石家庄市中医院脾胃科科普号

郑树森院士：肝癌系统治疗的发展将助力实现《健康中国》目标！肿瘤时间4天前2020 年 12 月 28 日，多靶点小分子肝癌治疗药物仑伐替尼被纳入我国国家新版医保报销目录，该目录于 2021 年 3 月 1 日在全国范围内正式启用。2018 年在国内获批上市的多靶点小分子抗肿瘤药物仑伐替尼以及免疫治疗药物为晚期肝癌治疗带来了良好的抗肿瘤疗效，包括肿瘤客观缓解率（ORR），无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）等都得到了明显的提升。同在 2018 年，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会首次公布了仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线治疗不可切除肝细胞癌的 Ib 期研究结果，展示了仑伐替尼联合 PD-1 单抗的威力；研究结果显示仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线的疾病缓解率（ORR）为 46%，疾病控制率（DCR）高达 92%[1]。在短短的两年间，仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线启动了一场肝癌治疗临床研究和临床实践的「革新」，不但推动了针对各类不同「靶-免」药物组合的临床研究，而且让我国的肝胆外科，肝癌介入科和放疗科，以及肿瘤内科医生看到了系统治疗药物与肝癌局部治疗构建的各类组合方案所能带来的巨大可能和无限未来。Q1：近几年我国肝癌外科手术治疗取得了哪些进展？郑树森院士：我们国家的肝癌发病率比较高，因为我们国家的乙肝病毒携带人群约 8,300 万，约有 3,000 多万慢性乙肝患者，在这其中一部分病人会发生肝癌。乙肝病毒感染人体以后，从肝纤维化、肝硬化到肝癌三步曲是非常明确的发病原因。在全球新发的肝癌病人中，45% 在中国，这个比例非常高。基于这一情况，我们国家在肝癌的预防和治疗上做了大量的投入。其次，在肝癌治疗上，我们提倡肝癌要早诊、早治、早防，这是关键。早期肝癌手术以后疗效就比较好，到了中晚期，预后就会差一些。我们现在的治疗手段已经有很多，包括手术切除，局部的化疗，射频消融，微波治疗等。这些手段的组合应用大大提高疗效。第三，近年来药物治疗进展比较快，比如说肝癌的靶向药物，从原来的索拉非尼，瑞戈非尼，到现在的仑伐替尼等，还有免疫治疗药物也陆续获批，肝癌的系统药物治疗可以说进展迅速。第四，中国的肝移植事业的发展为全世界做出相当突出的贡献。目前中国肝癌肝移植的比例比较高，约占 30%～35%，明显高于欧美国家。肝移植的 5 年存活率可以达到 70% 左右，所以我觉得这是一个非常可喜的成绩。总体来说，我认为中国的肝癌治疗这几年发展很快，而且我们「十二五」，「十三五」，乃至我们下一个「十四五」规划都强调降低肝癌的发生率和降低肝癌的死亡率。Q2：目前肝癌外科手术治疗有哪些挑战？如何去克服？郑树森院士：肝癌外科治疗疗效的关健是早诊早治，比如 5 公分以下或 3 公分以下的小肝癌，可以通过微创的方法切除。但有些肝癌尽管是小肝癌，但是病灶部位不好，比如靠近大血管，或者患者伴随有肝硬化或肝功能差的情况，做手术就有很大的挑战。往往首先要改善肝功能，再判断做介入或者手术切除的可能。肝脏的部位，肿瘤的大小，以及患者肝功能情况是影响肝癌切除术预后非常重要的因素。2008 年，肝癌靶向药物索拉非尼进入临床以后，确实为肝癌领域增加了治疗手段，这是一个很大的进步。2018 年上市的仑伐替尼又给我们带来新的治疗思路。比如，用了索拉非尼，或者是瑞戈非尼以后还在进展的肝癌，我们就改用仑伐替尼，治疗效果就会提升，甚至可以实现转化。后来，我们不单用仑伐替尼，而是把仑伐替尼与 PD-1 免疫检查点抑制剂药物结合，比如仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线，并联合一个局部的化疗，比如肝动脉灌注化疗，发现能够进一步提高疗效。Q3：系统药物治疗与手术介入放疗等局部治疗手段结合是否代表未来肝癌综合治疗的方向？郑树森院士：我认为是的。要从单一的局部治疗向系统治疗转变。将常规的单一的治疗手段，如介入、手术、化疗等，联合全身系统药物治疗，就能够进一步提升治疗效果。现在有很多靶向药物联合免疫治疗药物的方案，比如仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线、A + T 方案，可以带来更高的肿瘤客观缓解率（ORR），从而为肿瘤降期转化后的手术切除奠定基础。以前，遇到一个直径 10 公分及以上的肝脏肿瘤，要通过局部化疗、介入治疗以后把它缩小，比如从 10 公分变成 5 公分，那么就可以进行手术切除。现在通过仑伐替尼联合免疫治疗与介入治疗的方案也能够得到同样的降期效果，而且还可能减少手术以后的复发率，这是非常有效的一种方法。Q4：对于不同特征的肝癌患者，从安全性和疗效上去考虑如何选择治疗方案？郑树森院士：靶向药物与免疫治疗的作用机理具有互补性，比如说靶向药物治疗可以抑制肿瘤周围新增殖的血管，改善免疫微环境，这时再加上免疫和介入治疗，治疗疗效就能得到提高。但药物组合也会带来更多的副作用，而且不同组合方案的不良反应不同，因此要根据具体患者情况来选择组合方案。如果在应用过程中出现一些病人不能耐受的，或出现并发症的话，可能要停药，或者要转换另外一种组合。Q5：仑伐替尼进医保之后，对于患者对于医生有怎样的意义呢？郑树森院士：我觉得仑伐替尼进了医保以后，患者自付费用会降低。对于一个药的临床应用，患者可及性是一个首要条件，也就是病人用得起是关键。价格降下来，医生为患者考虑选择这个药的机会就更大，这个是非常重要的。所以，药物疗效好，价格低，这两者都很关健。能同时满足这两点才能够受到病人以及我们医生的青睐。对于医生来说，仑伐替尼进医保之后对于肝癌真实世界的研究也可以更进一步。最近几年对一些靶向、免疫治疗的很多组合都进行了比较，实际上比较后确实有一定的差异。包括 ORR 等一系列指标来说，各种药物组合都有不同之处。仑伐替尼自 2018 年进入临床应用以来，其疗效是获得认可的。而仑伐替尼进医保之后，临床普及率必定得到提高，这将为我们带来更多真实世界治疗的数据，可用于验证各类组合治疗方案的合理性，并发现它们的问题，从而进一步提高现有治疗方案的疗效，甚至还可以助力发掘更高效的组合治疗方案。对我们医生来说，确实是增加了一个很好的治疗手段，对病人来说也是一个非常能够接受的好药。Q6：以外科手术切除为主导的多学科综合治疗是否代表了肝癌治疗的未来？郑树森院士：是的，肝癌进展是比较快的，能够手术切尽量切除，切除以后还需要进行其它的一些治疗，包括靶向治疗、免疫治疗，以提高疗效。有些病人反复的多次手术以后还是会复发，有的肝硬化比较严重，肝功能是 Child-Pugh C 级，对于这样的病人没办法再继续手术，那么肝脏移植就是我们外科治疗最后的手段。所以，我们要掌握好时机，判断什么时候该做手术切除，什么时候该用靶向药物，什么时候应该做肝脏移植。我觉得适应症这个度要掌握好。一个肝癌病人，要根据他的全身情况以及肝脏的局部情况，选择最恰当的治疗方法，这是关键。我们要根据外科医生临床经验，手术能力，以及所在医院的条件来判断和制订治疗方案。比如我们需要考虑一个医院是否具备综合治疗水平，能否提供介入治疗、射频治疗、靶向治疗，手术切除，还有肝脏移植等系列的服务能力。当然，一个各方面能力均衡且齐全的医院，可能也不会很多。另外治疗方案一定要根据病情来制订，比如肝脏肿瘤的大小，肝功能的情况等都要全面考虑，只有这样我们才能真正使病人获益，否则就会适得其反，甚至会造成过度治疗或者治疗不到位，反而降低患者生存期。Q7：国务院提出《健康中国 2030》，要在 2030 年把我国恶性肿瘤的总体 5 年生存率提高 15%。肝癌五年整体生存率提高 15% 的可能性有多大？郑树森院士：我觉得我国实现肝癌五年整体生存率提高 15% 这个目标完全能够做到，我很有信心。首先，我国已加强乙肝疫苗的普及接种，使整个乙肝病毒携带的人群下降，那么肝癌的发病率也会因此下降。其次，像仑伐替尼等很多高效的药物进入了国家医保报销范围，其普及应用对降低肝癌的复发率，提高远期生存率一定是有效的。最后，我国当前的肝癌治疗水平已经走在国际前沿。比如。我们的一个关于肝移植的课题研究，统计了我们在十三五期间肝癌的生存率，结果显示肝移植患者的生存率就已经是提高了 15%。未来，如果联合现有的系统药物治疗，我个人认为，我们应该完全有信心能够达到这个目标。但是，未来我们要加强基础研究，规范肝癌的各类综合治疗的临床实践，这是非常重要的。

https://mp.weixin.qq.com/s/AToNE5k7yk8zHZl-ZiI7Qw 原创肝胆胰MDT肝胆胰MDT2月20日各位同道、各位朋友，大家好！我是来自石家庄市第五医院的郑欢伟医生，我是一名搞传染病和搞肝病的内科医生，很荣幸今天有机会和大家探讨一下HBV相关的HCC患者的管理问题。中国的HCC患者有一些特点：第一个特点，80%以上的HCC的患者都是因为HBV感染造成的，因为慢性HBV感染造成的慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝硬化，然后在肝硬化的基础上又进展到HCC阶段。第二个特点，有数据表明HBV相关的这些HCC病人90%以上的患者都有肝硬化的背景，当然肝硬化我们分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化的病人如果没有积极的进行病因的治疗，或者是这个病人出现其他原因造成的肝功能损伤疾病可以进一步进展，可以进展为失代偿期肝硬化，到了失代偿期肝硬化，这个病人就容易出现消化道出血、肝性脑病、腹水，以及在腹水基础上又出现的自发性细菌性腹膜炎，或者是肝肾综合症等一系列的改变，而这些并发症就会对患者的生命直接造成影响，而最终影响患者总体的生存期和患者的生活质量。因此，我们所接诊的这些HCC的病人，应该说十有八九都有肝硬化的背景，对于这些病人的管理，首先要关注这个病人的HBV的状态，特别是目前肝脏功能的状态，如果说这个病人已经进入到了肝硬化的失代偿期阶段，预防和治疗这些相关的并发症比单纯的肿瘤局部治疗要重要得多，因为只有积极的预防和控制刚才我们提到的出血、腹水、肝性脑病这些严重危害患者生命的并发症，患者才有机会对于肿瘤的局部采取治疗措施。对于HBV相关的HCC的治疗，第一条大家一定要记住，要尽早的开始抗病毒治疗。我们国家2019年《慢乙肝指南》里提到，只要这个病人是一个HCC的病人或者HBV相关的HCC病人，不管这个病人的HBVDNA是一个什么样的状态，只要是表面抗原阳性，就应该进行抗病毒治疗，选择的药物可以是恩替卡韦、替诺福韦、TAF，这三个药物都可以。在这三个抗病毒药物的选择上没有明显的倾向性，但是在一些相关的指南里推荐，对于年龄超过60岁，有肾脏的风险或者肾功能不全，应该首先考虑恩替卡韦，如果说这个病人比较年轻、肾脏功能比较好、没有肾脏风险，可以把TDF和TAF作为首选，这是抗病毒治疗。对于一个失代偿期肝硬化的病人，首先要预防它的并发症的出现，比如说要饮食管理和肠道管理，减少因为肠道感染和细菌性胃炎造成的腹腔感染和腹水发生的风险，积极的清理肠道、管理肠道可以减少肝性脑病的发生。另外，这个病人要注意饮食，不要吃生、冷、硬的食物，减少消化道出血的风险。在积极的抗病毒治疗、抗纤维化治疗、并发症的预防和控制如果处理得比较好的话，一个失代偿期肝硬化的病人有可能重新的会恢复到代偿期肝硬化，而我们国家把重新恢复到代偿期肝硬化的这种状态叫再代偿。我们讲到HCC的治疗，如果说这个病人已经有肝硬化出现，在这个基础上出现的HCC的病人，可能我们关注的比较多的就是这个病人如何进行系统治疗。目前我们指南里推荐的疗效比较明确的系统治疗里边，一个是分子靶向治疗，一个是免疫免疫抑制剂的治疗，分子靶向的治疗以索拉非尼和仑伐替尼为主，这样的患者的选择，对于肝功能的代偿状态是有要求的，如何对一个肝硬化病人的肝功能进行评价呢？一个很好的评价体系就是Child评分，Child评分这个评价体系里边一共有五个指标，这里我就不详细说了，这五个指标给患者最高可以打15分，我们5—6分这样的病人就是Child A级，7—9分这样的病人是Child B级，11—15分这样的病人是Child C级，一般来讲，到Child C级，通常认为这个病人已经到了失代偿期状态。我们在选择分子靶向药的时候，比如说选择仑伐替尼，要求这个病人Child分级最好是在A级，如果选择索拉非尼的时候，这个病人可以是Child A级，或者是Child B级的话他的Child评分最好是在7分以内，不要超过7分，因为有的研究表明，如果这个病人Child评分大于8分和9分，相对于Child分级7分以内的病人，他总体的生存期就会明显的缩短，同时3—4级的药物相关的肝脏的毒性相对来讲也会增加。对于免疫检测点抑制剂这类药物对于肝功能的要求也比较明确，对于这样的患者Child评分最好也是在7以内，如果说是在Child A级这样的病人使用免疫检测点抑制剂的话，治疗更安全。通常来讲，免疫检测点抑制剂对于肝脏毒性出现的比例并不是很高，通常是在20%—30%左右，出现3—4级的肝脏毒性这种风险只有1%—2%。因为使用免疫检测点抑制剂，这个患者出现了肝衰竭的风险相对来讲还是比较低的。因此只要我们选择比较好的适应症，特别是Child分级在A级或者是Child B级这样的患者，他的评分没有超过7分，这样的病人如果使用纳武单抗或者派姆单抗的话应该说是比较安全的。如果在使用的过程当中这个患者出现了肝脏的损伤或者是相关的肝脏毒性的话，我们要关注这个病人他的肝脏毒性要进行分级，我们通常要把免疫检测点抑制剂对肝脏造成的损伤，或者肝毒性分为四级，一级、二级这样的病人我们认为是一些轻度的损伤，如果说这个病人他的肝脏毒性分为一级的话，通常胆红素不会超过1.5倍的胆红素的正常值，就是17.1×1.5，也就是不超过30。另外，ALT通常来讲不超过正常值的5倍，也就是在200以内。如果说这个病人出现了二级的肝脏毒性，比如说他的ALT、AST超过了正常值的5倍，超过了200左右，通常胆红素又超过了3倍的正常值，就是说超过了51个微摩尔，这样的病人一般我们就认为这个病人出现了二级的肝毒性，这样的病人就应该暂停免疫检测点抑制剂的治疗，尽早的使用激素的治疗，一旦这个病人的肝功能又恢复到了接近正常的水平或者一级肝损伤的水平，同时激素又降到了10个毫克/天这个剂量，这样的病人就可以重启免疫检测点抑制剂的治疗，如果说这个病人出现了三级到四级的肝脏毒性，我们一般认为这个病人就应该终止免疫检测点抑制剂的治疗，如果出现了四级的肝脏毒性，这个病人就建议永久停用。具体的有关免疫检测点抑制剂对肝脏毒性的管理，请大家参照2019年CSCO出版的有关免疫检测点抑制剂相关不良反应指南。

有关原发性肝癌的治疗，我国“原发性肝癌诊疗规范（2017）”进行了比较全面系统的概况，并且与欧洲和美国参考的BCLC标准更细致，更适合我国肝癌人群。首先是把我国的肝癌分期分为7个期，每期有对应的治疗选择，治疗选择首先看病人的总体情况和体能评分，再看肝功能CTP评分，其次才看肝外转移和血管侵犯情况、肿瘤个数，最后考虑肿瘤大小（直径）。治疗方法的选择最终还要看患者和家属的意愿和经济情况等，因此，看似简单的流程其实非常复杂。我们医院由我牵头的多学科会诊又进行的新的改革，就是患者和家属积极参与，专家组把讨论意见向家属详细介绍，给家属提供不同情况下的诊疗意见和选择，有患者和家属的积极配合，治疗的最终结果才会更理想。手术切除、肝移植、消融治疗属于根治性治疗，肝动脉栓塞化疗等属于微创治疗，分子靶向治疗和系统治疗中，目前仑法替尼临床疗效明显优于索拉非尼，在我们治疗的患者中越来越多的患者已经接受，终末期肝癌未来理想的治疗寄希望与仑法替尼和PD-1等免疫抑制剂的联合治疗，目前的疗效来看已经取得了意想不到得好结果。

今天是2018年12月27日，2019年度第一个星期四，是我院2019年度肿瘤多学科会诊第1期会议，各位会诊医师准时到达1号楼核磁诊断室，在肝脏首席专家郑欢伟院长的带领下，会诊开始了。今天会诊4位患者肝癌患者，都是男性病人，年龄分别是53岁，56岁，59岁，63岁。其中三个病人是首次就诊就发现肝癌。有肝炎早治疗，有肝病一定定期复查啊！ 病例一：患者张某，男，59岁，既往有乙肝病毒感染史，肝功能轻度异常，甲胎蛋白49.22ng/ml，诊断原发性肝癌Ⅲa期，以下是影像学资料，经过各位会诊医师的讨论：此病例显示肿瘤位于肝S1段，比较少见，并且伴有门静脉分支癌栓，如果不考虑经济能力可以选择肝移植，不考虑手术切除是因为肿瘤包绕血管，手术难度较大；另外可以选择TACE术后射频消融治疗，术后辅以靶向治疗或中医中药治疗，针对癌栓的治疗可以选择外放疗或粒子植入内放疗及保肝支持等对症治疗。

今天会诊的四个病人，都是中年男性，年龄分别是53岁，56岁，59岁，63岁，都有乙肝，其中三个病人都是第一次到医院检查发现的，有乙肝从来没有治疗，发病时已经肝硬化腹水或者消化道出血了，才知道有肝病。有肝病家族史，或者长期饮酒，中青年男性应该做肝脏的定期检查。后续请大家关注肝癌预防和治疗的系列文章！我在每周四开设了肝癌门诊，为肝癌患者提供咨询和治疗指导，希望能帮助更多肝病患者！

2016-11-14 20:51 健康时报分享 截肢、失明、尿毒症……几乎没有什么疾病可以像糖尿病一样，本身并不可怕却可以引发许多可怕的并发症。它可以引发100多种并发症，是目前已知的并发症最多的一种疾病！ 做到下面这几条，一生远离糖尿病！1.每天锻炼35分钟 工作忙，多数没时间去健身房锻炼，可以利用零碎的时间在外面活动。除了跑步，打半个小时球、踢四十分钟毽子，都可以得到锻炼的效果。 在芬兰进行的一项研究显示：每周锻炼4个小时，每天锻炼35分钟，患上糖尿病的风险也会显著降低。2.上下班尽量走路 上下班能走路就走路，上下楼梯时，能不坐电梯就不坐电梯。3.每天少坐90分钟 限制久坐行为可能是防止2型糖尿病的有效方式。英国莱切斯特大学研究发现，即使是有运动习惯的人，长时间坐着仍然会损害健康。发现只要每天少坐90分钟，就能为健康带来很大益处。4.在家吃饭 哈佛大学一项研究发现，一周在家吃晚餐5~7次的人，比起一周只在家吃两次晚餐的人，患糖尿病的几率降低15%。 餐馆菜大多油盐含量高，长期摄入油盐较多，高血压、胃癌、心血管等疾病也会慢慢向你逼近，同时还会让你的体型变胖，而肥胖更易诱发糖尿病等慢性疾病。而在家吃饭，油盐可以自己掌控，同时食材新鲜，可以搭配合理，有肉有蛋，有豆有菜，再搭配些杂粮，轻轻松松吃够20种菜品。5.主食控制在250克 一般主食是早餐100克、午餐100克、晚餐50克。有时聚会也可以快乐地吃吃喝喝，但是，两小时后要安排些活动量较大的运动，比如球类比赛等。 另外，每天主食中若能有1/3~1/2的全谷、杂豆和薯类，对预防糖尿病和肠癌都非常有益。6.少吃加工肉制品 吃加工肉制品（如咸肉、熏肉和热狗）每周至少5次的人与每周进食这类食物次数少于或等于1次的人相比，患上糖尿病的可能性增加了43%。 红肉中的胆固醇和加工肉制品中的各种添加剂可能是导致糖尿病的罪魁祸首。7.避免食用浓缩糖类 如糖果、巧克力、甜点等。在我们想吃一点甜的东西时，去选择水果，而不是果汁、甜点，逐渐减少我们饮食中的糖分，慢慢地就会习惯这种不太甜的味道。要记住，人们的生理结构决定了人们需要的食物是从树上摘下来的或者是从土里挖出来的，而不是从高压蒸汽中提炼出来的。8.腰臀比不能大于1 脂肪多分布在腰、腹等部位的肥胖者，这些人要格外当心糖尿病的造访。 腰臀比是预测肥胖的一项指标，比值越小越健康。一般女性比例值在0.85以下，男性0.9以下，都属于健康范围。但当比值大于1时，罹患糖尿病的风险会明显增大。9.不做夜猫子 英国布里斯托大学和卡塔尔的研究专家发现，睡眠不足会增加患肥胖和2型糖尿病的风险。欠上短短30分钟的“睡眠债”，就可能对肥胖和胰岛素抵抗产生显著的影响。10.每年测一次血糖 有体重超标、家族病史和高血压等致病因素的人，应每年验血，咨询医生的意见。即使化验结果正常，也不能掉以轻心。如果已经处于糖尿病前期（即血糖有点高，但又达不到糖尿病的诊断标准），每一至两年就要检测一次血糖水平。

什么是乙肝的临床治愈？乙肝的临床治愈状态必须具备以下几个条件：经过药物治疗或者没有治疗的慢性乙肝患者，乙肝HBV-DNA持续阴性，同时HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转，ALT正常、肝组织学轻微或无病变接近正常肝脏的状态，这样的患者我们可以认为实现或达到了临床治愈。这样的患者，发生肝硬化、肝癌的风险会大大减低。哪些患者应该关注和考虑实现临床治愈呢？1.儿童和青少年，特别是儿童，由于感染HBV时间较短，治疗效果好，如果实现了HBsAg阴转，无论从肝脏健康需求和未来上学就业等方面会消除后顾之忧。2.长期服用口服核苷类似物的患者，特别是已经服用多年的患者。我有些患者已经服药10余年，由此带来的经济负担和心理压力可想而知，如果能早日停药，或者有停药希望，结束长达数年的服药之苦，也是今生的不幸中万幸。3.不管是哪种情况，表面抗原定量较低水平的（现在通常认为是1500单位一下），如果时间和经济状况不是问题，都可以考虑。本文系郑欢伟医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

【述评】慢性乙型肝炎抗病毒治疗的挑战与策略—— 如何实现临床治愈最大化原创2017-08-07王伟静，谢青临床肝胆病杂志慢性乙型肝炎（CHB）是世界上主要的公共卫生问题，近十几年来随着规范的抗病毒治疗，大量CHB患者的病情得到有效控制和缓解。但每年仍有部分患者会进展至肝硬化或肝恶性肿瘤，甚至出现肝衰竭，需要行肝移植才能存活。全球多个指南包括美国肝病学会、欧洲肝病学会、亚太肝病学会及我国CHB防治指南均指出：持续抑制病毒复制即抗病毒治疗是阻止CHB患者疾病进展和提高预后的关键治疗手段。目前指南推荐的一线抗病毒治疗方案仍为核苷和核苷酸类药物（NAs）及长效干扰素（PEG-IFN）。由于良好的耐受性及便捷的给药方式使得NAs成为我国大部分CHB患者的首选抗病毒方案，其在抑制病毒复制及改善肝脏炎症方面的作用已得到广泛认可。然而NAs治疗也存在一定的弊端，包括需要长期服用、难以停药、较低的HBeAg血清学转换率、极低的HBsAg清除或血清学转换率、部分患者仍有肝细胞肿瘤发生、长期使用带来的药物安全性及耐药等，这些均是临床应用NAs亟待解决的难题。在人类生活及健康水平日益提高的新时代，如何实现NAs经治患者临床治愈最大化，无疑是医师面临的新挑战。1CHB治疗的目标及现有的抗病毒治疗方案我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版）》中提出对于CHB新的治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，从而改善生化质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。目前指南推荐的一线抗病毒治疗方案仍为NAs及PEG-IFN。NAs抗病毒机制在于其作用于HBV逆转录酶，选择性抑制病毒复制，从而快速降低血液中HBV DNA载量。具有抗病毒效果好、不良反应少、口服给药较为便捷等优点，但难以实现HBsAg消失或血清转换，很难达到治疗的理想终点，因此需要长期服用，给患者造成一定的经济及心理负担。PEG-IFN能与受体结合，诱导宿主产生一系列细胞因子，通过调节机体自身免疫从而发挥抗病毒的作用。具有有限的疗程、较高的HBsAg血清学转换等优点，但由于其骨髓抑制、神经症状、诱发自身免疫紊乱等副作用，加之皮下注射的给药方式，目前在临床应用中不如NAs普及。二者从作用机制上比较，NAs无法直接清除cccDNA，而cccDNA的持续存在必将持续产生HBsAg，因此NAs治疗的患者难以实现CHB临床治愈。而以IFN为基础的治疗则可通过调节自身免疫，诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内cccDNA，更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转。2NAs治疗CHB在控制病情、阻止疾病进展方面成效显著，但实现临床治愈仍很有限我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中首次提出对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。何为临床治愈？即持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、HBV DNA持续阴转、肝组织学轻微或无病变，从而实现患者降低肝硬化、肝癌风险，减少死亡及肝移植发生率。临床治愈已成为现阶段可以追求的目标，也是更好改善CHB患者最终临床结局的关键。纵观抗病毒治疗历经20余年，NAs的问世为CHB治疗开辟了一个新时代。但在取得显著成果的同时，也发现了NAs治疗CHB实现临床治愈的希望较小。相关研究提示HBeAg阳性患者抗病毒治疗1年后的HBV DNA阴转率为：拉米夫定36%~40%，阿德福韦63%，恩替卡韦67%，替诺福韦76%~93%；HBeAg血清学转换率为：拉米夫定18%~23%，阿德福韦54%，恩替卡韦21%，替诺福韦68%；HBsAg清除率为：拉米夫定＜1%，阿德福韦0，恩替卡韦0~2%，替诺福韦0~3%。即使延长NAs的治疗疗程，对HBsAg清除率的提升效果也不显著。Chevaliez等研究入组30例接受不同NAs治疗的CHB患者，中位随访时间102个月（8.5年），根据HBV DNA和HBsAg水平动力学建立数学模型，推算已实现HBV DNA不可测的NAs治疗患者，清除HBsAg的中位时间为52.2年。因此，NAs治疗CHB难以实现临床治愈。此外，部分NAs长期应用还存在一些副作用，如阿德福韦及替诺福韦长期应用所致的肾功能损伤、血磷下降，替比夫定引起的肌酸激酶升高等。因此对CHB患者的临床治疗不应仅仅局限于NAs。3PEG-IFN治疗CHB更有望实现临床治愈从作用机制的角度出发：以IFN为基础的治疗可通过调节自身免疫，诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内cccDNA，更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转。大量的临床试验证明IFN尤其是长效IFN更容易实现HBsAg清除。早在2005年Lau等即研究过HBeAg阳性CHB患者在治疗24周时单用PEG-IFNα-2a 180 μg，比单用拉米夫定有更高的HBeAg血清学转换（32% vs 19%）、HBV DNA阴转率（32% vs 22%）以及HBsAg转换（6例 vs 0例）。李明慧等纳入81例经NAs(包括拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦)治疗且HBV DNA和HBeAg均为阳性的患者接受PEG-IFNα-2a个体化治疗，PEG-IFNα-2a治疗中位时间19.6个月，8.6%获得HBsAg清除或血清学转换，HBeAg清除率为40.7%，转换率为38.3%。2011年Liaw等对IFN治疗HBeAg阳性患者的剂量及疗程进行了研究，发现IFN 180 μg应用48周较90 μg应用24周可获得更高的HBeAg血清学转换率，且发现基线HBsAg低于1500 IU/ml的患者更容易获得HBeAg血清学转换，而HBsAg高于20 000 IU/ml的患者治疗效果较差。近年来，PEG-IFN单用治疗CHB患者方面的研究取得了许多进展，为CHB患者实现临床治愈提供了新方向。4NAs联合PEG-IFN治疗CHB取得的进展NAs单药抗病毒能够快速降低血清HBV DNA载量，达到肝功能生化学复常，但没有明确的疗程，难以实现临床治愈。PEG-IFN虽然相比NAs有较高的临床治愈率，但在CHB急性发作时（HBV DNA载量较高，肝损伤较严重）可能存在禁忌证。是否可以利用PEG-IFN和NAs的优势，将二者结合起来发挥各自优点，回避各自缺点，从而使更多患者获得应答甚至治愈？近年来，多项全球性随机临床试验如OSST、Switch及ARES等均提示NAs联合或者序贯PEG-IFN能够提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清学转换率，实现临床治愈，为治疗CHB患者提供了新方向。5实现CHB治愈的新药研发以及未来的方向新型抗病毒制剂主要针对的靶点包括以下几个环节：HBV入胞、cccDNA的产生及加工、病毒复制以及病毒蛋白的表达等。几种抑制病毒复制的新药已经比较成熟，在临床试验取得突出成绩。大家较为熟悉的吉列德公司TAF的2个Ⅲ期临床均获得成功，在低于替诺福韦酯的1/10剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，有望取代替诺福韦酯。近日召开的2017年欧洲肝病学会大会上，丁艳华、牛俊奇两位教授团队公布两种抗HBV新药—甲磺酸莫非赛定（GLS4JHS）和帕拉德福韦的一期临床试验，入选大会最佳亮点。其中GLS4JHS是我国自主研发的新一代二氢嘧啶类药物，通过干扰HBV病毒衣壳体组装抑制病毒复制，其抗病毒效果明显优于拉米夫定，且对拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦耐药株均有明显的抑制作用。近几年研究较多的还有入胞抑制剂myrcludex-B、靶向cccDNA的药物等。其中入胞抑制剂myrcludex-B可被用于阻断HBV暴露后感染的蔓延、CHB感染者接受肝移植后再感染以及HBV阳性的母亲对新生儿的传播。已公布的数据显示Ⅰ期及Ⅱa期目前的安全性及耐受性较好。而能实现CHB治愈的药物多把目标指向cccDNA。靶向cccDNA的药物旨在阻止cccDNA的合成，消除已有的cccDNA或停止cccDNA的转录，从而实现根治CHB。目前研究较热的包括：酪胺酰-DNA-磷酸二酯酶2、CRISPR／Cas系统等。

什么样的胆囊息肉需要切除？听听最新指南意见原创2017-04-05卢昊，刘全达临床肝胆病杂志处置流程图1. 胆囊息肉样病变≥10 mm，如果适合并接受手术，推荐胆囊切除术（中等质量证据，89％认同度）。2. 胆囊息肉病人症状与胆囊相关，找不到其他原因，且病人适合并接受手术，建议行胆囊切除术（低质量证据，89％认同度）。3. 如因上述原因缺乏胆囊切除指征，应评估病人胆囊恶性肿瘤的危险因素，这些病人应遵循更精细的管理计划。这些风险因素是：年龄>50岁；原发性硬化性胆管炎（PSC）病史；印第安族群；无蒂息肉（包括局限性胆囊壁增厚，厚度>4 mm）（低-中等质量证据，78％认同度）。4. 如果病人存在胆囊恶性肿瘤风险因素且息肉大小6~9 mm，病人适合且接受手术，推荐胆囊切除术（低中等质量证据，78％认同度）。5. 如果病人有下列之一者：没有恶变危险因素且胆囊息肉6~9 mm；或有恶变风险因素，胆囊息肉≤5 mm；建议在6个月、1年，然后每年直至5年做随访超声检查；无恶变危险因素，且胆囊息肉≤5 mm，建议在第1年、3年和5年做随访。（低质量证据，78％认同度）。6. 随访期间胆囊息肉增加≥2 mm，建议行胆囊切除术（中等质量证据，78％认同度）。7. 随访期间胆囊息肉达到10 mm，建议胆囊切除术（中等质量证据，100％认同度）。8. 随访期间胆囊息肉消失则停止随访（中等质量证据，100％认同度）。9.基本检查是用腹部超声。不建议常规使用其他影像学检查。在某些具备合适的专门技术和资源的医学中心，替代性影像学检查手段（如内镜超声）有助于对困难病例做出决策（低质量证据，100％认同度）。作者：火箭军总医院全军肝胆胃肠病中心卢昊（翻译），刘全达（审校）

人体内许多组织都含有转氨酶，比如心肌梗死、心肌炎等心内科疾病都可能使转氨酶升高，但血清中的转氨酶，特别是ALT，主要来自肝脏中的肝细胞，通常肝细胞中ALT的浓度是血清中的5000倍，一旦有肝细胞受损，或者肝细胞膜的通透性增加就会有ALT漏到血液中，从而引起血液中ALT的升高，应该是，ALT是肝功能受到损伤后最敏感的指标。 引起谷丙转氨酶偏高的原因有许多，有原发在肝脏的疾病，也有肝外的疾病。急、慢性肝炎、药物（尤其是对肝脏有损害的药物）、长期饮酒、肥胖、遗传代谢肝病、肝癌等，属于原发于肝脏的病因。细菌感染、心脏病、发热、肌病等肝外疾病也可以引起ALT的升高。转氨酶升高，特别是乙肝阳性的女性，出现ALT升高后能不能怀孕，怀孕后对胎儿会不会有影响呢？第一，首先明确ALT升高的病因，如果属于急性疾病，能去除病因，肝脏完全康复后可以怀孕；如果是肝外原因引起的ALT升高，比如，严重的心脏病，右心衰竭，或者明确的感染等，要在疾病的到控制后才能怀孕；排除了其他原因造成的肝病，单纯乙肝造成的ALT升高，（1）ALT≥5xULN （正常值上限，一般以40IU为标准），应该开始抗病毒治疗，按照慢性乙肝治疗，如选择替比夫定或者替诺福韦；(2) ALT≥2-<5xULN可以观察 ，再次升高≥5xULN，按（1）处理,下降了可以继续观察；（3）ALT<2xULN，可以继续观察。无论何种情况，只要HBV-DNA在10的6次方以上，在妊娠24周后都应抗病毒治疗。以上是基本原则，应根据患者或者孕妇的具体情况制定个体治疗方案。对肝功能的评估，单靠ALT是不够的，需要综合分析其他生化指标，超声，肝纤维化程度等很多资料，一定要和医生面对面充分沟通，然后制定治疗方案。 本文系郑欢伟医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。