次，5次为一疗程。(2)推拿取穴风池、翳风、睛明、阳白、太阳、迎香、地仓、印堂、人中、承浆、合谷、外关、脾俞、胃俞、足三里等，用推、摩、按、揉等手法。本病若及时采用针对性中西医结合治疗，大多数病例在短期内可以恢复。老年患者，合并动脉硬化，或诱发电位明显异常者，恢复相对缓慢，部分病人可能终生留有后遗症。【预后】特发性面神经麻痹患者通常在发病后1~2周内开始恢复，大约80％的患者在几周及1~2月内基本恢复正常。1/3患者为部分性麻痹，2/3患者为完全性麻痹。在后者中，约16％不能恢复。【预防与调护】面神经炎病因尚未完全明了，故预防应以增强体质、增加抵抗力为主。已罹患此病，应树立信心，可用自我按摩或热敷等物理治疗。据统计，患面神经炎痊愈后有3％的复发率，复发时限为10~20年不等，故在获愈后仍需劳逸结合，注意调养。

组织窗评估（1）CTP：计算核心梗死及异常灌注区体积，缺血半暗带为脑梗死核心区与异常灌注区之间的差异区域。通过异常灌注区体积/梗死核心体积，计算不匹配比率（mismatchratio），判断患者是否具

目前肌肉萎缩尚无统一分类，我们从临床实际出发，结合病原因分类如下。1、神经源性肌萎缩主要是脊髓和下运动神经元病变引起。见于脊椎椎骨骨质增生、椎间盘病变、脊神经肿瘤、蛛网膜炎、神经炎、神经丛病变、脊神经肿瘤、蛛网膜炎、神经炎、神经丛病变、神经损伤、脊髓空洞症、运动神经元性疾病、格林-巴利综合征、脑部病变和脊髓病变导致的废用性肌萎缩症等。2、肌源性肌萎缩常见于肌营养不良、营养不良性肌强直症、周期性麻痹、多发性肌炎、外伤如挤压综合征等、缺血性肌病、代谢性肌病、内分泌性肌病、药源性肌病、神经肌肉传递障碍性肌病如重症肌无力等。3、废用性肌萎缩上运动神经元病变系由肌肉长期不运动引起，全身消耗性疾病如甲状腺功能亢进、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。4、其他原因性肌萎缩如恶病质性肌萎缩、交感性肌营养不良等。

既往脑血管病被认为是老年人的专病；近些年，随着现代化进程推进，生活水平提高，工作生活压力增加，医学诊治进步；查阅近几年国内外有关青年缺血性脑卒中病因,危险因素研究,发现在传统危险因素外,又出现一些新的独立危险因素,包括感染因素,同型吸烟、饮酒，半胱氨酸血症,载脂蛋白,纤溶酶原激活物抑制剂1,胰岛素受体等基因多态性,卵圆孔未闭,蛋白C/S缺乏，颅内外血管夹层，家族性心脑血管病等,但具体致病机制有待进一步研究.故对研究进展进行综述,为临床预防和治疗青年缺血性脑卒中提供科学方法和依据；所以尤其青中年人一旦有以上因素或BS-FAST异常；及早进入医院进行卒中及时精准评估、诊治，针对性治疗，做好一二级预防，非常必要。

AnnalsofNeurology(11.2):减缓衰老，还降低痴呆风险！这种饮食模式或将成为研究大热门原创 Catherine 梅斯学术 2024-04-1020:10 上海 3人听过现代人越来越注重养生了——很多人发现，自己年纪轻轻二三十多岁，记性就不好使了；而有的中年人发现，20岁过目不忘的东西，到了快40岁居然扭头就忘了。关爱大脑健康，就要注重饮食搭配！根据美国报道的饮食榜单，「总体最佳饮食排行榜」的前两名，依旧是近几年比较火的地中海饮食和DASH饮食。结合上述两种“最健康”的饮食，专家们又推出了一种新的饮食方案——MIND饮食。MIND是Mediterranean-DASHInterventionforNeurodegenerativeDelay的缩写，以地中海和DASH饮食为基础，强调植物性食物、鱼类和家禽，几乎不含饱和脂肪和糖。目前，多项研究报道，MIND饮食能够预防痴呆症、增强脑力。近日，一项来自美国的研究发现，坚持MIND饮食与痴呆症患病风险和死亡率的降低有关。作者表明，健康饮食能够减缓衰老对人体的影响，包括对大脑的影响。该研究题为“Diet,PaceofBiologicalAging,andRiskofDementiaintheFraminghamHeartStudy”，发表在AnnalsofNeurology杂志。一、研究背景到目前为止，痴呆症的最大风险因素是衰老。与健康饮食和降低痴呆风险相关的生物过程，包括逆转几个所谓的衰老标志，比如：代谢调节、减少炎症和氧化应激以及血管健康等。在最新的衰老测量方法中，这些算法将白细胞DNA序列上数十到数百个化学标签（称为甲基化标记）的信息结合起来，以评估多系统生物衰老的速度和进展——这些算法被称为「表观遗传时钟」。PhenoAge、GrimAge和DunedinPACE是目前使用最多的表观遗传时钟，能够很好地预测健康寿命；同时，它们还表明，饮食更健康的人有着更年轻的生物年龄，衰老速度也更慢。本研究重点关注了DunedinPACE时钟——与PhenoAge和GrimAge时钟相比，DunedinPACE与认知和大脑衰老结果以及饮食相关的证据更一致，包括在此研究的Framingham后代队列中。研究人员还对PhenoAge和GrimAge进行了分析和比较。表观遗传时钟分析检验了多系统生物衰老是饮食与痴呆关联的潜在机制的假设。二、研究方法1.研究人群弗雷明汉心脏研究是一项持续的、以人群为基础的队列研究，从1948年开始，在美国马萨诸塞州弗雷明汉镇招募了3代家庭。其中，本研究分析了第二代参与者（后代队列）的数据，收集了包括体检、生活方式相关问卷、血液采样，以及从1991年开始的神经认知测试。此外，还对确定有痴呆风险的参与者进行了额外的年度神经学和神经心理学检查。2.DNA甲基化从dbGaP获得全基因组DNA甲基化(DNAm)谱。对于后代队列，使用InfiniumHumanMmethylation450BeadChip(Illumina)从第8次访问（2005-2008年）收集的全血血沉棕黄层样本中测量DNAm。DunedinPACE表观遗传时钟是使用GitHub上提供的代码根据Belsky等人中描述的程序从DNAm数据集计算出来的。3.饮食评估MIND饮食评分根据15种食物的摄入量计算得出，其中包括10种对大脑健康的食物组（绿叶蔬菜、其他蔬菜、坚果、浆果、豆类、全谷物、鱼、家禽、橄榄油和适量的葡萄酒）和5种不健康的食物（红肉、黄油/人造黄油、奶酪、糕点/糖果、油炸/快餐）。根据食用频率，为每个食物组分配0、0.5或1的分数（对于健康食品，分数越高对应食用频率越高；对于不健康食品，分数越高对应食用频率越低）。4.评估痴呆症和死亡率全因死亡率数据是通过对医疗和医院记录、死亡证明、与私人医生的沟通以及近亲访谈的持续监测而获得的。5.协变量在第8次访问（DNAm基线评估）时收集了人口统计、社会经济和生活方式变量，包括年龄、性别、教育水平、婚姻状况。三、研究结果在纳入的1,644名参与者中，54%是女性。其中，坚持MIND饮食的参与者大多为女性，受教育程度较高，吸烟者的可能性较小，进行更多的体力活动，并且BMI较低。此外，研究者发现，过去几十年饮食更健康的参与者基线衰老速度较慢，患痴呆症的风险也较低，结果显示，最密切遵循MIND饮食的人DunedinPACE时钟评级较慢，患痴呆症或死亡的风险降低。DunedinPACE值越低，反映出在衰老过程中器官系统完整性的保存越好，意味着细胞水平上基于衰老的分子损伤积累越少。四、总结这项研究表明，更健康的饮食与较低的痴呆风险之间的关联部分是由生物衰老速度减慢所介导的。如果观察结果在更多样化的人群中得到证实，那么监测生物衰老可能有助于预防痴呆症。然而，衰老途径的速度并不能完全解释饮食与痴呆症的关联，这表明存在其他更直接的途径。因此，需要精心设计的观察性研究来进行中介分析，以研究营养物质与大脑衰老的直接关联，这种关联可能独立于全身生物衰老而发挥作用

“当北大教授成为24小时照护者”刷屏，阿尔茨海默病到底是怎样的病？“作为一个50多岁的人，我此前没有料想到的一个困境是，这个年龄的人，完全有可能从一位事业有成的专业人士变成全天候护理人员。”胡泳说。胡泳是北京大学新闻与传播学院教授，一个典型的“三明治一代”：父亲以96岁高龄过世未久，母亲今年85岁，患有重度阿尔茨海默症，孩子未成年，本人处于事业巅峰期。过去三年多，照护父母占据了他大量的时间和精力，活动范围随之缩小，现在的他已经基本不出海淀区了。原本的学术工作和个人生活遭到切割、压缩，并轨到“换尿布、擦屎擦尿、洗澡、洗床单、做饭的自动化程序里”。近日，《当一位北大教授成为24小时照护者》一文在朋友圈被刷屏，文章细节丰富，在体味着照顾老人的艰辛的同时，也再度引发大众对阿尔茨海默病的关注。这到底是一种怎样的病？文汇报邀复旦大学附属浦东医院神经内科主任、上海市医学会神经内科专科分会青年委员会副主任委员李云霞教授说说这一“大脑顽疾”——“百年孤独：最残酷的记忆诅咒”100多年前，德国法兰克福的病理医生阿尔茨海默发现他的一名痴呆患者脑内有很多奇怪的淀粉样斑块，以及神经纤维缠成一团一团的结构。此后，该病被命名为一个独立的疾病。显微镜下的斑块及阿尔茨海默医生手绘的神经原纤维缠结医学总是在不断认识疾病，验证科学发现的道路上不断进步。简单来说，阿尔茨海默病患者大脑内出现两种异常蛋白：淀粉样蛋白（即Aβ蛋白）和Tau蛋白，这是毋容置疑的事实。而最近，激起轩然大波的“淀粉样蛋白假说”事件，更是给大众有了近距离了解阿尔茨海默病患者大脑异常蛋白的机会。实际上，阿尔茨海默病患者大脑内出现的“老年斑”包含了各种Aβ肽。其中，Aβ40和42是老年斑内主要组成部分。这个美国“造假科学家”声称自己发现了一种新的Aβ肽，并命名为Aβ56，不过，这种新发现的蛋白与阿尔茨海默病脑内老年斑的主要成分Aβ40和42完全不是一回事。脑内发生异常蛋白的病理变化是疾病的原因，还是结果？不管科学界如何争论，一些基本认识是确定的，Aβ蛋白和Tau蛋白伴随了阿尔茨海默病发生、发展、加重的全过程。由于Aβ在该病中发现了100多年，目前仍然没有被攻克，阿尔茨海默病被称为“百年孤独：最残酷的记忆诅咒”。Aβ蛋白和Tau蛋白的检测有助于早发现早诊断大规模的人群队列研究发现，Aβ和Tau蛋白在脑内的异常改变出现在痴呆症状出现之前15年甚至20年左右。那么，如何发现人类大脑里异常蛋白的出现和增多？以前，都是脑活检或死后尸检才能证实。现代科技的发展，使得人类实现了不取脑组织进行病理切片，就能发现这些病理变化的先进方法。正是由于这些最新检查手段的问世，近年国际上更新了阿尔茨海默病诊断共识，发布在国际权威杂志上，提出了以病理性生物标志物为依据的相对精准的诊断理念。这也意味着将诊断关口前移，在轻度认知功能减退期、甚至症状前期即可诊断，将诊断及鉴别诊断趋于精准。具体来说，如今的医生可以通过化验脑脊液或PET-CT/MR检查,去探查一个人大脑脑内Aβ沉积和Tau蛋白增加的情况。这两种检查在医院里是如何实施的？【方便快捷的脑脊液化验】虽然脑脊液检查需要进行腰椎穿刺，但创伤微小，简便易行，体感类似静脉穿刺，且一次性检测就能获得脑内Aβ和磷酸化Tau蛋白和总Tau蛋白的变化，更助于与其他疾病进行鉴别，故脑脊液的分子标记物检测在阿尔茨海默病的诊断中具有不可替代的作用。再者，脑脊液检查相对经济方便，避免给患者家庭造成更大经济负担。按照国际普遍接受的观点，鼓励医生及患者家属对有主观记忆功能障碍并经客观评价有认知损害的老年人（尤其是有痴呆家族史），进行脑脊液的Aβ42、Aβ40、T-tau、P-tau等检测，实现早发现、早诊断和早治疗。贴士：许多患者及其家属对脑脊液检查有所顾虑，但实际上脑脊液获取与女性无痛分娩的腰麻过程类似，患者的感受近似于静脉注射。家属或者患者还会疑问脑脊液抽取后是否会导致体液的丢失，实际上脑脊液就如同血液是不断进行代谢的，正常人脑脊液每天处于不断分泌和吸收的平衡状态。正常成人的脑脊液约有100-150mL，每日分泌量为400-500mL，可见脑脊液每天可以更新至少三次。每次腰穿放的液体量不会显著影响脑脊液的循环。【PET检查】PET是一种比较新的影像方法，淀粉样蛋白-PET可以提供淀粉样斑块在大脑的分布和含量，与尸检结果一致率高，可作为活体显示Aβ病理改变最直接的诊断方法。研究表明AD患者在无症状期未出现脑萎缩和脑代谢减低时，PET也可以发现脑内淀粉样蛋白沉积，故淀粉样蛋白-PET对痴呆早期有重要意义。对于PET检查而言，最大的限制在于价格昂贵，一次示踪剂检查只能获得一个病理标志物。如果还想知道更多的病理蛋白如Tau蛋白的分布情况，患者可能需再次进行检查。部分患者对PET检查所致的辐射有所顾虑，但辐射主要来自于示踪剂，排泄较快，检查后患者可以通过大量饮水加快示踪剂排泄。相对对于痴呆造成的长期负担而言，行PET检查还是非常有必要的。文：李云霞图：本报资料图编辑：唐闻佳责任编辑：樊丽萍转载此文请注明出处。相关推荐“感谢中国儿科医生！”俄罗斯患儿跨境就医，复旦儿科医生解其药物难治性癫痫健康2小时前中国帕金森患者约占全球患者的50%，上海启动帕金森病对接帮上海医学会

2020版：中国重症肌无力诊断和治疗指南（全文版）重症肌无力（myastheniagravis，MG）是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（neuromuscularjunction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptor，AChR）抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specificreceptortyrosinekinase，MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein4，LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulins，IVIG）、血浆置换（plasmaexchange，PE）以及胸腺切除为主。MG全球患病率为（150-250）/百万，预估年发病率为（4-10）/百万。我国MG发病率约为0.68/10万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰，中国儿童及青少年MG（juvenilemyastheniagravis，JMG）患病高达50％，构成第3个发病高峰；JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化。最新流行病学调查显示，我国70-74岁年龄组为高发人群。 近年来，在MG诊疗方面取得了众多进展，积累了更多循证医学证据。为此，中国免疫学会神经免疫分会基于近5年国内外文献中的最新证据，参考相关国际指南，反复讨论，在对中国MG诊治指南（2015）更新修订的基础上编写了本指南。新指南采用MGFA临床分型替代Osserman分型，旨在对疾病严重程度进行量化评估；提出MG亚组分类，指导精准化治疗；对治疗目标进行了定义；针对胸腺切除，利妥昔单抗、依库珠单抗等生物制剂的应用，眼肌型MG（ocularMG，OMG）早期免疫抑制治疗以及免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）治疗相关MG等方面提出了新的建议。一、MG临床表现、分型及亚组分类1.1临床表现  全身骨骼肌均可受累，表现为波动性无力和易疲劳性，症状呈“晨轻暮重”，活动后加重、休息后可减轻。眼外肌最易受累，表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视，是MG最常见的首发症状，见于80％以上的MG患者。面肌受累可致眼睑闭合无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累可出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累可出现抬头困难或不能。肢体无力以近端为著，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难，感觉正常。呼吸肌无力可致呼吸困难。发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累。肌无力常从一组肌群开始，逐渐累及到其他肌群，直到全身肌无力。部分患者短期内病情可出现迅速进展，发生肌无力危象。 1.2美国重症肌无力基金会（MGFA）临床分型 旨在评估疾病严重程度，指导治疗及评估预后（表1）。疾病严重程度可根据定量MG评分（quantitativeMGscore，QMGS）评估（表2）。 1.3MG亚组分类及临床特点 MG临床表现具有极大异质性，以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义（表3）。 1.3.1OMG：MGFAI型，可发生于任何年龄阶段。我国儿童及JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化。成人发病的OMG，在眼肌症状出现2年内容易向全身型转化，亚裔人群2年自然转化率为23％-31％，低于西方人群（50％-80％）；合并胸腺瘤、异常重复神经电刺激（RNS）结果、AChR抗体阳性、病情严重的OMG更易发生转化。早期免疫抑制治疗减少OMG继发转化，部分儿童及青少年OMG可能会自行缓解。1.3.2AChR-全身型MG（generalizedMG，GMG）：该类患者血清AChR抗体阳性，无影像学怀疑或病理确诊的胸腺瘤；依据发病年龄可分为早发型MG（early-onsetmyastheniagravis，EOMG）及晚发型MG（late-onsetmyastheniagravis，LOMG）。EOMG是指首次发病在50岁之前，女性发病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可获益，与HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病风险基因相关；LOMG是指首次发病在50岁以后，男性发病略高于女性，胸腺萎缩多见，少数伴胸腺增生的患者胸腺切除可能获益。 1.3.3MuSK-MG：大约在1％-4％的MG患者血清中可检测到MuSK抗体，与AChR抗体（IgG1和IgG3）不同，绝大多数MuSK抗体属于IgG4亚型，其与AChR-IgG极少同时出现。MuSK-MG受累肌群较局限，以球部、颈部及呼吸肌受累为主，其次为眼外肌、四肢肌，主要表现为球麻痹、面颈肌无力。MuSK-MG与HLA-DQ5相关，通常不伴胸腺异常。 1.3.4LRP4-MG：在1％-5％的MG以及7％-33％的AChR、MuSK抗体阴性MG患者可检测出LRP4抗体。LRP4-MG的临床特点尚不完全明确，有研究表明该亚组患者临床症状较轻，部分患者可仅表现为眼外肌受累，很少出现肌无力危象；也有研究发现，LRP4抗体阳性患者均为GMG，表现为严重的肢带肌无力和/或进行性延髓麻痹。目前研究尚未发现LRP4-MG伴有胸腺异常。 1.3.5抗体阴性MG：极少部分患者血清无上述可检测到的抗体，包括AChR、MuSK及LRP4抗体，称为抗体阴性MG。 1.3.6胸腺瘤相关MG：约占MG患者的10％-15％，属于副肿瘤综合征，任何年龄均可发病，相对发病高峰在50岁左右。绝大多数胸腺瘤相关MG可检测出AChR抗体，除此之外，多合并连接素（Titin）抗体及RyR抗体，胸腺瘤相关MG病情略重，需要更长疗程免疫抑制治疗。二、MG辅助检查2.1药理学检查  甲硫酸新斯的明试验：成人肌肉注射1.0-1.5mg，同时予以阿托品0.5mg肌肉注射，以消除其M胆碱样不良反应；儿童可按体重0.02-0.04mg/kg，最大用药剂量不超1.0mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准，选取肌无力症状最明显的肌群，记录1次肌力，注射后每10min记录1次，持续记录60min。以改善最显著时的单项绝对分数，按照下列公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分＝（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分×100％。相对评分≤25％为阴性，25％-60％为可疑阳性，≥60％为阳性。 2.2电生理检查2.2.1RNS：采用低频（2-3Hz）重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位（compoundmuscleactionpotentials，CMAP）。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3s，结果以第4或第5波与第1波的波幅比值进行判断，波幅衰减10％以上为阳性，称为波幅递减。部分患者第4波后波幅不再降低和回升，形成U字样改变。服用胆碱酯酶抑制剂的患者需停药12-18h后进行检查，但需充分考虑病情。与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS（30-50Hz）或者大力收缩后10s观察CMAP波幅变化，递增100％以上为异常，称为波幅递增。 2.2.2单纤维肌电图（SFEMG）：使用特殊的单纤维针电极测量同一神经肌纤维电位间的间隔是否延长来反映NMJ处的功能，通过测定“颤抖”（Jitter）研究神经-肌肉传递功能。“颤抖”一般为15-35μs，超过55μs为“颤抖增宽”，一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个或2个以上大于55μs则为异常。检测过程中出现阻滞（block）也判定为异常。SFEMG并非常规的检测手段，敏感性高。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响，主要用于OMG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。 2.3血清抗体检测2.3.1抗AChR抗体：约50％-60％的OMG、85％-90％的GMG血清中可检测到AChR抗体。需注意的是AChR抗体检测结果为阴性时不能排除MG诊断。放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitationassay，RIA）是AChR抗体的标准检测方法，可进行定量检测。ELISA法较RIA法敏感性低。 2.3.2抗MuSK抗体：在10％-20％的AChR抗体阴性MG患者血清中可检测到MuSK抗体，标准检测方法为RIA或ELISA。 2.3.3抗LRP4抗体：在7％-33％的AChR、MuSK抗体阴性MG患者中可检测出LRP4抗体。 2.3.4抗横纹肌抗体：包括抗Titin和RyR抗体。Titin抗体通常采用ELISA法检测，RyR抗体可采用免疫印迹法或ELISA法检测。 2.4胸腺影像学检查  约80％左右的MG患者伴有胸腺异常，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT为常规检测胸腺方法，胸腺瘤检出率可达94％；MR有助于区分一些微小胸腺瘤和以软组织包块为表现的胸腺增生；必要时可行CT增强扫描；PET-CT有助于区别胸腺癌和胸腺瘤。 2.5合并其他自身免疫性疾病检测 MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲状腺疾病，最常见的是Graves病，其次为桥本甲状腺炎。OMG合并自身免疫性甲状腺疾病比例更高，因此，MG患者需常规筛查甲状腺功能及甲状腺自身抗体、甲状腺超声检查观察有无弥漫性甲状腺肿大，以及其他自身免疫性疾病相关抗体检测。三、MG诊断与鉴别诊断3.1诊断依据  在具有典型MG临床特征（波动性肌无力）的基础上，满足以下3点中的任意一点即可做出诊断，包括药理学检查、电生理学特征以及血清抗AChR等抗体检测。同时需排除其他疾病。所有确诊MG患者需进一步完善胸腺影像学检查（纵隔CT或MRI），进一步行亚组分类。 3.2鉴别诊断3.2.1与OMG的鉴别诊断：（1）眼睑痉挛：发病年龄较大，表现为过度瞬目动作，可伴有眼部干燥、刺激感（需排除干燥综合征），可能会出现长时间闭眼，误认为是上睑下垂；强光刺激可加重眼睑痉挛，患者需长期戴墨镜；触摸眼角、咳嗽和说话时眼睑痉挛可得到意外改善。氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治疗有效。 （2）Miller-Fisher综合征：属于Guillain-Barré综合征变异型，表现为急性眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失，也可表现为单纯的眼外肌麻痹型，易误诊为MG；肌电图检查示神经传导速度减慢，脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象，部分患者血清可检测出抗GQ1b抗体或GT1a抗体。 （3）慢性进行性眼外肌麻痹（chronicprogressiveexternalophthalmoplegia，CPEO）或Kearn-Sayre综合征（KSS）：属于线粒体脑肌病，CPEO表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢体无力。若同时合并视网膜色素变性、小脑萎缩以及心脏传导阻滞，即为KSS综合征。肌电图检查示肌源性损害，少数患者可伴有周围神经传导速度减慢。血乳酸轻度增高，肌肉活检和基因检查有助于确诊。 （4）眼咽型肌营养不良（oculopharyngealmusculardystrophy）：为常染色体显性遗传，存在家族史；表现为老年起病的无波动性对称性眼睑下垂，斜视明显，但无复视，逐渐出现吞咽困难、构音障碍。肌电图检查提示肌源性损害。血清肌酶多正常或轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。 （5）脑干病变：包括脑干缺血性卒中、肿瘤、副肿瘤综合征、Wernicke脑病、视神经脊髓炎谱系疾病、Bickerstaff脑干脑炎及其他感染性脑炎，均可以急性双睑下垂为首发症状，易于与MG混淆，结合病史、头颅MRI以及特异性抗体检测有助于明确诊断。 （6）眶内占位病变：如眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等，可表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断。 （7）脑神经麻痹（III、IV、VI）：一侧海绵窦感染、肿瘤、非特异性炎症、颈内动脉海绵窦瘘均可表现为单侧眼睑下垂、眼外肌麻痹伴疼痛，头颅MRI及脑脊液检查有助于鉴别诊断。此外，糖尿病也可引起单纯动眼神经或外展神经麻痹。 （8）Graves眼病：属于自身免疫性甲状腺疾病，表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩，不伴眼睑下垂。眼眶CT或MRI检查显示眼外肌肿胀，甲状腺功能亢进或减退，抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒体抗体或抗促甲状腺激素受体抗体阳性。 （9）先天性肌无力综合征（congenitalmyasthenicsyndromes，CMS）：是一组罕见的由编码NMJ结构及功能蛋白的基因突变所致NMJ传递障碍的遗传性疾病，依据突变基因编码蛋白在NMJ的分布，CMS可分为突触前、突触以及突触后突变。CMS临床表现异质性很大，极易被误诊为抗体阴性的MG、线粒体肌病等。多在出生时、婴幼儿期出现眼睑下垂、睁眼困难、喂养困难及运动发育迟滞等症状。青春期逐渐出现眼球固定，与MG在临床及电生理表现类似，鉴别主要依靠血清学抗体检测及全外显子测序。 3.2.2与GMG的鉴别诊断：（1）Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）：是免疫介导的累及NMJ突触前膜电压门控钙通道（voltage-gatedcalciumchannel，VGCC）的疾病，属于神经系统副肿瘤综合征，多继发于小细胞肺癌，也可继发于其他神经内分泌肿瘤。临床表现：四肢近端对称性无力，腱反射减低，以口干为突出表现的自主神经症状，极少出现眼外肌受累，腱反射在运动后可短暂恢复，其他自主神经症状如便秘、性功能障碍、出汗异常较少见。RNS为低频刺激（2-3Hz）出现CMAP波幅递减大于10％；高频刺激（20-50Hz）或者大力收缩后10sCMAP波幅递增大于60％或100％。血清VGCC抗体多呈阳性，合并小细胞肺癌的LEMS可同时出现SOX-1抗体阳性。 （2）运动神经元病（进行性延髓麻痹）：尤其需与MuSK-MG相鉴别，患者均以延髓症状为突出表现，进行性延髓麻痹可出现上运动神经元损害证据；若患者病程较长，病程中出现眼睑下垂及复视，缺乏上运动神经元损害的证据，需警惕有无MuSK-MG的可能，建议行MuSK抗体检测。 （3）CMS：CMS临床表现异质性大，DOK7、RAPSN、CHAT以及GFPT1突变所致CMS几乎不出现眼外肌麻痹。GFPT1突变所致CMS可表现为四肢肌易疲劳，肌活检可见管聚集或空泡样改变，GMPPB突变所致CMS血清肌酶明显升高，肌活检提示为肌营养不良样改变；CMS肌电图可表现为肌源性损害。因此，肌肉活检及高通量全外显子测序有助于确诊。 （4）肉毒中毒：由肉毒杆菌毒素累及NMJ突触前膜所致，表现为眼外肌麻痹以及吞咽、构音、咀嚼无力，肢体对称性弛缓性瘫痪，可累及呼吸肌。若为食物肉毒毒素中毒，在肌无力之前可出现严重恶心、呕吐。瞳孔扩大和对光反射迟钝、四肢腱反射消失、突出的自主神经症状有助于将肉毒中毒与MG鉴别。电生理检查结果与LEMS相似：低频RNS可见波幅递减，高频RNS波幅增高或无反应，取决于中毒程度。对血清、粪便及食物进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定可明确诊断。 （5）Guillain-Barré综合征：为免疫介导的急性炎性脱髓鞘性周围神经病，表现为弛缓性肢体无力，感觉丧失、腱反射减低或消失。肌电图示运动感觉神经传导末端潜伏期延长，传导速度减慢，传导波幅降低；脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象。咽颈臂丛型Guillain-Barré综合征（PCB）以球麻痹、抬颈及双上肢近端无力为主要表现，易误诊为MG，尤其是MuSK-MG。PCB多有前驱感染病史，查体可见双上肢腱反射减低或消失，脑脊液可出现蛋白-细胞分离现象，血清抗GT1a抗体可呈阳性，与Fisher综合征共病时，GQ1b抗体也可呈阳性。 （6）慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病：免疫介导的慢性运动感觉周围神经病，表现为弛缓性四肢无力，套式感觉减退，腱反射减低或消失。肌电图示运动、感觉神经传导速度减慢，波幅降低和传导阻滞。脑脊液可见蛋白-细胞分离现象，周围神经活检有助于诊断。 （7）炎性肌病：多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变，表现为进行性加重的弛缓性四肢无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。血肌酶明显升高、肌肉活检有助于诊断。糖皮质激素治疗有效。 （8）代谢性肌病：如肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病表现为弛缓性四肢无力，不能耐受疲劳，腱反射减低或消失，伴有其他器官损害。肌电图示肌源性损害。血肌酶正常或轻微升高。肌活检及基因检测有助于诊断。MG治疗4.1治疗目标及相关定义4.1.1治疗目标：依据MGFA对MG干预后状态（post-interventionstatus）的分级（表4），达到微小状态（minimalmanifestationstatus，MMS）或更好，治疗相关副作用（commonterminologycriteriaforadverseevents，CTCAE）≤1级。 4.1.2相关定义：（1）MMS：没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉无力。（2）CTCAE1级：该治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预。（3）危象前状态（impendingmyastheniccrisis）：MG病情快速恶化，依据临床医生的经验判断，数天或数周内可能发生肌无力危象（manifestmyastheniccrisis）。危象前状态的及时识别、干预可避免肌无力危象的发生。（4）肌无力危象：MG病情快速恶化，需要立即开放气道，辅助通气；或者MGFA分型为V型。（5）难治性MG（refractoryMG）：对于难治性MG尚无统一的标准，基于现有研究证据定义为：传统的糖皮质激素或者至少2种免疫抑制剂（足量、足疗程）治疗无效，干预后状态为无变化或者加重；不能耐受免疫抑制剂的副作用或有免疫抑制剂使用禁忌证，需要反复给予IVIG或者PE以缓解病情；或病程中反复出现肌无力危象。4.2急性加重期治疗  IVIG与PE主要用于病情快速进展、危及生命的情况，如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解。为达到持续缓解，可同时启动免疫抑制治疗（非激素类免疫抑制剂），因激素早期可一过性加重病情，甚至诱发肌无力危象，于IVIG与PE使用后症状稳定时添加激素治疗。IVIG多于使用后5-10d左右起效，作用可持续2个月左右。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。（1）IVIG使用方法：按体重400mg/（kg·d）静脉注射5d。副作用包括头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等，伴有肾功能损害的患者禁用。（2）PE使用方法：剂量为1.0-1.5倍总血浆容量，在10-14d内进行3-6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白。多于首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持续1-2个月。副作用包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用；如PE期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行PE。 IVIG与PE在严重MG中的疗效相当，但需注意的是使用IVIG治疗后4周内不建议进行PE，这可能影响IVIG的效果。IVIG在轻型MG或OMG患者中的疗效不确定，对于MuSK-MG，推荐使用PE。此外，IVIG还可用于难治性MG或者免疫抑制剂治疗有禁忌的MG患者。 4.3药物治疗4.3.1胆碱酯酶抑制剂——症状性治疗：最常用的是溴吡斯的明，其是治疗所有类型MG的一线药物，可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。溴吡斯的明应当作为MG患者初始治疗的首选药物，依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60mg（儿童根据具体年龄使用），口服，3-4次/d，全天最大剂量不超过480mg。应根据MG患者对溴吡斯的明的敏感程度进行溴吡斯的明剂量的个体化应用，达到治疗目标时可逐渐减量或停药。溴吡斯的明的副作用包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。 4.3.2免疫抑制治疗：免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、他克莫司（tacrolimus，FK-506）、吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）、环孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及环磷酰胺（cyclophosphamide）。非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用。值得注意的是：目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效，因此，药物选择尚无统一标准，更多依赖于临床医生的经验。 （1）糖皮质激素：目前仍为治疗MG的一线药物，可使70％-80％的患者症状得到明显改善。主要为口服醋酸泼尼松以及甲泼尼龙。醋酸泼尼松按体重0.5-1.0mg/（kg·d）清晨顿服，最大剂量不超过100mg/d（糖皮质激素剂量换算关系为：5mg醋酸泼尼松＝4mg甲泼尼龙），一般2周内起效，6-8周效果最为显著。75％轻-中度MG对200mg泼尼松具有很好反应，以20mg起始，每5-7d递增10mg，至目标剂量。达到治疗目标后，维持6-8周后逐渐减量，每2-4周减5-10mg，至20mg后每4-8周减5mg，酌情隔日口服最低有效剂量，过快减量可致病情复发。 为避免口服大剂量激素，治疗初期与其他非激素类口服免疫抑制剂联用，可更快达到治疗目标。使用糖皮质激素期间必须严密观察病情变化，约40％-50％的患者在服药2-3周内症状一过性加重并有可能诱发肌无力危象，尤其是晚发型、病情严重或球部症状明显的患者，使用糖皮质激素早期更容易出现症状加重，因此，对上述患者应慎用糖皮质激素，可先使用IVIG或PE使病情稳定后再使用糖皮质激素，并做好开放气道的准备。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视。及时补充钙剂和双磷酸盐类药物可预防或减轻骨质疏松，使用抑酸类药物可预防胃肠道并发症。 （2）AZA：与糖皮质激素联合使用，有助于激素减量以及防止疾病复发，作为GMG及部分OMG的一线用药。AZA起效较慢，多于服药后3-6个月起效，1-2年后可达全效，可使70％-90％的MG患者症状得到明显改善。使用方法：从小剂量开始，50mg/d，每隔2-4周增加50mg，至有效治疗剂量为止[儿童按体重1-2mg/（kg·d），成人2-3mg/（kg·d），分2-3次口服]。如无严重或/和不可耐受的不良反应，可长期服用。主要副作用包括骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）、肝功损害、脱发、流感样症状及消化道症状等，多发生在启动治疗的6周左右。硫代嘌呤甲基转移酶（thiopurinemethyltransferase）表型或基因型检测可预测服用AZA过程中白细胞减少的风险。长期服用AZA，应密切监测血常规和肝肾功能，服药第1个月，每周监测血常规及肝肾功能；服药后前6个月，应每个月监测血常规及肝肾功能；此后每3个月监测血常规及肝肾功能。若白细胞计数低于4.0×10^9/L，应将AZA减量；若白细胞计数低于3.0×10^9/L或肝功能检测指标为正常值上限的3倍，应立即停药。 （3）他克莫司：与环孢素作用机制相似，通过抑制钙神经素发挥免疫调节作用，耐受性较好，肾毒性小。他克莫司适用于不能耐受激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG患者，特别是RyR抗体阳性者。他克莫司起效快，一般2周左右起效，疗效呈剂量依赖性。使用方法：3.0mg/d，分2次空腹口服，或按体重0.05-0.10mg/（kg·d）。建议：可于服药或者调整药物剂量3-4d后筛查血药浓度，理想谷浓度为2-9ng/mL。研究表明，他克莫司谷浓度≥4.8ng/mL，92％的患者可达到MMS或更好状态。主要副作用包括血糖升高、血镁降低、震颤、肝肾功损害以及罕见的骨髓抑制。 （4）MMF：作用机制同AZA，更安全，耐受性好，长期使用可使大多数患者达到MMS或更好状态。使用方法：起始剂量0.5-1.0g/d，分2次口服；维持剂量1.0-1.5g/d，症状稳定后每年减量不超过500mg/d，突然停药或快速减量可导致病情复发及恶化。MMF不可与AZA同时使用。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，白细胞减低，泌尿系统感染及病毒感染等。用药后的前6个月，每个月监测血常规及肝肾功，此后每3个月监测血常规及肝肾功能。MMF具有致畸性，备孕或怀孕妇女禁用。 （5）环孢素：通过干扰钙调神经磷酸酶信号，抑制包括白细胞介素2（IL-2）和γ干扰素在内的促炎细胞因子分泌，从而发挥免疫抑制作用。3-6个月起效，用于对激素及AZA疗效差或不能耐受其副作用的患者。环孢素早期与激素联合使用，可显著改善肌无力症状，并降低血中AChR抗体滴度，但肾毒性较大。使用方法：按体重2-4mg/（kg·d）口服，使用过程中应监测血浆环孢素药物浓度，推荐血药浓度为100-150ng/mL，并根据浓度调整环孢素剂量。主要副作用包括肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每个月监测血常规、肝肾功能1次，严密监测血压。因环孢素肾毒性较大以及和其他药物之间存在相互作用，不作为首选推荐。 （6）环磷酰胺：用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性及伴胸腺瘤的MG。与激素联合使用可显著改善肌无力症状，并在6-12个月时使激素用量减少。使用方法：成人静脉滴注400-800mg/周，或分2次口服，100mg/d，直至总量10-20g，个别患者需要服用到30g；儿童按体重3-5mg/（kg·d）分2次口服（不大于100mg），好转后减量，2mg/（kg·d）。儿童应慎用。副作用包括白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及远期肿瘤风险等。每次使用前均需要复查血常规和肝肾功能。 （7）甲氨蝶呤：作为三线用药，用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性或伴胸腺瘤的MG。使用用法：口服，每周10mg起始，逐步加量至20mg/周，如不能耐受口服制剂产生的消化道不良反应，也可选择肌肉注射制剂，一般肌肉注射可使患者耐受更高的剂量。副作用包括胃肠道反应及肝功能异常，可伴发口腔炎、皮疹、肺纤维化、白细胞减低。治疗时需同时添加叶酸1mg/d预防口腔炎，并应密切关注骨髓抑制及肝功损害等副作用。甲氨蝶呤有生殖致畸性，怀孕或备孕妇女禁用。 4.4靶向生物制剂 目前临床上用于MG治疗的靶向生物制剂包括已经被美国食品和药物监督管理局（FDA）批准使用的靶向补体的依库珠单抗（eculizumab），以及适应证外用药的靶向B细胞的利妥昔单抗（rituximab，RTX）。此外，一些靶向免疫系统不同组分的生物制剂仍在临床前研究，如靶向B细胞激活因子（Blymphocytestimulatingfactor，BLyS）的Belimumab以及靶向FcRn的Efgartigimod等。 4.4.1靶向B细胞治疗：RTX为人鼠嵌合的单克隆抗体，通过靶向B细胞膜分子CD20实现特异性清除B细胞，用于对激素和免疫抑制剂疗效差的难治性GMG，特别是MuSK-MG，对部分AChR-MG有效。RTX用药方案目前尚无统一标准，通常为诱导治疗序贯维持治疗。临床推荐诱导方案包括标准方案及低剂量方案。（1）标准方案：诱导剂量按体表面积375mg/m2，间隔1周给药1次，连续给药4周，序贯给药1g，间隔2周治疗1次，共2次；（2）低剂量方案包括：按体表面积375mg/m2，间隔2周给药1次，共2次或100+500mg单次治疗。维持剂量为按体表面积375-750mg/m2。通常在给药后第4周，患者外周血B细胞比例可降至0，1次给药为1个循环，作用可维持6个月，6个月后B细胞开始爬升。维持治疗更多为经验性治疗，有医生建议临床复发时追加RTX治疗，也有医生建议每隔6个月给予一次RTX治疗。CD27+记忆B细胞的监测有助于判断疾病复发以及指导RTX追加给药。RTX主要副作用包括发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。 4.4.2补体抑制剂：补体在AChR-MG发病中发挥着重要作用。依库珠单抗为靶向补体级联反应的关键组分补体C5的人源化单克隆抗体，可有效抑制C5激活。一项关于依库珠单抗在MG有效性及安全性的III期临床研究（REGAINidentifier：NCT01997229）以及其开放性扩展研究显示：依库珠单抗对其他免疫抑制治疗无效的AChR抗体阳性GMG（AChR-GMG）有显著疗效，56％的患者可达到MMS或药物缓解。2017年FDA批准依库珠单抗用于AChR-GMG成年患者的治疗，其价格昂贵，建议用于中重度、难治性MG。Zilucoplan为另一类靶向补体C5的大环肽类新型抑制剂，可特异性结合C5，阻止C5裂解为C5a和C5b，同时可阻止C5b和C6的结合，双重作用可有效阻止补体级联反应。与依库珠单抗不同的是，Zilucoplan是一种可以自我给药的皮下注射制剂。研究表明（NCT03315130）Zilucoplan可使中重度AChR-GMG症状得到快速且持续的缓解。 4.4.3其他生物制剂：（1）Belimumab：以BLyS为靶点的人源化IgG1-λ单克隆抗体，BLyS在B细胞激活、成熟及存活中发挥关键作用。Belimumab能够清除所有的浆细胞、激活B细胞及天然B细胞，但不能清除记忆B细胞。一项观察Belimumab在AChR-MG或MuSK-MG有效性的二期、随机双盲安慰剂对照研究（NCT01480596）结果显示，接受Belimumab治疗组在12-24周症状达到持续缓解的比例较安慰剂组更高。（2）Efgartigimod（ARGX-113）：靶向FcRn的抗体片段，其与FcRn的亲和力超过正常IgG抗体的Fc部分，Efgartigimod通过与FcRn结合阻断IgG循环，导致引起自身免疫疾病IgG抗体的快速消耗。Efgartigimod在MG治疗中的二期临床试验已经完成，与安慰剂比较，Efgartigimod可明显改善MG临床症状（NCT02965573）；关键性III期临床试验（ADAPT）结果显示，67.7％接受Efgartigimod治疗的AChR-GMG患者达到治疗终点（NCT03669588）。 4.5胸腺切除4.5.1伴胸腺瘤MG：合并胸腺瘤的MG应尽早行胸腺切除手术，经胸骨正中入路扩大胸腺切除已成为治疗胸腺瘤及合并胸腺增生MG的标准手术方式。扩大胸腺切除指的是在不损伤喉神经、左侧迷走神经及膈神经的前提下，安全切除肿瘤及异位的胸腺组织。异位胸腺组织大多数存在于前纵隔脂肪中，除此之外，还包括位于包膜、侧甲及横膈膜的脂肪组织。 4.5.2非胸腺瘤OMG：对其他治疗无效的OMG患者可行胸腺切除，据报道缓解率为6％-50％。一项研究回顾性分析了110例行胸腺切除的OMG患者，中位随访33.5个月，84.6％的患者达到了完全缓解；一项荟萃分析显示，非胸腺瘤OMG可从胸腺切除获益，该疗效需多中心随机对照研究进一步证实。 4.5.3非胸腺瘤GMG：针对非胸腺瘤AChR-GMG，推荐在疾病早期行胸腺切除，可减少其他免疫抑制剂使用。一项首个全球多中心随机对照研究（MGTX）发现，胸腺切除可长期改善AChR-GMG的临床症状，有助于激素减量和减少合并使用AZA等免疫抑制剂。MuSK-MG不推荐行胸腺切除。胸腺切除起效时间为6-24个月不等。部分MG患者经胸腺切除后可完全治愈，也有部分MG患者胸腺切除仍需长期免疫抑制治疗。 胸腺切除方式包括经典的经胸骨正中胸腺切除以及近年来广泛应用的微创手术切除胸腺，如电视辅助胸腔镜（video-assistedthoracoscopicsurgery，VATS）及“达芬奇”系统机器人。微创手术已成为胸腺切除的主流术式，与开胸手术相比，微创手术创伤小，住院时间短，止痛药物使用少，创口外观处理效果更美观。目前尚无这两种术式的随机对照比较研究。胸腺切除需在患者病情相对稳定，能够耐受手术的情况下进行。若症状严重，除非怀疑高度恶性胸腺瘤者外，可先给予相应治疗，待病情稳定后再行手术，有助于减少、防止术后肌无力危象的发生。 4.6自体造血干细胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplant，AHSCT） AHSCT在MG中的研究仅为小样本病例报道。国内有学者使用体外纯化的自体外周血CD34＋细胞移植治疗5例难治性MG，结果显示患者远期疗效好，耐受性良好。一项单中心研究对7例行AHSCT治疗的难治性MG进行长达12年随访，所有患者均不需要服用任何药物，达到完全缓解。AHSCT有望成为MG治疗的重要手段之一，尤其是难治、复发MG患者。 4.7其他治疗 对于眼睑下垂者，可采用眼睑支架或胶带（eyelidcrutches/tape），或通过手术来改善。眼肌手术对长期固定性斜视可能有效。 4.8不同类型MG患者的治疗4.8.1儿童及JMG：中国JMG以眼肌型多见，并可自发缓解。因此，JMG以溴吡斯的明治疗为主，不能达到治疗目标时可添加激素及其他非激素类口服免疫抑制剂。激素具有抑制生长发育的副作用，应避免长期使用，若需要长期使用，必须采用最低有效剂量维持以减少不良反应。小剂量糖皮质激素（按体重0.25mg/kg）可有效缓解临床症状，且无相关治疗副作用。JMG可定期应用PE或者IVIG，作为免疫抑制剂的替代选择。胸腺切除在JMG治疗中证据不足，不作为常规推荐。 4.8.2MG合并妊娠：（1）计划妊娠：如计划妊娠，应避免使用甲氨蝶呤和MMF等有致畸性的药物，若正在使用上述药物时，建议停药后方可妊娠。（2）孕期：MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。多数患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式。溴吡斯的明仍为妊娠期的一线用药，不推荐静脉使用胆碱酯酶抑制剂，可诱发子宫收缩；激素相对安全，可以服用；尽管研究证实AZA相对安全，但也有一小部分专家不推荐妊娠期使用AZA。妊娠子痫不推荐使用硫酸镁，因其可阻断NMJ，推荐使用巴比妥类药物。（3）分娩：提倡自然分娩；肌无力母亲分娩的新生儿可出现短暂性肌无力，应严密观察，一旦发生立即转移至新生儿监护室。 4.8.3成人OMG：成人OMG，尤其是晚发型、合并胸腺瘤、AChR抗体阳性及RNS异常的患者，推荐早期使用激素及免疫抑制剂。尽管目前尚无随机对照研究的证据，但多项回顾性研究及荟萃分析结果表明，早期使用泼尼松及其他免疫抑制剂不仅可改善眼肌无力症状，还可防止OMG继发全身化。 4.8.4成人GMG：激素和免疫抑制剂联合使用为成人GMG的一线治疗。伴有胸腺异常，如胸腺瘤或胸腺增生，应早期行胸腺切除。 4.8.5难治性MG：可使用RTX、依库珠单抗或者大剂量环磷酰胺治疗，也可尝试胸腺切除及AHSCT。 4.8.6MuSK-MG：MuSK-MG与AChR-MG在发病机制和临床表现均不同，MuSK-MG对激素反应好，急性期PE可迅速缓解肌无力症状，多项回顾性研究证实RTX可显著改善MuSK-MG的临床症状，延长复发时间以及降低激素用量。MuSK-MG不推荐胸腺切除。 4.8.7危象前状态或肌无力危象：患者一旦确诊为危象前状态或肌无力危象，应积极给予快速起效治疗（IVIG或PE），同时评估其呼吸功能，监测动脉血气，并进一步判断肌无力危象的类型（表5）。 一旦出现呼吸衰竭（I型或II型），应及时气管插管，正压通气。筛查危象诱因，如是否由感染、手术或使用加重肌无力的药物所致，并积极采取相应控制措施（如控制感染、停用加重病情的药物等）。若为肌无力危象，酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内（全天量小于480mg）肌无力症状改善满意为止，不主张静脉给予胆碱酯酶抑制剂，可增加呼吸道分泌物，导致气道管理困难；若为胆碱能危象，应停用胆碱酯酶抑制剂，酌情使用阿托品，一般5-7d后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，目前胆碱能危象已很少见。机械通气的患者需加强气道护理，定时翻身、拍背、吸痰及雾化，积极控制肺部感染，逐步调整呼吸机模式，尽早脱离呼吸机。4.8.8ICIs相关MG（ICIs-MG）：在使用ICIs治疗肿瘤的同时，引起既往MG病情加重或复发，以及ICIs治疗后新发的MG，可以同时合并肌炎及心肌炎。ICIs主要通过激活并促进T细胞抗肿瘤免疫，从而杀伤肿瘤细胞。ICIs包括细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂（ipilimumab等）、程序性死亡受体1（PD-1）及其程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂（nivolumab、pembrolizumab等）。ICIs-MG病情较重，肌无力危象发生率高。需要更积极治疗，推荐大剂量甲强龙冲击联合IVIG或PE，是否需要停用ICIs需根据肿瘤治疗情况。 4.9MG患者合并其他疾病 MG患者可合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合征、周期性麻痹、Hashimoto病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barré综合征、再生障碍性贫血等疾病，部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等。因此，在积极治疗MG的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病。 4.10治疗MG过程中需注意的事项  MG患者慎用的药物包括：部分激素类药物、部分抗感染药物（如氨基糖甙类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物）、部分心血管药物（如利多卡因、奎尼丁、β-受体阻滞剂、维拉帕米等）、部分抗癫痫药物（如苯妥英钠、乙琥胺等）、部分抗精神病药物（如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉药物（如吗啡、哌替啶等）、部分抗风湿药物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。 随着免疫抑制治疗在MG的广泛应用，绝大部分患者预后得到了明显改善，肌无力危象发生率和死亡率明显降低。许多靶向免疫系统不同组分的生物制剂，如靶向B细胞和补体的单克隆抗体，使少数难治性MG的病情得到有效控制。胸腺切除在非胸腺瘤AChR-GMG治疗中获得了更多研究证据的支持，将成为此类患者的治疗选择之一。早期免疫抑制治疗可防止OMG继发全身化，有望成为高转化风险OMG的标准化治疗。总之，MG临床表现具有很大异质性，在临床实践中，需考虑患者的发病年龄、疾病严重程度、是否合并胸腺瘤、血清学特点、治疗并发症以及治疗费用等，尽量做到安全、有效、精准化治疗。