北京高博博仁医院成人淋巴瘤科普号

小汪（化名）感到身体不适是在2年前（2021年2月），起初只是感到头晕乏力，逐渐加重。当时以为是贫血，只是在家附近的医院做了一项血常规的检查，结果仅显示白细胞轻度升高（白细胞12.2610^9/L、血红蛋白118g/L、血小板185x10^9/L），由于比较年轻（32岁），也没有太当回事，于是未进一步深究。谁知半个月后，在原来乏力加重的同时，出现了持续的发热，体温常在38度左右徘徊，感冒药，抗生素均无效果。再次前往医院就诊，复查血常规，才发现问题严重，这时的白细胞升高，超过正常值的5倍：50.9210^9/L。同时还发现了贫血（血红蛋白96g/L）、血小板减少（5410^9/L）；更令人不安的是在血液中发现了60%的异常淋巴细胞。当地医生考虑急性白血病的诊断，立即安排入院完善骨穿等一系列检查。检查结果提示，患者骨髓里果然存在大量异常淋巴瘤细胞（90%），并根据免疫学，细胞遗传学，分子生物学等详细的检测，确定诊断为：伯基特细胞淋巴瘤/白血病。伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma）是一种侵袭性极强的B细胞淋巴瘤，增殖速度极快。它常见于儿童和青少年，比较罕见，只占成人非霍奇金淋巴瘤的1%至2%。这种高度恶性的淋巴瘤往往可以短时间内侵袭全身多个组织器官。小汪住院后的检查也发现，淋巴瘤来势汹汹，短短一个月的时间，已经播散到骨髓，肝脏，脾脏（PET/CT检查发现），乃至中枢神经系统（腰穿检查，脑脊液中发现肿瘤细胞11.4%）。伯基特淋巴瘤一旦确诊，应该尽快开始化疗，这种高度侵袭性的淋巴瘤往往初期对化疗也是高度敏感的。伯基特淋巴瘤的化疗和常见的弥漫大B细胞淋巴瘤有所不同，目前更倾向使用强度更大的高剂量化疗方案，因为此类方案首先在儿童患者中取得了很好的疗效，使儿童伯基特淋巴瘤的化疗治愈率超过80%。小汪确诊后，在首诊医院采用了高剂量的R-Hyper-CVAD（A/B）方案交替的化疗，5个疗程。化疗虽然艰苦，好在年轻，既往身体也不错，5个高强度化疗也算顺利扛了下来。在每个化疗之前，都进行了疗效评估。好的一方面是，一个疗程之后，小汪骨髓中的肿瘤细胞从90%降至为0，但另一方面的结果却令人沮丧，脑脊液里的肿瘤细胞总是不能清除，随着脑脊液的病情长时间无法缓解，小汪开始出现了一系列的神经系统症状，从双下肢疼痛无力，到左眼无法闭合，再到双手和肩膀的麻木疼痛。复查的PET/CT也提示：双侧颈根部、腋窝、双上肢、左侧腰大肌后方、双侧大腿及左侧腘窝神经走行区代谢活性增高，为淋巴瘤神经浸润。据此，当地医生考虑小汪为复发难治型伯基特淋巴瘤，治疗陷入僵局。为了寻求进一步治疗，小汪来到我科就诊。正如我们之前提到过伯基特淋巴瘤的治疗是要求“一击而中”的，抓住早期肿瘤对化疗比较敏感的时期，连续高剂量短疗程的化疗，力争达到完全缓解，随后不能放松，进行强化巩固化疗，从而大多数患者可能获得治愈。然而有些患者，存在多种预后不良因素，或者受年龄体力限制不能耐受充分的化疗，或者化疗剂量疗程不规范等，导致化疗不能完全缓解，成为少数复发或难治型。这类患者预后极差，长期生存概率不到20%。小汪入我院后，我们完成了一些评估，我们看到小汪存在以下主要的不良因素，可能与其化疗效果不佳有关。首先，发病过程类似白血病，骨髓中存在大量肿瘤细胞，广泛累及全身；其次，患者中枢神经系统及周围神经均存在肿瘤细胞，中枢神经系统和血液之间存在的天然屏障（血脑屏障）阻挡了化疗药物的一部分作用。此外，我们的检查发现，小汪的肿瘤还存在TP53基因突变，也是最常见的预后不良的基因特点。由于中枢神经系统受累及的成人伯基特淋巴瘤患者的治疗方案并无统一标准，复发难治阶段的治疗更是无据可循，我们只能根据小汪疾病的以上特点，再结合我们既往诊治复发难治伯基特淋巴瘤的经验教训，来制定整体的治疗策略：先采用化疗联合CART细胞治疗技术，突破化疗耐药，争取达到完全缓解，再采用异基因造血干细胞移植治疗进行巩固，来争取治愈的机会。化疗阶段，我们考虑到患者对既往方案有一定的疗效，只是中枢神经系统缓解不理想，我们相对保守的采用了原来的化疗方案的主体用药，大幅提高了以中枢作用为主的甲氨蝶呤的用药剂量，同时加入了噻替哌——另一个能穿透血脑屏障的药物。化疗刚结束时小汪的神经痛的确得到了很好的缓解，似乎让我们看到了希望。没想到，化疗后的半个月，随着血象的回升，症状再次出现。这种情况在耐药的伯基特淋巴瘤中非常常见，面对化疗的打击，肿瘤的恢复速度已经超过了身体正常细胞的恢复速度，提示化疗方案失效。PET/CT检查证实了这个不好的结果。这次挽救性化疗的失利，对小汪和我们都是一次打击。好在小汪是个乐观的姑娘，家人也全力支持和鼓励患者。患者及家属对我们充分信任，加之虽然肿瘤余孽未净，然而肿瘤负荷并不算高，我们还有机会。第二次化疗，我们彻底放弃了原有的化疗方案，尝试了Pola-ICE联合靶向药物的新化疗方案，考虑到化疗疗效的不确定性，后续治疗机会可能稍纵即逝，于是在化疗的同时，我们就积极准备了CD19-CART细胞的制备。化疗结束时，小汪的症状再次缓解一些。这次我们没有给肿瘤喘息的机会，化疗结束后就进行了CD19-CART细胞的回输。随着CART后的发热（CRS反应1级），小汪四肢神经疼痛反而加重，不过以我们的经验判断，这次的疼痛加重可能与CART治疗的局部炎性水肿反应有关。果然随着CART反应的逐渐平息，疼痛也逐渐缓解。CART后1个月复查，不仅脑脊液检查肿瘤细胞已经阴性，而且PET-CT结果也令人鼓舞，小汪迎来了患病以来的首次完全缓解！此时小汪与肿瘤的斗争已持续进行了近8个月。尽管这次化疗联合CART获得了前所未有的疗效，但是CART治疗伯基特淋巴瘤的经验在世界范围内也并不多。一次CART治疗是否能够达到长期的缓解甚至治愈疾病，尚属未知。不过我们的既往经验和教训提示，对于复发难治的伯基特淋巴瘤，特别是伴有中枢神经累及的患者，一次CART治疗后仍有很高的复发率，而且CART后复发，无疑会面临巨大的治疗困难。因此，我们居安思危，在目前完全缓解的情况下，采用了异体造血干细胞移植的巩固治疗方式。为了进一步提高缓解深度，我们在移植预处理中加入了供者来源的双靶点CART。由于供者为全相合的同胞供者，移植过程非常顺利，造血如期恢复，小汪顺利出仓。移植后的1个月，2个月的PET/CT及骨穿，腰穿都一切安好，持续保持完全缓解。原本以为，只要后续按部就班的复查和调整移植后用药，小汪的病情就会稳定，随着时间的推移，逐渐走向治愈。然而，始料未及的是在移植后的第三个月，小汪再次出现了腿痛。考虑到伯基特淋巴瘤有快速进展的特点，我们提前了PET/CT的复查，结果令人大受打击：盆腔左侧壁不规则软组织肿块，与骶管、腹膜及相邻盆壁软组织分界不清，范围约为9.9×4.4cm，SUVmax为21.4；左侧肱骨中段、左侧胫骨中段、右侧胫骨平台、双侧股骨下段、双侧第9肋骨、右侧第7肋，SUVmax为24.3；右侧颈部、右侧锁骨，与神经走形分布一致，长径约为3.3cm，SUVmax为17.2。左侧腹壁皮下数个结节，直径约为0.8cm，FDG摄取增高，SUVmax为16.4；左侧臀部及大腿后侧肌肉增厚形成肿块，范围约为35.3×7.7cm，SUVmax为20.0；历经多次化疗，2次CART，外加异基因造血干细胞移植，这么快就大面积复发。当时我们和患者家属的心态都跌至冰点，一度“建议放弃治疗”的念头萦绕在我们治疗组的医生心里。反倒是小汪和家人坚持的信念鼓励了我们医生。面对信任和坚持，我们和小汪一起重新振作，再次开始整理思路，分析病情。首先我们对病灶重新进行了穿刺，病理提示可以作为治疗靶点的肿瘤标记依然是阳性，包括：CD20（90%+），CD19（90%+），CD22（80%+），CD79b（90%+），CD30（80%）。而脑脊液和骨髓依然保持缓解，没有肿瘤细胞。患者异体移植后3个月，身体状态还没有完全恢复，并且移植前表现出化疗疗效有限，因此，移植后我们不进行大剂量化疗，仍然把重点放在对身体损伤相对较小的靶向及免疫治疗上：首先进行了一疗程的Pola联合苯达莫斯汀为主的低剂量化疗联合靶向药物，来控制快速进展的肿瘤，同时也可作为CART前的预处理。与此同时，为了造血能快速恢复，化疗后进行了一次供者造血干细胞的输注。这次化疗还算顺利，化疗后原本计划回输供者来源的CD20-CART，谁知在回输前患者又感染了新冠病毒，回输计划只好推迟。经过20余天的抗新冠病毒的治疗，新冠转阴，并且这次的靶向化疗也很好的抑制了肿瘤的发展。我们再次给予一次类似方案的化疗，随后回输了CD20-CART。由于CART来源是健康的供者，加之这次的CART治疗前我们已经停止了抗排异的免疫抑制药物，所以此次CART细胞充分发挥了抗肿瘤的作用，患者CART回输后无论从CART细胞的扩增检测，还有CART治疗相关的发热等反应，都远强于前两次的CART治疗。这次CART治疗过程中，全血减少，新冠病毒反复激活，持续的高热等CRS反应，给治疗带来了重重风险。我们综合处理CART后不良反应的经验、小汪的坚强以及家人的悉心照顾，在众人合力下终于帮助小汪安全度过了这段最艰难的时光。这次移植后的联合治疗也取得了超预期的疗效：巨大的肿瘤负荷居然再次消失，PET/CT:再次达到完全缓解！从前次复发中我们意识到，伯基特淋巴瘤的复发可以非常迅速，单纯像PET/CT这样的影像学评估，很可能不能及时发现早期复发。于是我们在后续的监测中采用了采血进行ctDNA的检测。对患者肿瘤特有的4个基因位点进行靶向的追踪。也确实在一次检测中发现了Myc突变的ctDNA转阳，随后我们用Pola进行了一次抢先的靶向治疗，ctDNA再次转阴。在此后的监测随访的1年中，患者始终保持着完全缓解状态。我们也一直保持高度的警惕，继续努力为患者保驾护航。我们每年要接诊治疗数百例复发难治的恶性淋巴瘤和骨髓瘤患者，其中难度最大的淋巴瘤类型要属复发难治的伯基特淋巴瘤。如果患者复发时存在大包块，胃肠道大肿块，中枢神经系统受累，骨髓及血液中大量肿瘤细胞等情况的话，治疗难度极大。我们有成功的经验，也有失败的教训。不过随着医学的进步，可以用来治疗这类极其困难的患者的疗法和药物也越来越多。这例患者诊治过程中使用了高剂量化疗、新的抗体耦联ADC类药物、自体CART细胞治疗、异体造血干细胞移植、供者来源CART细胞治疗，肿瘤组织基因二代测序，血液ctDNA检测等等诊断治疗方法。这些新的技术和疗法，为这类患者带来了新的希望。当然，除了这些医学技术以外，我们也看到，在病情曲折反复，疗效出现挫折和失败的至暗时刻，患者的坚强意志，家人的陪伴支持，医患的信任合作，才能在黑暗中窥见曙光，在坚持中发现希望。

背景近年来新型靶向药物及CART治疗技术的问世，使复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者的挽救治疗疗效和预后得到了显著的提高，不少原本希望渺茫的患者甚至实现了治愈的目标。然而，作为复发难治淋巴瘤治疗中心，我们也发现，随着这些技术的逐渐推广，临床上出现了一些患者经历了免疫化疗，自体移植，甚至CART治疗之后，再次出现复发或进展，成为超级难治患者。这些患者是否还有治疗的机会？在接诊了大量复发难治淋巴瘤患者后，我们发现，此类患者情况非常复杂，不能一概而论，应当抽丝剥茧地去仔细分析每一个患者既往治疗情况和诊断信息，见缝插针地制定个体化治疗策略，争取挽救治疗的机会。在这里，我们将分享一例这样的难治性患者的诊治过程。发病及外院诊治患者，男，29岁，3年余前（2020年5月），无明显诱因出现左侧腰骶部酸痛，程度中等，无放射痛，无双下肢麻木、无力，无发热、盗汗、体重减轻，无胸闷、气促等不适，症状进行性加重后就诊于当地医院，查腰椎CT：左髂骨翼、腰5横突及腰3/4棘突骨折多发破坏、周围软组织肿胀。于2020-09-03在局麻下行“左髂骨、腰椎骨切开活检术”。手术病理活检结果示（2020-09-10）：弥漫成片的中等大淋巴样细胞浸润，细胞圆形或椭圆形，隐约可见小核仁，核分裂象易见，背景中见少许小淋巴细胞及淋巴造血细胞；免疫组化结果：CD20(弥漫＋）、PAX-5(多量＋）、TDT(-)、CD3(散在＋）、CD38(+)、CD138(散在＋）、CD5(散在＋）、CyclinD1(-)、CD23(-)、CD10(-)、Ki67(45%)。FISH检测：C-MYC、BCL-2、BCL-6均阴性。考虑骨弥漫大B细胞淋巴瘤或大B细胞淋巴瘤累及骨髓可能。骨髓穿刺活检：骨髓造血组织增生增多，有核细胞容量60%，灶性见些淋巴样细胞聚集成巢，免疫组化示：CD20(灶＋）、CD3(灶＋）、CD117(-)、CD61(巨核系＋），特殊染色结果：网状纤维（＋/＋＋），结合免疫组化结果，考虑B细胞淋巴瘤累及骨髓。骨髓流式细胞术：可见单克隆B淋巴细胞占有核细胞的0.09%，为CD5-、CD10-单克隆B淋巴细胞。颅增强磁共振：右侧额叶及胼胝体膝部右侧异常信号，考虑淋巴瘤浸润可能性大，左侧额叶白质内静脉血管畸形。PET-CT检查(2020-09-17)：脊椎多发推体及附件、右侧肱骨上段、两侧锁骨、两侧肩胛骨、两侧多发肋骨、胸骨、骨盆骨及两侧股骨上段见多发骨质吸收、破坏改变，部分区域伴软组织肿块形成，以左侧髂骨为著，FDG摄取异常增高（SUVmax26.7)，PET-CT显像测量左侧髂骨病灶大小约133mm×92mm×99mm。检查结论：符合左侧髂骨淋巴瘤累及全身多处骨影像表现。诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤（IV期A组IPI评分3分：中高危）”   患者在上述诊断明确后立即开始了标准一线RCHOP方案化疗，经过4疗程化疗后，评价疗效，仅达到了部分缓解。随后继续2疗程的RCHOP方案化疗，并进行了一个疗程的利妥昔单抗的治疗。完成上述比较标准的化疗后，进行疗效评估，出现了疾病进展。进入复发难治阶段。   随后患者转往另一家医院寻求治疗。入院后补充完善了病理会诊，FISH复核及基因二代测序，结果提示：病理会诊意见：非霍奇金B细胞淋巴瘤（非生发中心表型），弥漫性大B细胞淋巴瘤可能性大。免疫组化结果：肿瘤细胞CD20(+)、CD19(+)、CD22(+)、BCL-2(+)、MUM1(约40%+)、CD21(弱＋，未显示FDC网）、CD5(-)、CD10(-)、BCL-6(-)、C-MYC(-)、CD30(-)、CD3(-)、Ki-67LI（约40%）；分子病理结果：EREBCISH(-)。FISH：C-MYC、BCL2、BCL6均阴性。二代基因测序：MYD88、CD79b、CD79a、EZH2、TMSB4X、CXCR4、DTX1、BCOR等基因突变。  在上述结果回报后，患者开始接受二线治疗，第一个疗程为R-DHAP，并联合口服奥布替尼，由于化疗强度比较大，患者骨髓抑制严重，奥布替尼未能规律用药。血象恢复后，评估疗效，肿瘤没有缓解，评估结果为疾病稳定。接着开始了第二个疗程的化疗，采用的是高剂量化疗R-MA（甲氨蝶呤+阿糖胞苷），并进行了干细胞动员及采集。经过这一疗程的化疗，患者评估达到了部分缓解。所在医院给予了自体移植联合多靶点CART治疗的治疗策略。于是患者在2021年6月接受了TBC（噻替哌+白消安+环磷酰胺）为预处理的自体移植治疗，在回输干细胞后的一周，序贯回输了自体来源人源化CD19-CART细胞及CD22-CART细胞。移植及CART治疗后一个月，患者血象顺利恢复。然而，不幸的是就在移植后一个月的复查，结果仍提示疾病进展，具体为：右侧脑部胼胝体压部异常信号灶，较前新增；右侧骶骨、坐骨异常信号，较前新增。随后再次给予FC预处理及CD19-CART细胞3.3×10^6/kg和CD22-CART细胞6.8×10^6/kg回输。本次回输后一个月的疗效评估终于达到部分缓解的疗效。为了进一步巩固治疗，患者再次接受了一次CD19-CART和CD22-CART的回输。   2022年3月，在距离最后一次CAR T细胞回输3个月后，患者再次出现了复发，例行的核磁复查发现：增强磁共振检查提示:右侧基底节区、丘脑、岛叶、海马区、放射冠可见异常信号并强化及弥散受限，为新增病灶。臀大肌病灶为新增。由于复发部位仍包含中枢神经系统，外院再次给予高剂量甲氨蝶呤联合来那度胺和奥布替尼的治疗。患者担心化疗效果有限，为了寻求进一步治疗，转往我科。我院入院时情况患者入院时诉，轻度头晕伴视物模糊，无发热，二便正常。余无特殊不适。入院体格检查：神清，步入病房。体温：36.5℃，脉搏：78次/min，呼吸：20次/min，血压：110/70mmHg，咽后壁充血水肿；血常规：白细胞3.89×10^9/L，血红蛋白113g/L，血小板98×10^9/L，中性粒细胞2.26×10^9/L，淋巴细胞0.78×10^9/L；生化：乳酸脱氢酶140.00U/L；乙肝表面抗原阳性。特定蛋白九项：免疫球蛋白IgG4.48g/LPET-CT：Deauville评分5分。(1)肝脏累及，大小约3.22.63.7cm，最大SUV值22.4； (2)脑部：右侧颞叶深部、基底节区稍低密度灶，结合MRI图像，考虑淋巴瘤累及；(3)全身多发骨（双侧肩胛骨、锁骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨）多发骨质吸收、破坏改变，部分区域骨质密度增高，以左侧髂骨为著；(4)左侧臀大肌，范围约1.21.61.5cm，最大SUV12.4。诊断：复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤，再分期：IV期，中枢神经系统侵犯，基因MCD亚型。思考与分析回顾本例患者既往的治疗，难免让人心生沮丧，患者起病时就具有高危因素，特别是广泛的淋巴结外受累，并侵犯中枢神经系统，为治疗带来很大的挑战。患者对标准一线化疗的疗效虽然不是完全无效，但缓解深度非常有限，表现为无法达到完全缓解，并短期复发。在随后的治疗中，经过基因检测，提示患者为典型的MCD亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤，从基因层面解释了患者多发结外受累，早期出现中枢神经系统侵犯的临床特点。对于此类患者，化疗缓解后桥接自体移植是标准的治疗策略，遗憾的是患者移植前历经大剂量化疗却始终无法获得完全缓解。以往，不能缓解的患者做自体移植，复发率极高。为了提高这类患者移植的成功率，近年来，自体移植联合CART治疗似乎有一定的疗效，因此，有条件的医院逐渐在临床上使用这一策略。然而本例患者，自体移植联合多轮多靶点CART的强化治疗后，也仅仅出现了短暂的部分缓解，随后再次复发。似乎治疗已走入了绝境，患者及家属甚至考虑放弃治疗。我接诊该患者后，仔细分析患者情况，认为患者可能还有治疗的前景：1. 患者年轻，经过前期的治疗，虽然复发，但疾病控制期间，患者得到了一段时间的休养，一般体力情况尚可，血象仍保持了基本正常。有接受再治疗的基本条件；2. 患者虽然复发进展，但是入院检查发现整体肿瘤负荷不算高，没有大包块，乳酸脱氢酶也不高，进展并不迅猛，为治疗提供了时间和机会；3. 作为MCD亚型，多数患者对BTK抑制剂有一定的疗效，患者在既往的治疗中，没有特别长时间规律使用BTK抑制剂的过程，不能得出患者对BTK抑制剂肯定耐药的结论，后续治疗仍可尝试；4. 患者既往使用的细胞毒化疗药物来看，蒽环类化疗药物是最早使用的，当时有一定的疗效，并且据目前已有1年的时间未再使用；此外淋巴瘤常用的二线化疗药物，依托泊苷，患者从未使用过，耐药的可能性比较小。5. 患者仍有留存的自体造血干细胞，为后续治疗提供了可能性。6. 患者虽然CART 治疗后复发，但是纵观整个过程，CART治疗在疾病控制中起到重要的作用。综合上述几点分析，我们首先选择调整剂量的TEDDi-R 方案再次化疗（理由：可以覆盖中枢和非中枢病灶；包含蒽环类药物和依托泊苷，耐药可能性小；包含BTK抑制剂针对MCD亚型起效）。如果该化疗能达到预期疗效，我们将再次尝试二次自体移植联合新靶点CART巩固治疗，为了避免重蹈前次治疗的覆辙，我们要求此次移植前务必达到充分完全缓解。本院治疗2022-04-02开始，DA-TEDDi-R方案联合靶向（奥布替尼 +利妥昔单抗+地米+脂质体多柔比星+依托泊苷+替莫唑胺+长效GCS+鞘注Ara-C）治疗×2周期后，PET-CT评效代谢性完全缓解(患病以来首次达到完全缓解)：弥漫大 B细胞淋巴瘤，Deauville评分2-3分，与本中心2022-4-1PET/CT显像比较：原肝脏累及病灶明显减小、高代谢消失；原左侧臀大肌累及病灶消失；全身多发骨（双侧肩胛骨、锁骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨）局部骨质吸收、破坏改变，部分区域骨质密度增高，以左侧髂骨为著，髓腔葡萄糖代谢弥漫增高，考虑治疗后反应性改变为主，请结合骨髓穿刺检查。第一步治疗目标实现后，按计划开始了二次自体移植联合CAR T细胞治疗的巩固治疗。本次我们采用了TEAM方案作为预处理（噻替哌+依托泊苷+阿糖胞苷+马法兰），并制备回输了CD19/CD20双靶点CART。治疗过程比较顺利，回输CART细胞后d5天起开始出现发热，d8天体温最高39℃，诊断细胞因子释放综合征，判定CRS分级I级，ICANS分级0级。检测到CART的扩增，患者粒细胞于自体造血干细胞回输后第14（2022-07-05）天植活，血小板于自体造血干细胞输注后第12天（2022-07-03）植活。移植后我们给予患者口服奥布替尼作为维持治疗。随访随后患者定期随访，分别于移植后半年，一年完善影像学评估，令人欣慰的是患者目前一直保持完全缓解状态。PET如下图所示：​​​写在后面的话治疗技术的进步，在提高患者疗效的同时，也对医生提出了更高的挑战，因为可能会面临更难治，更复杂的复发难治患者。本例患者经历了目前最先进的治疗后仍然复发，似乎治疗已经陷入无解的困境。这类患者的救治极其困难，未必都能成功，甚至更常见的是以失败告终。但是长期的工作经验也告诉我们，每一例复发难治的患者都有其独特的肿瘤生物学特点和临床特征。抽丝剥茧地去仔细分析他们的特征，特别是既往治疗中的成败经验，也许会找到提示治疗的蛛丝马迹，帮助我们再次找到希望。

背景伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma，BL），一种儿童青少年发病率较高，成人少见的高侵袭性恶性B细胞淋巴瘤。发病部位除了淋巴结以外，胃肠道是另一处非常常见的受累及部位，很多患者因腹痛，腹腔包块，甚至消化道穿孔，出血等并发症起病。此外，这种高侵袭性的淋巴瘤，侵犯骨髓，产生类似白血病样的白细胞高、贫血、血小板减少等表现也屡见不鲜。和其他B细胞淋巴瘤的诊断略有不同，确定诊断除了靠活检病理之外，FISH检测基本是必不可少的。FISH发现Myc基因断裂，而没有Bcl2和Bcl6的异常是诊断伯基特淋巴瘤的重要依据。伯基特淋巴瘤治疗也存在特殊性，这种淋巴瘤初治时大概率表现为化疗敏感，因此诊断后及早开始化疗是主要的治疗手段，当然，如果发病时就存在消化道出血、穿孔、肠梗阻等严重并发症时，则需要先行外科处理，随后同样要尽早开始全身化疗。初治伯基特淋巴瘤患者化疗需要采用高剂量高强度的方案，由于儿童患者较多，适合儿童的高剂量化疗在伯基特淋巴瘤儿童患者中取得了极佳的疗效，超过80%的儿童患者可获得治愈。然而，成年人由于化疗耐受性不如儿童，化疗强度难以达到儿童方案的强度，加之部分患者诊断初期，身体状态不佳或诊断不够明确，而采用了中等的方案化疗，致使很多患者缓解深度不够，残留病灶死灰复燃，逐渐发展成为复发状态。也有一些患者具有其他不良分子突变，特别是合并TP53突变，也使得化疗疗效变差。伯基特淋巴瘤预后可谓是两极分化，对于能耐受规范化疗，缓解良好的儿童或青少年患者治愈率较高，然而少数患者一旦出现复发难治，特别是出现化疗耐药的顽固病灶时，预后极差。这些患者病情进展往往非常迅速，挽救治疗中如何抓住每一次稍纵即逝的治疗时机，如何综合利用现有的化疗、免疫治疗、移植等治疗手段进行有效救治是极具挑战性的临床问题。现将我们淋巴瘤/骨髓瘤中心治疗并完成了3年长期随访的一例成人复发难治的伯基特淋巴瘤患者的救治情况，分享如下：患者发病及既往治疗情况患者，男，20岁，2019年6月无明显诱因出现间断腹痛，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，同时伴有黑便5次，量约500g左右，大便无粘液及脓血，无头晕、头痛，无胸闷、气短，就诊于当地医院，给予输液治疗(具体不详)，未见明显好转。后就诊于河北医科大学第二医院普外科，诊断为“肠套叠”，给予手术治疗后症状明显好转，术后病理回报：回盲部非霍奇金Burkitt淋巴瘤，肿瘤直径2.5cm，侵及肠壁全层，回盲瓣、阑尾、环状切缘均可见肿瘤累及，结肠周围淋巴结(2/22)可见肿瘤累及。免疫组化：Bc1-2(-),Bc1-6(+),CD10(+),CD20(+), cMyc（+80%） CD21(-),CD79a(+),CD99(+),CKpan(-),ki-67(＞+90%),MUM-1(-),TdT(-)。原位杂交:EBER(-)。FISH检测：c-Myc（+）、Bcl2（-）、Bcl6（-）。PET/CT：多处骨髓腔内高代谢影，双上颌窦内、颈部、左腋窝、双侧内乳区多发高代谢淋巴结，脊柱旁、颈椎锥孔区、腹盆腔内腹膜及多处肠管弥漫代谢增高，考虑淋巴瘤广泛累及。Ann-Arbor分期IV期。骨穿及腰穿检查均为阴性。（如图1）患者术后2周，无不适且切口愈合良好。后分别给予Hyper-CVAD-A方案及Hyper-CVAD-B方案。完成A-B方案交替化疗后，复查PET/CT: 肝被膜区及左右腹膜高代谢病变部分为新发，提示肿瘤缓解不良，进展（PD）。（如图2）患者由于治疗效果不佳，遂来我院进一步诊治。入我院情况患者入院时诉腹部不适，阵发性绞痛，可忍受，无发热，二便正常。余无特殊不适。入院体格检查：神清，消瘦。体温：36.7℃，脉搏：98次/min，呼吸：20次/min，血压：110/80mmHg；下腹部可见一长约15cm纵行手术瘢痕，右下腹可见直径约1cm的手术瘢痕；触诊：腹软，右下腹可触及一约34cm大小肿块，无压痛，边界清，质中；血常规：白细胞 4.9910^9/L，血红蛋白86g/L，血小板 41810^9/L，中性粒细胞 3.710^9/L，淋巴细胞 0.5710^9/L；生化：乳酸脱氢酶 968U/L。入院后再次完善了腹腔内包块穿刺，复核了病理，补充了流式及基因检测：病理：（左腹部）Burkitt淋巴瘤：形态呈弥漫增生的中等大小异常淋巴细胞，可见“星空”现象。免疫组化结果：CD3(-)，CD20(+，95%强)，CD19(+，95%强)，CD22(+，95%强)，CD38(+，95%强)，CD10(+)，C-myc(85%+)，TdT(-)，P53(95%+，强弱不一)，PD-1(-)，PD-L1(背景细胞+)，bcl2(-)，bcl6(+)，Ki-67(95%+)，CyclinD1(-)。原位杂交结果：EBV-EBER(-)；（如图3）​肿瘤组织流式：99.44%表达CD19、CD22、CD10、CD20、Kappa、CD269、CD38，不表达CD5、Lambda、CD7、CD44和CD34.肿瘤组织基因二代测序：TP53、ID3、GNA13、TPMT、DDX3X、MACF1基因突变。入院诊断：复发难治伯基特淋巴瘤，IV期，伴TP53突变思考患者为明确诊断的伯基特淋巴瘤，和大多数伯基特淋巴瘤表现出的对化疗敏感不同，本例患者接受了相对强度较大的HyperCVAD-A/B方案化疗，居然没有达到缓解，反而出现了新发病灶，属于原发难治型。结合患者基因检测，出现了多个对预后有不良影响的基因突变，特别是TP53，DDX3X，ID3基因的联合出现，使得肿瘤细胞在细胞周期，DNA损伤修复等多方面出现的异常，可能是患者原发难治的原因所在。由于患者在前期使用的化疗方案强度已经很大，预计肿瘤的耐药性显著，通过化疗提高疗效或达到治愈的可能性已经不大，因此进一步高强度化疗仅考虑作为稳定病情，缩减肿瘤的过渡手段。结合本中心伯基特淋巴瘤免疫治疗的经验，对于化疗耐药型伯基特淋巴瘤以CART治疗为核心的综合治疗手段或可获得一定的疗效。此外，伯基特淋巴瘤残留病极易复发，深度缓解是达到长期治愈的必要条件，因此若能获得缓解，需要采用免疫治疗参与强化巩固治疗。为此我们制定了强化疗-CART-巩固强化的整体治疗策略。由于伯基特淋巴瘤一旦复发，进展极快，因此，这一系列的治疗措施务必要环环相扣，抓住每次的治疗时机。我院治疗情况首先，由于患者进展较快，肿瘤负荷较重，结外病灶多，但一般情况尚可，年轻。因此我们采用了适当减量的儿童强化方案进行了化疗减瘤，具体采用的是R-COPADM方案化疗，同时加强腰穿及鞘内注射预防中枢侵犯。化疗过程比较顺利，患者顺利度过骨髓抑制期，历经短暂的感染，治疗后好转。化疗后患者自觉腹痛症状有所好转。    化疗一疗程后20天（2019-11-04）腹部超声初步评估：病灶1：肝脏右叶前方可见低回声包块，大小约7.3×5.2×3.7cm；病灶2：脐左下方腹膜外，大小约4.7×4.0×3.6cm；病灶3： 腹膜后多个低回声包块，范围约7.8×5.5×5.6cm；B超初评：疗效可能达PR。    大剂量化疗后肿瘤快速增长得到了遏制，但缓解深度对于伯基特淋巴瘤来说远远不够，考虑到患者多次高剂量化疗后疗效有限，我们抓住这次部分缓解的机会，暂时不继续行高剂量化疗，果断转向CART-细胞免疫治疗。    患者血象恢复后，2019-11-08我们采用了类ICE联合FC的减瘤+清淋预处理，随后于2019年11月18日回输鼠源CD19-CART细胞, 总输注量3.35×106/Kg； 输注后第1天，出现发热，最高体温38.4℃，无肝肾损害，间断恶心，CRS评为1级，给予退热对症处理：激素共应用5天，单日最大剂量8mg，持续7天后缓解；过程中未出现ICANS及感染。监测CART在体内扩增良好。CART后进行B超监测患者病灶变化情况：（如表1） CART后1个月PET/CT评估为PR患者按计划在短期内完成了化疗减瘤及CD19-CART细胞治疗，在连续紧凑的治疗下，患者肿瘤达到了很大程度的缓解，接近完全缓解。而且从前期的治疗反应中我们发现，首先，作为年轻患者对治疗的耐受性良好；第二，患者肿瘤对化疗不是完全耐药，高强度化疗仍能进一步缩减肿瘤，为自体造血干细胞移植提供了可能性；第三，患者肿瘤对CART细胞免疫治疗反应显著。基于上述特征，我们为了进一步提高缓解深度，降低复发风险，向治愈努力，我们计划尽快采取第三步治疗，自体移植联合CART治疗的强化巩固治疗。患者于首次CART治疗后近两个月进行了自体造血干细胞采集。随即开始行自体造血干细胞联合CD22-CART细胞治疗。2019-12-28，给予标准BEAM方案预处理化疗，随后先后回输自体造血干细胞及全人源CD22-CART细胞（细胞量为3.26×10^6/Kg）。输注后出现发热，最高体温40.2℃，伴低血压、低氧血症、恶心呕吐及大便次数增多，CRS评为3级，给予退热、补液升压、吸氧、止吐、止泻等对症治疗，同时给予激素、达沙替尼等抑制CRS反应。处理：激素共应用6天，单日最大剂量（甲泼尼龙50mg），持续12天后缓解；过程中未出现ICANS。中性粒细胞在第13天植入成功，血小板在第14天植入成功。监测CD22-CART扩增情况，提示CART扩增良好，扩增峰值出现在回输后第11天。完成上述治疗后的2个月，进行移植后首次PET/CT评估，达到完全代谢缓解。（如图4）​随后患者结束治疗，定期随访，患者治疗后定期复查，治疗后9个月、12个月、18个月、30个月复查，均保持完全缓解。自患者复发难治后于2019年10月来我院就诊至今3年余，保持无病生存。​写在后面成人伯基特淋巴瘤是临床上比较少见的淋巴瘤亚型，在现代的免疫化疗为主的治疗体系下，其疗效和预后呈现两极分化的状态，对化疗敏感，能通过高剂量化疗达到深度缓解的患者，治愈率很高。而少部分复发难治伯基特淋巴瘤患者，一旦失去对化疗的敏感性，预后极差。既往的各种挽救性治疗手段，无论是连续高剂量化疗，自体移植或是异基因造血干细胞移植都很难改善患者预后。加之伯基特淋巴瘤进展迅速，因此复发难治患者生存期很短。起病时肿瘤负荷过大，早期化疗强度偏低，中枢预防措施不足，肿瘤合并TP53突变，DDX3X突变，表观遗传学基因突变等因素是后期出现复发难治的常见原因。在救治在这类患者中，我们发现：1.一旦发现化疗耐药，尽早考虑加入CART治疗。反复的尝试不同高剂量化疗方案或尝试局部放疗，往往收效甚微，而且导致患者免疫功能弱化，淋巴细胞功能毁损，甚至失去CART治疗机会。2.对于年轻患者来说，无论是化疗或CART治疗，不能满足于部分缓解，而停止治疗进行观察。即使残留病灶不大，但对于伯基特淋巴瘤来说都是危险的，只有达到深度的完全缓解，才能有更大把握把缓解转化为长期生存。3.伯基特淋巴瘤复发极快，每个治疗阶段都要做好下一步治疗的预案，不能因为任何原因影响治疗的进度，如果错失治疗时机，很容易前功尽弃。4.随着CART技术的不断发展，多靶点多疗程的CART治疗成为可能，除CD19之外，CD22，CD20，CD79b，CD70等靶点均有临床研究正在进行。双靶点，鸡尾酒，主动序贯等治疗策略也为难治型患者提供了更多的治疗选择。值得注意的是多次CART治疗对患者淋巴细胞数量和功能要求更高，需要注意保护或提前采集。5.自体移植、异体移植与CART联合有明显的协同作用，可能是更强有力的巩固治疗方式，关键是治疗时机和风险控制。总之，成人复发难治伯基特淋巴瘤的治疗仍然充满挑战，很多问题有待解决，期待未来更多的新药新技术的发展为这类高危患者带来希望。

这是一个淋巴瘤患者和家属在一开始确诊之后就十分关心的话题，也是在治疗过程中始终萦绕在病友心头的问题。 首先，大家知道淋巴瘤是一种恶性肿瘤，治疗绝不简单，治疗和康复过程也比较漫长，但是淋巴瘤绝对不是绝症，在众多累及全身的恶性肿瘤中来看，是治愈率和长期生存率最高的。 第二，对治愈率影响最大的因素是淋巴瘤的类型。不同的类型治愈率很不一样。主要是因为不同类型对当前标准治疗敏感性不同。一般侵袭性强的，生长速度快的B细胞淋巴瘤例如：弥漫大B细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，还有霍奇金淋巴瘤，早期的鼻型NK/T细胞淋巴瘤，如果身体条件能接受标准剂量的化疗，治愈率还是很高的，目前治愈率可以达到近70%。反而惰性淋巴瘤由于对化疗不太敏感，治愈率较低。大部分侵袭性T细胞淋巴瘤，缺乏针对性强的化疗方案，治愈率也低于侵袭性B淋巴瘤，治愈率徘徊在40-50%。 第三，治愈与疾病分期，治疗的规范性，身体精神状况密切相关。早诊断，适时开始治疗，效果会更好。身体状况好，年轻，能良好耐受化疗的患者，效果很好。乐观向上的心态更是康复的良药。 第四，弄清楚治愈率与生存率的差别。其实治疗的目标是保证生活质量情况下的长期生存。治愈并不是实现这一目标的唯一途径。上面所说的很多惰性淋巴瘤，例如慢性淋巴细胞白血病，滤泡细胞淋巴瘤等，虽然很难彻底治愈，但是经过治疗后完全可能实现十几年，几十年的长期生存。 第五，治愈或长期生存的因素还有很多，甚至很多还没有被现在的医学知识所了解。所以除了早诊断，规范化治疗和随访之外，要保持良好的心态和恢复健康的信心。 总之，随着医学的不断发展，淋巴瘤患者的治疗和生存状态已经愈来愈好了。

成人T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病是一种高度恶性的淋巴血液系统疾病，尽管早期患者对化疗较为敏感，但是对于成人患者来说，原发耐药和化疗缓解后复发仍然很常见，因此高危患者往往采取缓解后进行异基因造血干细胞移植来获得治愈的希望。然而临床上存在一些非常难治的患者在异基因造血干细胞移植后再次出现疾病的复发，这类患者往往缺乏有效的治疗手段，预后不佳。因此积极探索新的治疗方法来挽救这类高难度的复发难治的患者是我们一直努力的方向。近日我们接诊了这样一例异基因造血干细胞移植后复发同时伴有中枢神经系统受累的T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病患者，现将其治疗过程分享如下：确诊，早期化疗效果差患者，男，31岁，1年余前因反复胸闷、咳嗽就诊于当地医院，初步超声及胸部CT检查提示：纵隔包块及多发浅表淋巴结肿大。遂行右颈淋巴结穿刺,病理确诊为：T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病，主要免疫组化示:CD3(+)CD99(+),TdT(+),CD20(-),S-100(-),Ki-67(+,约80%)。外周血流式、骨髓活检、骨髓形态学未见明显异常，PET-CT提示：右肺门及纵隔多发肿大淋巴结,最大截面约7642mm,SUVmax17.69,符合淋巴瘤表现，右侧枕后、双侧颈及右侧锁骨上、右肺局部胸膜、左侧扁桃体受累及。确诊后在外院开始化疗：采用L2方案化疗（CTX+VDS+阿霉素+强的松）。3疗程后患者出现头痛，吞咽困难，面瘫，行腰穿检查脑脊液流式可见44.32%的异常T淋巴细胞，考虑中枢累及，疾病进展。后改行大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷化疗，及腰穿+鞘注治疗，面瘫，头痛，吞咽困难未好转。伴中枢受累，调整化疗方案完全缓解后行异基因造血干细胞移植11月前来我院就诊。入我院时患者仍有面瘫，吞咽呛咳，右侧眼视物不清，持续头痛。入院后骨穿提示：骨髓未见异常细胞，腰穿提示：脑脊液异常幼稚细胞：98.37%。给予甲氨蝶呤+阿糖胞苷+伊达比星+赛替哌+地塞米松方案化疗。化疗后疗效：完全缓解，脑脊液未见异常细胞。10月前患者接受亲缘半相合异基因造血干细胞移植，预处理采用含TBI方案，移植过程顺利。移植后38天复查骨髓、脑脊液未见明显异常，骨髓为完全供者型，提示原发病缓解。移植后2个月PET/CT评估提示影像学也达到完全缓解。随后定期复查骨穿，腰穿，持续完全缓解。异基因造血干细胞移植7月后复发，伴高肿瘤负荷及中心神经系统再次复发本次入院前1天（移植后7.5个月），患者出现皮肤瘀点、瘀斑，查白细胞332.57×10^9/L，血小板32×10^9/L，血红蛋白111g/L，考虑疾病复发，遂来我院。入院后骨髓检查，骨髓形态学示原始及幼稚淋巴细胞占94%，外周血流式示可见91.92%异常表型的幼稚T淋巴细胞，考虑疾病复发。染色体核型分析结果：46,XY,add(5)(p15)[3]//46,XX[9]，基因突变结果示:NOTCH1,ASXL1,NR3C1,NOTCH2,PCLO,SPEN突变。思考患者为T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病，早期治疗效果不理想，同时伴有中枢神经系统受累，来我院经过调整化疗方案后达到了完全缓解，化疗缓解后行亲缘半相合造血干细胞移植。然而移植后7个月，出现复发，伴有很高的肿瘤负荷以及中枢神经系统再次复发，脑脊液中肿瘤细胞比例极高。 由于患者在移植后同时坚持维持治疗的情况下出现高肿瘤负荷复发，提示患者肿瘤对化疗可能耐药，脑脊液存在大量肿瘤细胞也为后续治疗增加了更高的风险，治疗极为困难，是否还有治疗方法可能挽救患者生命？●T淋母的治疗原则T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T淋母,T-LBL）是一类高度恶性的淋巴造血系统肿瘤，整体发病年龄较轻。纵隔大包块，全身淋巴结肿大，骨髓侵犯，中枢神经系统累积，是常见的临床特征。早期大多数患者对化疗敏感，成年人中甚至有近一半的患者可以通过高剂量的化疗达到治愈。但是还是有不少患者由于存在高危因素或是早期化疗剂量不足，而导致无法缓解或缓解后很快复发，从而导致预后不佳。整体来说，T淋母目前的治疗原则是：起病时就要探究并明确是否具有高危因素；早期化疗采用高剂量的急性淋巴细胞白血病方案（不建议按照成熟T细胞淋巴瘤方案）进行规范，足量，足疗程的化疗；注意中枢神经系统受累及的预防和治疗；对于有高危因素的患者，在缓解后要抓住机会进行异基因造血干细胞移植来达到治愈的目标。●T系肿瘤CAR-T细胞治疗近年来，与B淋巴母细胞淋巴瘤相比，无论从新化疗药，靶向药，免疫治疗等方面，复发难治T淋母的治疗进展始终较少。HDAC抑制剂，Bcl2抑制剂，NOTCH1抑制剂，CD38单克隆抗体，奈拉滨，克拉屈滨等药物的治疗都在进行探索，整体而言尚未有能根本改善复发难治T淋母患者疗效的突破性进展。随着CART治疗在B系肿瘤中取得了令人鼓舞的进展，针对T系肿瘤的CART治疗也成为了研究热点。目前T系肿瘤CAR-T细胞治疗面临的技术问题包括：1.采集患者自身T细胞可能存在肿瘤污染;2.培养制备中，CAR-T细胞作为一种T细胞，也表达目标靶点，可能出现互相攻击的“自杀”现象；3.异体来源CAR-T细胞可能诱发严重的排异反应；4.T细胞被清除后带来的免疫缺陷。该例患者复发后的治疗选择：靶向化疗联合供者CD7CAR-T针对以上问题，我们面对这位患者，由于常规化疗移植均无效，因此我们试图通过临床策略选择来克服一部分CAR-T治疗的障碍，希望利用CAR-T治疗来缓解患者病情：01由于患者为异体移植术后复发，我们可以利用同一个健康的移植供者的淋巴细胞来制备CAR-T，避免CAR-T细胞被肿瘤细胞污染； 02采用上海雅科生物科技公司提供的具有防“自杀”功能的CD7-CAR慢病毒载体，采用快速培养的方式，减少培养过程中CAR-T细胞的耗竭；03CAR-T治疗后回输部分健康供者的造血干细胞，促进造血及免疫重建；04CAR-T治疗前设计合理的减瘤化疗方案，减低血液及中枢的肿瘤负荷；05结合我们既往20例中枢B细胞淋巴瘤患者CAR-T治疗防治中枢毒性的经验，充分做好中枢毒性的防治准备。经过充分研究和讨论，患者纳入我科CD7-CAR-T治疗临床研究，首先进行了减瘤预处理化疗，2020-11-18开始予包括西达本胺+BCL2-抑制剂+剂量调整CLAG（Ara-C+克拉屈滨+VP-16）方案化疗。同时给与多次腰穿鞘内注射MTX+Ara-c+地塞米松。经过一疗程治疗后患者外周血及脑脊液肿瘤负荷有所下降，为CAR-T治疗赢得了时间，也一定程度降低CAR-T治疗可能的风险。经过前期减瘤化疗后，患者肿瘤负荷一定程度减低，经过供者淋巴细胞采集及培养，也成功获得符合要求的CD7-CAR-T细胞，经过清淋预处理化疗后，回输人源化CD7-CAR-T。同时针对患者可能出现的细胞因子释放综合征（CRS）及免疫细胞治疗相关神经系统毒性（ICANS），给患者补充白蛋白，输注血小板，使用甘露醇预防颅高压等支持治疗。患者CAR-T治疗后CRS反应达3级（发热，一过性低血压及低氧血症），经过治疗后好转。患者在回输治疗后第11天，出现4级ICANS（持续性癫痫样发作，认知障碍和语言障碍），经过地塞米松，脱水，抗惊厥治疗后3天，症状缓解，认知及语言逐渐恢复。CAR-T治疗后21天，给予患者回输供者造血干细胞29.3ml，其中CD34+细胞数0.25x106/kg。共计输注MNC为1.06x108/kg。经监测，患者体内CD7-CAR-T细胞扩增如下图：患者体内细胞因子四项变化如下图：CAR-T治疗后20天进行骨髓及脑脊液复查评估，患者达到完全缓解，骨髓及脑脊液微小残留病检测均转阴，患者状态明显改善，顺利出院。骨髓形态治疗前骨髓形态治疗后骨髓流式治疗前骨髓流式治疗后写在诊后从此例患者来看对于异基因移植后仍然复发的难治性T淋巴母细胞淋巴瘤患者，如果肿瘤细胞CD7表达为阳性，采用既往移植同一供者来源的淋巴细胞构建CD7-CAR-T细胞来进行免疫治疗，有明确的肿瘤杀伤作用，同时对中枢神经系统病变也有良好的疗效，说明CAR-T细胞能够进入血脑屏障发挥清除肿瘤的效应。但值得注意的是，在高肿瘤负荷和中枢神经系统受累的患者中，CAR-T治疗可能面临较为严重的CRS及ICANS，需要有丰富的处理经验和治疗预案来保障治疗安全。CAR-T治疗前采用有效的减瘤化疗来降低肿瘤负荷，可能帮助争取治疗机会，降低治疗风险，提高疗效。当然，作为一种创新的治疗方法，目前还有很多需要探索的问题，包括缓解后的维持治疗，是否需要二次移植，治疗后T细胞功能的重建，长期的感染防控等。

许多病友和家属在开始化疗的时候就非常关心化疗需要打几个疗程？需要多久才能结束所有的化疗？化疗的效果如何判断呢？ 首先我们要知道淋巴瘤的化疗分为三个阶段，包括诱导化疗，巩固化疗和维持治疗。从初次接受的化疗到淋巴瘤获得缓解，这一阶段就是诱导化疗，很多处于淋巴瘤早期阶段的患者或是肿瘤类型对化疗非常敏感的患者（霍奇金，大部分弥漫大B，淋巴母细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤等）可能只需要一个或两个疗程的化疗就可以达到完全缓解，也就是完成了第一阶段的诱导化疗了。 第二阶段的巩固治疗则要根据患者淋巴瘤类型，复发风险高低，起病时候的分期，患者对化疗的耐受情况来个体化安排，一般来说治疗效果较好的患者，需要接受4-6次的巩固化疗。有些患者在这一阶段可能会联合放疗，例如霍奇金淋巴瘤，NK/T淋巴瘤等。而对于年纪较轻，复发风险较高的一些患者可能在这一阶段还需要接受自体造血干细胞移植，强化巩固治疗效果，预防复发，达到治愈。 第三阶段是维持治疗，但是这一阶段并不是所有患者都需要进行。目前来看，骨髓瘤，一些惰性淋巴瘤的维持治疗会改善患者的生存状况。对于其他类型的淋巴瘤目前还没有统一的明确，有效的维持治疗方案。 每个疗程间隔21-28天。如果患者身体恢复较慢，也可适当延长，但是会一定程度的影响疗效。 至于疗效评估，一般会在治疗中期，例如诱导化疗结束后，还有所有治疗结束后进行。效果包括：完全缓解（所有异常淋巴结或病灶都消失不见）；部分缓解（异常淋巴结缩小了百分之五十以上）；疾病稳定（异常淋巴结没有变化）；疾病进展（淋巴结病灶不仅没缩小，反而增大增多或出现新的病灶）。前两种结果提示治疗有效，后两种则提示需要调整化疗方案了。评价手段，目前最准确的方法是PET/CT，其他增强CT，B超等也可以替代补充。 总的来说，大多数淋巴瘤化疗总疗程在半年到一年左右，疗程数和治疗时间要密切结合病情。既不能机械化的千篇一律，也要防止化疗不规范影响疗效。希望病友们，打起精神，克服困难，早日胜利结束战斗！