南华大学附属第一医院儿科科普号

中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组性早熟是儿科常见的发育异常,为规范中枢性(真性)性早熟的诊断和治疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组对此进行了专题讨论,提出以下建议供参考。一、定义性早熟是指女孩在8岁前,男孩在9岁前呈现第二性征(见附)。中枢性性早熟(CPP)是指由于下丘脑提前分泌促性腺激素释放激素(GnRH),激活了性腺轴，使垂体分泌促性腺激素以致性腺发育,从而导致的内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP重要特征是以上过程呈进行性直至生殖系统成熟。CPP又称为GnRH依赖性性早熟。二、病因中枢性性早熟病因分两大类:(1)中枢神经系统器质性病变。(2)未能发现器质性病变的特发性CPP(ICPP)。女孩以ICPP为多,占CP的90以上;而男孩则相反,80%以上是器质性的。三、诊断CPP的诊断应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟,然后进行病因的鉴别诊断。(一)诊断依据1.第二性征提前出现:女孩8岁前,男孩9岁前。2.促性腺激素释放激素(GnR)激发试验:促黄体生成素(LH)激发峰值,女孩>12IU/L,男孩>25IU/L,LH峰值/FSH峰值>016～110。GnRH激发试验方法:GnRH100μg/m2或215～310μg/kg静脉注射,于0min、30min、60min和90min分别采集血样,测血清FSH和LH浓度。3.性腺增大:女孩在B超下见卵巢容积>1ml,并可见多个直径>4mm的卵泡;男孩则睾丸容积>4ml,并随病程延长进行性增大。4.线性生长加速。5.骨龄超越年龄1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上诊断依据中1、2、3条是最重要而且是必具的。但是,如就诊时病程很短,则GnRH激发值有时可不达到以上诊断值,卵巢大小亦然。对此类病例应进行随访,必要时在数月后复查以上检测。女孩的青春期线性生长加速一般在乳房发育半年左右发生,但也有迟者,甚至有5%左右在初潮前1年或初潮当年始呈现男孩生长加速在变声前1年。骨龄超前不是诊断的特异性指征,病程短和发育进展慢的患儿可能骨龄超前不明显,而外周性性早熟同样亦有可能呈现骨龄超前;性激素的升高亦然,它不能分辨中枢和外周性性早熟。因此,诊断CPP时应综合各项资料考虑。(二)病因诊断对所有确诊CPP的男孩和6岁以下发病的女孩、或成熟过程迅猛、怀疑鞍区肿瘤者,须作MRI或CT检查以发现病灶。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。(三)鉴别诊断GnRH激发试验基本上已能鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟。但单纯性乳房早发育(现又称部分性中枢性性早熟,PICPP)者,经GnRH激发后FSH明显升高,LH升高不显(多数<5iu lh="">1。值得注意的是,PICPP会转化为CPP,而且无临床的先兆信号,故需密切随访,必要时重复发试验。四、药物治疗CPP治疗目的是以改善成年身高为核心,同时防止早熟和早初潮带来的心理问题。目前国际上对CPP治疗主要应用GnRH类似物(GnRHa)。国内目前可供应用的GnRHa缓释型制剂有醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin)和曲普瑞林(Triptorelin)。CPP致成年矮身材缘于性激素使成熟加速,骨骺提前融合而过早停止生长。GnRHa能有效抑制LH分泌,使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态,从而延缓骨龄增长和骨骺融合,延长生长年限,改善最终身高。(一)GnRHa应用指征为改善成年身高,建议应用指征为:(1)骨龄:女孩≤11.5岁,男孩≤12.5岁,骨龄大于年龄2岁或以上;(2)预测成年身高:女孩<150cm,男孩<160cm;(3)骨龄>1,骨龄/身高年龄>1,或以骨龄判断的身高的标准差积分(SDS)≤-2;(4)发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。2.慎用的指征:有以况时,GnRHa改善成年身高的疗效差,应酌情慎用:(1)开始治疗时骨龄:女孩>1115岁,男孩>1215岁;(2)已有阴毛呈现;(3)其靶身高低于同性别、同年龄正常身高参比均值减2个标准差(x-2s)。3.不宜应用的指征:有以下情况不宜应用GnRHa,因为治疗几乎不能改善成年身高;(1)骨龄:女≥1215岁,男孩≥1315岁;(2)女孩初潮或男孩遗精后1年。4.不需应用的指征:因性发育进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)而对成年身高影响不大的CPP不需要治疗,但需定期复查身高和骨龄变化。(二)应用方法1.剂量:首剂80～100μg/kg,2周后加强1次,以后每4周1次,剂量60～80μg/kg,根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进展)而定,抑制差者可参照首剂量,最大量3175mg/次。为确切了解骨龄进展的情况,临床医师应自己对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不只按放射科的报告。2.治疗监测:首剂3个月末复查GnRH激发试验,LH激发值在青春前期值示剂量合适,以后对女孩只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数),对男孩复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。治疗过程中每2～3个月测量身高以及检查副性征每半年复查骨龄,女孩同时复查子宫、卵巢B超。3.疗程:为改善成年身高,GnRHa的疗程至少需要2年。一般在骨龄12～1215岁时可停止治疗。年龄较小开始治疗者,在年龄已追赶上骨龄,且骨龄已达正常青春发动年龄时可停药,使其性腺轴功能重新发动。4.停药后监测:治疗结束后第一年内应每半年复查身高、体重和副性征。五、病因治疗对于非特发性CPP,应强调同时进行病因治疗(如鞍区肿瘤的手术治疗)。综上所述,性早熟是多病因的性发育异常,病因的鉴别诊断至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢病变。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗,但应合理掌握应用指征,治疗中应监测、判断、把握生长/成熟的平衡,才能达到改善成年身高的目的。【附】 第二性征提前出现标志:女孩乳房开始发育(出现硬结),男孩睾丸容积增大超过4ml时,即标志着青春期的开始。青春期第二性征的变化,参照Tanner等制定的青春发育分期的5期标准。(杜敏联马华梅整理)(收稿日期:2002207215)(本文编辑:江澜)Rotor综合征一例欧阳颖彭茜母发光患儿,女,2.8岁,因腹痛、呕吐1d,以急性胃炎入院。入院检体:双侧巩膜轻度黄染,皮肤未见明显黄染。其母诉患儿近1年均有巩膜黄染,多次肝功查均正常,其母幼时亦有类似情形,几年后消失。入院查体:体温37.8℃,心率90次/min,呼吸28次/min,体重11kg。神清,精神可,呼吸平稳,巩膜轻度黄染,皮肤未见明显黄染,心肺未见异常,肝脾肋下未及,全腹无压痛和反跳痛。实验室检查:RBC4.57×1012/L,Hb131g/L,网织红细0.002,WBC19×109/L,中性粒细胞0.81,淋巴细胞0.145;尿常规:尿胆原(++)尿胆红素(++);便常规(-);肾功及电解质正常;肝功:总胆红素91.2μmol,直接胆红素42.9μmol/L,间接胆红素48.3μmol/L,ALT16IU/L,AST43IU/L,HAVIgM(-),HBsAg(-),HBeAg(-),HbcAb(-);腹部B超无异常99mTc2EHIDA胆道ECT检查:肝脏未显影。诊断:先天性非溶血性黄疸,结合胆红素增高Ⅱ型(Rotor综合征)。讨论:Rotor综合征是一种先天性遗传性疾病,有的患者可同时患G6PD缺陷或β地中海贫血。该病因对胆红素运转和排泄功能障碍,而表现非溶血性黄疸,可间歇出现,持续数月或数年。该病临床罕见,极易与其他黄疸性疾病混淆。诊断除详细的病史询问外,还应进行相关的实验室检查以排除溶血性黄疸和先天性未结合胆红素增高性黄疸。应通过胆道ECT检查或肝活检与先天性非溶血性黄疸结合胆红素增高Ⅰ型(Dubin2Johnson综合征)鉴别。Dubin2Johnson综征和Rotor综合征二者均呈良性、慢性病程。前者肝细胞有褐色素沉着,而后者组织学正常,肝活检可区别。胆道ECT造影时,Dubin2Johnson综合征患者肝脏显示清楚伴胆囊显像延迟,而Rotor综合征肝脏不显像或显像很淡[1]。本例患儿经胆道ECT造影而确诊。因此,凡遇原因不明的结合红素增高血症,又无严重肝细胞损害表现的患儿,应考虑到此病的可能。参考文献1FretzayasAM,GaroufiAI,MoutsourisCX,etel.CholescintigraphyinthediagnosisofRotorsyndrome,JnuclMed,1994,35:104821050.(收稿日期:2002207218)(本文编辑:江澜)372中华儿科杂志2003年4月第41卷第4期ChinJPediatr,April2003,Vol41,No.41994-2009ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net

中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《中华儿科杂志》编辑委员会1985年，基因重组人生长激素(recombinant humangrowth hormone，rhGH)问世，为广大矮身材患儿的治疗带来希望。随后，rhGH在临床得到迅速应用，其治疗的有效性得到广泛验证，关于rhGH的治疗范围、治疗方案、疗效以及安全性的研究日益深入。为规范rhGH的应用及矮身材儿童的诊治，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组于1998年提出《对基因重组人生长激素在临床应用的建议》，2008年制定了《矮身材儿童诊治指南》。2。但目前临床上仍存在随意扩大rhGH应用范围、疾病诊断不规范、过度治疗等问题，从而给rhGH治疗带来诸多隐患。为进一步规范儿科rhGH的临床应用，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和《中华儿科杂志》编辑委员会参考美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA)、美国劳森一威尔金斯(Lawson—Wilkins)儿科内分泌学会、欧渺I,IJL科内分泌学会(ESPE)、生长激素研究学会(GHRS)、美国临床内分泌学会(AACE)等的相关rhGH诊疗共识，经学组部分专家及讨论及审定，制定了本rhGH临床规范应用的建议。基因重组人生长激素治疗的适应证目前可用rhGH治疗的导致身材矮小的疾病：生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)、慢性。肾功能不全肾移植前(chronic renal insufficiency pretransplantation)、Turner综合征(Turner syndrome)、Prader—Willi综合征(Prader—Willisyndrome)、小于胎龄儿(small for gestational age)、特发性矮身材(idiopathic short stature，ISS)、短肠综合征、SHOX基因缺失、Noonan综合征(Noonan syndrome)等口。国内儿科常见的可用rhGH治疗的内分泌遗传病主要为：一、生长激素缺乏症GHD是第一个被美国FDA批准可用rhGH治疗的疾病。因GHD的诊断缺乏金标准，在诊断过程中，应综合分析患儿生长发育指标及生化检测结果。GHD诊断依据旧1：①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数[减1．88个标准差(一1．88 S)]或减2个标准差(一2 S)以下；②年生长速率<7 cm／年(3岁以下)；<5 cm／年(3岁一青春期前)；<6 cm／年(青春期)；③匀称性矮小、面容幼稚；④智力发育正常；⑤骨龄落后于实际年龄；⑥两项GH药物激发试验GH峰值均<10g／l；⑦血清胰岛素样生长因子1(igfl)水平低于正常。gh药物激发试验是目前临床诊断ghd的重要依据。虽然因任何一种激发试验都有15％的假阳性率，必须在两项药物(作用机制不同的2种药物)激发试验结果都不正常时方能诊断GHD，但该试验仍有一定局限性，难以作为GHD诊断的金标准。如：GH激发试验不能反映生理状态下的GH分泌情况；该试验重复性及准确性欠佳、影响因素多，激发药物、GH检测方法、性发育状态等均可影响GH激发试验的结果；而且GH激发试验中GH峰值的诊断阈值是人为设定的，峰值受年龄、性别、青春期发育以及激发药物等因素的影响。正常儿童和GHD儿童，特别是和部分性GHD患儿之间GH峰值存在重叠现象。GH—IGFI轴功能异常的患儿也可出现GH激发试验GH峰值>10灿g／L。单纯根据GH激发试验结果诊断GHD，易造成误诊或漏诊。血清IGFl因无明显脉冲式分泌和昼夜节律，相对稳定，能较好地反映内源性GH分泌状态，因此一度被认为是GHD的筛查指标。但IGFl受性别、年龄、青春期、营养状态及遗传因素的影响，各实验室宜建立自己相应的正常参考值。IGFl水平降低，可考虑GHD可能，但IGFl水平正常也不能完全除外GHD。IGFBP3水平降低对3岁以下的GHD儿童诊断有帮助，但对3岁以上矮身材儿童无诊断意义。GHD诊断的过程中，还需评价下丘脑一垂体一其他内分泌轴功能。脑外伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血可导致暂时性生长激素缺乏，应12个月以后行生长激素分泌状态检测。对已确诊GHD的患儿，均需行垂体MRI，明确是否器质性GHD。二、特发性矮身材ISS是指身高低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2个标准差(一2 s)；排除了GHD、小于胎龄儿、系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等导致的矮身材。其实质是一组目前病因未明的导致身材矮小疾病的总称。60％～80％身高低于一2 s的矮身材儿童符合ISS的定义，且该定义包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等。因此，ISS是排他性诊断，在诊断过程中务必根据患者的病史、家族史、临床表现、体格检查、相关实验室检查等排除其他导致身材矮小的原因。目前诊断ISS的患者可能存在GH分泌量减少、SHOX基因缺陷、GH启动子功能障碍、GH分子异常、GH信号途径遗传缺陷等。随着基因分析技术的临床广泛应用，在ISS患儿中可能会发现更多GH．IGFl轴相关基因异常。ISS的治疗标准以生长学指标为主，目前尚无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗。ISS治疗的身高指征因不同国影地区和临床参数而不同。美国等规定ISS的治疗标准：身高低于同性别、同年龄、正常健康人群平均身高一2．25s(<1．2百分位)；生长激素研究学会、Lawson Wilkins儿科内分泌学会、欧洲内分泌学会推荐的标准为低于平均身高的一2一一3 SDS，建议开始治疗年龄为5岁一青春期早期；国外大部分资料中ISS患者rhGH治疗的年龄在3—4岁以卜[5I。国内推荐用rhGH治疗的ISS患儿，应满足下列条件：①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高一2 s；②出生时身长、体重处于同胎龄儿的正常范围；③排除了系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理睛感障碍等其他导致身材矮小的原因；④GH药物激发试验GH峰值≥10雌／L；⑤起始治疗的年龄为5岁。三、小于胎龄儿目前，国内外缺乏统一的小于胎龄儿的诊断标准。不同国家或地区的诊断标准有所不同。大多认为小于胎龄儿是指出生体重和(或)身长低于同胎龄正常参考值第10百分位的新生儿；或指出生体重低于同胎龄正常参考值一2个标准差或第3百分位的新生儿。国内普遍采用前者作为小于胎龄儿的诊断指标。FDA于2001年批准rhGH用于小于胎龄儿的治疗，但并非所有出生时诊断小于胎龄儿的患儿均需应用rhGH治疗。大多数小于胎龄儿在出生6～12个月实现追赶生长。2～3岁时，90％的小于胎龄儿实现追赶生长。但早产小于胎龄儿可能要经4年或4年以上身高才能达到正常范围。实现追赶生长包括两层含义：①身长和体重超过同年龄、同性别正常儿童的一2 s；②生长速率超过同年龄、同胎龄儿童的均值。反之，则称为追赶生长失败。关于小于胎龄儿患儿起始治疗的年龄，国内外专家并未取得一致意见。美国FDA推荐2岁小于胎龄儿未实现追赶生长者即可开始rhGH治疗。欧洲EMEA推荐4岁以上身高SDS<一2．5；生长速度低于同年龄均值；身高sds低于遗传靶身高sds的1sd可用rhgh治疗。国际儿科内分泌学会和gh研究学会推荐2—4岁小于胎龄儿无追赶生长，身高sds<一2．5可考虑开始rhgh治疗；对于4岁以上未实现追赶生长，身高sds为一2～一2．5的小于胎龄儿是否应用rhgh治疗尚未有统一共识，但大部分专家认为身高<一2．0 i="">4岁身高仍低于同年龄、同性别正常儿童平均身高一2 s。小于胎龄儿rhGH治疗前是否需要评价GH分泌状态尚存在争议。小于胎龄儿GH—IGFI轴功能表现不一，典型GHD较为少见，部分患儿可出现24 h GH分泌率降低，IGFl及IGFBP3的水平较正常儿童及适于胎龄的矮身材儿童低。若小于胎龄儿生长速率持续下降，出现GH缺乏或垂体功能低下的表现时，则应评价GH—IGFl轴功能，必要时进行其他垂体内分泌轴功能评价旧o。流行病学资料表明，小于胎龄儿成年后发生心血管疾病、代谢综合征、卒中等疾病的风险增加。rhGH治疗前，根据患儿的情况可考虑进行糖代谢功能检测，以排除合并糖代谢异常等。四、Turner综合征Turner综合征是临床常见的性染色体异常疾病，患病率为1／2000—1／2500活产女婴。患儿出生时即有身长／体重落后，2～3岁后生长显著缓慢，正常青春期年龄后生长落后更为明显。1．5岁时，50％的Turner综合征身高小于第5百分位数；3．5岁时，75％的Turner综合征身高小于第5百分位数；嵌合型的Turner综合征生长落后表现不一，但2岁时，仍有50％身高小于第5百分位数。成人Turner综合征的身高较正常人均值矮20 em左右，未经治疗的典型Turner综合征患儿最终成人身高约135—140 cm。典型Turner综合征的诊断依据为：①生长发育落后；②性腺发育不全；③具有特殊的躯体特征，如：后发际低，面部多痣，颈蹼，肘外翻，乳距宽，盾形胸，第4、5掌骨短等；④染色体核型分析提示x染色体完全缺失或结构异常。因生长落后可为Turner综合征患儿青春期前惟一的临床表现，故青春期前生长落后的女孩应常规行染色体核型分析，以排除Turner综合征。Turner综合征患儿生长落后的机制不明，GH—IGFl轴功能表现不一，患儿的GH激发试验结果可以正常，也可出现GH部分缺乏，因此GH激发试验不需常规进行，但对于生长速率明显偏离Turner生长曲线的患儿，仍应注意下丘脑一垂体轴的功能检查。具有一定骨骼特征的Turner综合征患儿中SHOX基因缺陷相对常见，必要时可行SHOX基因分析。一般认为在Turner综合征患儿的身高位于正常女性生长曲线的第5百分位数以下时，即应开始GH治疗，可早至2岁时开始叫J。Turner综合征患儿染色体核型复杂多样，可表现为x单体、嵌合型、x染色体短臂或长臂缺失、x染色体长臂或短臂等臂、环状x染色体、标记染色体等。若临床高度疑诊Turner综合征，但外周血染色体核型分析未发现异常，则有必要进行皮肤成纤维细胞培养以排除嵌体。近年通过分子遗传学研究发现，部分Turner综合征患儿体内可含有Y染色体或有来源于Y染色体的片段，具有该核型的患儿发生性腺恶性肿瘤的危险性增加30％，且发病风险随年龄的增长而明显增加，生后10年性腺肿瘤的患病率为3％，15年为20％，25年为75％，其中2／3为性腺母细胞瘤，10％为更恶性的内胚窦瘤或胚胎癌，明确诊断后应尽早行双侧性腺预防性切除。具有该种核型的患儿rhGH治疗应非常慎重。五、Prader—Willi综合征Prader—Willi综合征多由于15qll-13父源性缺失、母源性单亲二倍体或sNRPN、NDN、MAGEl2、MKRN3等印记基因异常所引起的一种综合征。临床主要表现为：婴儿期喂养困难、肌张力低下，幼儿期生长落后，肥胖，智力发育障碍，低促性腺激素性腺功能减退。2000年，FDA批准rhGH用于儿童Prader—Willi综合征的治疗。Prader—Willi综合征患儿生长落后的机制不明，部分患儿可出现GH缺乏，IGFl水平降低，24 h GH分泌减少等。rhGH治疗前是否行GH激发试验尚存在争议，但治疗前应检测血清IGFl水平，以有助于评价治疗的依从性和敏感性。关于Prader—Willi综合征的起治年龄目前尚未统一，但普遍认为在肥胖发生前(通常2岁左右)开始rhGH治疗是有益的。rhGH治疗对改善Prader．Willi综合征患儿的生长发育、体成分、脂肪利用等多方面有显著效果。但在rhGH治疗的同时，仍应强调饮食控制、生活方式干预等综合治疗。Prader—Willi综合征患儿易发生扁桃体肥大、腺样体肥大、上气道梗阻，重度肥胖患儿可能并发严重的呼吸功能障碍而致死。在rhGH治疗前，尤应注意检查口咽部、监测呼吸睡眠等相关检查ⅢJ。rhGH治疗并没有增加患儿胰岛素抵抗的危险性，但特别肥胖或体重快速增加的患儿，发展成糖尿病的危险性增加。严重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤、活动性精神病禁用rhGHl91。六、Noonan综合征Noonan综合征是一种相对常见、多发先天畸形的综合征。国外患病率1／1000～1／2500活产婴，男女发病均等。主要临床表现为：生长落后、特殊的面部特征、骨骼畸形、先天性心脏病。80％Noonan综合征伴有先天性心脏病，以右心系统病变为主，如肺动脉狭窄、肥厚型心肌病等。患儿的染色体核型分析正常。目前已经报道的基因异常涉及胛PNl I、KRAS、NRAS、SOSl、RAFl、BRAF、SHOC2等。Noonan综合征患儿出生时，身长和体重正常。生后出现生长发育迟缓，青春期发育延迟，无青春期生长突增。Noonan综合征患儿GH—IGFl轴功能报道不一，37％～45％的患儿出现生长激素缺乏，也有患儿出现生长激素神经分泌功能障碍或生长激素分泌正常。IGFI水平通常较低，PTPNl 1突变的患儿水平更低。Noonan综合征生长落后机制不明，可能与SHP2负向调控GHR—JAK2一STAT 5信号通路有关，也有研究认为PTPN 11功能获得性突变可引起部分生长激素在受体后水平不敏感。有报道Noonan综合征患儿经rhGH治疗后出现心室肥大、肥厚型心肌病、心律失常等。因此，在rhGH治疗前及治疗过程中均应注意心脏彩超和一tY电图检查。七、其他此外，有临床资料显示中枢性性早熟、先天性肾上腺皮质增生症、先天性甲状腺功能减低症患儿经原发病治疗后，出现持续生长落后、预测成人身高明显受损(男孩<160 cm；女孩<150 sds="">1。长期治疗效果评价指标：成人身高SDS、成人身高SDS与rhGH开始治疗时身高SDS的差值、成人身高与预测身高的差值、成人身高与遗传靶身高的差值。五、基因重组人生长激素治疗过程中剂量的调整临床通常根据病种、体重、青春期状态选择初始治疗剂量。在治疗过程中，rhGH剂量调整的策略有：①根据体重一调节剂量；②根据治疗反应；③根据性发育状态；④根据生长预测模型(目前研究结果不同，尚未有统一的生长预测模型)；⑤根据血清IGFl水平调整剂量H’“。IGFl水平是评价rhGH安全性和依从性的主要指标。研究显示IGFl水平与短期的身高增加有相关性，但血清IGFl是否可作为判定GH治疗反应的指标还未在长期研究中得到证实。在治疗过程中应维持IGFI水平在正常范围内。在依从性较好的情况下，若生长情况不理想，且IGFl水平较低，可在批准剂量范围内增加rhGH剂量；在最初治疗2年后，若血清IGFl水平高于正常范围，特别是持续高于2．5 SDS，可考虑减量或停药。同时也应注意，在治疗的最初6—12个月，依从性好，且治疗剂量合适的情况下，若生长速率未增加，血清IGFl水平未增加，通常提示继续rhGH治疗是无效的。需进一步评价诊断是否正确，应注意排除生长激素不敏感综合征或IGFl缺乏或其受体缺陷等，二者对外源性生长激素治疗均无反应嵋“。基因重组人生长激素治疗监测应用rhGH治疗的患儿应定期在儿科内分泌门诊监测治疗的有效性和安全性。主要监测内容为：生长发育指标、实验室检查指标、不良反应等∞…。具体监测指标见表2。此外，对GHD患儿还应注意监测肾上腺皮质功能，器质性生长激素缺乏症患儿应注意复查垂体磁共振。Prader—Willi综合征患儿还应注意监测腰围、皮褶厚度、血脂水平、肝脏B超等。在注重监测治疗效果的同时，整个治疗过程中还应特别强调安全性的监测。每次随访，均应注意检查是否有不良反应发生。rhGH治疗总体不良反应的发生率低于3％，目前报道rhGH治疗的相关不良反应有良性颅高压、糖代谢的影响、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、诱发肿瘤的可能性、色素痣、手脚变大等。注射局部红肿及皮疹并不常见，中耳炎、胰腺炎、男性乳腺发育等亦有少数报道怛。1．良性颅高压：良性颅高压通常发生在治疗的最初几个月，60％发生在开始治疗6个月左右，也有22％发生在治疗2年后。在器质性生长激素缺乏症、Turner综合征、慢性·429·肾功能不全患者中发生率较高。主要表现为：头痛、视力变差、恶心或呕吐等。表2 rhGH治疗过程中的监测指标及监测频率监测指标 监测频率生长发育指标身高、体重、性发育情况生长速率身高SDS实验室检查指标甲状腺功能血清IGFl、IGBP3空腹血糖、胰岛素肝肾功能、肾上腺皮质功能、HbAlc等骨龄垂体MRI安全性监测不良反应其他每3个月每3个月每6个月一1年每3个月若治疗过程中生长速率降低，及时复查每3～6个月每3个月若出现空腹血糖受损，及时行糖耐量试验每6～12个月或根据病情每12个月青春期，必要时可半年复查GHD首诊后未即刻用药或停药后再次用药的患儿，若间隔1年以上，需复查头颅MRI每3个月以及每次就诊根据患儿病情而定良性颅高压通常是可逆性的，停药或减少剂量后，症状会消失。症状重的必要时可采取降颅压措施，如给予小剂量的脱水剂或利尿剂等。2．甲状腺功能低下：rhGH治疗初数月内甚至治疗1年后，部分患儿可出现甲状腺功能低下。治疗前需全面评价甲状腺功能，排除中枢性甲低，甲状腺炎。若合并甲状腺功能低下，rhGH治疗前，需调整甲状腺功能至正常，再开始rhGH治疗。在治疗过程中注意监测，每3个月复查甲状腺功能，若出现游离三碘甲状腺原氨酸(F13)、游离甲状腺素(FT4)水平低于正常，考虑左旋甲状腺素治疗，并根据血清FT3、FF4、促甲状腺激素水平进行剂量调整。3．糖代谢异常：NCGS和KIGS的数据旧””1表明rhGH治疗并不增加1型糖尿病的患病率，但rhGH长期治疗可降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗。部分患者出现空腹血糖受损、糖耐量受损，但多为暂时可逆的，极少发展为糖尿病。绝大多数患儿在rhGH治疗中血糖维持在正常范围。遗传因素、糖尿病、高血脂等代谢性疾病家族史，是糖代谢异常的高危因素。特别是Turner综合征、Prader—Willi综合征、小于胎龄儿为发生2型糖尿病的高危人群，此类患儿接受rhGH治疗后发生2型糖尿病的风险远高于正常人群，应根据病情权衡利弊，在充分知情同意的前提下决定是否进行rhGH治疗，并在治疗过程中密切监测患儿糖代谢相关指标。所有患儿在rhGH治疗前均应筛查空腹血糖、胰岛素；对筛查异常者进行口服糖耐量试验，排除糖耐量异常和糖尿病；治疗起始阶段每3个月监测糖代谢指标(空腹血糖及胰岛素，必要时餐后2 h血糖及胰岛素、HbAlc等)。4．rhGH治疗和肿瘤(新发肿瘤、肿瘤复发、继发肿瘤)：GH—IGF。为有丝分裂促进剂，除对正常组织有增殖效应外，还参与多种肿瘤的发生、发展过程，并影响肿瘤的生物学行为。流行病学研究发现，血清IGFl水平升高与乳腺癌、前列腺癌等相关。因此引起人们对rhGH与肿瘤相关性的担忧。目前来源于国外几大数据库(NCGS、KIGS、OZGROW)的治疗资料旧显示rhGH治疗不会增加无肿瘤患者新发恶性肿瘤(如白血病、中枢神经系统肿瘤或颅外恶性肿瘤等)的发生风险。对肿瘤已治愈者，目前的数据未能表明rhGH治疗会增加肿瘤的再发风险。rhGH治疗也不影响脑肿瘤、颅咽管瘤、白血病的复发。首次肿瘤为白血病和中枢神经系统肿瘤者，rhGH治疗发生继发肿瘤的风险增加。但随着随访时间的延长，因使用rhGH使继发肿瘤发生风险增加的程度越来越小，对此尚有必要进行继续监测。已有资料显示旧，rhGH治疗患者中，肿瘤薪发、复发和继发的发生率在器质性生长激素缺乏症(OGHD)较高，其次是慢性肾功能不全、Turner综合征。绝大多数肿瘤复发在最初2年内，所以不提倡颅部肿瘤在放疗后2年内进行rhGH治疗，且在给予rhGH治疗前以及治疗过程中应仔细监测肿瘤进展或复发迹象。为规避肿瘤的发生风险，在rhGH治疗前，所有患儿均应详细询问病史、规范诊治、完善各项检查。对患肿瘤并正接受治疗的患儿，禁用rhGH治疗。有肿瘤既往史的儿童，综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用rhGH治疗。无肿瘤既往史儿童，应了解患儿是否有肿瘤家族史，尤其是有遗传倾向的肿瘤家族史如消化道肿瘤(结肠癌)。如必要可实验室检查肿瘤相关指标(如CEA、CA242、AFP、B．HCG等)。治疗前常规检查头颅MRI，首诊后未即刻用药的患者，或停药后再次用药的患者，如果问隔1年及以上，需复查头颅MRI。在治疗过程中严密随访，每3—6个月复查时，应注意视野、视力的改变，颅内压升高症状等。5．骨骼改变：股骨头滑脱、脊柱侧弯、手脚变大等。骨骼改变是由于生长过快所致，而非rhGH的直接不良反应。股骨头滑脱多在生长速度过快、肥胖、性腺功能低下、甲低、甲旁亢等患者中发生。来源于数据库的资料显示，在器质性GHD、Turner综合征应用rhGH治疗的患者中，股骨头滑脱发生率高于其他治疗患者。因此，治疗前对可疑患儿应进行骨盆x线检查；治疗期间不鼓励患儿进行剧烈运动，并严密随访患儿有无出现跛行、髋关节或膝关节疼痛等。特发性脊柱侧凸的发病机制不明，在Turner综合征以及Prader．Willi综合征患者中患病率高于一般人群。因此对此类患儿在治疗前及治疗过程中宜常规监测有无脊柱侧凸发生。若程度较轻，可及时与整形外科合作。手脚变大多见于Turner综合征、治疗剂量较大、治疗开始时间偏晚，已至青春发育期后期的儿童口2驯，未经治疗的Turner综合征患儿躯干、手、脚相对较大，肩及骨盆较宽。rhGH治疗过程中，随着身高的增长，手脚相应变大。可能是Turner综合征患儿自然病程的表现，也可能与应用大剂量的rhGH有关。6．色素痣：有研究报道应用rhGH治疗导致色素痣增加，但随后更多的研究认为rhGH治疗不会导致色素痣的增加，不会引起皮肤癌的发病风险增高ⅢJ。色素痣的发生与HMB-45有关。Turner综合征患者的色素痣与rhGH治疗疗程无关。7．病死率：近期两项关于病死率的研究结论不同"。”o。法国研究发现，接受rhGH治疗的儿童成年后病死率增加，特别是接受高剂量rhGH治疗与死亡率相关"“。骨肿瘤、循环系统疾病、蛛网膜下腔出血、脑出血相关的病死率增加，总体肿瘤相关的病死率未增加。欧洲国家的相关研究‘36。则显示出不同的结果，76％的死亡是意外死亡或自杀，未见因肿瘤或心血管疾病死亡的病例，rhGH治疗并不增加病死率。目前的研究不能证实儿童期rhGH治疗与成年后病死率增加有因果关系。但在治疗时应注意不要超剂量应用rhGH治疗，长期治疗的患儿还应注意监测血常规、凝血功能、心血管疾病等相关指标。Prader．Willi综合征患者应用rhGH治疗有出现死亡的报道，多见于极度肥胖的患者，死亡原因为呼吸系统问题以及意外等。但因缺乏Prader—Willi综合征的自然病死率报道，目前资料尚未证实与rhGH治疗有关。对于重度肥胖、不能控制的体重增加、胃食管反流，呼吸道保护作用差、存在呼吸系统问题，特别是上气道梗阻的Prader—Willi综合征患儿，应慎用rhGH治疗。8．其他：文献报道的其他不良反应，如肾上腺皮质功能不全、胰腺炎、男性乳腺发育等虽较少发生，但亦应引起警惕‘”-29]。基因重组人生长激素治疗停药指征一、生长激素缺乏症为改善身高，GHD患儿的rhGH疗程宜长，可持续至身高满意或骨骺融合。过渡期：30％一50％的GHD患儿成人后生长激素缺乏状态仍持续存在，发展为成人GHD。有rhGH治疗史的患者一般需停用rhGH 1～3个月再进行GH分泌功能评价，但儿童期有多垂体功能低下、GH合成遗传缺陷、严重器质性GHD可不必再进行GH功能评价，即可诊断。一旦成人GHD诊断确立，为改善脂代谢紊乱、骨代谢异常、心功能等，应继续rhGH治疗，但治疗剂量较小：男性0．6 U／d，女性0．9U／d，老年患者0．3 U／d旧“。二、特发性矮身材关于ISS治疗的停药指征目前有不同观点：①治疗达到近似成人身高后应停药，即生长速率<2>16岁，女孩骨龄>14岁。②治疗后身高达正常成人身高范围内(>一2 SDS)可终止治疗。③其他因素影响疗程，如家长满意度、经济原因等。6。。三、小于胎龄儿对rhGH治疗有效的患儿不主张在用药2～3年即停药，因可能出现生长减速而不能改善成年身高。6 J。小于胎龄儿患儿生长速率<2 cm／年，可考虑停药。四、Turner综合征Turner综合征患儿已获得满意身高或骨龄≥14岁、生长速率<2>一2．5 SDS男性体质性青春期发育迟缓患儿均有帮助。。Turner综合征如开始应用rhGH较晚(9～12岁以上)，或者8岁以上开始治疗的患儿，但身高仍低于正常女性生长曲线的第5百分位数，氧雄龙和rhGH联合应用可更好地促进生长。8岁以下Turner综合征患儿禁用氧雄龙治疗。8。国内通常应用氧雄龙<0．05 mg／(kg·d)或司坦唑醇(stanozolol，康力龙)0．025～0．05 me,／(kg·d)可提高生长速率，不会导致骨龄加速。氧雄龙治疗的过程中，应注意潜在的不良反应，如阴蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受、远期肝毒性等。二、芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂通过抑制雌激素产生，延缓骨龄进程而有利于身高增长。有文献报道男性ISS患儿应用芳香化酶抑制剂后预测身高增加，但缺乏成年身高资料，长期应用的有效性和安全性有待证实。目前无证据证实该药可用于女性ISS治疗。rhGH与芳香化酶抑制剂联合应用2年以上可显著延缓骨龄进程而增加预测成年身高，但仍需远期随访，目前仍限于临床研究阶段，不推荐常规应用。三、促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)缓释剂ISS患儿青春期开始时，若预测身高<一2．0 SDS，可考虑与GnRHa合用，GnRHa和rhGH联合应用3年以上可能有一定价值。但长期应用的有效性和安全性尚有待观察。目前不推荐常规应用㈣。对于青春发育(正常或早发育)开始时预测身高不足的矮小儿童，不主张单独应用GnRHa。单独应用GnRHa对ISS男孩和女孩的终身高均影响较小而不肯定。单独应用GnRHa治疗可能短期内对骨密度产生负面影响以及因青春期延迟而产生心理发育影响。结 语严格掌握rhGH治疗的适应证以及各种适应证的治疗方案，熟悉在治疗过程中有可能出现的不良反应，才能保证治疗的有效性及安全性，做到rhGH临床规范应用。(梁雁整理)参加本建议审定人员(以姓氏笔画为序)：于宝生 马华梅卢忠启 叶军巩纯秀 刘戈力 刘丽 杜敏联 李辉李嫔杨艳玲何玺玉辛颖张知新 陈志红 罗小平罗飞宏顾学范倪桂臣梁雁梁黎熊丰参考文献[1]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组．对基因重组人生长激素在临床应用的建议．中华儿科杂志，1999，37：234．[2]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组．矮身材儿童诊治指南．中华儿科杂志，2008，46：428-430．3 US Food andDrug Administration．WWW．fda．gov／medwatch／SAFETY／2003／03Jul PI／Humatrope PI．pdf[4]Wilson TA，Rose SR，Cohen P，et a】．u p(Iate ofguidelines for theuse ofgrowth hormone in children：the Lawson Wilkins PediatricEndocrinology Society Drug and Therapeutics Committee． JPediatr．2003．143：415-421．5 CohenP，Rogol AD，Deal CL，et a1．Consensus statement on thediagnosis and treatment of children with idiopathic short stature：asummary of the Growth Horulone Research Society，the LawsonWilkins Pediatric Endocrine Society，and 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males treatedwith growth hormone： a randomized，placebo—controlled．muhicenter trial for one to three years．J Clin Endocrinol Metab．2008，93：823—831．『39 Dunkel L．Update on the role of aromatase inhibitors in growthdisorders．ttonn Res．2009．71：57-63．[40]YanovskiJA，Rose SR，Municchi G，et a1．Treatment with aluteinizing hormone—releasing hormone agonist in adolescents withshort stature．NEngl J Med，2003，348：908-917．(收稿日期：2013-04一18)(本文编辑：江澜)欢迎浏览中华儿科杂志网站新增栏目“现刊目次”中华儿科杂志网站上增设了“现刊目次”栏目，每月将即将出版的最新一期《中华儿科杂志》的目次以及论著类稿件的中英文摘要，在出刊前10天放入栏目，欢迎读者登陆网站(http：／／www．cmaped．org．cn)浏览，提前了解我刊最新出．读者．作者．编者．版信息。网站还设有编读往来栏目“联系我们”，欢迎读者、作者给我们留言，对我们刊出的内容提出宝贵意见。

1、什么是骨龄?骨龄是一种生物年龄，是评价儿童生长发育程度的尺度；将个体骨发育成熟度与骨龄标准相比较而得出骨龄，在数值上相当于制定标准中有相同发育程度年龄组儿童的年龄。2、骨龄的三种表示方法1）骨龄绝对值（岁）2）在同龄儿童中所处的位置（百分位数或SDS）3）与生活年龄相比的提前与延迟度（岁）3、骨龄在儿童保健中的作用及重要性骨龄在儿童保健领域应用极其广泛：骨龄可用来评价儿童的骨发育程度,也是衡量儿童生物年龄的客观指标。进行儿童生长发育监测时,可根据骨龄来评价和分析儿童体格生长是否与生物年龄一致,早期发现生长偏离,尤其是线性生长异常。骨龄还可以预示儿童青春期发育情况,可对剩余身高生长潜能进行早期评估,是国际通用的预测成年身高的唯一客观指标。骨龄评价是儿童疾病诊断和监测的重要辅助手段,普遍应用的特发性矮身高儿童的诊断依据中,骨龄延迟是其中重要的表现和诊断依据之一。生长激素缺乏儿童通常表现为骨龄异常延迟,骨龄变化是生长激素治疗效果的重要监测指标。甲状腺功能异常通常也表现为骨龄的异常提前或落后。骨龄异常提前于生活年龄,也是性早熟的重要诊断指标。在儿童保健领域使用骨龄时,应考虑靶身高、种族特点、营养状况的长期趋势、不同评价方法间的差异等因素,合理和客观地使用这一指标。4、评价发育类型骨龄-年龄≥1岁为发育提前骨龄-年龄≤-1岁为发育延迟-1≤骨龄-年龄≤1岁为发育一般正常范围：骨龄-年龄在2岁之内骨龄提前或延迟于生活年龄2岁以上为异常发育提前或发育延迟儿童约占总人群的30%以上，约6%的儿童身高在异常范围。5、骨龄与身高、体重联合应用，如何监测儿童的生长发育状况1）骨龄身高的评价：年龄身高和骨龄身高可区分发育早晚对儿童身高的影响。2）父母身高中值修正的身高百分位数:在考虑遗传因素的情况下，发现影响儿童身高的因素。3）靶身高（遗传身高）：遗传是儿童身高的主要决定因素之一，不仅影响生长过程的身高，也影响最终的身高，父母的身高代表了遗传潜力，所以可根据父母身高计算儿童的靶身高，即遗传身高。4）成年身高的预测：无论生活年龄如何，身高停止生长时骨龄都是相同的，所以骨龄可以对儿童发育提前或延迟的程度做补偿，预测其距离生长终点尚存“多远”。尤其对于那些生长发育偏差较大的儿童。6、测骨龄对于矮身高（矮身材）的三大用途1)判断儿童生长潜力（预测成年身高）：矮身高儿童通常发育延迟，所以使骨龄更适合于估价剩余的生长潜力。例如，男孩在骨龄12-13岁出现身高生长速度高峰，骨龄15岁后生长减慢，身高剩余潜力在2-100px，16岁接近成年身高；女孩在骨龄10-11岁出现身高速度高峰，13岁以后生长减慢，剩余潜力在3-150px，15岁接近成年身高。2)辅助诊断儿童身高生长异常的病因：骨龄的延迟和提前程度可以帮助分析儿童身高生长异常的病因，因此在生长发育异常疾病的诊断与治疗中都要定期拍摄手腕部X线片，评价骨龄。在继发性的生长疾病以及许多特发性矮身高（矮身材）儿童，骨龄通常延迟；而大部分原发性疾病（例如综合症，骨发育异常等）骨龄延迟较少。⑴ 大部分矮身高儿童无明显病因，而称为特发性矮身高（ISS）。其中包括家族性矮身高。当依据身高确定了矮身高儿童为家族性矮身高之后，可以根据骨龄再进行分析，如果骨龄发育正常则可确定为家族性矮身高，但当骨龄延迟时则为体质性生长延迟（这类儿童依据骨龄评价的身高正常）。⑵ 辅助病因诊断：在矮身高儿童的鉴别诊断过程中，如果骨龄不延迟实际上可排除生长激素（GH）缺乏。骨龄发育提前是性早熟和先天性肾上腺增生疾病的重要临床表现。骨龄是否提前也是乳房初长过早和阴毛出现过早鉴别诊断中的重要参考指标。3)生长发育异常疾病的治疗监测：骨龄不仅用于评价儿童身高生长的延迟、提前或青春期延迟，而且也广泛用于影响儿童生长发育疾病的治疗监测。⑴ 用于决定性腺功能减退儿童开始替代治疗的正确时间。⑵ 用于决定性早熟和先天性肾上腺增生疾病儿童是否治疗。⑶ 在几乎所有影响儿童生长发育疾病的治疗中都要应用骨龄和预测身高来监测骨成熟度反应和对成年身高的影响。例如生长激素缺乏、小于孕龄儿出生的矮身高、特纳综合症、特发性矮身高等儿童的治疗，以及需要应用GnRH类似物治疗的性早熟和氢化可的松治疗疾病的骨成熟度的反应。 7、如何正确预测身高（预测成年身高） 1） 得到正确的骨龄：预测身高，就是根据孩子目前的发育状况，预测成年之后的身高。预测身高的方法是以骨龄、儿童当前身高等数据为变量的一系列公式。骨龄的正确与否直接影响到预测结果。2）以骨龄为基础，选择适用的身高预测方法-- B-P身高预测方法-- TW3身高预测方法-- 中华05身高预测方法-- 疾病儿童的身高预测方法以上是几种主流的身高预测方法。其中，B-P法与TW3法还有中华05身高预测方法只针对正常儿童，包含了非疾病的发育异常儿童。其中B-P法与TW3身高预测方法分别对应的是G-P骨龄和TW3骨龄，由于都是以欧美儿童为样本，计算公式中的参数受发育的种族差异影响，所以并不适用于当代中国儿童，实际检验的结果会高估中国儿童的成年身高。中华05身高预测方法以中华05骨龄为基础，参照BP身高预测方法，根据中国儿童发育规律优化了计算公式中的参数，使他们符合中国儿童的发育规律，因此对于正常儿童来讲，预测结果十分理想。8、骨龄与生长潜势BA岁完成FH%生长潜势女男剩余生长（cm）生长速率（cm/年）1190.6%80.4%15~1681292.2%83.4%10~125~61396.7%87.6%4~53~41498%92.7%3~4<2< span="">9、与生长潜势有关的标志性别生长加速生长高峰生长高峰已过女乳房发育（早期）初潮前一年初潮后男睾丸发育（中期）变声前变声后青春期发育总增长女 625px男 750px10、月经初潮年龄的预测月经初潮是能综合反映女孩青春发育程度的生理现象，可了解女孩生长发育潜力和性成熟趋势。初潮预测年龄＝13.3－0.68（骨龄－年龄）11、发育评价的一般流程：对于目测无法确定发育异常或者发育疾病的儿童，可分为以下几步进行，右图是发育评价的一般流程：首先了解一些基本数据比如，姓名、性别，身高、体重等数据，然后进行骨龄评价，并选择正常儿童的身高预测方法预测身高。接下来根据第一步和第二步获得的数据对儿童发育进行评估，往往在这一步我们就可以发现这个儿童发育是不是正常,如果正常则直接进行第五步完成评价，出诊断报告就可以了。--掌指骨骨龄和生活年龄是否一致--现身高、按骨龄的身高、按父母身高中值修正的身高是否处于正常水平--靶身高和预测成年身高是否处于正常水平--靶身高和预测成年身高是否一致--体重、按骨龄的体重是否处于正常水平一般情况下，以上内容如果都符合，那么可以认为这个孩子发育是正常的。否则，就是异常或疾病，需要进行第四步，做更多的生长学评价，找到异常的原因或确诊疾病，有些情况下，第三步和第四步要重复多次才行。本文系刘红英医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

高危儿监测的意义对高危儿进行监测，早期发现脑发育异常和发育临界儿，早期进行医学干预，促进小儿向正常方向发育。年龄越小，干预效果越好。高危儿有什么危害 高危儿潜在危害是脑损伤，可造成：脑瘫、智力低下、癫痫、行为异常、视听障碍生长发育迟缓、营养不良、免疫功能低下等。婴儿脑损伤一旦发生，治疗愈早，疗效愈好，一旦错过治疗的关键期，以后再治疗将困难增加许多，很可能耽误孩子一生。什么是高危儿指胎儿期、新生儿期以及日后发育期（一般指婴幼儿时期或未成熟脑时期）内，存在对生长发育和机体功能有高度危险因素（高危因素）的小儿，称为高危儿。高危儿高危因素有哪些（一）胎儿期高危因素 1.母亲孕早期先兆流产 2.孕期感染 3.母孕期接触放射线、有害化学物质或用药 4.妊娠高血压 5.胎儿窘迫（常见于前置胎盘、胎盘早剥、脐带脱垂、脐带真结、胎盘老化、妊娠期合并心脏病或糖尿病、肝内胆汁淤积症、过期妊娠、胎儿心血管畸形） 6. 胎儿宫内生长发育受限 7.其他：如孕妇贫血、肝肾疾病、吸毒、生活环境不良、不良情绪、多胎、羊水过多或过少、脐带绕颈、胎儿过大等 （二）分娩期高危因素1.产时窒息 2.难产 3.剖宫产 4.产伤等（三）新生儿期高危因素1.早产儿、低出生体重儿 2.缺氧缺血性脑病和颅内出血 3.病理性黄疸 4.严重感染性疾病 5.寒冷损伤综合征 6.先天缺陷（四）婴幼儿期高危因素1.颅内感染 2.颅外伤 3.中毒 4.反复感染 5.缺乏教育和早期刺激在诸多高位因素中，前5位主要高危因素为：早产、缺氧缺血性脑病、孕期感染、先兆流产、产时窒息。以产前和产后的高危因素占多数。家长发现下列情况应及时到医院监测（1）婴儿手脚常用力屈曲或伸直，好像很“有力”。（2）满月后头老往后伸，扶坐时竖不起头。（3）3个月不能抬头。（4）4个月紧握拳，拇指内收、紧贴手掌，不会翻身、不主动伸手抓物。（5）5个月俯卧位时，前臂不能支撑身体，胸离不开床面。（6）6个月扶立时尖足，足跟不能落地，双下肢伸展交叉者。（7）7-8个月不能发“爸”、“妈”音。（8）8个月不能独坐。（9）头和手频繁抖动。（10）听和看的反应不灵敏。

您想培养一个健康、聪明的宝宝吗？请给宝宝定期进行健康体检儿童早期是儿童体格和心理快速发展的时期，也是十分脆弱的时期，容易发生各种营养性疾病、感染性疾病，儿童心理行为问题也往往在这个时期种下根源。要培养一个聪明、健康的宝宝，请及早进行系统保健。儿童应在1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月分别进行体检，如有高危因素存在，应增加体检次数，6个月内每月体检一次，7～12个月每2月体检一次，1岁后每3月体检1次。具体项目包括：1、体重、身长、头围、胸围测量，进行生长发育检测；对头颅、五官、心肺、胸腹、四肢等进行系统检查。 2、DST等儿童智力发育检测、血常规、微量元素、血铅、维生素、骨碱性磷酸酶测定、骨密度等检查。 3、保健指导:对喂养、营养、生活护理、疾病预防、智力发展等方面指导和促进。

男孩女孩矮小（—2SD）偏矮（—1SD）正常矮小（—2SD）偏矮（—1SD）正常年龄身高cm体重kg身高cm体重kg身高cm体重kg身高cm体重kg身高cm体重kg身高cm体重kg6.5岁111.117.27115.819.62120.722.45110.116.55114.718.78119.421.447岁11418.211920.8312424.06112.717.31117.619.74122.522.647.5岁116.819.11121.922.06127.125.72115.418.1120.420.74125.623.938岁119.319.97124.623.2313027.33117.918.88123.121.75128.525.238.5岁121.620.79127.124.37132.728.91120.319.71125.822.83131.326.679岁123.921.62129.625.5135.430.46122.620.56128.323.96134.128.199.5岁12622.5131.926.7137.932.0912521.4913125.2113729.8710岁127.923.413427.93140.233.74127.622.54133.826.6140.131.7610.5岁13024.43136.329.93142.635.58130.323.74136.828.16143.333.811岁132.125.64138.730.95145.337.69133.425.2314029.99146.636.111.5岁134.526.96141.432.73148.439.98136.526.89143.131.93149.738.412岁137.228.41144.634.67151.942.49139.528.77145.934.04152.440.7712.5岁140.230.01147.936.76155.645.13142.130.64148.436.04154.642.8913岁14432.04151.839.22159.548.08144.232.5150.337.94156.344.7913.5岁147.934.22155.441.6716350.8514634.23151.839.66157.646.4214岁151.536.54158.744.08165.953.37147.235.8152.941.18158.647.8314.5岁154.538.71161.346.2168.255.43148.237.13153.842.45159.448.9715岁156.740.63163.348169.857.08148.838.16154.343.42159.849.8215.5岁158.342.26164.749.4917158.39149.238.94154.744.15160.150.4516岁159.143.51165.450.62171.659.35149.239.39154.744.56160.150.81注：根据2005年九省/市儿童体格发育调查数据研究制定 参考文献：中华儿科杂志，2009年7期

男孩女孩矮小（—2SD）偏矮（—1SD）正常矮小（—2SD）偏矮（—1SD）正常年龄身高cm体重kg身高cm体重kg身高cm体重kg身高cm体重kg身高cm体重kg身高cm体重kg出生46.92.5848.62.9350.43.3246.42.54482.8549.73.212月54.34.4756.55.0558.75.6853.24.1555.34.6557.45.214月60.15.9162.36.6464.67.4558.85.48616.1163.16.836月63.76.7667.5168.48.4162.36.2664.56.9666.87.779月67.67.4670.18.3572.69.3366.17.0368.57.81718.6912月71.28.0673.8976.510.0569.77.6172.38.45759.415月748.5776.99.5779.810.6872.98.1275.69.0178.510.0218月76.69.0779.610.1282.711.2975.68.6378.59.5781.510.6521月79.19.5982.310.6985.611.9378.19.1581.210.1584.411.32岁81.610.0985.111.2488.512.5480.59.6483.810.787.211.922.5岁85.910.9789.612.2293.313.6484.810.5288.411.792.113.053岁89.311.799313.1396.814.6588.211.3691.812.6595.614.133.5岁9312.5796.714100.615.6391.912.1695.613.5599.415.164岁96.313.35100.214.88104.116.6495.412.9399.214.44103.116.174.5岁99.514.18103.615.84107.717.7598.713.71102.715.33106.717.225岁102.815.0610716.87111.318.98101.814.4410616.2110.218.265.5岁105.915.87110.217.85114.720.18104.915.18109.217.09113.519.336岁108.616.56113.118.71117.721.26107.615.8711217.94116.620.37 注：根据2005年九省/市儿童体格发育调查数据研究制定 参考文献：中华儿科杂志，2009年7期

卫办医政发〔2010〕195号各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：为科学、规范地做好性早熟诊疗工作，促进儿童健康成长，我部制定了《性早熟诊疗指南（试行）》。现印发给你们，供医疗机构在临床诊疗工作中参考使用。二〇一〇年十二月七日性早熟诊疗指南（试行）一、定义性早熟（precociouspuberty）是指男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性（促性腺激素释放激素依赖性）性早熟和外周性（非促性腺激素释放激素依赖性）性早熟，以往分别称真性性早熟和假性性早熟。中枢性性早熟（centralprecociouspuberty,CPP）具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟；即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素（GnRH），激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现。外周性性早熟是缘于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。二、病因（一）中枢性性早熟。1.中枢神经系统器质性病变，如下丘脑、垂体肿瘤或其他中枢神经系统病变。2.由外周性性早熟转化而来。3.未能发现器质性病变的，称为特发性中枢性性早熟（idiopathicCPP,ICPP）。4.不完全性中枢性性早熟，是CPP的特殊类型，指患儿有第二性征的早现，其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动，但它的性征发育呈自限性；最常见的类型为单纯性乳房早发育，若发生于2岁内女孩，可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”。女孩以ICPP为多，占CPP的80%-90%以上；而男孩则相反，80%以上是器质性的。（二）外周性性早熟。1.按第二性征特征分类：早现的第二性征与患儿原性别相同时称为同性性早熟，与原性别相反时称为异性性早熟。2.常见病因分类2.1女孩（1）同性性早熟（女孩的第二性征）：见于遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征、卵巢良性占位病变如自律性卵巢囊肿、分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤、异位分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG）的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。（2）异性性早熟（男性的第二性征）：见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。2.2男孩（1）同性性早熟（男性第二性征）：见于先天性肾上腺皮质增生症（较常见）、肾上腺皮质肿瘤或睾丸间质细胞瘤、异位分泌HCG的肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。（2）异性性早熟（女性第二性征）：见于产生雌激素的肾上腺皮质肿瘤或睾丸肿瘤、异位分泌HCG的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。三、临床表现和诊断依据（一）中枢性性早熟。1.第二性征提前出现（符合定义的年龄），并按照正常发育程序进展，女孩：乳房发育，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在乳房开始发育2年后初潮呈现。男孩：睾丸和阴茎增大，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在睾丸开始增大后2年出现变声和遗精。2.有性腺发育依据，女孩按B超影像判断，男孩睾丸容积≥4ml。3.发育过程中呈现身高增长突增。4.促性腺激素升高至青春期水平。5.可有骨龄提前，但无诊断特异性。不完全性中枢性性早熟中最常见的类型为单纯性乳房早发育，表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征，乳晕无着色，呈非进行性自限性病程，乳房多在数月后自然消退。（二）外周性性早熟。1.第二性征提前出现（符合定义的年龄）。2.性征发育不按正常发育程序进展。3.性腺大小在青春前期水平。4.促性腺激素在青春前期水平。四、诊断流程和辅助检查（一）确定中枢性或外周性性早熟除按临床特征初步判断外，需作以下辅助检查：1.基础性激素测定。基础促黄体生成激素（LH）有筛查意义，如LH＜0.1IU/L提示未有中枢性青春发动，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动。凭基础值不能确诊时需进行激发试验。β-HCG和甲胎蛋白（AFP）应当纳入基本筛查，是诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。2.促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验。（1）方法：以GnRH2.5-3.0μg/kg（最大剂量100μg）皮下或静脉注射，于注射的0、30、60和90min测定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。（2）判断：如用化学发光法测定，激发峰值LH＞3.3-5.0IU/L是判断真性发育界点，同时LH/FSH比值＞0.6时可诊断为中枢性性早熟。目前认为以激发后30-60min单次的激发值，达到以上标准也可诊断。如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。3.子宫卵巢B超。单侧卵巢容积≥1-3ml，并可见多个直径≥4mm的卵泡，可认为卵巢已进入青春发育状态；子宫长度＞3.4-100px可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。4.骨龄。是预测成年身高的重要依据，但对鉴别中枢和外周性无特异性。（二）病因学诊断1.中枢性性早熟病因诊断：确诊为中枢性性早熟后需做脑CT或MRI检查（重点检查鞍区），尤其是以下情况：（1）确诊为CPP的所有男孩。（2）6岁以下发病的女孩。（3）性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。2.外周性性早熟病因诊断：按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查，并按需做性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。五、治疗（一）中枢性性早熟。治疗目标为抑制过早或过快的性发育，防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题（如早初潮）；改善因骨龄提前而减损的成年身高也是重要的目标。但并非所有的ICPP都需要治疗。GnRH类似物（GnRHa）是当前主要的治疗选择，目前常用制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂。1.以改善成年身高为目的的应用指征：（1）骨龄大于年龄2岁或以上，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者。（2）预测成年身高：女孩＜3750px，男孩＜4000px。（3）或以骨龄判断的身高SDS＜-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）。（4）发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。2.不需治疗的指征：（1）性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显者。（2）骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者。因为青春发育是一个动态的过程，故对每个个体的以上指标需动态观察。对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案。3.GnRHa剂量：首剂80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。但需强调的是，维持剂量应当个体化，根据性腺轴功能抑制情况而定（包括性征、性激素水平和骨龄进展），男孩剂量可偏大。对按照以上处理性腺轴功能抑制仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。不同的GnRHa缓释剂都有效，产品选择决定于医生用药习惯和患者接受程度（如更接受肌肉或皮下注射）或当地产品供应情况。4.治疗监测和停药决定：治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况（阴毛进展不代表性腺受抑状况）；首剂3-6个月末复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇（E2）和子宫、卵巢B超；男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次，结合身高增长，预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因，调整治疗方案。首次注射后可能发生阴道出血，或已有初潮者又见出血，但如继后注射仍有出血时应当认真评估。为改善成年身高的目的疗程至少2年，具体疗程需个体化。一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时停药，可望达最大成年身高，开始治疗较早者（<6岁）成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数，仍有个体差异。< span="">单纯性乳房早发育多呈自限病程，一般不需药物治疗，但需强调定期随访，小部分患儿可能转化为中枢性性早熟，尤其在4岁以后起病者。5.联合用药GnRHa治疗中部分患者生长减速明显，小样本资料显示联合应用重组人生长激素（rhGH）可改善生长速率或成年身高，但目前仍缺乏大样本、随机对照研究资料，故不推荐常规联合应用，尤其女孩骨龄＞12岁，男孩骨龄＞14岁者。有中枢器质性病变的CPP患者应当按照病变性质行相应病因治疗。错构瘤是发育异常，如无颅压增高或其他中枢神经系统表现者，不需手术，仍按ICPP药物治疗方案治疗。蛛网膜下腔囊肿亦然。（二）外周性性早熟。按不同病因分别处理，如各类肿瘤的手术治疗，先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗等。

中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《中华儿科杂志》编辑委员会中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1/5 000～1/10 000，女孩约为男孩的5～10倍[1]。其对机体的影响主要表现为：由于性发育过早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟较快，骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合，影响患儿的终身高；由于第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治疗CPP。数十年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势，CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》[2]。2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》[3]。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题，亟待解决。为此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识，以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查，首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的诊断需符合以下标准[2,3]：(1)第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4 ml。(5)HPGA功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题：1．性早熟的年龄界定：性早熟是指女孩在8岁前，男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示，乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势，但初潮年龄仅略为提前，且具有种族和地域差异[4]。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7岁，非裔女孩<6岁，但存在争议[5]。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行[6]。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。2．性发育的顺序及进程：性发育是一个连续的过程，且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致，性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，腋毛生长，月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始)，继而阴茎增长增粗，阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须，出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3～4年，女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似，但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。在性早熟的诊断过程中，对于典型的界定年龄(女孩8岁，男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断，但在重视性发育开始年龄的同时，还应考虑性发育的顺序及进程，性发育顺序或进程异常，可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants)，包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche)和单纯性早初潮(premature menarche)。性发育进程异常时，应警惕以下情况[7,8]：(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分儿童在界定年龄前(7～8岁)出现性发育征象，但性发育过程及骨龄进展缓慢，线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(<6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。3．生长加速：在性发育的过程中可出现生长加速，一般女孩9～10岁，男孩11～12岁出现生长加速，但具有个体及种族差异，且与性发育分期相关。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出现生长加速的比例分别为40%、30%、20%，而男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出现生长加速[9]。若缺乏患儿生长速率的资料，则需监测生长情况3～6个月，以进一步评估是否出现生长加速，以及评估是否为快进展型性发育[7]。4．性腺发育评估：女孩盆腔B超：子宫长度3.4～4.0 cm，卵巢容积1～3 ml(卵巢容积=长×宽×厚×0.5233)，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一，但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段[7,10]。男孩睾丸：睾丸容积≥4 ml(睾丸容积=长×宽×厚×0.71)或睾丸长径>2.5 cm，提示青春期发育[7]。5．正确评估HPGA功能是否启动：(1)黄体生成素(luteinising hormone, LH)基础水平。在CPP的诊断过程中，LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限，因LH为脉冲式分泌；其水平受检测方法的影响而差异较大；缺乏相应的正常值资料；且约50%左右TannerⅡ期的女孩LH基础值可在青春期前的水平[10]。(2)GnRH激发试验：GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响，不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断，在结果评估的过程中应注意以下问题：①激发药物：激发试验应用的药物为GnRH，所用剂量为2.5 μg/(kg·次)，最大剂量100 μg。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60～120 min出现，一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代，则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据[11]。②检测方法：应用不同的方法检测时，诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA)，LH峰值> 9.6 U/L(男孩)或> 6.9 U/L(女孩)；免疫化学发光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺轴启动。因此，不同的检测方法，不宜采用同一临界值进行结果评判[12,13]。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考虑青春期启动，但应注意同时要满足LH峰值≥5.0 U/L。单纯以LH峰值/FSH峰值>0.6作为诊断指标，易造成误诊。LH峰值/FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值/FSH峰值比值较高)[10,14]。④在GnRH激发试验中，FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义[10]。⑤另外，在判断结果时，尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿，在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时，GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平：性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg/ml)时，应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤[7]。二、病因诊断根据病因CPP又分为：特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后，即应进行CPP的病因诊断，根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测，以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。表1CPP的分类及病因1．头颅影像学检查排除神经系统异常：CPP以女孩多见，其中80%～90%为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中，中枢神经系统异常比例约为20%，且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低，但25%～90%的患儿具有器质性原因，约2/3的患儿有神经系统异常，50%左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此，对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查[15,16]。6～8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议，但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查[7,10]。2．排除其他继发性疾病：在CPP的诊断过程中，还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21羟化酶缺乏，是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速，骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。(2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同，常先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致，呈家族性[18]。患儿2～3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症 本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加，由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用[19,20]。患儿临床出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟，好发于2岁前的女童。除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程，但有约15%左右的患儿会发展成CPP[21,22]。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。【CPP的治疗】一、病因治疗对继发性CPP，应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术；但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP，并取得较好临床效果。1．治疗范围：CPP的治疗首先应明确治疗范围，并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征[10,23]：(1)CPP(快进展型)：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度)；(2)预测成人身高受损者：预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高，骨龄身高<身高的2个标准差(–2s)；(3)快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最终成人身高者；(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损的CPP患儿，则不需立即治疗，应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意，目前国内外普遍采用Bayley-Pinneau法进行身高预测，但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高[10]。2．GnRHa的药物种类：GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸，即甘氨酸置换成D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或D-亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物，其药效是天然GnRH的15～200倍[23]。制剂有3.75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多("点火效应")，继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。3．GnRHa治疗方案：关于GnRHa的用药剂量及用药方案，目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3.75 mg，此后剂量为80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常剂量3.75 mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同[2,3]。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治疗剂量为30～180 μg/(kg·4周)，甚至可达350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物，并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量[7,10,23]，但宜谨慎，并注意进一步评估诊断及病情。4．治疗监测：GnRHa治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况，但监测方法目前尚未形成共识[10,11,12]。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估，必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸容积减小或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于受抑制状态[10,12,23]。治疗过程中若出现以下几种情况，则应注意认真评估诊断，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血，与GnRHa的"点火效应"有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关，但同时应重新评估诊断是否正确，注意排除肿瘤等疾病[6]；(2)生长速率显著下降(≤2SDS)；(3)骨龄进展迅速。另外，阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现，并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一[24,25,26,27]。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多[25]。但也有长期随访至终身高的研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性[26]。在GnRHa治疗过程中，治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明，可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面，包括生长激素-胰岛素样生长因子1(GH/IGF1)轴的改变；过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变；GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等[28,29,30]。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料，目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH，但需密切监测。5．GnRHa停药时机[10,23]：取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上；骨龄12～13岁(女孩12岁，男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望，医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标，如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标，骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中，以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6．安全性监测：GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗。10%～15%的患儿可出现局部反应，过敏反应非常罕见[23]。部分患儿首次应用GnRHa治疗3～7 d后可出现少量阴道出血，与GnRHa的"点火效应"导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关[6]。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宫、卵巢恢复发育。停药后2～61个月(平均12～16个月)可出现月经初潮，且60%～90%的患者出现规律的月经周期，与正常女孩无显著差异，未见有不育的报道[10,31,32,33]。最新大样本横向研究显示，GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题，需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者[32]。(2)体质量指数(body mass index, BMI)已有资料显示，女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初，BMI即高于正常平均值，长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势，BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比，明显超重的CPP女孩，发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加，但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险[6]。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生，文献报道不一[32,33,34,35]。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率[34]。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组，但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关[6]。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关，未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状，如痤疮、多毛，伴有不规则月经等[32]。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现，CPP女孩在诊断时，其子宫、卵巢通常增大；在开始治疗3个月后，子宫、卵巢的容积可降至正常范围；停止治疗后，子宫卵巢的容积仍在正常范围，且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现，与健康女性相比，CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加[35]。在一般人群中，PCOS的发生率为5%～10%，而CPP女孩中PCOS的发生率为0～12%[34,36]。研究认为肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子，当这些风险因子与CPP同时存在时，是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现[6,10,23]。(4)骨密度(bone mineral density, BMD)CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间，由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限，但BMD值没有变化或轻微降低，且治疗停止后，骨矿物质含量很快恢复[7,10,23]。(5)脂代谢有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高，而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白/总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早，上述脂代谢的异常越明显[37]。治疗过程中，部分患儿脂代谢的异常可能更加明显，但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。(6)社会心理影响流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定[10,23]。7．非CPP领域的GnRHa应用以下情况不推荐常规应用GnRHa[7,10]。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限，不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时，单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效，尚需进一步大样本研究。三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists)GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体，因不具有"点火效应"，且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复，应具有较好的前景。目前仍在开发研究中[7]。总之，CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行，其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗，同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征，采用个体化治疗方案，并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测，确保用药的有效性与安全性。(梁雁 杜敏联 罗小平 执笔)参加本共识制定的专家参加本共识制定的专家(按姓氏拼音排序)：陈临琪(苏州大学附属儿童医院)；陈瑞敏(福州儿童医院)；陈少科(广西妇幼保健院)；成胜权(第四军医大学西京医院)；程昕然(成都市妇女儿童中心医院)；董国庆(南方医科大学附属深圳妇幼保健院)；董治亚(上海交通大学医学院附属瑞金医院)；杜红伟(吉林大学第一医院)；杜敏联(中山大学附属第一医院)；傅君芬(浙江大学医学院附属儿童医院)；巩纯秀(首都医科大学附属北京儿童医院)；顾学范(上海交通大学医学院附属新华医院)；何玺玉(军事医学科学院附属医院307医院)；黄永兰(广州市妇女儿童医疗中心)；李桂梅(山东省立医院)；李辉(首都儿科研究所)；李嫔(上海交通大学附属儿童医院)；李堂(青岛大学附属医院)；梁黎(浙江大学附属第一医院)；梁立阳(中山大学孙逸仙纪念医院)；梁雁(华中科技大学同济医学院附属同济医院)；刘戈力(天津医科大学总医院)；罗飞宏(复旦大学附属儿科医院)；罗小平(华中科技大学同济医学院附属同济医院)；马华梅(中山大学附属第一医院)；邱正庆(北京协和医院)；王伟(郑州大学附属第三医院)；卫海燕(郑州市儿童医院)；辛颖(中国医科大学附属盛京医院)；熊晖(北京大学第一医院)；杨凡(四川大学华西第二医院)；杨艳玲(北京大学第一医院)；杨玉(江西省儿童医院)；叶军(上海交通大学医学院附属新华医院)；于宝生(南京医科大学第二附属医院)；张璧涛(香港大学玛丽医院)；张星星(中南大学湘雅二医院)；张知新(北京中日友好医院)；朱岷(重庆医科大学附属儿童医院)参考文献[1]TirumuruSS, AryaP, LattheP, et al. 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中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在１９９８年曾提出临床应用基因重组人生长激素的建议（中华儿科杂志，１９９９，３７：２３４），在此基础上，２００６年１０月再次对矮身材儿童的诊断治疗进行了广泛深入的讨论，取得了一致意见，现综合如下，俾便临床工作者参考。【矮身材的定义】矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高２个标准差者（一２ＳＤ），或低于第３百分位数（一１．８８ＳＤ）者，其中部分属正常生理变异。为正确诊断，对生长滞后的ｄ，ＪＬ必须进行相应的临床观察和实验室检查。【病因】导致矮身材的因素甚多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病导致矮身材的机理迄未阐清（表１）。【诊断】对矮身材儿童必须进行全面检查，明确原因，以利治疗。一、病史应仔细询『廿Ｊ：患儿母亲的妊娠情况；患儿出生史；出生身长和体莺；生长发育史；父母亲的青春发育和家族中矮身材情况等。二、体格榆查除常规体格检查外，应正确测量和记录以下各项：①当前身高和体莺的测定值和百分位数；②身高年增长速率（至少观察３个月以上）；③根据其父母身高测算的靶身高；④ＢＭＩ值；⑤性发育分期。三、实验窜检查１．常规榆查应常规进行血、尿检杳和肝、肾功能检测；疑诊肾小管酸中毒者宜作血气及电解质分析；女孩均需进行核型分析；为排除亚临床甲状腺功能低下，应常规检测甲状腺激素水平。２．骨龄（ｂｏｎｅａｇｅ，ＢＡ）判定骨骼的发育贯穿于整个生长发育过程，足评估生物体发育情况的良好指标。骨龄即是各年龄时的骨成熟度，是对左手腕、掌、指骨正位ｘ线片观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是Ｇ－Ｐ法（Ｇｒｅｕｌｉｅｈ＆Ｐｙｌｅ）和７ｒｗ，法表１儿童矮身材病因非内分泌缺陷性矮身材家族性特发性矮身材、体质性青春发育期延迟营养不良性生长激素缺陷垂体发育异常如：前脑无裂畸形、视一中隔发育不良、裂腭、下丘脑错构胚细胞瘤等生长激素、生长激素释放激素缺陷特发性生长激素缺乏症机理不明、部份患儿可见垂体发育不良常染色体隐性遗传Ｉ型ＩＩＡ型ＧＨＩ基因缺失Ｂ型ＣＨｌ及其他基因突变、生长激素释放激素受体基因变异ＧＨＩ及其他基因变异常染色体最性遗传ｘ连锁遗传Ⅲ型Ⅱ型转录因子摹因缺陷如Ｐｉｔｌ、Ｐｍｐｌ、ＨＥＳＸ－Ｉ、ＬＨＸ３等基冈突变生长激素受体缺陷Ｅａｔｏｎ综合征胰岛素样生长因子Ｉ（ＩＧＦ—Ｉ）缺陷颅脑损伤围产期损伤（臀位产、缺血缺氧、颅内出血等）；颅底骨折、放射线损伤、炎症后遗症等脑浸润病变如：肿瘤、Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ细胞组织细胞增牛症等其他小于胎龄儿、生长激素神经分泌功能障碍、精神心理性矮身材、染色体畸变、骨骼发育障碍、慢性系统性疾病等通信作者：王慕逖，４３００３０武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科（Ｔａｎｎｅｒ．Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ），我国临床上多数采用Ｇ－Ｐ法。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在４－１岁之问，落后或超前过多即为异常。３．特殊检查（１）进行特殊检查的指征①身高低于正常参考值减２ＳＤ（或低于第３百分位数）者；②骨龄低于实际年龄２岁以上者；③身高增长率在第２５百分位数（按骨龄计）以下者，即：＜２岁儿童为＜７ｃｍ／年；４．５岁至青春期儿童＜５ｃｍ／年，青春期儿童＜６ｃｍ／年；④临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现者；⑤其他原因需进行垂体功能检查者。（２）生长激素一胰岛素样生长因子Ｉ轴（ＧＨ－ＩＧＦ－Ｉ）功能测定以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验（表２）。表２常用的生长激素分泌功能试验ＧＨ峰值在药物刺激试验过程中＜５彬Ｌ即为生长激素完全性缺乏（ＧＨＤ）；介于５～１０恤∥Ｌ之间为部分缺（ｐＧＨＤ）；＞１０∥Ｌ则属正常。由于任何一种刺激试验都有１５％的假阳性率（指ＧＨ分泌低下），因此，必须在两项刺激试验结果都不正常时，方能确诊ＧＨＤ。目前多数主张选择作用方式不同的两种药物试验：一种抑制牛长抑素的药物（胰岛素、精氨酸、吡啶斯的明）与一种兴奋生长激素释放激素的药物组合；可以分２ｄ进行，也可一次同时给予（复合刺激，ｃｏｍｂｉｎｅｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）。胰岛素试验不仅可靠，而且可以同时测定下丘脑一垂体一肾上腺轴功能，按０．０７５Ｕ／ｋｇ剂量进行胰岛素试验时甚少发生有症状的低血糖，但仍需密切观察，对少数出现低血糖症状者町即刻静注２５％一５０％葡萄糖，仍可继续按时取血样检测ＧＨ。由于下丘脑病变所致的ＧＨＤ患儿的垂体功能是正常的，生长激素释放激素（ＧＨＲＨ）可以促使垂体正常分泌ＧＨ，因此，ＧＨＲＨ试验一般不用于诊断，而常用于区别病变部位位于下丘脑抑或垂体。可乐定试验巾可能出现疲乏、嗜睡等症状，少数有恶心、呕吐；吡啶斯的明可能引起腹痛，一般多可耐受，严重者可予以阿托品肌注，但可能会影响检测结果。（３）胰岛素样生长因子Ｉ（ＩＧＦ—Ｉ）和胰岛素样生长因子结合蛋白３（ＩＧＦＢＰ０３）测定两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养等因素相关，各实验室应建立自己的参比数据。（４）ＩＧＦ—Ｉ生成试验对疑为ＧＨ抵抗（Ｌａｍｎ综合征）的患儿。可用本试验检测ＧＨ受体功能。①方法一：按０．０７５—０．１５Ｕ／（ｋｓｄ）每晚皮下注射ｒｈＧＨ１周，于注射前、注射后第５和８天各采血样一次，测定ＩＧＦ．Ｉ；②方法二：按０．３ｕ／（ｋｇｄ）每晚皮下注射ｒｈＧＨ，共４ｄ，于注射前和末次注射后各采血样１次，测定ＩＧＦ—Ｉ。正常者的血清ＩＧＦ—Ｉ在注射后会较其基值增高３倍以上，或达到与其年龄相当的正常值。（５）其他内分泌激素的检测依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测。（６）下丘脑、垂体的影像学检查矮身材儿童均应进行颅部的ＭＲＩ检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。（７）核型分析对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。【鉴别诊断】根据病史、体检等资料分析，对营养不良、精神心理性、家族性特发性矮身材、小于胎龄儿、慢性系统性疾病等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材比较容易识别。对常见的导致矮身材的病因应予以鉴别，如：软骨发育不良、甲状腺功能低下症、体质性青春发育延迟；临床还需注意某些综合征的可能，如：Ｐｒａｄｅｒ—Ｗｉｌｌｉ综合征、Ｓｉｌｖｅｒ．Ｒｕｓｓｅｌｌ综合征、ＮｏｏｎａＩｌ综合征等。【治疗】１．矮身材儿童的治疗措施取决于其病因精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后，其身高增长率即见增高，Ｅｔ常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。２．生长激素随着基因霞组人生长激素（ｒｈＧＨ）临床应用经验的大量累积，目前获准采用ｒｈＧＨ治疗的病种逐渐增多，自１９８５年美国ＦＤＡ批准ｒｈＧＨ治疗生长激素缺乏症以来，陆续核准的疾病有慢性肾功能衰竭（１９９３）、先天性卵巢发育不全（１９９６—１９９７）、Ｐｒａｄｅｒ—Ｗｉｌｌｉ综合征（２０００）、小于胎龄ＪＬ（２００１）和特发性矮身材（２００３）。由于大部分小于胎龄儿在生后２～３年内都会呈现追赶生长，身高可以达到与其靶身高相称的生长曲线范畴，故对小于胎龄儿都应定期随访观察，一般在３周岁时，如其生长同性别、同年龄儿正常参比值２．２５ＳＤ以上；③预计其成人ＳＤＳ以下。（１）剂型国内可供选择的有ｒｈＧＨ粉剂和水剂两种，（２）剂量生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观Ｕ／（ｋｇｄ）（每周０．２３～０．３５ｍｇ／ｋｇ）；对青春发育期仍然滞后，应考虑ＧＨ治疗。２００３年ＦＤＡ核准ＧＨ用于特发性矮身材，即：①非ＧＨ缺乏的原因不明者；②身高低于期终身高在一２后者的增长效应稍好。察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是０．１—０．１５患儿、Ｔｕｒｎｅｒ患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性组织曾进行过相关调查研究，根据国家合作生长组和药物治疗研究中心等学术机构的大量流行病学资料，包括对肿瘤患者年龄、性别和种族等人群信息进行综合分析，结果显示：对无潜在肿瘤危险因素存在的儿童，ＧＨ治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险，但对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合征，长期超生理剂量ＧＨ应用时需谨慎，治疗过程中应密切监测血清ＩＧＦ—Ｉ水平，超过正常参照值＋２ＳＤ者宜暂时停用。３．其他药物①疗程中应注意钙、微量元素等的补生长激素缺乏症患儿的应用剂量为０．１５～０．２０ｕ／（ｋｇｄ）（每周０．３５—０．４６ｍｇ／ｋｇ）（注：ＷＨＯ标准生长激素１３．０ｍｇ＝Ｕ）。（３）用法每晚睡前皮下注射１次，常用注射部位为大腿中部１／２的外、前侧面，每次注射应更换注射点，避免短期内重复而引致皮下组织变性。（４）疗程生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定，通常不宜短于１～２年，过短时，患儿的获益对其终身高的作用不大。（５）副作用常见的副作用为：①甲状腺功能减低：每在开始注射２—３月后发生，可按需给予Ｌ－甲状腺素片纠正。②糖代谢改变：长期、较大量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗，空腹血糖和胰岛素水平上升，但很少超过正常高限，停用生长激素数月后即可恢复，在疗程中应注意监测，对有糖尿病家族史者和肥胖患儿尤须注意。③特发性良性颅内压升高：生长激素可引起钠、水潴留，个别患者会出现特发性颅内压升高、外周水肿和血压升高，多发生于慢性肾功能衰竭、Ｔｕｒｎｅｒ综合征和ＧＨ缺乏症所致生长障碍患儿，可暂停ＧＨ治疗，并加用小剂骨脱水剂（如：氢氯嚷嗪）降低颅内压。④抗体产生：由于制剂纯度的不断提高，目前抗体产生率已减少，水溶液制剂更少。⑤股骨头滑脱、坏死：因为骨骺在治疗后生长加速、肌力增强，运动增多时易引起股骨头滑脱、无菌性坏死，致跛行，亦可出现膝关节、髋关节疼痛，呈外旋性病理状态，可暂时停用ＧＨ并补允维生素Ｄ和钙片治疗。⑥注射局部红、肿或皮疹：通常在数日内消失，可继续使用，目前已甚少见。⑦诱发肿瘤的可能性：国际上有关充，以供骨生长所需。②蛋白同化激素：常与生长激素并用治疗Ｔｕｒｎｅｒ综合征，国内大多使用司坦唑醇（ｓｔａｎｏｚｏｌｏｌ，康力龙），常用剂母为０．０２５—０．０５ｍｇ／（ｋｇｄ），需注意骨龄增长情况。③ＩＧＦ—Ｉ、性腺轴抑制剂（ＧｎＲＨａ）、芳香酶抑制剂（１ｅｔｒｏｚｏｌｅ，来曲唑）等亦曾被用于治疗矮身材，国内目前尚无足够资料分析，故不建议常规应用。【随访】所有确诊矮身材患儿都应进行长期随访。使用生长激素治疗者每３个月应随访１次：测量身高（最好测算ＡＳＤＳ），评估生长速率，与治疗前比较。若治疗有效，第一年身高至少增加０．２５ＳＤＳ。此外，还要进行ＩＧＦ．Ｉ、ＩＧＦＢＰ－３、Ｔ４、ＴＳＨ、血糖和胰岛素等检测，以便及时调整ＧＨ剂量和补充甲状腺素。每年检杳骨龄１次。疗程中应观察性发育情况，按需处理。疑有颅内病变者应注意定期重复颅部ＭＲＩ扫描。（沈永年王慕逖整理）（收稿Ｈ期：２００８－０２－２０）（本文编辑：江澜）．读者．作者．编者．建议在文章中规范使用“尿素”一词张晓宁编辑同志：《中华儿科杂志）２００６年第４４卷第９期刊臀了詹建英等《Ｂ酮硫解酶缺乏症一例》一文…，其中作者在文章中仍沿用“尿素氮”一词。笔者认为是不妥当的。卫生部医政司１９９７年颁布的《全国临床检验操作规程》中明确要求“不论在临床检验报告中，还是在质量控制工作中一律使用尿素，不再使用尿素氮一词”嵋ｏ。但《中华儿科杂志》在２００６年仍沿用“尿素氮”这一名称。不合理的使用同样见于贵刊其他文章旧…。现阶段各个医院检验科直接测定的是尿素，而不是尿素氮（可以看一下试剂盒的说明）。早期一直使用非蛋白氮（ＮＰＮ）的测定来反应肾功能。后来发展到用量气法、滴定法等方法测定尿素分子中的氮含量，用铵盐做标准物，结果以氮的浓度来表示，为了与之前的ＮＰＮ作区别，称之尿素［１］詹建英，梁黎，董关萍，等．Ｂ酮硫解酶缺乏症一例．中华儿科杂志，２００６，４４：７０３．［２］中华人民共和国卫生部医政司．全国临床检验操作规程．２版．南京：东南大学出版社，１９９７：２５９－２６１．［３］张瑾，姚勇．鳃一耳．肾综合征一例．中华儿科杂志，２００６，４４：７０４．氮（ＢＵＮ）。当今，各个医院检验科测定、报告的直接是尿素ＵＲＥＡ。尿素分子中含有两个氮原子，因此１ｍｍｏｌ／Ｌ尿素＝２ｍｍｏｌ／Ｌ尿素氮，尿素与尿素氮实际上是有差别的。在临床和学术论文中不可再使用尿素氮，否则有失科学的严谨性。基于上述理由，笔者建议贵刊应统一规范地使用“尿素”名称，不再使用“尿素氮”一词。参考文献［４］张宏文，金玉．苦参碱对大鼠肾小球硬化早期防护作用的实验研究．中华儿科杂志，２００４，４２：７３７－７４０．（收稿日期：２００７．１２－０７）作者单位：０６１５００河北省南皮县人民医院检验科（本文编辑：江澜）